[go: up one dir, main page]

RS49997B - Derivati piridopiranoazepina, njihovo pripremanje i terapeutska primena - Google Patents

Derivati piridopiranoazepina, njihovo pripremanje i terapeutska primena

Info

Publication number
RS49997B
RS49997B YUP-596/01A YUP59601A RS49997B RS 49997 B RS49997 B RS 49997B YU P59601 A YUP59601 A YU P59601A RS 49997 B RS49997 B RS 49997B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl group
alkyl
group
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
YUP-596/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Galli
Alistair Lochead
Axelle Samson
Samir Jegham
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Publication of YU59601A publication Critical patent/YU59601A/sh
Publication of RS49997B publication Critical patent/RS49997B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Jedinjenje, u obliku čistih geometrijskih ili optičkih izomera ili mešavine takvih izomera, naz nač eno tim e , što je opšte formule: U kojoj su: R1 atom vodonika, grupa (C1-C4)alkil, grupa fenil(C1-C4)a1kil, grupa fenilhidroksi (C1-C4)alkil, grupa furanil(C1-C4)alkil, ili grupa furanilhidroksitf (C1-C4)alkil, R2 je bilo atom vodonika ili halogena ili grupa trifluorometil, cijano, hidroksil, nitro, acetil, (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi opšte formule NR4R5, u kojoj je R4 vodonikov atom ili grupa (C1-C4)alkil ili (C1-C4)alkanoil, a R5 je atom vodonika ili grupa (C1-C4)alkil ili R4 i R5 obrazuju, zajedno sa atomom vodonika koji ih nosi, prsten C4-C7, ili grupu fenil ili naftil, po želji supstituisanu atomom halogena ili sa trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, hidroksil, nitro, acetil, grupom (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili metilendioksi, vezanom na 2. i 3. poziciji fenilskog prstena, ili R3 je atom vodonika ili halogena ili (C1-C4)alkil grupa, u obliku baze ili adicione soli neke kiseline. Prijava ima 3 zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opste formule (1):
u kojoj su :
Ri atom vodonika, grupa (C-|-C4) alkil, grupa fenil(C 1 -C4)alkil, grupa fenil(Ci -C-4)alkti, grupa fen ilhidroksi(C 1 -C^alkil, grupa furanil(Ci -C4)alkil, iii grupa hidroksi(C 1 -C.4)alkil,
R2 je bito atom vodonika ili halogena ili grupa trrfluorometil, cijano, hidroksil. nitro, acetil (C1 -C6)alkil ili (Ci-Ce) ili (Ci -Ce)alKoksi opšte formule NR4R5, u kojoj je R4vo-donikov atom ili grupa (C1-C4)alkil ili (Ci-C4)alkanoil.. a R 5 je atom vodom ka ili grupa (C 1 -C.4)alkil, ili R4i R 5 obrazuju.
zajedno sa atomom vodonika koji ih nosi, prsten C4-C/, ili grupu fenil ili naftil,
po želji sup štitu i san u atomom halogena ili sa t riti u oro metil, trifluo rometoks i, cijano, hidroksil, nitro, acetil, grupom (C 1-Ce)alkil, (C1-Cejalkoksi ili rnetilendioksi,, vezanom na 2. i 3. poziciji te nilskog prstena, ili R3je atom vodonika ili halogena ili grupa (Ci -C4)alkil.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu postojati od stani a baze ili adicionih soli do kiselina. Pored toga, pošto su atomi na pozicijama 5a11 Da nesimetrični, jedinjenje može postojati u obliku čistih geometrijskih ili optičkih izomera ili u obliku njihovih mešavina.
Prema pronalasku moguće je pripremiti jedmjenja opšte formule (I), postupkom, prikazanim na sledeeoj šemi:
2-rnetilpiridin-3-ol opšte fomrule (II), u kojoj su Rj i R3kako je gore definisano, dovodi se u reakciju sa jednim alkalnim litijumom, onda se tako đobijeni rnedjuproizvod kondenzuje sa 1 -azabiciklo[2.2.2]oktan-2-onom
formule (III), na niskoj temperaturi i u atropičnom rastvara.ču, kao tetrahidrofuranu.
Dotaija se jedinjenje opšte tormule (IV), u kojem je moguće, ako se to želi, uvesti modifikovati supstituente Ri i R3prema bilo kom postupku,
poznatim veštima u struci.
Jedinjenje opšte formule (IV) se zatim podvrgava dehidraciji, koja se prati pregrupisavanjem, u kiseloj sredini, na pr. u metan sultanskoj kiselini ili u sumpornoj kiselini, na visokoj temperaturi.
Jedinjenje opšte formule (Ia) se dobija, u kojem je moguće modifikovati supstituente Rg i R3i/Hi uvesti supstituent R1prema bilo kom postupku,
poznatom veštima u struci.
Polazne komponente formula. (II) i (III) su komercijalno dobavljive (R2=R3=H), ili se mogu pripremiti flTfofKojim poznatim postupkom.
Primeri koji slede šlustruju pripremanje nekih jedinjenja prema pronalasku. Elementarna mikrnanaljza, i I.R.(infra-crveni) i N.M.R. (nuklearne magnetne rezonanse) spektri, kao i spektri rentgenske ditrakcije, u odredjenirn slučajevima, potrvdjuju strukturu dobijenih jedinjenja.
Brojevi, navedeni u zagrađamau nazivima primera, odgovaraju onima u prvoj koloni tabele, date u daljem.
U nazivima jedinjenja, crtica uje deo reči, a crtica u V' sliži samo za razdvajanje na kraju reda; treba je zanemariti u slučaju odsustva razdvajanja i ne srne se zameniti bilo normalnom crticom ili razmakom.
Prirner 1. (Jedinjenje tar i):
{ traris}- 53., S, 7J3,1 0,11 -heksahidro-8,10a-metanopirido-[2\3':5,6]pirano[2,3-djazepin hidrohlorid (2:1).
1.1. 3-[(3-hidroksipiridin-2-iljrnetil]-t -azabiciklo-[2.2.2joktan-3-ol.
52,9 g (484 mmol) 2-metil-3-hidroksipiridina, rastvorenog u 1300ml tete rah i drotu ran a ubačeno je utrogrli sud od 2000 ml pod argonom. Rastvor je ohladjen na -56*C pa je 750 ml (975 mmol) 1,3 M 1-metilpropilliitijurn u cikoheksanu je dodato, kap po kap, u toku 3 sata, na temperauri ispod -5G*C.
Na kraju dodavanja, dozvoljeno je da ternperaura poraste do -4<*>0 u toku 45minuta, pa je smeša zatim ponovo ohladjena na -58°C i dodato je 60,6 g (484 mmol) 1 -azabiciklo(2.2.2]oktan-3-ona rastvorenog u 250 ml tetrahidrofurana, kap po kap, u toku 40 minuta. Dozvoljeno je da ternperaura poraste na sobnu (s.t.), pa je mešanje vršeno 20 minuta. Reakciona smeša je ohladjena na 4°C
i hidrolizovana dodavanjem 110 ml vodenog rastvora 36%-ne hlorovodonične kiseline. 400rnl vode je dodato, dve faze su ostavljene da se stalože, pa je organska faza ekstrah ovan a vodom. Vodene faze su ponovo sjedinjene, smeša je ohladjena na 4°C i dodat je koncentrovan rastvor NaOH do pH 8,4. Dobij eni talog je profiltriran i osušen u vakuumu na 80°C. Tako je dobij eno 62,5 g proizvoda. Tačka topljenja (t.t.): 2?o-272<*>C.
1.2. (7r.s/?s )-5a,S, 7,9,1 Q.r. i-fr&eksahidro-8,1 0 a-metan o-p iri do -
[2',3':5,6]pirano[2,3-d]azepin hidrohlorid (2:1).
2,34 g (10 mmol) 3-[(3-hidroksipiridin-2-il)rnetil]-l-azabiciklo[2 2.2]-oktan-3-olarastvorenog u i 0 ml metansulfonske kiseline uliveno je u sud od 50 ml i zagrevano na 180°C 48 sati.
Reakciona smeša je ohladjena i izručena na led. Zalužena je dodavanjem koncentrovanog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana hloroformom. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i zgusnuta pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silikažela uz eluiranje mešavinorn 90/10/1 hloroforma, metanola i amonijaka. Proizvod je đobijen u baznom obliku^koji je zakišeljen dodavanjem rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Izolovano je 1,55 g hidrohlorida. T.t.:>300°C.
Primer 2. (Jedinjenje br.2)
(SAS..10a/7)-5a,S,7,9,l 0,11 -heksahidro-8,1 oa-metanopirido[2',3<J>:5,6]azepin hidrohlorid (2:1).
2.1. (5a,.S,l 0:3i/?)-5a,6,7,9,10,11 -heksahidro-S, 10a-rnetanopiri do[2',3J,: 5,6]-p i ran o [2.3 -d] az e p i n (3/?, 5tf) - (-) - O, O' -d i b e n z o 11 - L -tart ar at (12).
15,335 g (0,0709 mol) (fr3.f?s)-5a,6,7,9, i o, 11 -heksahidro-8,10a-
metanopirido[2',3':5J6]pirario[2,3-.3']azep(na u 50 ml etil acetata uh veno je u sud od 500 ml. Dodat je rastvor 50.83 g (0.142 mol) (3/7,5/7)-(-)-0,0'-dibenzoil-l-tartame kiseline u 50 rnl etil acetata. pa je rastvaraš isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak rastvoren u 885 ml smeše 7/3 vode i metanola na refluksu. Posle hladjenja, dobijem kristali su sakupljeni tiltracijorn i re kristal iz ovan i iz 50 ml vrelog propan-2-ola.
Posle hladjenja, dobijeno je 13,7 g kristala. T.t.: 145-143CC ; [a]<20>D= -104,3°
(c=0,5, MeOH).
2.2. (5a5',l03/?)-5a,6,7,9,l 0,11-heksahidro-8, i oa-metanopindo[2\3J:5,6]-pirano[2,3-G<]>a.zepin hidrohlorid (2: i)
Obrada prethodnog jedinjenja vodenim rastvorom kalijum karbonata a zatim ekstrakcijom sa dihlorornetanom omogućilo je da se dobije 3,1 g (0,0143 mol) jedinjenja u baznom obliku. T.t : 69-71 °C. [a<20>D]= 75..40
(c=l,MeOH).
Ova baza je rastvorena u 10 ml etanola u sudu od 50 ml, dodato je 6 rnl (0,030 mol) 6M rastvora hlorovodonične kiseline u propan-2-olu, srnešaje zgusnuta do suvog pod sniženim pritiskom, ostatak je prebačen ponovo u 40 ml propan-2-ola, srneša je zagrejana do refluksa, pa je dodato 5 rnl etanola. Posle hladjenja, dobijeni kristali su sakupljeni tiltracijorn i osušeni pod sniženim pritiskom.
Dobijeno je 3,4 g belih kristala. T.t.: 330<*>0.; [a<20>D]- -35,3* (c=l, MeOH).
Prirner 3. (Jedinjenje br.4)
(/;"a«.s)-2-bromo-5a,6.,7,9, t o, i l -heksahidro-8,1 Oa-metanopindo-(2/,3':5,6]pirano[2,3-orjazepin
3.1. 3-{(6-bromo-3-hidroksipiridin-2-il)rnetil]-i -azabiciklo[2.2.2]oktan-3-ol.
52,23g (0,223mol) 3-[(3-hidroksipiridin-2-il)metil]-t -azabiciklo[2.2.2]-oktan-3-ola suspendova.no je u 500 ml vode na s.t. i uliveno u sud od1000 rnl. 26,7 g (0,669 mol) natrijurn hidroksida rastvoreno u 350 rnl vode pa je 26,5 g
(0,223 mol) Kalij um brornida dodato i smeša je mešana do potpunog rastvaranja, pre nego što je dodato 11,5 ml (0,223 mol) broma, kap po kap, u toku 2 sata.
Smeša je mešana 18 sati na s.t., a zatim je neutralisana dodavanjem 23 rnl sirćetne kiseline. Ohladjena je u ledenom kupatilu i dobijem talog je profiltriran. Izvorne tečnosti su zgusnute i dobijeni talog je triturisan u propan-2- olu, prifiltriran i opran. Dobijeno je 27,9 g proizvoda. T.t.: 215-221 °C.
3.2. (ft-aft.s)-2-bromo-5a,6,7,9,10,1 i -heksahidro-8,1 Oa-metanopirido[2<J>,3-' :5,G]pirano[2,3-<?]azepin.
6,5 g 3-[(6-bromo-3-hidroksipiridin-2-il)rnetil]-l -azabiciklo[2.2.2]oktan-3- ola u50ml koncentrovane sumporne kiseline je uliveno u sud od 100 ml. Smeša je zagrevana na 130°C 72sala zatim je ohladjena na s.t. i izručena na led. Vodena faza je zalužena do pH 10 dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana hloroformom. Organske faze su osušene preko magnezijum sulfata i zgusnute pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni preko silikažela uz eluiranje smešom 90/10/4 dohIorometana, metanola i amonijaka. Dobijeno je 1,2 g proizvoda. T.t.: 157-159°C.
Pritner 4. fJedinienje br.28).
(/rsws)-(-)-2-brorno-5a,6,7,9,10,11 -heksahidro -8,10a-metanopirido-[2J,3',:5,6]pirano[2,3-cf]azepin hidrobromid (1 :T).
4.1. (5 a.5,10 a/7) -2 -b ro rn 0 -5 a, 6,7,9,10,1 1 -h e ks ah i d ro -8,10 a - metan 0 p i ri d 0 -
[2',3',:5,6]pirano[2,3-G]azepin(3/?,S/^-VO^'-dibenzoil-L-tartarat (1:2).
0,3 g (1 mmol) pte/?s-)-2-bromo-5a,6,7,9,t 0,11 -heksahidro-8,10a-rnetanopirido[2',3':5,6]pirano[2,3-c']azepina, rastvorenog u 10 ml etil acetata uliveno je u sud od 50 rnl, dodato je 0,358 g (1 rnmol) 0,0'-(-)-dibenzoil-L-tartarne kiseline, rastvorene u 3 rnl etil acetata, rastvaračje isparen pod sniženim pritiskom a ostatak je re kristal i san iz 5 rnl vrelog pro pari -2-01 a. Posle hladjenja, dobijeni kristali su sakupljeni tiltracijorn i osušeni u vakuumu Dobijeno je 0,12 g kristala T.t.: 200<*>C. [tt]<20>D= -l 06° (c=0,5 MeOH).
4.2.( trans)-(-)-2-brorno-5a,6,7,9,10, ii -heksahidro-3,1 oa-metanopirido-[2J,3',:5,8]pirano[2,3-c/]azepin hidrobromid (1:1).
Konverzija u bazu se vrši obradom prethodnog jedinjenja vodenim rastvorom natrij u rn hidroksida, a zatim ekstrakcijom dihlorometanorn.0,3g (i mmol) baze rastvoren je u 30 ml propan-2-ola u jednom sudu od 100 ml. Dodato je zatim 0,36 rnl (2 mmol) rastvora 33%-ne hidrobromne kiseline u sirčetnoj kiselini. Posle hladjenja na 4°C, dobijeni kristali su sakupljeni tiltracijorn i osušeni u vakuumu. Dobijeno je 0,25 g belih kristala. T.t.:350-352*0 ; [a]<20>D= -76,3° (C=0,5, MeOH).
Primer 5. (Jedinjenje br 24).
[ tran s)-(-)-h I oro -5 a,6. 7 .9.. ,10,11-heksahidro-8,1 Oa-metanopiri do-[2',3':5,6]pirano[2,3-o]azepin hidrohlorid (2:1)
0,2 g (o, 68 rnmol) (fra^s)-(-)-2-bromo-5a,6,7,9,10,11 -heksahidro-8,1 oa-metanopirido-[2',3',:5,6]pirano[2,3<3]azep ina rastvoreno je u 4 ml koncentrovanog voidenog rastvora hlorovodonične kiseline i zagrevano na 180*0 u zaptivenoj cevi 48 sati. Vodena faza je isparena, a ostatak je rekristalisan u propan-2-olu. Dobijeno je 0,075 g kristala T.t.: 339-344°C ;
[a]<20>D= -81° (c=0,S, MeOH).
Primer 6. (Jedinjenje br.27)
( trans)-(-)- Z -cijano -5 a,6,7,9,10,11-heksahidro-8,1 oa-rnetanopirido-[2<J>,3",:5,6]pirano[2,3-<j]azepin hidrobromid (1:1).
0,45 g (1,52 mmol)(fra/is)-(-)-2-bromo-5a,6,7,9,10,1 1-heksahidro-8,l0a-metanopirido-[2',3',:5,6]pirario[2,3<?]azepina rastvoreno je u 8 rnl piridina u sudu od 50 ml, dodato je 0,205 g (2,29 rnmol) cijanida. bakra pa je srneša zagrevana na refluksu30 sati. Dodato je 75 ml dihlorometana i organska faza je oprana sa 45 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, a zatim sa75rnl vode. Posle sušenja i zgušnjavanja organske faze
pođ sniženim pritiskom, dobijeno je 0,22 g očekivanog proizvoda. Rastvoren je u propari-2-olu i obradjen jednim ekvivalentom hidrobromne kiseline, rastvorene pri 33% u sire etno) kiselini. Posle hladjenja, sakupljanja kristala tiltracijorn i sušenja u vakuumu, dobijeno je 0,21 g proizvoda. T.t: 329-332<5C.
Primer 7. (Jedinjenje br. 10).
( trans) -2 -(4 -meti If e n i I) -5 a, e, 7,9, i o, 11 -heksahidro-8, i oa-metanopirido-[2J,3,',:5,6jpirano[2,3-<3']a2epin hidrobromid (2:1).
0,3 g (1mmol) (frsw?s)-2-bromo-5a,6,7,9,1 0,11 -heksahidro-8,10a-metario<p>irido-[2-',3',:5,6]pirano[2,3-čJ]azepina u 6 rnl toluola, 0,193 g (1,4 mrnol) 4-metilfenilboronske kiseline, 0,072 g (0,06 mmol) tetrak.is(trifenil)fosfin paladijuma, 1 ml (2 rnmol) nat&|W! karbonata u 2M vodenom rastvoru i 0,75 ml etanola ubačeno je u reaktor od 19 rnl, pa je reakciona smeša zagrevana na retluksu 72 sata. Posle smirivanja, organska faza je stavljena na silikažel uz eluiranje srnešom 97/3/0,3 dihlorornetana, metanolai amonijaka. Dobijeno je 0,31 g proizvoda, koji je zakišeljen sa dva ekvivalenta hidrobromne kiseline, rastvorene u sireetnoj kiselini. T.t: 355°C.
Primer 8 (Jedinjenje br.5).
( tmns^- s i -metil-5a,6,7,9, i0,11 -heksahidro-s, i Qa-metanopirido-[273^5,6jpirano[2,3-<}']3.zepiri hidrohlorid (2:1).
( tra n s) - 5 a, 6,7,9,1 0, i 1-h e k sa h i d ro - o, i o a - rne t a n o p i r i d o -
[2',3',:5,6]pirano[2,3-đ]azepiri u 20 rnl bezvodnog tetrahidrofurana je ubačeno u trogrli sud od 100 ml, reakciona smeša je ohladjena na -78 °C pa je dodato1,2rnl (3 mmol) 2,5M butillitijurna u heksanu, kap po kap, i mešanje je nastavljeno na -78<*>0 30 minuta. Dodato je 0,19 rnl (3 rnmol) jodornetana i smeša je ostavljena da se lagano zagreje na s.t, pre dodavanja100 ml vode i ekstrahovanja dihlorometa.no m. Organska faza je osušena preko magnezijurn sulfata, isparena pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijorn u koloni preko silika žela uz eluiranje mešavinorn 90/10/1 dihlorornetana, metanola i amonijaka. Dobijeni proizvod je obradjen sa dva
ekvivalenta hlorovodonične kiseline, rastvorene u propan-2-olu, i izdvojeno je tiltracijorn 0,15 g kristala. T.t.: r-sso^C.
Primer 9. (Jedinjenje br.9)
(frarf5)-a-furan-3-il-5a,6,7,9,l 0,1 i -heksahidro-1 0aW-S,l Oa-metano-pirido42^3',:5,6]pirano[2,3-e/]azepin metanoI hidrobromid (2:1).
0,43 g (2 mmol) (!te,r?s)-5a,6,7,9,1 0,11 -heksahidro-8,10a-metanopirido-[2',3',:5,6]pirano[2,3-c?]azepina obradjeno je šaturan-3-karboksaldehidorn pod uslovirna opisanim u Prirneru 8. Posle zakišeljavanja sa 2 ekvivalenta hidrobromne kiselineUsirđetnoj kiselini, dobijeno je 0,3 g jedinjenja. T.t. : 69-73°C uz raspadanje.
Primer 10. (Jedinjenje br.26).
(fra^s)-2-4-dibromo-5a,6,7,9,i 0,11 -heksahidro-8,1 oa-metanopirido-[2',3',:5,6]pirano[2,3-a]azepiri hidrobromid (1:1). 10 1 3-[(4,6-dibromo-3-hidroksipiridin-2-il]-i -aza.biciklo[2.2.2]oktan-3-ol.
Rastvor 24 g (0/246 mol) kalijum hidroksida u 600 ml vode ubačen je u sud od 2000 ml i 50,0 g (0,213 mol) 3-[(3-hidroksipiridin-2-il)metil]-l -azabi-ciklo[2.2.2]oktan-3-ola, a zatim je dodat, kap po kap, u toku 40 minuta, rastvor 10,93 rnl (0,213 mol) brorna i 152,4 g (1,280 mol) kalijum brornida u 600 rnl vode, pa je smeša mešana na s.t. 16 sati. VrednostpH smeše podešena je na 7,5 sirćetnom kiselinom, pa je rnešano još 1 sat. Profiltrirano je, čvrsti ostatak je osušen, prebačenu 1000 ml etanola, pa je dob ijena suspenzija zagrevana 2 sata. Posle hladjenja, talog je sakupljen tiltracijorn i osušen. Dobijeno je 21,24 g čvrste materije. T.t.: 260-265<c,>C. 10 2. (fr"a/?.s)-2-4-dibrorrio-5a,S,7,9,1 0,11 -heksahidro-8,10a-metanopirido-[2',3',:5,6]pirano[2,3<j,]azepin hidrobromid (1:1). 10 g (25 mmol) 3-[(4,6-dibromo-3-hidrnksipiridin-2-il)rnetil-i -azabiciklo-
[2.2.2]oktan-3-ola ubačeno je u sud od 500 ml, pa je dodato i 50 ml koncentrovane sumporne kiseline i 3,6 g (25 rnmol) fosfor pentoksida i smeša zagrevana na 150*0 48 sati. Ohladjena je, izručena na 30 0 g leda, pH je podešeno na 10 dodatkom amonijaka, pa je smeša ekstrahovana hloroformom. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i protiltrirana, rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen u koloni preko silika žela uz eluiranje mesa vinom 98/2/0,2 hloroforrna, metanola i amonijaka. Posle zakišeljavanja dobijene čvrste materije jednim ekvivalentom hidrobromne kiseline u sirđetnoj kiselini, dobijeno je 3,53 g hidrobromida T.t:320°C uz raspadanje
Tabela, koja. sledi, prikazuje hernijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja prema ovom pronalos-fe? U kolonama, ,,R\" i „Ra", „CeHs", XgH4'<u>i ^C6H3U označavaju, respektivno, nesupstituisane, monosuptituisane ili disupstituisane fenil grupe. Naznačeni su suptituenti i njihove pozicije. JZAHtfT označava tu ran-3-i I grupu, ,,2-C\0H7" označava naftalen-2-il grupu. Kolona „5a,!0a" naznačava konfiguraciju čiralnih centara. 5a i 1 oa a ,+/-" označava racemat.
U koloni ,,so", ? označava jedinjenje u baznom obliku, „HC.r označava hidrohlorid, JH Br" označava hidrobromid,jSbL<*>označava dibenzoil-L-tartarat a„dbD" đibenzoil-D-tartarat Naznačeni su i rnolarni odnosi kiselina:baza.
U koloni .„T.t, (<0>C)", .„(d)" označava tačku topljenja (t.t.) uz raspadanje.
Jedinjenja prema ovom pronalasku bila su predmet eksperimenata, koji su pokazali njihova terapeutska svojstva.
Tako su bila proučavana u pogledu njihovog afiniteta u odnosu na nikotinske receptore sa sadržajem podjedinice CZ4IH postupkom opisanim od strane Anderson i Americ,Eur. J. Pftarmaco?(1995) 253 261, i od strane Hali i dr.,Brain Res.(1993), 600 127.
Muškim pacovima Sprague Dawley od 150'do 200 g odsečene su glave, pa je mozak brzo izvadjen, hornogenizovan u 15 zapremina o,32M rastvora sukroze na4*C a zatim centrifugiran pri 1000 g 10 minuta. Kožice su sklonjene, a supematant je centrifugiran pri 20.000 g 20 minuta na4°C Uzete su kožice i homogenizovane pomoću mlina Polytron^ u 15 zapre mi na redestilisane vode na 4*C, a-zatim su centrifugirane pri 8000 g 20 minuta. Kožice su odbačene, a supematant i „pokožica" su centrifugirane pri 40.0 00 g 20 minuta, kožice su sakupljene, suspendovane u 15 ml redestilisane vode na4-C i ponovo centrifugirane pri 40.000 g, pre ostavljanja na -80<*>0.
Na dan eksperimenta., tkivo je lagano odledjeno i suspendovano u 3 zapremine pufera.150\ i\ove suspenzije membrana inkubirano je na4°,C 1 20
minuta u prisustvu 100j.il 1 nM [3Hj citizina u završnoj zaprernini 500^1 pufera, u prisustvu ili odsustvu ispitivanog jedinjenja. Reakcija je prekinuta tiltracijorn kroz Whatman GF/B<R>filtere, uz prethdonu obradu polietileniminom, pa su filteri isprani 2 x sa po 5. ml pufera na 4°C i zadržana radioaktivnost na filteru merena je tečnom scintilografijom. Nespecifično vezivanje je odredjivano u prisustvu 10^M(-)-nikotina; nespecifično vezivanje predstavlja 75 do 85% ukupnog vezivanja, dobijenog na filterirna. Za svaku od koncentracija proučavanog jedinjenja, procenat inhibicije specifičnog vezivanja [<3>H] citizina je određjivan, a zatim se sračunavala IC50, koncentracija jedinjenja, koja inhibira 50% specifičnog vezivanja . Vrednosti IC50
najaktivnijih jedinjenja prema ovom pronalasku su izmedju 0,08 do1u.M.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su takodje proučavana u pogledu njihovog afiniteta u odnosu na nikotinske. receptore sa sadržajem podjedinicea?,prema postupku opisanom od strane Marks i Collins,JPharrmcol. Exp. Ther.(i 982), 22 554., i Marks idr., MolPftanmcoi(i 986) 30 427.
Muški mi pacovirna OFA od 150 do200g odsečene su glave, ceo mozak je brzo izvadjen, h ornog eniz ovan po modu mlina Polvtron<R>u15zapremina 0,32 M rastvora sukroze na 4°C, zatim je centrifugirano pri 1000 g 10 minuta. Kožice su skonjene, a supematant je centrifugiran pri 8000 g 20 minuta na 4°C Kožice su ponovo uzete i homogenizovane pomoću mlina Polytron<R>u 1 5 zapremina redestilisane vode na4°C, a zatrirn centnfugirane pri 8000 g £0 minuta. Kožice su odbačene, a supematant i „pokožica" su centrifugirane pri 40-000 g 20 minuta. Kožice su sakupljene, ponovo suspendovane u15zapremina redestilovane vođe na 4°C i centrifugirane ponovo pri 40.000 g 20 minuta Km ostavljanja na -80°C.
Na dan eksperimenta, tkivo je lagano odmrznuto i suspenodvano u 5 zapremina pufera. 1 50 ml ove suspenzije membrana su prethodno inkubirane na37<*>C30minuta, u mraku, u prisustvu tli odsustvu ispitivanog jedinjenja. Membrane su zatim inkubirane60 minuta na 37°C u mraku, u prisustvu ili odsustvu 50 ft 11 nM (3H]a-bungarotok.sina u .završnoj zaprernini od 250ui 20 nM HEPES pufera sa 0,05% polietilenimina. Reakcija je prekinuta tiltracijorn kroz Whatman GF/C^ tiltere, prethodno obradjivane 3 sata sa 0,5%-nim polietilenirninom. Filteri su isprani 2 puta sa po 5 ml pufera na 4°C, pa. je zaostala radioaktivnost na svakom Riteru merena tečnom scintilografijorn Nespecifično vezivanje odredjeno je u prisustvu a-bungarotoksina sa završnom koncentracijom od 1ftM, nespecifično vezivanje predstavlja oko 60%. ukupnog vezivanja, dobijenog sa filtera. Za svaku koncentraciju proučavanog jedinjenja, određjivan je procenat inhibicije specifičnog vezivanja [<3>H}u-bungarotoksina, a zatim se sračunavala IC50, koncentracija jedinjenja, koja inhibira 50% specifičnog vezivanja. Vrednosti IC50 jedinjenja prerna ovom pronalasku leže izmedju 1 i 20 \ M.
Jedinjenja prema ovom pronalasku su takodje bila proučavana u vezi njihovog afiniteta prema peritemim nikotinskim receptorima ganglionskog tipa prema postupku opisanom od Houghtling i dr.,Mot. Phanm. cot.,(1995) 48
280-287. Sposobnost jedinjenja da odstrani [<3>H]-epibatidin iz membrana govedjih adrenalnih žlezda je merilo njegovog afiniteta prema ovom receptom.
Govedje adrenalne žlezde, čuvane na -80 °C od led je ne su i homogenizovane pomoću mlina PolytronR u 20 zapremina 50 rnM Tris HCI pufera pri pH 7,4 na 4°C, zatim su centrifugirane pri 35.000 g 10 minuta. Supematant je sklonjen a kožice su ponovo suspendovane u 30zapremina 50 rnM Tris HCI pufera na 4°C i ponovo homogenizovane pre centrifugiranja pri 35.000 g 10 minuta. Završni proizvod je prebačen u 10 zapremina Tris HCI pufera na 4°C. 100 ^1 membrana iii 10 mg sveže g tkiva i n kub i rano je na 24 °C3sata u prisustvu 5 0\ i\0,66 nM-fjS^ep ib atidin a u završnoj zapremini 250 [ i\ pufera, u prisustvu ili odsustvu ispitivanog jedinjenja. Reakcija je prekinuta razredjivanjern uzoraka sa 50jaI Tris HCI pufera pH 7,4 na 4°C a zatim su iste profiltrirane kroz Whatman GFCR filtere, prethodno obradjivane 3 sata sa0,5%polietilenirnina. Riteri su isprani 2 puta sa 5 ml pufera i dobijena radioaktivnost, zadržana na filterima, rnerena je tečnom scintilografijom. Nespecifično vezivanje odredjivano je u prisustvu (-)nikotina sa završnom koncentracijom od2rnM ; nespecifično vezivanje predstavlja 30 do 40% ukupnog vezivanja, pronadjenog na filterima. Za svaku koncentraciju ispitivanog jedinjenja, odredji.van je ptocenatinhibicije specifičnog vezivanja [<3>Hj-epibatidina, a zatim je s račun avana IC50, koncentracija jedinjenja, koja inhibira 50% specifičnog vezivanja. Vrednosti IC50najaktivnijih jedinjenja.
prema ovom pronalasku su izmedju 9 i 20n_M.
Rezultati prethodnih ispitivanja pokazuju da. su izvesna jedinjenja prema ovom pronalasku selektivni ligandi za podjedinice04^2nikotinskog receptora
Jedinjenja prema ovom pronalasku su na kraju bila predmet eksperimenata^' wvo, koji su pokazali njihove terapeutske osobine.
Tako, na. pr., proučavane su sa modelom vrele ploče, prema postupku Edđy i Leirnbach,JPharma. cof. Ther.,(1953),107385-393, sa ciljem ispitivanja i kvantifikacije mogućeg analgetičkog dejstva. Miševi od 20 dd 30 g podvrgavani su dejstvu toplote dodirom njihovih šapa sa pločom, održavanom na stalnoj temperaturi od 57,5°C u termo stati ranom vodenom kupatilu. Vrerne reakcije na bol, manifestovano lizanjem šapa ili skakanjem, rnereno je. Tako, posle vremena prethodne obrade potkožnirn ili oralnim putem (svaka partija bila. je sastavljena od 8 životinja sa istom prethodnom obradom), miševi su stavljani pojedinačno na ploču i rnereno je vrerne reakcije na bol. životinja je sklanjana sa ploče odmah posle manifestacije bola. Najduže vrerne izlaganja dejstvu toplote bilo je- 30 s. Za svaku partiju je iskazano srednje vrerne reakcije, propraćeno standardnom srednjom greškom. Nepararnetarska analiza variranja (Kruskai~Wa!!^ Vršena je na celoj partiji. Test Wilcoxon-a omogućava uporedjenje svake obra-djene partije sa kontrolnom. Razlike preko granice od 5% se smatraju značajnim
Vrerne reakcije se značajno produžava usled analgezije, uglavnom sa centralnim dejstvom. Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju aktivnost u ovom ispitivanju pri dozama izmedju 3 i 30 mg/kg kod intraperitonealnog ili oralnog davanja.
Ovi rezultati preporučivali su upotrebu jedinjenja za tretman ili prevenciju smetnji u vezi sa. disfunkcijom nikotinskih receptora, posebno na nivou centralnog nervnog sistema ili gastrointestinalnog sistema.
Na nivou centralnog• nervnog sistema, ove smetnje obuhvataju smanjenje Kog niti vnosti, još bliže, smanjenje pamćenja, ali i smanjenje pažnje, u vezi sa Alchajmerovom bolesti, uz patološko starenje (Smetnje pamćenja usled starenja, AAMI), sa Parkinsonovorn bolesti, sa mongoloidnošću (Daunov sindrom), sa alkoholnim sindromom Korsakova i sa vaskulamom demencijom (demencija usled muIti-infarkta, MID). Jedinjenja prema ovom pronalasku bi takodje mogla biti korisna kod tretmana smetnji motorike u slučaju Parkinsonove bolesti ili drugih neuroloških obolenja, kao Hantingtonove horeje, Turetovog sindroma, diskmezije sa kašnjenjem ili hiperkinezije.
Jedinjenja prema ovom pronalasku bi mogla da se koriste kod lečenja
ili simptornatskog tretmana cerebralno vaskulamih akcidenata ili epizoda cerebralne hipoksije. Mogu se koristiti u slučajevima psihijatrijskih patologija: šizofrenije, depresije, anksioznosti, napada panike, nasilnog i posesivnog ponašanja.
Ona mogu da spreče simptome usled ostavljanja d u van a, alkohola i različitih supstanci koje izazivaju zavisnost, kao kokain, LSD, marihuana i benzodiapini.
Na kraju, mogu se koristiti kod tretmana bola.
Na nivou gastrointestinalnog sistema, jedinjenja. prema, ovom pronalasku se mogu koristiti kod tretmana Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, sindroma iritabilnog stomaka i gojaznosti
U tom cilju, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti u obliku kompozicija za. oralno, parent@mlrssi ili transderrnalno davanje, kao tablete, draieje, tvrde i meke želatinske kapsule, suspenzije ili rastvori kao sirupi ili ampule,za uzimanje pijenjem ili injekcijama, trasndermalne nalepnice, itd , kombinovana sa pogodnim dodacima, i dozirana za omogućavanje dnevnog davanja od 0,01 do 20 mg/kg

Claims (2)

1. Jedinjenje, u obliku čistih geometrijskih ili optičkih izomera ili mešavine takvih izomera, naznačeno t i m e , što je opšte formule: U kojoj su: Riatom vodonika, grupa (Ci-GOalkil, grupa fenil(C|-C4)alkil, grupa fenilhidroksi (C|-C4)alkil, grupa furanil(Ci-C4)alkil, ili grupa furanilhidroksi(Ci-C4)alkil,
R.2 je bilo atom vodonika ili halogena ili grupa trifluorometil, cijano, hidroksil, nitro, acetil, (Ci-C6)alkil ili (Ci-C<;)alkoksi opšte formule NR4R5, u kojoj je R4vodonikov atom ili grupa (Ci-C4)alkil ili (Ci-C4)alkanoil, a R5je atom vodonika ili grupa (Ci-C^alkil ili R4i R5obrazuju, zajedno sa atomom vodonika koji ih nosi, prsten C4-C7, ili grupu fenil ili naftil, po želji supstituisanu atomom halogena ili sa trifluorometil, trifmorometoksi, cijano, hidroksil, nitro, acetil, grupom (Ci-C6)alkil, (G-C6)alkoksi ili metilendioksi, vezanom na 2. i 3, poziciji fenilskog prstena, ili R3je atom vodonika ili halogena ili (Cj-C4)alkil grupa, u obliku baze ili adicione soli neke kiseline.
2. Postupak za pripremanje jedinjenja prema Zahtevu 1,naznačen t i m e, što se jedinjenje opšte formule (IV):
YUP-596/01A 1999-03-05 2000-03-01 Derivati piridopiranoazepina, njihovo pripremanje i terapeutska primena RS49997B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902784A FR2790474B1 (fr) 1999-03-05 1999-03-05 Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU59601A YU59601A (sh) 2004-03-12
RS49997B true RS49997B (sr) 2008-09-29

Family

ID=9542888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-596/01A RS49997B (sr) 1999-03-05 2000-03-01 Derivati piridopiranoazepina, njihovo pripremanje i terapeutska primena

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6538003B1 (sr)
EP (1) EP1161434B1 (sr)
JP (1) JP4806123B2 (sr)
KR (2) KR100768355B1 (sr)
CN (1) CN1137894C (sr)
AR (1) AR022820A1 (sr)
AT (1) ATE231869T1 (sr)
AU (1) AU764625B2 (sr)
BG (1) BG65211B1 (sr)
BR (1) BR0008763A (sr)
CA (1) CA2372063C (sr)
CO (1) CO5160250A1 (sr)
CZ (1) CZ302259B6 (sr)
DE (1) DE60001307T2 (sr)
DK (1) DK1161434T3 (sr)
EE (1) EE04497B1 (sr)
ES (1) ES2191611T3 (sr)
FR (1) FR2790474B1 (sr)
HK (1) HK1040398B (sr)
HR (1) HRP20010655B1 (sr)
HU (1) HU228671B1 (sr)
ID (1) ID30116A (sr)
IL (2) IL145150A0 (sr)
MX (1) MXPA01008972A (sr)
NO (1) NO327119B1 (sr)
NZ (1) NZ513561A (sr)
PE (1) PE20001543A1 (sr)
PL (1) PL201683B1 (sr)
RS (1) RS49997B (sr)
RU (1) RU2238273C2 (sr)
SK (1) SK284339B6 (sr)
TR (1) TR200102403T2 (sr)
TW (1) TWI222975B (sr)
UA (1) UA61164C2 (sr)
UY (1) UY26048A1 (sr)
WO (1) WO2000053608A1 (sr)
ZA (1) ZA200106811B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2004009116A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
DE60317564T2 (de) * 2002-12-06 2008-10-23 The Feinstein Institute For Medical Research Hemmung von entzündungen unter verwendung von alpha-7-rezeptor verbindenden cholinergen agonisten
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
US20090076059A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dianicline
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
ES2397125T3 (es) * 2007-12-07 2013-03-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivados de oxindol sustituidos con halógeno en la posición 5 y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina
MX2010006204A (es) 2007-12-07 2011-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disubstituidos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
CN101981027B (zh) 2007-12-07 2014-08-06 Abbvie德国有限责任两合公司 氨基甲基取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的用途
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2009146031A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
PL2540297T3 (pl) 2008-11-19 2015-12-31 Forum Pharmaceuticals Inc Leczenie zaburzeń funkcji poznawczych(R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidem i jego farmaceutyczne dopuszczalnymi solami
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
WO2010138600A2 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
KR101698250B1 (ko) 2010-05-17 2017-01-19 포럼 파마슈티칼즈 인크. (R)-7-클로로-N-(퀴누클리딘-3-일)벤조[b]티오펜-2-카르복사미드 히드로클로리드 모노히드레이트의 결정질 형태
RU2635522C2 (ru) 2012-05-08 2017-11-13 Форум Фармасьютикалз, Инк. Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JPH11512443A (ja) * 1995-09-22 1999-10-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
FR2761072B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE254618T1 (de) * 1997-05-30 2003-12-15 Neurosearch As Spiro chinuclidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO5160250A1 (es) 2002-05-30
PE20001543A1 (es) 2001-03-18
PL352330A1 (en) 2003-08-11
WO2000053608A1 (fr) 2000-09-14
ZA200106811B (en) 2002-08-19
UY26048A1 (es) 2000-09-29
NO20014270L (no) 2001-11-05
KR20010102492A (ko) 2001-11-15
NZ513561A (en) 2003-06-30
UA61164C2 (uk) 2003-11-17
FR2790474B1 (fr) 2001-04-06
PL201683B1 (pl) 2009-04-30
BG105828A (bg) 2002-03-29
NO20014270D0 (no) 2001-09-03
ID30116A (id) 2001-11-08
DE60001307T2 (de) 2003-12-11
CZ302259B6 (cs) 2011-01-19
HUP0201753A3 (en) 2004-12-28
ATE231869T1 (de) 2003-02-15
DE60001307D1 (de) 2003-03-06
AR022820A1 (es) 2002-09-04
HK1040398A1 (en) 2002-06-07
TR200102403T2 (tr) 2001-12-21
SK284339B6 (sk) 2005-02-04
AU2922600A (en) 2000-09-28
BG65211B1 (bg) 2007-07-31
HU228671B1 (en) 2013-05-28
EP1161434A1 (fr) 2001-12-12
YU59601A (sh) 2004-03-12
HK1040398B (zh) 2003-07-18
HRP20010655B1 (en) 2003-06-30
KR100768355B1 (ko) 2007-10-17
CN1343208A (zh) 2002-04-03
RU2238273C2 (ru) 2004-10-20
MXPA01008972A (es) 2002-03-27
HRP20010655A2 (en) 2002-08-31
CN1137894C (zh) 2004-02-11
US6538003B1 (en) 2003-03-25
JP2002539129A (ja) 2002-11-19
HUP0201753A2 (en) 2002-09-28
EE200100470A (et) 2002-12-16
BR0008763A (pt) 2002-01-02
TWI222975B (en) 2004-11-01
DK1161434T3 (da) 2003-05-26
IL145150A (en) 2007-06-03
JP4806123B2 (ja) 2011-11-02
US20030187012A1 (en) 2003-10-02
EP1161434B1 (fr) 2003-01-29
KR20070086359A (ko) 2007-08-27
CA2372063C (en) 2011-01-11
CZ20013102A3 (cs) 2002-01-16
NO327119B1 (no) 2009-04-27
FR2790474A1 (fr) 2000-09-08
EE04497B1 (et) 2005-06-15
AU764625B2 (en) 2003-08-28
IL145150A0 (en) 2002-06-30
US6908927B2 (en) 2005-06-21
ES2191611T3 (es) 2003-09-16
SK12422001A3 (sk) 2002-04-04
CA2372063A1 (en) 2000-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49997B (sr) Derivati piridopiranoazepina, njihovo pripremanje i terapeutska primena
DE69911241T2 (de) 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonanderivate, deren herstellung und deren verwendung in heilkunde
KR100366331B1 (ko) 치료에유용한스피로-아자비시클릭화합물
EP2497771A1 (en) 4 -substituted azaadamantane derivatives and methods of use thereof
CN114478537B (zh) 环酰胺并环化合物及其医药用途
Kappenberg et al. Design, synthesis, AChE/BChE inhibitory activity, and molecular docking of spiro [chromeno [4, 3-b] thieno [3, 2-e] pyridine]-7-amine tacrine hybrids
RS59601B1 (sr) Postupak za prikaz najmanje jednog prozora trodimenzionalne scene, proizvod povezanog kompjuterskog programa i sistem prikaza
US20080262223A1 (en) Isolation of Galanthamine From Biological Material
SK127699A3 (en) 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy
RS59904A (sr) Derivati 5-(piridin-3-il)-1-azabiciklo(3.2.1)oktana, njihova priprema i terapeutska primena
CA2768948A1 (en) Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative
MXPA00000352A (en) 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy
MXPA99008537A (en) 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b
HK1079519A1 (en) Furyl compounds
HK1079519B (en) Furyl compounds