RU2202789C2

RU2202789C2 - Method for predicting results of tickborne encephalitis

Info

Publication number: RU2202789C2
Application number: RU2000125981/14A
Authority: RU
Inventors: А.В. Субботин; Н.В. Чебаненко; С.Ф. Зинчук
Original assignee: Кемеровская государственная медицинская академия
Priority date: 2000-10-16
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2003-04-20

Abstract

FIELD: medicine, biotechnology, neurology. SUBSTANCE: the method deals with evaluation of luciferase index, at its values ranged 0.2-0.32 conventional units one should predict result towards recovery; from 0.26 to 0.43 c. u. - into cerebrastenic syndrome or microfocal symptomatics; from 0.37 to 0.5 c. u. - into light degree of central and peripheral paralysis of limbs, from 0.49 to 0.61 c.u. - into pronounced pareses of craniocerebral nerves or average degree of central and peripheral paralysis of limbs, at values ranged 0.59-0.72 c.u. one should predict result into severe degree of paralysis of limbs or lesions of either cerebral cortex or subcortex, and at values above 0.7 c.u. - into lethality. If luciferase index value appear in group with cross- sectional character of values, the decrease of luciferase index during the first 4 d of disease flow increases the chance for favorable result. EFFECT: increased output and purity of target product. 3 ex, 1 tbl _

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии. The invention relates to medicine, namely to neurology.

Известны следующие способы прогнозирования исходов заболевания: определение категорий тяжести состояния больных на основе анамнеза и клинической картины, диагностические таблицы на основе балльной системы с использованием клинических симптомов и лабораторных методов, математическое выявление основных тенденций развития патологического процесса на основе формул теории вероятности. The following methods for predicting the outcome of the disease are known: determining the categories of severity of the condition of patients on the basis of the anamnesis and clinical picture, diagnostic tables based on a point system using clinical symptoms and laboratory methods, mathematical identification of the main trends in the development of the pathological process based on formulas of probability theory.

Известен также способ оценки тяжести поражений центральной нервной системы при клещевом энцефалите и прогнозирования его исхода [Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. - Л.: Медицина, 1980. - с. 190-195.]. Способ основан на выявлении ряда неблагоприятных клинических и лабораторных (общий и биохимический анализ крови, анализ ликвора) признаков. При этом основное значение для неблагоприятного прогноза и летального исхода придается клиническим признакам, таким как нарушение сознания, психомоторное возбуждение и другие психотические состояния, вегетативные нарушения ("выраженная гиперемия кожи лица и слизистых, инъекция склер, резкая потливость, самопроизвольная пиломоторная реакция"), раннее высокое и стойкое повышение температуры тела, раннее возникновение тахикардии или брадикардии, нарастание артериального давления, учащение дыхания. При оценке тяжести состояния больного и, возможно, смертельного исхода определяются наличие очаговых симптомов, бульбарного синдрома, спинального типа расстройства дыхания, эпилептических припадков, локальных гиперкинезов, ранних пролежней, задержки мочи, пневмонии и других осложнений. There is also a method of assessing the severity of lesions of the central nervous system with tick-borne encephalitis and predicting its outcome [Shapoval A.N. Tick-borne encephalomyelitis. - L .: Medicine, 1980. - p. 190-195.]. The method is based on the identification of a number of adverse clinical and laboratory (general and biochemical analysis of blood, cerebrospinal fluid analysis) signs. At the same time, clinical signs, such as impaired consciousness, psychomotor agitation, and other psychotic conditions, autonomic disorders ("severe hyperemia of the skin of the face and mucous membranes, injection of the sclera, severe sweating, spontaneous pilomotor reaction"), early are given primary importance for an unfavorable prognosis and death. high and persistent increase in body temperature, the early occurrence of tachycardia or bradycardia, an increase in blood pressure, increased breathing. When assessing the severity of the patient's condition and possibly fatal outcome, the presence of focal symptoms, bulbar syndrome, spinal type of respiratory disorder, epileptic seizures, local hyperkinesis, early bedsores, urinary retention, pneumonia and other complications are determined.

На наш взгляд, применение вышеназванного способа оценки тяжести поражений центральной нервной системы при клещевом энцефалите и прогнозирования его исхода имеет следующие недостатки:
1) преимущественная опора на клинические параметры обусловливает высокий субъективизм способа;
2) отсутствие четких критериев тяжести поражений центральной нервной системы и исхода клещевого энцефалита;
3) недостаточная информативность в отношении динамики состояния больного;
4) отсутствие объективных лабораторных критериев прогноза исхода заболевания;
5) возможна гипердиагностика в отношении наличия тяжелого течения и летального исхода.In our opinion, the use of the above method for assessing the severity of lesions of the central nervous system with tick-borne encephalitis and predicting its outcome has the following disadvantages:
1) the predominant reliance on clinical parameters determines the high subjectivity of the method;
2) the absence of clear criteria for the severity of lesions of the central nervous system and the outcome of tick-borne encephalitis;
3) lack of information regarding the dynamics of the patient;
4) the lack of objective laboratory criteria for predicting the outcome of the disease;
5) possible overdiagnosis regarding the presence of a severe course and death.

Цель изобретения: разработка способа прогнозирования исходов клещевого энцефалита, позволяющего избежать вышеперечисленных недостатков. The purpose of the invention: the development of a method for predicting the outcome of tick-borne encephalitis, to avoid the above disadvantages.

Нами предлагается новый способ прогнозирования исходов клещевого энцефалита с использованием люциферазного теста, который позволяет достигнуть поставленной цели. We propose a new method for predicting the outcomes of tick-borne encephalitis using the luciferase test, which allows you to achieve your goal.

Результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в следующем: использование высокочувствительного метода люциферазного теста в совокупности с клиническими данными позволяет отслеживать основные тенденции патологического процесса, по опережающему принципу объективизировать оценку состояния пациентов в динамике заболевания, прогнозировать исход клещевого энцефалита на начальной стадии заболевания с высокой степенью достоверности. The result provided by the invention is as follows: the use of the highly sensitive method of luciferase test in combination with clinical data allows you to track the main trends of the pathological process, objectively assess the state of patients in the dynamics of the disease, predict the outcome of tick-borne encephalitis at the initial stage of the disease with a high degree of certainty.

Способ прогнозирования исходов клещевого энцефалита с использованием люциферазного теста осуществляют следующим образом. Люциферазный индекс (ЛИ) определяют по методу Воеводиной Т.В., 1990. ЛИ равен отношению I²/I¹, где I¹- максимальная интенсивность свечения люциферазы без сыворотки крови; I²- максимальная интенсивность свечения люциферазы в присутствии сыворотки крови. Максимальная интенсивность свечения люциферазы измеряют на хемилюминометре по следующей методике: в кювету хемилюминометра вносят реакционную смесь: 20 мкл лиофильно высушенного препарата люциферазы, 50 мкл 0,0025% раствора тетрадеканаля, 250 мкл 0,1М калий-фосфатного буфера рН 7,0. Реакцию инициируют добавлением 300 мкл 5 х 10 М флавинмононуклеотида, фотовосстановленного в 0,01 М растворе ЭДТА.A method for predicting the outcome of tick-borne encephalitis using the luciferase test is as follows. The luciferase index (LI) is determined by the method of Voevodina TV, 1990. LI is equal to the ratio I ² / I ¹ , where I ¹ is the maximum luminous intensity of luciferase without blood serum; I ² - the maximum luminescence intensity of luciferase in the presence of blood serum. The maximum luminous fluorescence intensity is measured on a chemiluminometer according to the following procedure: the reaction mixture is added to a chemiluminometer cuvette: 20 μl of lyophilized dried luciferase preparation, 50 μl of a 0.0025% tetradecanal solution, 250 μl of 0.1 M potassium phosphate buffer pH 7.0. The reaction is initiated by the addition of 300 μl of 5 x 10 M flavin mononucleotide, photoreduced in a 0.01 M EDTA solution.

ЛИ определяют при различных клинических формах клещевого энцефалита с различными исходами заболевания. Результаты сопоставляют с клиническими данными. LI is determined in various clinical forms of tick-borne encephalitis with different outcomes of the disease. The results are compared with clinical data.

На основании проведенных клинических и лабораторных исследований составлена таблица, в которой по исходам заболевания больные разделены на 5 групп в соответствии с тяжестью исхода процесса. В таблице представлены интервалы величины ЛИ в начале заболевания и исходы клещевого энцефалита. Based on the conducted clinical and laboratory studies, a table was compiled in which, according to the outcome of the disease, patients are divided into 5 groups in accordance with the severity of the outcome of the process. The table shows the intervals of LI at the beginning of the disease and the outcome of tick-borne encephalitis.

Согласно данным таблицы, отмечается прямая корреляционная зависимость между величиной ЛИ и тяжестью исхода. Так, при колебании ЛИ 0,2-0,32 усл. ед. у больных клещевым энцефалитом исходом заболевания было выздоровление, при ЛИ 0,26-0,43 усл. ед. исходом заболевания была микроочаговая симптоматика или церебрастенический синдром, при колебании ЛИ 0,37-0,5 усл. ед. у больных при выписке из клиники сохранялись легкие парезы конечностей, при колебании ЛИ 0,49-0,61 усл. ед. у больных сохранялись выраженные парезы конечностей или черепно-мозговых нервов, при ЛИ 0,59-0,72 усл. ед. исходом заболевания были тяжелой степени параличи или поражение коры и подкорковых образований головного мозга, при ЛИ более 0,6 усл. ед. заболевание заканчивалось аппалическим синдромом или летальным исходом. According to the table, there is a direct correlation between the LI value and the severity of the outcome. So, with a LI fluctuation of 0.2-0.32 conv. units in patients with tick-borne encephalitis, the outcome of the disease was recovery, with LI 0.26-0.43 conv. units the outcome of the disease was micro-focal symptomatology or cerebrosthenic syndrome, with a LI fluctuation of 0.37-0.5 conv. units in patients with discharge from the clinic, slight paresis of the limbs remained, with a LI fluctuation of 0.49-0.61 conv. units in patients, pronounced paresis of the limbs or cranial nerves remained, with a LI of 0.59-0.72 conv. units the outcome of the disease was severe paralysis or damage to the cortex and subcortical formations of the brain, with LI more than 0.6 conv. units the disease ended with appal syndrome or death.

На основании представленной таблицы результаты определения ЛИ сопоставляют с клиническими данными и определяют возможный исход заболевания. Based on the presented table, the results of determining LI are compared with clinical data and determine the possible outcome of the disease.

Клинические испытания "способа прогнозирования исходов клещевого энцефалита" показали, что способ позволяет прогнозировать исходы клещевого энцефалита с точностью прогноза 90 %. Clinical trials of a "method for predicting the outcome of tick-borne encephalitis" showed that the method allows to predict the outcome of tick-borne encephalitis with a 90% prediction accuracy.

При анализе таблицы обращает на себя внимание перекрестный характер показателей ЛИ для двух граф исхода. Поэтому нами рассчитана следующая методика прогнозирования:
Так, при ЛИ от 0,26 до 0,32 усл. ед. включительно (перекрестная группа для граф 1 и 2) возможен исход как в выздоровление (графа 1), так и в рассеянную микросимптоматику и церебрастенический синдром (графа 2). Нами рассчитано, что из 90% точности прогноза 85,9% соответствует исходу в выздоровление и только 4,1% - исход в рассеянную микросимптоматику.When analyzing the table, the cross-sectional nature of the LI indicators for the two outcome graphs is noteworthy. Therefore, we calculated the following forecasting technique:
So, with LI from 0.26 to 0.32 srvc. units inclusive (a cross group for columns 1 and 2), a outcome is possible both in recovery (column 1) and in diffuse microsymptomatics and cerebrosthenic syndrome (column 2). We calculated that out of 90% of the forecast accuracy, 85.9% corresponds to the outcome in recovery and only 4.1% corresponds to the outcome in diffuse microsymptomatics.

При ЛИ от 0,37 до 0,43 усл. ед. включительно (перекрестная группа для граф 2 и 3) возможен исход как в рассеянную микросимптоматику и церебрастенический синдром, так и в легкую степень выраженности параличей конечностей. Рассчитано, что из 90% точности прогноза только 8,1% соответствует исходу в рассеянную микросимптоматику, а 81,9% - исход в легкую степень параличей конечностей. With LI from 0.37 to 0.43 conv. units inclusive (a cross group for columns 2 and 3), a outcome is possible both in diffuse microsymptomatics and cerebrosthenic syndrome, and in a mild degree of severity of paralysis of the limbs. It is estimated that out of 90% of the forecast accuracy, only 8.1% corresponds to the outcome in diffuse microsymptomatics, and 81.9% - to a mild outcome of limb paralysis.

При ЛИ 0,49 или 0,5 усл. ед. (перекрестная группа для 3 и 4 графы) только в 5,3% прогнозируют исход в легкую степень параличей конечностей, а в 84,7% - в выраженные парезы черепно-мозговых нервов или среднюю степень выраженности параличей конечностей. With a LI of 0.49 or 0.5 srvc. units (cross-section for columns 3 and 4) only in 5.3% predict the outcome to mild paralysis of the limbs, and in 84.7% - to pronounced paresis of the cranial nerves or moderate severity of paralysis of the limbs.

При ЛИ 0,59-0,61 усл. ед. (перекрестная группа для 4 и 5 граф) в 5,4% прогнозируют исход в выраженные парезы черепно-мозговых нервов или среднюю степень выраженности параличей конечностей, а в 84,6% - в тяжелую степень параличей или поражение коры и подкорковых образований. With LI 0.59-0.61 srvc. units (cross-section for graphs 4 and 5) in 5.4% predict the outcome in severe paresis of the cranial nerves or moderate severity of paralysis of the extremities, and in 84.6% - severe paralysis or damage to the cortex and subcortical formations.

При ЛИ 0,7-0,72 усл. ед. (перекрестная группа для 5 и 6 граф) только в 4,8% прогнозируют исход в поражение коры и подкорковых образований или тяжелую степень выраженности параличей конечностей, а в 85,2% прогнозируют летальный исход. When LI 0.7-0.72 srvc. units (a cross-section for graphs 5 and 6) in only 4.8% predict the outcome in lesions of the cortex and subcortical formations or severe severity of paralysis of the limbs, and in 85.2% they predict a fatal outcome.

При попадании значений ЛИ в перекрестную группу следует учитывать динамику этого показателя. Так, при уменьшении ЛИ (положительная динамика) в первые четыре дня заболевания увеличивается вероятность благоприятного исхода, а при увеличении ЛИ (отрицательная динамика) возрастает вероятность неблагоприятного исхода. When LI values fall into the cross-group, the dynamics of this indicator should be taken into account. So, with a decrease in LI (positive dynamics) in the first four days of the disease, the probability of a favorable outcome increases, and with an increase in LI (negative dynamics), the likelihood of an unfavorable outcome increases.

Пример 1. Больной Д. поступил в клинику неврологии с жалобами на повышение температуры тела до 39,8^oС, головную боль, рвоту. В клинической картине определялась тахикардия до 110 в мин, тахипноэ до 20 в мин, гипертермия 39,0^oС, артериальное давление 120/70 мм рт. ст. В неврологическом статусе - менингеальный синдром. ЛИ в первый день заболевания 0,32 усл. ед., во второй - 0,31 усл. ед., в третий - 0,25 усл. ед., в четвертый - 0,23 усл. ед. На основании этих данных и учитывая положительную динамику ЛИ, прогнозировался исход в выздоровление. Окончательный диагноз: КЭ, менингеальная форма. Больной выписан на 16 день с полным выздоровлением. Заключение: прогноз подтвердился.Example 1. Patient D. was admitted to the clinic of neurology with complaints of fever up to 39.8 ^o C, headache, vomiting. In the clinical picture, tachycardia was determined up to 110 per minute, tachypnea up to 20 per minute, hyperthermia 39.0 ^o C, blood pressure 120/70 mm RT. Art. In neurological status - meningeal syndrome. LI on the first day of the disease 0.32 srvc. units, in the second - 0.31 srvc. units, in the third - 0.25 srvc. units, in the fourth - 0.23 conv. units Based on these data and given the positive dynamics of LI, the outcome in recovery was predicted. The final diagnosis: CE, meningeal form. The patient was discharged on day 16 with full recovery. Conclusion: the forecast was confirmed.

Пример 2. Больной К. поступил в неврологическую клинику с жалобами на головную боль, рвоту, повышение температуры тела до 39,6^oС, слабость в левой ноге. В клинической картине тахикардия до 150 в мин, тахипноэ до 40 в мин, артериальное давление 97/50 мм рт. ст. В неврологическом статусе выявлены менингеальный синдром и центральный парез левой нижней конечности средней степени выраженности. ЛИ в первый день болезни 0,6 усл. ед., во второй - 0,67 усл. ед. На третий день определялся выраженный пирамидно-атаксический синдром (тетрапарез, шаткость походки). ЛИ в третий болезни 0,73 усл. ед. На четвертый день болезни развился генерализованный эпилептический приступ с последующим сопорозным состоянием сознания, при ЛИ равном 0,76 усл. ед. На основании этих данных, учитывая отрицательную динамику ЛИ, можно прогнозировать летальный исход. Пятый день болезни - усилилось угнетение сознания (кома 1), развился эпилептический статус. На шестой день присоединился бульбарный синдром, острая дыхательная недостаточность, клинические признаки отека головного мозга. На десятый день наступила смерть больного. Заключение: прогноз подтвердился.Example 2. Patient K. was admitted to a neurological clinic with complaints of headache, vomiting, fever up to 39.6 ^o C, weakness in the left leg. In the clinical picture, tachycardia is up to 150 per minute, tachypnea up to 40 per minute, blood pressure 97/50 mm RT. Art. Neurological status revealed meningeal syndrome and central paresis of the left lower limb of moderate severity. LI on the first day of illness 0.6 srvc. units, in the second - 0.67 conv. units On the third day, a pronounced pyramidal-ataxic syndrome (tetraparesis, gait unsteadiness) was determined. LI in the third disease 0.73 srvc. units On the fourth day of the disease, a generalized epileptic seizure developed, followed by a soporous state of consciousness, with a LI of 0.76 conv. units Based on these data, given the negative dynamics of LI, one can predict a fatal outcome. Fifth day of illness - depression of consciousness intensified (coma 1), epileptic status developed. On the sixth day, bulbar syndrome, acute respiratory failure, clinical signs of cerebral edema joined. On the tenth day, the patient died. Conclusion: the forecast was confirmed.

Пример 3. Больной М. Поступил в неврологическую клинику с жалобами на слабость, головную боль, рвоту, повышение температуры тела до 38,8^oС. В клинической картине тахикардия 138 в мин, тахипноэ до 32 в мин, артериальное давление 125/60 мм рт. ст. В неврологическом статусе выявлен менингеальный синдром. ЛИ в первый день болезни 0,58 усл. ед., во второй - 0,61 усл. ед., в третий - 0,63 усл. ед., в четвертый - 0,66 усл. ед. В данном случае показатели ЛИ относятся к перекрестной группе для граф 4 и 5. Следовательно, наиболее вероятен (84,6%) исход в поражение коры и подкорковых образований или тяжелую степень выраженности параличей конечностей, но в 5,4% можно ожидать исход в парезы черепно-мозговых нервов или среднюю степень параличей конечностей. На 7 день болезни t=40,0^oС, больной перестал держать голову, появилась слабость в левой руке. Окончательный диагноз: клещевой энцефалит, полиомиелитическая форма, вялый парез мышц шеи и левой руки. При выписке у больного сохранялся вялый парез мышц шеи и левой руки тяжелой степени.Example 3. Patient M. Was admitted to a neurological clinic with complaints of weakness, headache, vomiting, fever up to 38.8 ^o C. In the clinical picture, tachycardia 138 per minute, tachypnea to 32 per minute, blood pressure 125/60 mm Hg. Art. Neurological status revealed meningeal syndrome. LI on the first day of illness 0.58 conv. units, in the second - 0.61 conv. units, in the third - 0.63 conv. units, in the fourth - 0.66 conv. units In this case, the LI indicators belong to the cross group for columns 4 and 5. Therefore, the most likely outcome (84.6%) is an outcome in the defeat of the cortex and subcortical formations or a severe degree of severity of paralysis of the extremities, but an outcome in paresis can be expected in 5.4% cranial nerves or moderate paralysis of limbs. On the 7th day of illness t = 40.0 ^o C, the patient stopped holding his head, there was a weakness in his left hand. Final diagnosis: tick-borne encephalitis, polio form, flaccid paresis of the muscles of the neck and left arm. At discharge, the patient remained sluggish paresis of the muscles of the neck and left arm of a severe degree.

Заключение: подтвердился наиболее вероятный прогноз. Conclusion: the most probable forecast was confirmed.

Таким образом, на основании величины ЛИ в начале острого периода можно прогнозировать исходы клещевого энцефалита. Thus, based on the LI value at the beginning of the acute period, the outcome of tick-borne encephalitis can be predicted.

Преимущества предлагаемого способа прогнозирования исходов клещевого энцефалита:
1) позволяет отслеживать динамику состояния больного;
2) выявляет основные тенденции развития патологического процесса;
3) прогнозирует исходы процесса в начале заболевания;
4) прост и быстр в выполнении (время анализа 1-2 мин), что имеет преимущество для широкого внедрения в практику здравоохранения.The advantages of the proposed method for predicting the outcome of tick-borne encephalitis:
1) allows you to track the dynamics of the patient;
2) reveals the main trends in the development of the pathological process;
3) predicts the outcome of the process at the onset of the disease;
4) simple and quick to complete (analysis time 1-2 minutes), which has the advantage of widespread adoption in healthcare practice.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет в первые дни заболевания, когда клиническая картина еще недостаточно выражена и тяжесть течения не известна, прогнозировать исход клещевого энцефалита с точностью до 90%. Thus, the application of the proposed method allows in the early days of the disease, when the clinical picture is not yet sufficiently expressed and the severity of the course is not known, to predict the outcome of tick-borne encephalitis with an accuracy of 90%.

Источники информации:
1. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. - Л.: Медицина, 1980. - 256 с.Sources of information:
1. Shapoval A.N. Tick-borne encephalomyelitis. - L.: Medicine, 1980 .-- 256 p.

2. Пиценко Н.Д., Кветкова Э.А., Илюшенко Л.П., Годовикова Т.С., Орлова Т. Н. , Воробьева Н.В., Шаманин В.A. RU 2062470 С1. Омский научно-исследовательский институт природно-очаговых инфекций ГК санитарно-эпидемиологического надзора РФ. - 1996. - 6 с. 2. Pitsenko N. D., Kvetkova E. A., Ilyushenko L. P., Godovikova T. S., Orlova T. N., Vorobyev N. V., Shamanin V. A. RU 2062470 C1. Omsk Research Institute of Natural Focal Infections of the Civil Code of the Sanitary and Epidemiological Surveillance of the Russian Federation. - 1996. - 6 p.

3. Самоделкин Е.И. Способ диагностики клещевого энцефалита. RU 2095814 С1. Пермская государственная медицинская академия. - 1997. - 8 с. 3. Samodelkin E.I. A method for the diagnosis of tick-borne encephalitis. RU 2095814 C1. Perm State Medical Academy. - 1997. - 8 p.

4. Папава К.М., Кузник Б.И., Байкова Г.Г. Способ диагностики степени тяжести комы. RU 2113165 С 1. Читинская гос. медицинская академия. - 1998. - 18 с. 4. Papava K.M., Kuznik B.I., Baykova G.G. A method for diagnosing the severity of coma. RU 2113165 C 1. Chita state. medical Academy. - 1998. - 18 p.

Claims

A method for predicting the outcomes of tick-borne encephalitis, including assessing the totality of clinical signs of the severity of endogenous intoxication and examining the blood of patients at the onset of the disease, characterized in that they determine the luciferase index and with luciferase index values from 0.2 to 0.32 conventional units predict the outcome in recovery, from 0.26 to 0.43 conventional units - in cerebrosthenic syndrome or micro-focal symptoms, from 0.37 to 0.5 conv. units - to a mild degree of severity of central and peripheral paralysis of the limbs, from 0.49 to 0.61 conventional units - into pronounced paresis of the cranial nerves or an average degree of severity of central and peripheral paralysis of the limbs, with luciferase index values from 0.59 to 0.72 conv. units predict the outcome in severe severity of paralysis of the extremities or damage to the cortex and subcortical formations of the brain, and more than 0.7 conv. units - into the appal syndrome or death, in addition, if the luciferase index falls into a group with a cross-section of indicators, the prognosis and dynamics of the index in the first days of the disease are taken into account in such a way that with a decrease in the luciferase index in the first four days of the disease, the probability of a favorable outcome increases.