RU2213572C2 - Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect - Google Patents
Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2213572C2 RU2213572C2 RU2001111369A RU2001111369A RU2213572C2 RU 2213572 C2 RU2213572 C2 RU 2213572C2 RU 2001111369 A RU2001111369 A RU 2001111369A RU 2001111369 A RU2001111369 A RU 2001111369A RU 2213572 C2 RU2213572 C2 RU 2213572C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- morphine hydrochloride
- morphine
- animals
- potentiating
- analgetic
- Prior art date
Links
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к синтезу пептидов, потенцирующих анальгетический эффект морфина гидрохлорида (Morphini Hydrochloridum). The invention relates to bioorganic chemistry, namely to the synthesis of peptides that potentiate the analgesic effect of morphine hydrochloride (Morphini Hydrochloridum).
Известно химическое соединение CI-988, которое при центральном способе введения потенцирует анальгетический эффект морфина гидрохлорида (в журналах Lett 2000, V.286, N1, P37-40; Pain 2000, V.88, N1, Р. 15-22). Недостатками этого соединения являются неприемлемость центрального способа введения для практической медицины, а также возможность привыкания при его неоднократном применении. The chemical compound CI-988 is known which, with a central route of administration, potentiates the analgesic effect of morphine hydrochloride (Lett 2000, V.286, N1, P37-40; Pain 2000, V.88, N1, P. 15-22). The disadvantages of this compound are the unacceptability of the central route of administration for practical medicine, as well as the possibility of addiction with its repeated use.
Техническим результатом изобретения является устранение вышеуказанных недостатков и расширение арсенала соединений, которые при периферическом способе введения потенцируют анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Этот результат достигается применением тетрапептида Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3) формулы
Тетрапептид Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 при периферическом способе введения в дозе 2,0 мкг/кг снижает потребление алкоголя у длительно алкоголизированных животных и купирует признаки повышенной тревожности у этих животных в период отмены этанола, т.е. обладает антиалкогольной и анксиолитической активностью (патенты на изобретение 2142470 и 2142813; МПК6 С 07 К 7/08). Этот тетрапептид представляет собой белый порошок, растворимый в воде с 20% содержанием этанола или ацетонитрила, уксусной кислоте, нерастворимый в гексане и эфире.The technical result of the invention is to eliminate the above drawbacks and expand the arsenal of compounds that, when administered peripherally, potentiate the analgesic effect of morphine hydrochloride. This result is achieved using the tetrapeptide Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) of the formula
The tetrapeptide Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 with a peripheral route of administration at a dose of 2.0 μg / kg reduces alcohol consumption in long-alcoholized animals and suppresses signs of increased anxiety in these animals during the period of ethanol withdrawal, i.e. . possesses anti-alcohol and anxiolytic activity (patents for invention 2142470 and 2142813; IPC 6 C 07 K 7/08). This tetrapeptide is a white powder, soluble in water with 20% ethanol or acetonitrile, acetic acid, insoluble in hexane and ether.
Не вытекает из известного уровня техники, что соединение Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН3)2 будет обладать способностью повышать анальгетический эффект морфина гидрохлорида, что делает возможным использование заявляемого тетрапептида в качестве основы для разработки лекарственных средств, потенцирующих анальгетический эффект морфина гидрохлорида.It does not follow from the prior art that the compound Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 will have the ability to increase the analgesic effect of morphine hydrochloride, which makes it possible to use the inventive tetrapeptide as a basis for the development of drugs that potentiate the analgesic effect of morphine hydrochloride.
Пример 1. В эксперименте исследуют наличие у заявляемого соединения анальгетического эффекта, показателем которого служит увеличение порога болевой чувствительности в опытной группе по сравнению с контрольными животными. Моделирование болевой чувствительности проводят путем погружения хвоста лабораторного животного (крысы) в воду, нагретую до 56oС. За величину порога болевой чувствительности принимают промежуток времени с момента погружения хвоста в воду до момента его извлечения из воды.Example 1. In an experiment, the presence of the claimed compound has an analgesic effect, an indicator of which is an increase in the threshold of pain sensitivity in the experimental group compared to control animals. The simulation of pain sensitivity is carried out by immersing the tail of a laboratory animal (rat) in water heated to 56 o C. The time threshold from the moment the tail is immersed in water until it is removed from the water is taken as the threshold for pain sensitivity.
Крыс (самцов) породы Вистар начальной массы 100-120 г помещают в индивидуальные клетки в условиях иммобилизации корпуса тела животного. После 30-минутного периода адаптации к условиям эксперимента у животных измеряют величину порога болевой чувствительности, которую принимают за 100% и рассматривают как фоновый показатель. Затем крыс случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой. С использованием слепого контроля животным одной группы внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в дозе 2,0 мкг/кг, а другой - 0,9% раствор NaCl в таком же объеме. Далее у животных обеих групп в течение 90 мин с интервалом в 15 мин измеряют показатели порога болевой чувствительности, которые выражают в процентах по отношению к фоновому показателю. Результаты тестирования представлены в таблице. Wistar rats (males) of an initial weight of 100-120 g are placed in individual cells under conditions of immobilization of the body of the animal. After a 30-minute period of adaptation to the experimental conditions in animals, the threshold of pain sensitivity is measured, which is taken as 100% and is considered as a background indicator. Then the rats are randomly divided into groups of 10 animals each. Using blind control, the animals of one group are injected intraperitoneally with the claimed compound at a dose of 2.0 μg / kg, and the other with a 0.9% NaCl solution in the same volume. Then, in animals of both groups for 90 minutes with an interval of 15 minutes, indicators of the threshold of pain sensitivity are measured, which are expressed as a percentage in relation to the background value. The test results are presented in the table.
Как следует из результатов, представленных на фиг. 1, при однократном периферическом введении заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/кг показатели порога болевой чувствительности у животных не изменяются, что свидетельствует об отсутствии у заявляемого соединения анальгетического эффекта. As follows from the results presented in FIG. 1, with a single peripheral administration of the inventive compound at a dose of 2.0 μg / kg, the threshold values of pain sensitivity in animals do not change, which indicates the absence of an analgesic effect in the inventive compound.
Пример 2. В эксперименте исследуют способность заявляемого соединения изменять анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Фоновый уровень порога болевой чувствительности экспериментальных животных (крыс-самцов породы Вистар) определяют способом, описанным в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой. Example 2. In an experiment, the ability of the claimed compounds is studied to alter the analgesic effect of morphine hydrochloride. The background level of the threshold of pain sensitivity of experimental animals (male Wistar rats) is determined by the method described in example 1. Next, the animals are randomly divided into groups of 10 animals each.
Морфин гидрохлорнд вводят внутрибрюшинно в дозе 5,0 мг/кг; заявляемое соединение вводят внутрибрюшинно в дозе 2,0 мкг/кг. Животные 1 группы получают только морфин гидрохлорид. Животным 2 группы морфин гидрохлорид вводят одновременно с заявляемым соединением, а животным 3 группы заявляемое соединение вводят за 15 мин до введения морфина гидрохлорида. Затем в течение 90 мин через каждые 15 мин у животных проводят замеры порога болевой чувствительности. Результаты определений приведены на фиг. 1 и 2. Символ * обозначает достоверность различий показателей сравниваемых групп животных с доверительной вероятностью P>0,95 по Стьюденту. Morphine hydrochloride is administered intraperitoneally at a dose of 5.0 mg / kg; the claimed compound is administered intraperitoneally at a dose of 2.0 μg / kg Animals of group 1 receive only morphine hydrochloride. For animals of group 2, morphine hydrochloride is administered simultaneously with the claimed compound, and for animals of group 3, the claimed compound is administered 15 minutes before the administration of morphine hydrochloride. Then, over a period of 90 min, every 15 min in animals, the threshold of pain sensitivity is measured. The determination results are shown in FIG. 1 and 2. The symbol * denotes the significance of differences in the indices of the compared groups of animals with a confidence probability of P> 0.95 by Student.
Как следует из результатов, представленных на фиг. 1, однократное внутрибрюшинное введение заявляемого соединения одновременно с морфином гидрохлоридом (2 группа) повышает показатели порога болевой чувствительности в интервале между 30 и 60 минутами наблюдения. Еще более существенное увеличение показателей порога болевой чувствительности наблюдается в 3 группе животных, которым введение заявляемого соединения осуществлялось за 15 мин до введения морфина гидрохлорида (фиг. 2). При этом увеличивается и временной интервал (до 90 мин наблюдения), в течение которого регистрируется увеличение показателей порога болевой чувствительности. Представленные результаты свидетельствуют, что введение заявляемого соединения одновременно с морфином гидрохлоридом, а также за 15 мин до введения морфина гидрохлорида потенцирует анальгетический эффект морфина гидрохлорида. As follows from the results presented in FIG. 1, a single intraperitoneal administration of the inventive compound simultaneously with morphine hydrochloride (group 2) increases the threshold of pain sensitivity in the interval between 30 and 60 minutes of observation. An even more significant increase in the threshold of pain sensitivity is observed in group 3 of animals, which were administered 15 minutes before the administration of morphine hydrochloride (Fig. 2). At the same time, the time interval increases (up to 90 min of observation), during which an increase in the threshold values of pain sensitivity is recorded. The presented results indicate that the introduction of the claimed compounds simultaneously with morphine hydrochloride, as well as 15 minutes before the introduction of morphine hydrochloride, potentiates the analgesic effect of morphine hydrochloride.
Пример 3. В эксперименте исследуют возможность использования заявляемого соединения для сохранения анальгетического эффекта морфина гидрохлорида при уменьшении дозы последнего. Фоновый уровень порога болевой чувствительности экспериментальных животных (крыс-самцов породы Вистар) определяют способом, описанным в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой. Одной группе животных внутрибрюшинно вводят морфин гидрохлорид в дозе 5 мг/кг (1 группа); другой группе животных вначале внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в дозе 2,0 мкг/кг, а затем через 15 мин вводят морфин гидрохлорид в дозе 2,5 мг/кг (2 группа). Определение показателей порога болевой чувствительности крыс проводят каждые 15 мин в течение 90 мин после введения морфина гидрохлорида. Результаты определений приведены на фиг. 3. Символ * обозначает достоверность различий показателей сравниваемых групп животных с доверительной вероятностью Р>0,95 по Стьюденту. Example 3. In an experiment, the possibility of using the inventive compound to maintain the analgesic effect of morphine hydrochloride while reducing the dose of the latter is investigated. The background level of the threshold of pain sensitivity of experimental animals (male Wistar rats) is determined by the method described in example 1. Next, the animals are randomly divided into groups of 10 animals each. Morphine hydrochloride at a dose of 5 mg / kg is administered intraperitoneally to one group of animals (group 1); to another group of animals, the inventive compound is first administered intraperitoneally at a dose of 2.0 μg / kg, and then after 15 minutes, morphine hydrochloride is administered at a dose of 2.5 mg / kg (group 2). The determination of rat pain threshold parameters is carried out every 15 minutes for 90 minutes after administration of morphine hydrochloride. The determination results are shown in FIG. 3. The symbol * denotes the significance of differences in the indicators of the compared groups of animals with a confidence probability of P> 0.95 according to Student.
Как следует из данных, представленных на фиг. 3, сочетанное применение заявляемого соединения и морфина гидрохлорида в дозе 2,5 мг/кг позволяет получить анальгетический эффект, сопоставимый с анальгетическим эффектом морфина гидрохлорида дозы 5 мг/кг. Представленные результаты свидетельствуют, что введение заявляемого соединения за 15 мин до введения морфина гидрохлорида позволяет двукратно снижать дозу последнего при сохранении его анальгетического эффекта. As follows from the data presented in FIG. 3, the combined use of the claimed compound and morphine hydrochloride at a dose of 2.5 mg / kg allows to obtain an analgesic effect comparable to the analgesic effect of morphine hydrochloride at a dose of 5 mg / kg. The presented results indicate that the introduction of the claimed
Заявляемое соединение - тетрапептид Тrp-Nlе-Asp-PheNH-СН(СН3)2 имеет преимущества перед известными соединениями такого же действия, заключающиеся: в наличии способности при периферическом способе введения потенцировать анальгетический эффект морфина гидрохлорида; не обладает побочными эффектами.The claimed compound is the tetrapeptide Trp-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 has advantages over the known compounds of the same action, namely: the ability to potentiate the peripheral route of administration of the analgesic effect of morphine hydrochloride; no side effects.
Заявляемое соединение может быть использовано в качестве основы лекарственного средства для потенцирования анальгетического эффекта морфина, что позволяет уменьшать дозу морфина гидрохлорида при сохранении его анальгетического эффекта и, как следствие этого, способствует снижению риска формирования зависимости от морфина при применении последнего в качестве обезболивающего средства. The inventive compound can be used as the basis of the drug for potentiation of the analgesic effect of morphine, which allows to reduce the dose of morphine hydrochloride while maintaining its analgesic effect and, as a result, helps to reduce the risk of morphine dependence when using the latter as an anesthetic.
Claims (1)
в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.The use of the tetrapeptide Tre-Nle-Asp-PheNH-CH (CH 3 ) 2 with the following chemical formula:
as a means of potentiating the analgesic effect of morphine hydrochloride.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001111369A RU2213572C2 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001111369A RU2213572C2 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001111369A RU2001111369A (en) | 2003-05-27 |
| RU2213572C2 true RU2213572C2 (en) | 2003-10-10 |
Family
ID=31988138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001111369A RU2213572C2 (en) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2213572C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397990C2 (en) * | 2008-10-31 | 2010-08-27 | Федеральное государственное учреждение "Национальный научный центр наркологии" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE |
| RU2471491C1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-01-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Use of n-vinylpyrrolidone copolymer as agent potentiating analgesic effect of morphine hydrochloride |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2077326C1 (en) * | 1992-12-29 | 1997-04-20 | Ярыгин Владимир Никитич | Analgetic preparation |
| RU2083204C1 (en) * | 1993-03-30 | 1997-07-10 | Ярыгин Владимир Никитич | Agent for abstinent syndrome arresting at opiomania |
| RU2083202C1 (en) * | 1992-12-29 | 1997-07-10 | Российский государственный медицинский университет | Analgetic preparation |
| RU2142470C1 (en) * | 1998-12-22 | 1999-12-10 | Анохина Ирина Петровна | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 showing antialcoholic activity |
| RU2142813C1 (en) * | 1999-03-25 | 1999-12-20 | НИИ наркологии МЗРФ | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 with anxiolytic activity |
-
2001
- 2001-04-26 RU RU2001111369A patent/RU2213572C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2077326C1 (en) * | 1992-12-29 | 1997-04-20 | Ярыгин Владимир Никитич | Analgetic preparation |
| RU2083202C1 (en) * | 1992-12-29 | 1997-07-10 | Российский государственный медицинский университет | Analgetic preparation |
| RU2083204C1 (en) * | 1993-03-30 | 1997-07-10 | Ярыгин Владимир Никитич | Agent for abstinent syndrome arresting at opiomania |
| RU2142470C1 (en) * | 1998-12-22 | 1999-12-10 | Анохина Ирина Петровна | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 showing antialcoholic activity |
| RU2142813C1 (en) * | 1999-03-25 | 1999-12-20 | НИИ наркологии МЗРФ | Tetrapeptide trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2 with anxiolytic activity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397990C2 (en) * | 2008-10-31 | 2010-08-27 | Федеральное государственное учреждение "Национальный научный центр наркологии" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ | CHLOROHYDRATE OF TETRAPEPTIDE Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, INHIBITING MORBID ATTRACTION TO MORPHINE |
| RU2471491C1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-01-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Use of n-vinylpyrrolidone copolymer as agent potentiating analgesic effect of morphine hydrochloride |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1327444B1 (en) | Antipruritic agent | |
| Olson et al. | Endogenous opiates: 1997 | |
| JP2003514013A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN103796649A (en) | Treatment of neurodegenerative diseases | |
| ITMI941048A1 (en) | USE OF OPTIACEAN ANTAGONISTS AND CALCIUM SALTS FOR THE PREPARATION OF MEDICATIONS FOR THE TREATMENT OF ENDORPHINE-MEDIATED PATHOLOGICAL FORMS | |
| CN1498104A (en) | Novel use of peptide compounds for the treatment of allodynia or other different types of chronic or phantom pain | |
| JP2002516262A (en) | Pain control with exogenous cannabinoids | |
| Blaha et al. | Effects of indomethacin and buprenorphine analgesia on the postoperative recovery of mice | |
| CN1307472A (en) | Compositions containing organic-nitrates or dinitrates for the treatment of impotence | |
| Le Guen et al. | Pain management by a new series of dual inhibitors of enkephalin degrading enzymes: long lasting antinociceptive properties and potentiation by CCK2 antagonist or methadone | |
| BRPI0912112B1 (en) | pharmaceutical composition comprising compound having antagonistic activity at a2a adenosine receptor useful in suppressing analgesic tolerance | |
| EP1219624B1 (en) | Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain | |
| CN112218650A (en) | Peptides and their uses | |
| JPWO1999011289A1 (en) | Drug addiction treatment drugs | |
| Pol et al. | Diarrhea associated with intestinal inflammation increases the potency of mu and delta opioids on the inhibition of gastrointestinal transit in mice. | |
| EP4585210A1 (en) | Compound slow-release implant of naltrexone and risperidone, preparation method therefor, and use thereof | |
| RU2005135428A (en) | MACRO-MOLECULE ABSORPTION | |
| RU2213572C2 (en) | Agent potentiating morphine hydrochloride analgetic effect | |
| Liu et al. | Electrical stimulation of nucleus paragigantocellularis induces opioid withdrawal-like behaviors in the rat | |
| Solecki et al. | Alterations of prodynorphin gene expression in the rat mesocorticolimbic system during heroin self-administration | |
| AU2015202575B9 (en) | Using palmitoylethanolamide in combination with opioids | |
| CA2362918A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| MX2011000629A (en) | Methods for enhancing the stability of polyorthoesters and their formulations. | |
| KR20110005836A (en) | Use of a combination of eudenafil with alfuzosin or oxybutynin for the treatment of overactive bladder | |
| CN102389432A (en) | Compound antagonist of animal anesthetic and application of compound antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110427 |