RU2238273C2 - Производные пиридопираноазепинов, способ их получения, лекарство и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные пиридопираноазепинов, способ их получения, лекарство и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238273C2 RU2238273C2 RU2001123126/04A RU2001123126A RU2238273C2 RU 2238273 C2 RU2238273 C2 RU 2238273C2 RU 2001123126/04 A RU2001123126/04 A RU 2001123126/04A RU 2001123126 A RU2001123126 A RU 2001123126A RU 2238273 C2 RU2238273 C2 RU 2238273C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- halogen atom
- compound
- phenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- CJNWEJQNKRUGOX-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2]pyrano[3,5-b]azepine Chemical class C1=CC=NC2=CC3=NC=CC=C3OC2=C1 CJNWEJQNKRUGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 12
- -1 furanylhydroxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- XIPDSKLFJASZPW-JHEYCYPBSA-N (1R,10S)-9-oxa-4,13-diazatetracyclo[11.2.1.01,10.03,8]hexadeca-3(8),4,6-triene hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1CC2)C3=CC=CN=C3C[C@@]11CCN2C1 XIPDSKLFJASZPW-JHEYCYPBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- KHAGFKVZXYGMSY-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-d]azepine Chemical compound C1=CN=CC=C2OC=CC=C21 KHAGFKVZXYGMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UENZDRZMUIOWIY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 UENZDRZMUIOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJFZKSDUVYKNC-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-d]azepine hydrobromide Chemical compound Br.O1C=CC=C2C1=CC=NC=C2 VHJFZKSDUVYKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 3
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 2
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-3-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRMNWQGVATQLQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,6-dibromo-3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)N=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 XIRMNWQGVATQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUNMGYWDOPTMTD-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-bromo-3-hydroxypyridin-2-yl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1CC1(O)C(CC2)CCN2C1 QUNMGYWDOPTMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIWYSDUIWUEPDK-UHFFFAOYSA-N Cl.O1C=CC=C2C1=CC=NC=C2 Chemical compound Cl.O1C=CC=C2C1=CC=NC=C2 IIWYSDUIWUEPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 description 2
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- VZXZMGBQUIEBDW-WCQYABFASA-N (1R,10S)-5-bromo-9-oxa-4,13-diazatetracyclo[11.2.1.01,10.03,8]hexadeca-3(8),4,6-triene Chemical compound C1CN(C2)CC[C@]32CC2=NC(Br)=CC=C2O[C@H]31 VZXZMGBQUIEBDW-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- INFIIOIQIOXAOX-QJBUUITESA-N Br.OC([C@@H]1C23CCN(C2)CC[C@@H]3OC2=CC=CN=C21)C=1C=COC=1 Chemical compound Br.OC([C@@H]1C23CCN(C2)CC[C@@H]3OC2=CC=CN=C21)C=1C=COC=1 INFIIOIQIOXAOX-QJBUUITESA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- SOXGHVNOVFIJMS-LSUCVTQLSA-N Cl.C1CN(C2)CCC22[C@@H](C)C3=NC=CC=C3O[C@H]21 Chemical compound Cl.C1CN(C2)CCC22[C@@H](C)C3=NC=CC=C3O[C@H]21 SOXGHVNOVFIJMS-LSUCVTQLSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 238000011672 OFA rat Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным пиридопираноазепинов, в форме чистого геометрического или оптического изомера или смеси таких изомеров, общей формулы (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода, (С1-С4)-алкильную группу или фуранилгидрокси(С1-С4)-алкильную группу; R2 является атомом водорода или галогена, цианогруппой, фенильной или нафтильной группой, возможно замещенной атомом галогена или трифторметильной, трифторметокси, нитро, ацетильной, (С1-С4)-алкильной или метилендиоксигруппой, присоединенной по положениям 2 и 3 или 3 и 4 фенильного кольца, или фенилом, и R3 представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С4)-алкильную группу, в форме основания или соли присоединения кислоты, а также относится к лекарству против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, и фармацевтической композиции, обладающей действием против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых производных пиридопираноазепинов, обладающих биологически активным действием. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производным пиридипираноазепинов, в форме чистого геометрического или оптического изомера или смеси таких изомеров, общей формулы (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода, (С1-С4)-алкильную группу или фуранилгидрокси(С1-С4)-алкильную группу;
R2 является атомом водорода или галогена, цианогруппой, фенильной или нафтильной группой, возможно замещенной атомом галогена или трифторметильной, трифторметокси, нитро, ацетильной, (С1-С4)-алкильной или метилендиоксигруппой, присоединенной по положениям 2 и 3 или 3 и 4 фенильного кольца, или фенилом, и
R3 представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С4)-алкильную группу,
в форме основания или соли присоединения кислоты.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Кроме того, поскольку атомы в положениях 5а или 10а асимметричны, то соединение может существовать в форме чистых геометрических и оптических изомеров или смесей последних.
Одним из предпочтительных соединений по изобретению является (5aS,10aR)-5a,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10a-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид.
Согласно изобретению, можно получить соединения общей формулы (I) способом, проиллюстрированным на следующей схеме:
Cхема
2-Метилпиридин-3-ол общей формулы (II), в которой R2 и R3 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с алкиллитием, затем полученное таким образом промежуточное соединение конденсируют с 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-оном формулы (III) при низкой температуре и в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Получают соединение общей формулы (IV), в которое при желании можно ввести заместители R2 и R3 или модифицировать их любым из способов, известных специалистам в данной области техники.
Соединение общей формулы (IV) затем подвергают дегидратации, которая сопровождается перегруппировкой, в кислой среде, например метан-сульфоновой кислоте или серной кислоте, при высокой температуре.
Получают соединение общей формулы (Iа), в котором можно модифицировать R2 и R3 заместители и/или вводить R1 заместитель любым из способов, известных специалистам в данной области техники.
Исходные соединения общей формулы (II) и (III) имеются в продаже (R2=R3=H) или могут быть получены известными способами.
Таким образом, согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV)
в которой R2 и R3 такие, как определено для формулы (I), подвергают дегидратации в кислой среде с последующей перегруппировкой при высокой температуре с получением соединения общей формулы (Iа)
в которой, если желательно, модифицируют заместители R2 и R3 и/или вводят заместитель R1, такой, как определено выше для формулы (I).
Еще одним воплощением данного изобретения является лекарство против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающееся тем, что оно состоит из соединения формулы (I).
Согласно изобретению, также предложена фармацевтическая композиция, обладающая действием против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I), объединенное с эксципиентом.
Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Элементные микроанализы и ИК (инфракрасные) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс) спектры, а также спектры дифракции рентгеновских лучей в конкретных случаях подтверждают структуры полученных соединений.
Цифры, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют цифрам 1-й колонки таблицы 1.
В названиях соединений черточка "-" является частью слова, а черточка "_" служит только для переноса в конце строки; ее следует убирать при отсутствии переноса и не нужно заменять ни нормальной черточкой, ни пробелом.
Пример 1 (Соединение №1)
(транс)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1).
1.1. 3-[(3-Гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол
52,9 г (484 ммоль) 2-метил-3-гидроксипиридина, растворенного в 1300 мл тетрагидрофурана, вносят в трехгорловую колбу на 2000 мл в атмосфере аргона. Раствор охлаждают до -56° C и по каплям в течение 3 часов добавляют 750 мл (975 ммоль) 1,3 М раствора 1-метилпропиллития в циклогексане, поддерживая температуру ниже -50° C. В конце добавления температуре позволяют подняться до -4° C в течение 45 мин и смесь затем снова охлаждают до -58° C для того, чтобы по каплям в течение 40 минут добавить 60,6 г (484 ммоль) 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана. Температуре позволяют подняться до температуры окружающей среды и продолжают перемешивание в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до 4° C и гидролизуют добавлением 110 мл водного раствора 36%-ной соляной кислоты. Добавляют 400 мл воды, двум фазам дают отстояться и органическую фазу экстрагируют водой. Водные фазы объединяют, смесь охлаждают до 4° C и добавляют концентрированный водный раствор гидроксида натрия до рН 8,4. Полученный осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом при 80° C.
Таким образом получают 62,5 г продукта.
Точка плавления: 270-272° C.
1.2.(транс)-5а,6,7,9,10,11-Гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1)
2,34 г (10 ммоль) 3-[(3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола, растворенного в 10 мл метансульфоновой кислоты, вносят в колбу на 50 мл и нагревают при 180°C в течение 48 часов.
Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. Ее подщелачивают добавлением концентрированного водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/1 хлороформа, метанола и аммиака. Продукт получают в форме основания, из которого образуется соль при добавлении раствора соляной кислоты в этаноле. Выделяют 1,55 г гидрохлорида.
Точка плавления: выше 300° C.
Пример 2 (Соединение №2)
(5аS,10aR)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1)
2.1. (5аS, 10aR)-5а,6,7,9,10,11-Гексагидро-8,10а-метанопири-до[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина (3R, 5R)-(-)-О,О'-дибензоил-L-тартрат (1:2)
15,335 г (0,0709 моль) (транс)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина в 50 мл этилацетата вносят в колбу на 500 мл. Добавляют раствор 50,83 г (0,142 моль) (3R, 5R)-(-)-O,O'-дибензоил-L-винной кислоты в 50 мл этилацетата, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 885 мл смеси 7/3 воды и этанола при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения полученные кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают в 50 мл горячего пропан-2-ола.
После охлаждения получают 13,7 г кристаллов.
Точка плавления: 145-148° C; [α ] =-104,3° C (с=0,5, MeOH (метанол)).
2.2. (5аS, 10aR)-5а,6,7,9,10,11-Гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1)
Обработка предыдущего соединения водным раствором карбоната калия с последующей экстракцией дихлорметаном позволяет получить 3,1 г (0,0143 моль) соединения в форме основания.
Точка плавления: 69-71° C.
[α ] =75,4° C (с=1, MeOH).
Это основание растворяют в 10 мл этанола в колбе на 50 мл, добавляют 6 мл (0,030 моль) раствора 6 М соляной кислоты в пропан-2-оле, смесь концентрируют до сухости при пониженном давлении, остаток собирают снова в 40 мл пропан-2-ола, эту смесь нагревают до начала флегмообразования и добавляют 5 мл этанола. После охлаждения полученные кристаллы собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении.
Получают 3,4 г белых кристаллов.
Точка плавления: 330° C; [α ] =-85,3° C (с=1, MeOH).
Пример 3 (Соединение №4)
(транс)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепин
3.1 3-[(6-Бром-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол
52,23 г (0,223 моль) 3-[(3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло-[2.2.2]октан-3-ола, суспендированного в 500 мл воды, при температуре окружающей среды вносят в колбу на 1000 мл. Добавляют 26,7 г (0,669 моль) гидроксида натрия, растворенного в 350 мл воды, и 26,5 г (0,223 моль) бромида калия, смесь перемешивают до полного растворения перед добавлением 11,5 мл (0,223 моль) брома по каплям в течение 2 часов.
Смесь перемешивают в течение 18 часов при температуре окружающей среды, затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением 23 мл уксусной кислоты. Ее охлаждают на ледяной бане и полученный осадок отфильтровывают. Маточные растворы концентрируют, и полученный осадок растирают в пропан-2-оле, отфильтровывают и промывают.
Получают 27,9 г продукта.
Точка плавления: 215-221° C.
3.2.(транс)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-Гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепин
6,1 г 3-[(6-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола и 50 мл концентрированной серной кислоты вносят в колбу на 100 мл. Смесь нагревают при 130° C в течение 72 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выливают на лед. Водную фазу подщелачивают до рН 10 добавлением концентрированного водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/4 дихлорметана, метанола и аммиака.
Получают 1,2 г продукта.
Точка плавления: 157-159° C.
Пример 4 (Соединение №28)
(транс)-(-)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (1:1)
4.1. (5аS, 10aR)-2-Бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина (3R, 5R)-(-)-О,О'-дибензоил-L-тартрат (1:2)
0,3 г (1 ммоль) (транс)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина, растворенного в 10 мл этилацетата, вносят в колбу на 50 мл, добавляют 0,358 г (1 ммоль) О,О'-(-)-дибензоил-L-винной кислоты, растворенной в 3 мл этилацетата, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают в 5 мл горячего пропан-2-ола. После охлаждения полученные кристаллы собирают фильтрацией и сушат под вакуумом.
Получают 0,12 г кристаллов.
Точка плавления: 200° C.
[α ] =-106° C (с=0,5, MeOH).
4.2.(транс)-(-)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (1:1)
Превращение основания проводят путем обработки предыдущего соединения водным раствором гидроксида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. 0,3 г (1 ммоль). Основания растворяют в 30 мл пропан-2-ола в колбе на 100 мл. Добавляют 0,36 мл (2 ммоль) раствора 33%-ной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. После охлаждения до 4° C полученные кристаллы собирают фильтрацией и сушат под вакуумом.
Получают 0,25 г белых кристаллов.
Точка плавления: 350-352° C; [α ] =-76,3((с=0,5, MeOH).
Пример 5 (Соединение №24)
(транс)-(-)-2-хлор-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1)
0,2 г (0,68 ммоль) (транс)-(-)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина растворяют в 4 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты и нагревают при 180° C в запечатанной пробирке в течение 48 часов. Водную фазу упаривают и остаток перекристаллизовывают в пропан-2-оле.
Получают 0,075 г кристаллов.
Точка плавления: 339-344° C; [α ] =-81((с=0,5, MeOH).
Пример 6 (Соединение №27)
(транс)-2-циано-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (1:1)
0,45 г (1,52 ммоль) (транс)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина растворяют в 8 мл пиридина в колбе на 50 мл, добавляют 0,205 г (2,29 ммоль) цианида меди и смесь нагревают до начала дефлегмации в течение 30 часов. Добавляют 75 мл дихлорметана и органическую фазу промывают 45 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, затем 75 мл воды. После сушки и концентрирования органической фазы при пониженном давлении получают 0,22 г ожидаемого продукта. Его растворяют в пропан-2-оле и обрабатывают одним эквивалентом бромистоводородной кислоты, растворенной в концентрации 33% в уксусной кислоте. После охлаждения сбора кристаллов фильтрацией и сушки под вакуумом получают 0,21 г продукта.
Точка плавления: 329-332° C.
Пример 7 (Соединение №10)
(транс)-2-(4-метилфенил)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (2:1)
0,3 г (1 ммоль) (транс)-2-бром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина в 6 мл толуола, 0,193 г (1,4 ммоль) 4-метилфенилбороновой кислоты, 0,072 г (0,06 ммоль) тетракис(трифенил)фосфинпалладия, 1 мл (2 ммоль) карбоната натрия в виде 2 М водного раствора и 0,05 мл этанола вносят в реактор на 10 мл и реакционную смесь нагревают до начала флегмообразования в течение 72 часов. После отстаивания органическую фазу наносят на силикагель и элюируют смесью 97/3/0,3 дихлорметана, метанола и аммиака.
Получают 0,31 г продукта, который образует соль с двумя эквивалентами бромистоводородной кислоты, растворенной в уксусной кислоте.
Точка плавления: 355° C.
Пример 8 (Соединение №5)
(транс)-11-метил-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид (2:1)
(транс)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепин в 20 мл безводного тетрагидрофурана вносят в трехгорлую колбу на 100 мл, реакционную смесь охлаждают до -78° C для добавления по каплям 1,2 мл (3 ммоль) 2,5 М бутиллития в гексане и перемешивание продолжают при -78° C в течение 30 мин.
Добавляют 0,19 мл (3 ммоль) иодметана и смесь оставляют медленно нагреваться до температуры окружающей среды перед добавлением 100 мл воды и экстракции дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, ее упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 90/10/1 дихлорметана, метанола и аммиака. Полученный продукт обрабатывают двумя эквивалентами соляной кислоты, растворенной в пропан-2-оле, и 0,15 г кристаллов выделяют фильтрацией.
Точка плавления: выше 330° C.
Пример 9 (Соединение №9)
(транс)-α -фуран-3-ил-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-10аН-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепин-11-метанола гидробромид (2:1)
0,43 г (2 ммоль) (транс)-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина обрабатывают фуран-3-карбоксальдегидом в условиях, описанных в примере 8.
После образования соли с 2 эквивалентами бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте получают 0,3 г соединения.
Точка плавления: 69-73° C с разложением.
Пример 10 (Соединение №26)
(транс)-2-4-дибром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопиридо[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (1:1)
10.1. 3-[(4,6-Дибром-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азаби-цикло[2.2.2]октан-3-ол
Раствор 24 г (0,426 моль) гидроксида калия в 600 мл воды вносят в колбу на 2000 мл, добавляют 50,0 г (0,213 моль) 3-[(3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола и затем по каплям в течение 40 минут добавляют раствор 10,93 мл (0,213 моль) брома и 152,4 г (1,280 моль) бромида калия в 600 мл воды, смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. рН Смеси доводят до 7,5 добавлением уксусной кислоты, и ее перемешивают в течение 1 часа. Ее фильтруют, полученное твердое вещество сушат, собирают его в 1000 мл этанола и полученную суспензию нагревают в течение 2 часов.
После охлаждения осадок собирают фильтрацией и сушат.
Получают 21,24 г твердого вещества.
Точка плавления: 260-265° C.
10.2 (транс)-2,4-Дибром-5а,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10а-метанопири-до[2',3':5,6]пирано[2,3-d]азепина гидробромид (1:1)
10 г (25 ммоль) 3-[(4,6-дибром-3-гидроксипиридин-2-ил)метил]-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола вносят в колбу на 500 мл, добавляют 150 мл концентрированной серной кислоты и 3,6 г (25 ммоль) пентаоксида фосфора, смесь нагревают при 150° C в течение 48 часов. Ее охлаждают, выливают на 300 г льда, рН доводят до 10 добавлением аммиака и эту смесь экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 98/2/0,2 хлороформа, метанола и аммиака.
После образования соли твердого вещества, полученной с одним эквивалентом бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, получают 3,53 г гидробромида.
Точка плавления: 320° C с разложением.
Таблица 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению. В колонках "R1" и "R2", "C6H5", "C6H4" и "C6H3" обозначают соответственно незамещенные, однозамещенные или двузамещенные фенильные группы. Указаны заместители и их положение. "C4H3О" обозначает фуран-3-ильную группу. "2-C10H7" обозначает нафталин-2-ильную группу. Колонка "5а, 10а" указывает конфигурацию хиральных центров 5а и 10а, и "+/-" обозначает рацемат.
В колонке "соль" символ "-" обозначает соединение в основной форме, "HCl" обозначает гидрохлорид, "HBr" обозначает гидробромид, "dbL" обозначает дибензоил-L-тартрат и "dbD" обозначает дибензоил-D-тартрат. Указаны молярные отношения кислота:основание.
В колонке "Т. пл." (° C), "(разл.)" указывает точку плавления с разложением.
Соединения по настоящему изобретению являлись объектом экспериментов, которые продемонстрировали их терапевтические свойства (см. табл.2).
Так, их исследовали на их сродство по отношению к содержащим α 4β 2 субъединицу никотиновым рецепторам способами, описанными Anderson and Arneric, Eur. J. Pharmacol. (1994) 253 261, и Hall et al., Brain Res. (1993) 600 127. Самцов Sprague Dawley крыс массой от 150 до 200 г декапитируют и весь мозг быстро извлекают, гомогенизируют в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при 4° C и затем центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут. Осадок отбрасывают, а супернатант центрифугируют при 20000 g в течение 20 минут при 4° C. Осадок извлекают и гомогенизируют при помощи Polytron™ мельницы в 15 объемах дважды дистиллированной воды при 4° C, а затем центрифугируют при 8000 g в течение 20 минут. Осадок отбрасывают, а супернатант и светлый слой кровяного сгустка центрифугируют при 40000 g в течение 20 минут, осадок извлекают, ресуспендируют в 15 мл дважды дистиллированной воды при 4° C и центрифугируют еще раз при 40000 g перед хранением его при -80° C.
В день эксперимента ткань медленно оттаивают и суспендируют в 3 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии инкубируют при 4°C в течение 120 мин в присутствии 100 мкл 1 нМ [3H]цитизина в конечном объеме 500 мкл буфера в присутствии или в отсутствии исследуемого соединения. Реакцию останавливают фильтрацией на Whatman GF/B™ фильтрах, предварительно обработанных полиэтиленимином, фильтры промывают дважды 5 мл буфера при 4° C и радиоактивность, оставшуюся на фильтре, измеряют при помощи жидкостной сцинтиграфии. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ (-)-никотина; неспецифическое связывание составляет от 75 до 85% общего связывания, полученного на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3H]цитизина, затем рассчитывают IC50, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания. IC50 значения наиболее активных соединений по изобретению находятся между 0,08 и 1 мкМ.
Соединения по настоящему изобретению также изучали с точки зрения их сродства по отношению к содержащим α 7 субъединицу никотиновым рецепторам способами, описанными Marks and Collins, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 554 и Marks et al., Mol. Pharmacol. (1986) 30 427. Самцов OFA крыс массой от 150 до 200 г декапитируют, весь мозг быстро удаляют, гомогенизируют при помощи Polytron™ мельницы в 15 объемах 0,32 М раствора сахарозы при 4° C, затем центрифугируют при 1000 g в течение 10 минут. Осадок отбрасывают, и супернатант центрифугируют при 8000 g в течение 20 минут при 4° C. Осадок извлекают и гомогенизируют при помощи Polytron™ мельницы в 15 объемах дважды дистиллированной воды при 4° C, затем центрифугируют при 8000 g в течение 20 минут. Осадок отбрасывают, а супернатант и светлый слой кровяного сгустка центрифугируют при 40000 g в течение 20 минут. Осадок извлекают, ресуспендируют в 15 мл дважды дистиллированной воды при 4° C и центрифугируют еще раз при 40000 g в течение 20 минут перед хранением при -80° C.
В день эксперимента ткань медленно оттаивают и суспендируют в 5 объемах буфера. 150 мкл этой мембранной суспензии предварительно инкубируют при 37° C в течение 30 мин в темноте в присутствии или в отсутствии исследуемого соединения. Мембраны затем инкубируют в течение 60 минут при 37° C в темноте в присутствии 50 мкл 1 нМ [3H]α -бунгаротоксина в конечном объеме 250 мкл 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) буфера с 0,05% полиэтиленимина. Реакцию останавливают фильтрацией на Whatman GF/С™ фильтрах, предварительно обработанных в течение 3 часов 0,5%-ным полиэтиленимином. Фильтры промывают дважды 5 мл буфера при 4° C и радиоактивность, оставшуюся на каждом фильтре, измеряют при помощи жидкостной сцинтиграфии. Неспецифическое связывание определяют в присутствии α -бунгаротоксина в конечной концентрации 1 мкМ; неспецифическое связывание составляет приблизительно 60% общего связывания, полученного на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3H]α -бунгаротоксина, затем рассчитывают IC50, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания. IC50 Значения соединений по изобретению находятся между 1 и 20 мкМ.
Соединения по настоящему изобретению также изучали с точки зрения их сродства по отношению к периферическим никотиновым рецепторам ганглиозного типа способом, описанным Houghtling et al., Mol. Pharmacol. (1995) 48 280-287.
Способность соединения вытеснять [3H]α -эпибатидин из мембран бычьих надпочечников определяет его сродство к этому рецептору.
Бычьи надпочечники, хранящиеся при -80° C, оттаивают и гомогенизируют при помощи Polytron™ мельницы в 20 объемах 50 мМ трис-HCl буфера при рН 7,4 и 4° C, затем центрифугируют при 35000 g в течение 10 минут. Супернатант отбрасывают и осадок ресуспендируют в 30 объемах 50 мМ трис-HCl буфера при 4° C и снова гомогенизируют перед повторным центрифугированием при 35000 g в течение 10 минут. Конечный осадок переносят в 10 объемов трис-HCl буфера при 4° C. 100 мкл мембран или 10 мг свежей ткани инкубируют при 24° C в течение 3 часов в присутствии 50 мкл 0,66 нМ [3H]-эпибатидина в конечном объеме 250 мкл буфера, в присутствии или в отсутствии исследуемого соединения. Реакцию останавливают разбавлением образцов 50 мкМ трис-HCl буфера рН 7,4 при 4° С и затем все это фильтруют на Whatman GF/С™ фильтрах, предварительно обработанных в течение 3 часов 0,5%-ным полиэтиленимином. Фильтры промывают дважды 5 мл буфера и радиоактивность, оставшуюся на фильтре, измеряют при помощи жидкостной сцинтиграфии. Неспецифическое связывание определяют в присутствии (-)-никотина в конечной концентрации 2 мМ; неспецифическое связывание составляет от 30 до 40% общего связывания, полученного на фильтре. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования специфического связывания [3H]-эпибатидина, затем рассчитывают IC50, концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического связывания. IC50 Значения наиболее активных соединений по изобретению находятся между 9 и 20 мкМ.
Результаты предыдущих анализов показывают, что определенные соединения по настоящему изобретению являются селективными лигандами для α 4β 2 субъединиц никотинового рецептора.
И наконец, соединения по настоящему изобретению являлись предметом in vivo экспериментов, которые продемонстрировали их терапевтические свойства.
Так, например, их исследовали в модели с горячей пластиной известным способом (Eddy and Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393) с целью изучения и количественной оценки возможного анальгезирующего действия. Мышей массой от 20 до 30 г подвергали воздействию теплового раздражителя путем контакта лап с пластиной, поддерживаемой при постоянной температуре 57,5° C при помощи термостатированной водяной бани. Измеряли время реакции на боль, которая проявлялась лизанием лап или подпрыгиванием. Так, после периода предварительной обработки, проведенной подкожным или пероральным путем (каждая партия образована из восьми животных для одинаковой предварительной обработки), мышей помещали по отдельности на пластину и измеряли время реакции на боль. Животное удаляют с пластины немедленно после проявления боли. Максимальное время воздействия раздражителя составляет 30 секунд. Для каждой партии определяют среднее время реакции вместе со среднеквадратической ошибкой среднего (s. e. m.). Непараметрический дисперсионный анализ (Kruskal-Wallis) проводят для всей партии. Анализ Wilcoxon позволяет сравнить каждую исследуемую партию с контрольной партией. Различия считаются статистически значимыми при пределе 5%.
Это время реакции значительно увеличивается под действием анальгетиков, главным образом, с общим действием.
Соединения по настоящему изобретению проявляют активность в этом анализе в дозах между 3 и 30 мг/кг при внутрибрюшинном или пероральном пути введения.
Эти результаты подтверждают возможность применения соединений в лечении или предупреждении нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, особенно на уровне центральной нервной системы или желудочно-кишечной системы.
На уровне центральной нервной системы эти нарушения включают в себя снижение познавательной способности, более конкретно ухудшения памяти, а также ослабление внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, с патологическим старением (возрастное ухудшение памяти (Age Associated memory Impairment, AAMI)), с болезнью Паркинсона, с монголизмом (синдромом Дауна), с алкогольным синдромом Корсакова (Korsakoff) и с сосудистым слабоумием (мультиинфарктное слабоумие (multi-infarct dementia, MID)). Соединения по настоящему изобретению также могут быть пригодны при лечении двигательных нарушений, наблюдаемых при болезни Паркинсона или других неврологических заболеваниях, таких как хорея Гентингтона, болезнь Туретта (Tourett), поздняя дискинезия или гиперкинезия.
Соединения по настоящему изобретению также могут служить основой терапевтического или симптоматического лечения инсультов и приступов церебральной гипоксии. Их можно применять в случае психиатрических патологий: шизофрении, депрессии, тревожности, приступов паники, компульсивного и обсессивного поведения.
Они могут предупреждать симптомы, связанные с отказом от табака, алкоголя и различных веществ, вызывающих зависимость, таких как кокаин, ЛСД, гашиш и бензодиазепины.
Наконец, их можно использовать в лечении боли.
На уровне желудочно-кишечной системы соединения по настоящему изобретению можно использовать в лечении болезни Крона, неспецифического язвенного колита, синдрома раздраженной толстой кишки и ожирения.
Для такого воздействия соединения по настоящему изобретению можно представить в любой форме композиции, подходящей для энтерального, парентерального или чрескожного введения, такой как таблетки, покрытые сахарной оболочкой, твердые и мягкие желатиновые капсулы, пригодные для питья, или инъекционные суспензии или растворы, такие как сиропы или ампулы, чрескожные пластыри и так далее, объединенными с подходящими эксципиентами и дозированными так, чтобы обеспечить суточное введение от 0,01 до 20 мг/кг.
Исследованные соединения являются нетоксичными или малотоксичны.
Результаты описанных выше экспериментов по связыванию соединений по изобретению с содержащими α 4β 2 субъединицу никотиновыми рецепторами, содержащими α 7 субъединицу никотиновыми рецепторами, и к периферическими никотиновыми рецепторами ганглиозного типа
Claims (5)
1. Производные пиридипираноазепинов в форме чистого геометрического или оптического изомера или смеси таких изомеров общей формулы (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу или фуранилгидрокси(С1-С4)алкильную группу;
R2 является атомом водорода или галогена, цианогруппой, фенильной или нафтильной группой, возможно замещенной атомом галогена или трифторметильной, трифторметокси, нитро, ацетильной, (С1-С4)алкильной или метилендиоксигруппой, присоединенной по положениям 2 и 3 или 3 и 4 фенильного кольца, или фенилом;
R3 представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С4)алкильную группу,
в форме основания или соли присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1, представляющее собой (5aS, 10aR)-5a,6,7,9,10,11-гексагидро-8,10a-метанопиридо[2’,3’:5,6]пирано[2,3-d]азепина гидрохлорид.
3. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV)
в которой R2 и R3 такие, как определено в п.1,
подвергают дегидратации в кислой среде с последующей перегруппировкой при высокой температуре с получением соединения общей формулы (Iа)
в которой, если желательно, модифицируют заместители R2 и R3 и/или вводят заместитель R1, такой, как определено в п.1.
4. Лекарство против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающееся тем, что оно состоит из соединения по п.1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая действием против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1, объединенное с эксципиентом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR99/02784 | 1999-03-05 | ||
| FR9902784A FR2790474B1 (fr) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001123126A RU2001123126A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2238273C2 true RU2238273C2 (ru) | 2004-10-20 |
Family
ID=9542888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001123126/04A RU2238273C2 (ru) | 1999-03-05 | 2000-03-01 | Производные пиридопираноазепинов, способ их получения, лекарство и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6538003B1 (ru) |
| EP (1) | EP1161434B1 (ru) |
| JP (1) | JP4806123B2 (ru) |
| KR (2) | KR100768355B1 (ru) |
| CN (1) | CN1137894C (ru) |
| AR (1) | AR022820A1 (ru) |
| AT (1) | ATE231869T1 (ru) |
| AU (1) | AU764625B2 (ru) |
| BG (1) | BG65211B1 (ru) |
| BR (1) | BR0008763A (ru) |
| CA (1) | CA2372063C (ru) |
| CO (1) | CO5160250A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302259B6 (ru) |
| DE (1) | DE60001307T2 (ru) |
| DK (1) | DK1161434T3 (ru) |
| EE (1) | EE04497B1 (ru) |
| ES (1) | ES2191611T3 (ru) |
| FR (1) | FR2790474B1 (ru) |
| HK (1) | HK1040398B (ru) |
| HR (1) | HRP20010655B1 (ru) |
| HU (1) | HU228671B1 (ru) |
| ID (1) | ID30116A (ru) |
| IL (2) | IL145150A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01008972A (ru) |
| NO (1) | NO327119B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ513561A (ru) |
| PE (1) | PE20001543A1 (ru) |
| PL (1) | PL201683B1 (ru) |
| RS (1) | RS49997B (ru) |
| RU (1) | RU2238273C2 (ru) |
| SK (1) | SK284339B6 (ru) |
| TR (1) | TR200102403T2 (ru) |
| TW (1) | TWI222975B (ru) |
| UA (1) | UA61164C2 (ru) |
| UY (1) | UY26048A1 (ru) |
| WO (1) | WO2000053608A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200106811B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| MXPA04012010A (es) | 2002-07-18 | 2005-03-07 | Cytos Biotechnology Ag | Conjugados de hapteno-portador que comprende particulas similares a virus, y usos de los mismos. |
| CN102657651A (zh) * | 2002-12-06 | 2012-09-12 | 范因斯坦医学研究院 | 用α 7受体结合胆碱能激动剂抑制炎症 |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| US8580842B2 (en) * | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| US20080167286A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
| US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
| US20090076059A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dianicline |
| CN101952276B (zh) * | 2007-12-07 | 2014-10-22 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 5-卤素取代的羟吲哚衍生物和其用于治疗加压素依赖性疾病的用途 |
| CA2707671C (en) * | 2007-12-07 | 2016-02-02 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases |
| MX2010006202A (es) | 2007-12-07 | 2011-03-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituidos por amidometil y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
| WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
| US8383657B2 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-26 | Abbott Laboratories | Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof |
| US20090221648A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Abbott Laboratories | Compositions for treatment of cognitive disorders |
| JP2011516489A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-05-26 | ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 |
| AU2009316557B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-08-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl) benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| BRPI1014793A2 (pt) * | 2009-05-11 | 2016-04-05 | Envivo Pharmaceuticals Inc | tratamento de distúrbios de cognição com determinados receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidores de acetil-colinesterase |
| US9040568B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
| CA2799744C (en) | 2010-05-17 | 2020-01-28 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| US9585877B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-03-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2071476C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1997-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гексациклическое соединение |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9301660D0 (en) * | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| EP0853621A1 (en) * | 1995-09-22 | 1998-07-22 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds |
| FR2761072B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ500643A (en) * | 1997-05-30 | 2001-12-21 | Neurosearch As | Spiro-quinuclidine derivatives and their use in treating conditions responsive to nicotinic ACh receptor modulators |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
-
1999
- 1999-03-05 FR FR9902784A patent/FR2790474B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-03 UA UA2001085808A patent/UA61164C2/ru unknown
- 2000-03-01 RU RU2001123126/04A patent/RU2238273C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 AU AU29226/00A patent/AU764625B2/en not_active Ceased
- 2000-03-01 KR KR1020017011245A patent/KR100768355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 EE EEP200100470A patent/EE04497B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CZ CZ20013102A patent/CZ302259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 ES ES00907746T patent/ES2191611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 RS YUP-596/01A patent/RS49997B/sr unknown
- 2000-03-01 HR HR960321A patent/HRP20010655B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 IL IL14515000A patent/IL145150A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-01 EP EP00907746A patent/EP1161434B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 PL PL352330A patent/PL201683B1/pl unknown
- 2000-03-01 MX MXPA01008972A patent/MXPA01008972A/es unknown
- 2000-03-01 DK DK00907746T patent/DK1161434T3/da active
- 2000-03-01 ID IDW00200101796A patent/ID30116A/id unknown
- 2000-03-01 DE DE60001307T patent/DE60001307T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 TR TR2001/02403T patent/TR200102403T2/xx unknown
- 2000-03-01 KR KR1020077013746A patent/KR20070086359A/ko not_active Withdrawn
- 2000-03-01 WO PCT/FR2000/000502 patent/WO2000053608A1/fr not_active Ceased
- 2000-03-01 HK HK02101759.7A patent/HK1040398B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 CN CNB008046662A patent/CN1137894C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 CA CA2372063A patent/CA2372063C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 SK SK1242-2001A patent/SK284339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 US US09/913,679 patent/US6538003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-01 NZ NZ513561A patent/NZ513561A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 HU HU0201753A patent/HU228671B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-03-01 BR BR0008763-7A patent/BR0008763A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-01 JP JP2000604044A patent/JP4806123B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-01 CO CO00014724A patent/CO5160250A1/es unknown
- 2000-03-01 AT AT00907746T patent/ATE231869T1/de active
- 2000-03-03 AR ARP000100942A patent/AR022820A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-03 UY UY26048A patent/UY26048A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-03-03 PE PE2000000187A patent/PE20001543A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 TW TW089103753A patent/TWI222975B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-16 BG BG105828A patent/BG65211B1/bg unknown
- 2001-08-17 ZA ZA200106811A patent/ZA200106811B/en unknown
- 2001-08-28 IL IL145150A patent/IL145150A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 NO NO20014270A patent/NO327119B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-06 US US10/359,881 patent/US6908927B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2071476C1 (ru) * | 1991-01-16 | 1997-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гексациклическое соединение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2238273C2 (ru) | Производные пиридопираноазепинов, способ их получения, лекарство и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN1325500C (zh) | 呋喃基化合物 | |
| WO2000034279A1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20130108586A (ko) | 아자아다만탄 유도체의 일수화물 | |
| JP5134755B2 (ja) | ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用 | |
| JP2001518099A (ja) | ２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、その製造および治療における適用 | |
| EA015365B1 (ru) | Способ получения солифенацина | |
| Bertha et al. | Probes for Narcotic Receptor-Mediated Phenomena. 20. Alteration of Opioid Receptor Subtype Selectivity of the 5-(3-Hydroxyphenyl) morphans by Application of the Message-Address Concept: Preparation of. delta.-Opioid Receptor Ligands | |
| IE911627A1 (en) | Novel tricyclic compounds | |
| RS59601B1 (sr) | Postupak za prikaz najmanje jednog prozora trodimenzionalne scene, proizvod povezanog kompjuterskog programa i sistem prikaza | |
| JP2011524902A (ja) | モルフィナンの合成方法 | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150302 |