RU2262336C2 - Быстрорастворимые гранулы и способ их получения - Google Patents
Быстрорастворимые гранулы и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2262336C2 RU2262336C2 RU2002121486/15A RU2002121486A RU2262336C2 RU 2262336 C2 RU2262336 C2 RU 2262336C2 RU 2002121486/15 A RU2002121486/15 A RU 2002121486/15A RU 2002121486 A RU2002121486 A RU 2002121486A RU 2262336 C2 RU2262336 C2 RU 2262336C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carrier
- particles
- active substances
- composition according
- water
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 51
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 43
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 19
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 12
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 4
- SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SUUWYOYAXFUOLX-ZBRNBAAYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002223 arginine aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 claims description 4
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 claims description 4
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 claims description 4
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 claims description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 2
- GLUJNGJDHCTUJY-RXMQYKEDSA-N (3R)-beta-leucine Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])CC([O-])=O GLUJNGJDHCTUJY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 5
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 5
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229960005357 lysine acetate Drugs 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229940013145 citric acid / tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в форме быстрорастворимых гранул, в которых поверхность частиц, по меньшей мере, двух различных материалов растворимых носителей частично покрыта или покрыта, по меньшей мере, одним слоем, который содержит от 50 до 120, предпочтительно от около 60 до около 100 весовых частей, по меньшей мере, одного активного вещества на 100 весовых частей материала носителя. Предпочтительно, активное вещество является нерастворимым или малорастворимым, таким как аминокислоты или антиоксиданты. Материал первого носителя состоит из от около 50 до около 80 вес.% общего материала носителя и выбирается из материалов носителя, имеющих объемную плотность от 58 до 100, предпочтительно от 63 до 90 г/100 мл, в то время как материал второго носителя выбирают из материалов носителя, имеющих объемную плотность от 30 до 55, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл. Композиция в виде гранул является быстрорастворимой, содержит высокую дозу активного вещества и небольшое количество эксципиентов, быстро суспендируется в небольшом количестве воды, суспензия не агломерируется в течение продолжительного времени и имеет приятный вкус. 3 н. и 19 з.п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме быстрорастворимых гранул в соответствии с ограничительной частью пункта 1 формулы изобретения. Такая композиция описана, например, в заявке ЕР-В1-232277. В указанной публикации обсуждается тот факт, что, согласно изобретению, можно подвергнуть обработке аминокислоту (например, триптофан в примере 1), как активное вещество, или можно подвергнуть обработке множество активных веществ (например, витаминов и минеральных солей в примере 2, наносимых на материал носителя, содержащий кислоту, которая представляет проблему для пациентов с заболеванием почек). Здесь также утверждается, что на материал гранулированного носителя из растворимого углевода с использованием раствора связующего можно нанести множество слоев для закрепления относительно больших количеств активного вещества.
Последнее утверждение, если не принять специальных мер, на практике имеет ограничения, особенно в случае аминокислот. В частности, было установлено, что для количеств активного вещества, больших, чем количества, встречающиеся в упомянутых в заявке ЕР-В1-232277 примерах, и для активных веществ, которые очень сыпучи, активные вещества на углеводных носителях не могут быть достаточно закреплены только слоем связующего, и слишком много активного вещества остается свободным, так что в итоге нельзя достигнуть удовлетворительных результатов ни в требуемых свойствах суспензии, ни в текучести продукта.
При количествах активного вещества от 60 до 100 весовых частей, - относительно 100 весовых частей носителя, - когда связующее наносится повторно, происходит нежелательная агломерация активного вещества так, что при внесении в воду требуемая суспензия больше не достигается, и частицы оседают на дно или остаются на поверхности воды.
Следовательно, целью изобретения является улучшение композиции, описанной в ЕР-В1-232277, и ее получение таким образом, чтобы обеспечить быстрорастворимые гранулы и способ их получения, посредством которого можно было бы легко разместить даже очень большие количества и даже различных, - в особенности нерастворимых или малорастворимых, - активных веществ, в особенности, множество аминокислот, анальгетиков, антиоксидантов, таких как, например, парацетамол, бета-каротин, и т.д. После внесения в воду, фармацевтическая композиция должна быть суспендирована в течение достаточно короткого времени при перемешивании, должна иметь приятный вкус и должна, кроме того, оставаться в виде суспензии в течение достаточно продолжительного времени.
Данное требование особенно применимо к аминокислотам, потому что их следует вводить в дозировку в больших количествах и в случае использования их в качестве пищевой добавки, и особенно в качестве препарата для пациентов с заболеванием почек, которым требуется низкая белковая диета и которым требуется большое восполнение аминокислот. Восполняя необходимые аминокислоты, можно удовлетворительно компенсировать дефицит, так что в результате можно предотвратить неблагоприятные симптомы и при определенных обстоятельствах отложить необходимость диализа.
На рынке имеется ряд содержащих аминокислоты продуктов с необходимыми аминокислотами в форме таблеток или капсул, однако, например, пациенты с заболеванием почек должны принимать их по 5 штук 3 раза в день, что проблематично для пациента или потребителя, тем более что в данной группе все - главным образом, пожилые - пациенты обычно также должны принимать ряд других лекарств обычно в форме таблеток. Следовательно, для данного медикаментозного воздействия аминокислотами требуется лекарственная форма, которую можно вводить в виде жидкости, чтобы облегчить прием пациенту.
Поэтому еще одной целью изобретения была разработка быстрорастворимой композиции, содержащей высокую дозу активного вещества и небольшие количества эксципиентов, композиции, которую можно быстро суспендировать в небольшом количестве воды, например от 50 до 100 мл, и вкусовые качества которой легко воспримет пациент. Следовательно, ее употребление для пациента будет существенно облегчено.
Трудность разработки такого продукта, который является суспендируемым в воде, связана с весовыми и объемными отношениями материала носителя и активного вещества. Одной грануляцией активных веществ цели достигнуть не удается, так как она приводит, с одной стороны, к агломератам активных веществ, которые не распадаются на индивидуальные частицы во время распределения в воде, следовательно, являются недостаточно суспендируемыми, и оседают на дно стакана, а с другой стороны, активное вещество частично вообще не гранулируется и поэтому всплывает на поверхность, и никакой настоящей суспензии получить нельзя (см. негативный пример 1).
Подобный, немного лучший, эффект наблюдали, когда эксципиенты гранулировали вместе с активными веществами, так как в данном случае, с одной стороны, добавление раствора вызывало агломерацию материалов легко растворимого носителя, а, с другой стороны, полученная грануляция частиц активного вещества была недостаточна для достижения текучести продукта (см. также негативный пример 2).
Нанесение раствора фосфолипидов (Epikuron®) в качестве поверхностно-активного вещества на гранулированные активные вещества так же, как на гранулированные совместно эксципиенты, улучшало суспензию активных веществ, но в суспензии все еще оставались более крупные частицы, и часть активного соединения все еще всплывала на поверхность (см. негативные примеры 1а и 2а).
Если к раствору добавляли соответствующее количество связующего, в результате получали нежелательную агломерацию крупных частиц активных веществ и/или активных веществ с материалом носителя, которые, несмотря на измельчение до требуемого размера частиц, демонстрировали сниженные суспензионные свойства и оседали на дно при перемешивании в воде.
Все указанные проблемы преодолеваются согласно изобретению путем закрепления только части активных веществ на первом, предпочтительно уплотненном и/или кристаллическом материале носителя, имеющем объемную плотность от 58 до 100, предпочтительно от 60 до 95 г/100 мл, в то время как избыток активных веществ, не закрепленных на поверхности материала первого носителя, гранулируют путем внесения второго, объемного, например, высушенного распылением, материала носителя, который выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 30 до 55, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл, и таким образом, обычно более легких и/или быстро растворимых, чем материал первого носителя. Предпочтительные материалы носителей перечислены в таблице 1.
Объемная плотность общепринятых продуктов, доступных на рынке, не зависит напрямую от гранулометрического состава, который может варьироваться в широких пределах.
Преимущественные воплощения, дальнейшее развитие и усовершенствования изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.
| Таблица 1 | ||||
| Гранулометрический состав общепринятых продуктов | ||||
| Материал носителя | Объемная плотность (г/100 мл) | > 0,5 мм (вес. %) |
0,2-0,5 мм (вес. %) | < 0,2 мм (вес. %) |
| Материалы для первого носителя | ||||
| Сорбит | 58 | 0 | 58 | 42 |
| Маннит | 63 | 0 | 92 | 8 |
| Лактоза | 69 | 0 | 36 | 64 |
| Сахароза (мелкозернистая) | 81 | 0 | 71 | 29 |
| Сахароза (крупнозернистая) | 88 | 28 | 68 | 4 |
| Гидрогенизированная мальтоза | 90 | 99 | 1 | 0 |
| Тринатрийцитрат ·2Н2O | 95 | 22 | 70 | 8 |
| Монокальций фосфат ·Н2О | 82 | 0 | 8 | 92 |
| Материалы для второго носителя | ||||
| Мальтодекстрин (высушенный распылением или гранулированный) | 33 | 16 | 39 | 45 |
| Сорбит (высушенный распылением) | 45 | 19 | 77 | 4 |
| Маннит (высушенный распылением) | 45 | 0 | 20 | 80 |
| Глюкозный сироп (высушенный) | 50 | 0 | 3 | 97 |
| Быстрорастворимый сахар | 50 | 9 | 36 | 55 |
Данное изобретение основано на том обстоятельстве, что в случаях, когда по диетическим или по медицинским показаниям, или по экономическим причинам требуются небольшие количества эксципиентов, необходимо найти методику, которая позволит объединить сыпучие нерастворимые или малорастворимые активные вещества в весовом отношении от 60 до 100 весовых частей - с 100 весовыми частями всего материала носителя.
Это возможно при введении носителей в две или более стадий. На первой стадии, первоначально берут часть всех материалов носителей, состоящую, по меньшей мере, на 80, предпочтительно, по меньшей мере, на 100 вес.% из материала первого носителя; затем поверхность увлажняют, добавляя воду, этанол, смесь этанол/вода и/или раствор связующего. После этого добавляют активные вещества и, по меньшей мере, частично закрепляют их на поверхности частиц носителя. На второй стадии, путем введения другого материала носителя и путем частичного растворения его поверхности, благодаря существованию в материале остаточной влаги - или, если потребуется, с добавлением еще воды, этанола, смеси этанол/вода или раствора связующего, - по меньшей мере, частично закрепляют и/или гранулируют с материалом второго носителя оставшиеся, все еще незакрепленные частицы активного вещества. Данную стадию можно, если требуется, повторить.
На практике установлено, что лучшие результаты получают с количеством жидкости от 1 до 10, предпочтительно от около 3 до около 7 весовых частей (относительно 100 весовых частей материала носителя и активного вещества). Нижний предел применим при использовании чистой воды и по существу нерастворимых или очень малорастворимых активных веществ; среднее значение следует применять в случае этанола или смесей этанол/вода, а также умеренно растворимых активных веществ; верхний предел применим, когда используется раствор связующего, особенно, если частицы носителя и активные вещества меньше поддаются агломерации.
Кроме того, оказалось целесообразным, если первоначально используется для смачивания материала первого носителя только от 10 до 25, в особенности от 15 до 20 вес.% общего количества предназначенной жидкости. Фактически его следует по существу увлажнять, но только при минимальном растворении поверхности, так как иначе материал носителя имеет тенденцию сам по себе образовывать агломераты, так что в результате однородное распределение, а именно однородное нанесение активного вещества на отдельные кристаллы носителя, становится более трудным.
Оставшееся количество жидкости затем используют для смачивания оставшегося активного вещества и материала второго носителя. Во многих случаях оказалось целесообразным по той же самой причине, а именно по причине предотвращения агломерации материала носителя, распределять оставшееся количество жидкости по материалу первого носителя, уже покрытого частицами активного вещества, и по свободным частицам активного вещества перед добавлением материала второго носителя. В зависимости от типа ингредиентов и методики затем получают изделия из материала второго носителя, аналогично покрытого активным веществом и/или частицами, гранулированными с активным веществом и материалом носителя.
Затем можно приступить к следующему этапу получения композиции, на котором из от 70 до 80 весовых частей сыпучих, нерастворимых или малорастворимых активных веществ, взятых на 100 весовых частей носителя, должны быть получены свободно текучие, суспендируемые гранулы.
На первой стадии, от 60 до 80% частиц материала первого носителя увлажняют, например, раствором связующего. Раствором связующего может быть раствор в этаноле или в смеси этанол/вода, по меньшей мере, одного из следующих веществ: сахар, сахарный спирт, мальтодекстрин, поливинилпирролидон или другие гидроколлоиды. В некоторых случаях предпочтительно слегка увлажнять частицы материала первого носителя этанолом или смесью этанол/вода в отношении 70:30 перед применением раствора связующего, чтобы избежать нежелательной агломерации указанных частиц.
После этого добавляют, по меньшей мере, часть, предпочтительно главную часть, - активных веществ и, по меньшей мере, частично закрепляют их на поверхности частиц носителя. Необязательно, добавляют остаток - или что-то дополнительное - жидкости, и оставшиеся частицы активного вещества увлажняют посредством указанного дополнительного раствора связующего и фиксируют на существующих частицах материала первого носителя, - которые уже покрыты частью активного вещества, - и/или на других. В случае, когда поверхность материала первого носителя и/или активных веществ слишком растворена (разжижена), может быть выгодно частично высушить смесь до или в процессе добавления оставшейся части указанной жидкости, частиц материала второго носителя, и/или любой оставшейся части активных веществ.
На второй стадии добавляют материал второго носителя. Например, высушенные распылением, гранулированные при распылении или агломерированные материалы, например, сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит или маннит; быстрорастворимый сахар (то есть высушенную распылением сахарозу), и другие продукты гидролиза крахмала, такие как мальтодекстрин, твердый растворимый кукурузный сироп или осахаренный крахмал (например, высушенный глюкозный сироп) являются подходящими для данной цели благодаря их объемной плотности, пушистой, сыпучей структуре, хорошей способности поверхностного растворения. Если в качестве материала второго носителя используют мальтодекстрин, рекомендуется гранулометрический состав: 20-25% > 0,4 мм, 35-65% < 0,4 мм > 0,1 мм, и фракции < 0,1 мм максимум 20-35%. Естественно, указанные выше материалы второго носителя можно также получать другими способами, кроме сушки распылением и грануляции при распылении, при условии, что материалы носителя получены в пределах соответствующей объемной плотности.
Благодаря уже присутствующей в материале влаге или, если требуется, необязательно дополнительно вводимой, поверхность частиц второго носителя также частично растворяется, и вслед за тем все еще свободные активные вещества закрепляются; с другой стороны, частицы второго носителя служат в качестве ядра для гранулирования все еще не закрепленных активных веществ с тем преимуществом, что после внесения в воду ядро быстро растворяется, частицы активного вещества высвобождаются и, следовательно, образуется хорошая суспензия. Материалы носителя можно также вносить в несколько стадий. Если бы материал второго носителя был внесен на более ранней стадии, - когда нет аминокислот, действующих еще как буфер, агломерация частиц носителя произошла бы прежде, чем активные вещества можно было закрепить на поверхности частиц носителя.
В качестве материала первого носителя можно использовать уплотненный, например, сорбит или маннит. В случае таких сахарных спиртов следует избегать слишком большой пылевой фракции, чтобы предотвратить агломерацию носителей на увлажненных при частичном растворении мелких фракциях; предпочтительно, чтобы только максимум 5% частиц носителя имели размер меньше, чем 0,1 мм. Они могут присутствовать и в кристаллической форме, и как высушенное распылением или гранулированное сырье. Кроме того, в качестве материала носителя можно также использовать сахарозу, имеющую следующий гранулеметрический состав:
< 0,5 мм > 0,3 мм: 0-60 вес.%
< 0,3 мм > 0,1 мм: 10 - 85 вес.% (главная отсеянная фракция)
< 0,1 мм: 0-15 вес.%.
Для аминокислот можно применять следующий гранулометрический состав: в группе L-изолейцин, L-лейцин и L-валин максимум 15 вес.% должны быть > 0,3 мм, 70-95 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и 1-20 вес.% должны быть < 0,1 мм. В группе: L-фенилаланин, L-гистидин, L-метионин, L-треонин, L-триптофан и L-тирозин - максимум 5 вес.% должны быть > 0,3 мм, 30-90 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и 5-60 вес.% должны быть < 0,1 мм. Для L-лизинацетата, 5-30 вес.% должны быть > 0,3 мм, 30-70 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и максимум 25 вес.% должны быть < 0,1 мм.
Для β-каротина или DL-α-токоферолацетата максимум 15 вес.% должны быть > 0,3 мм, 70 - 95 вес.% гранулометрического состава должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и максимум 30 вес.% должны быть < 0,1 мм.
Чтобы достичь улучшения суспензии, улучшения вкуса и/или суспензии, добавляют вспомогательные средства, такие как Са(Н2PO4)2·Н2O или тринатрийцитрат ·2Н2O. Обе соли и другие растворимые щелочные соли пищевых органических кислот могут также действовать в качестве материалов носителя. Например, тринатрийцитрат ·2Н2O вместе с другими материалами носителя можно использовать в качестве первого носителя. Кроме того, можно использовать также смачивающие агенты. Для данной цели подходят и анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или диоктилсульфосукцинат, и сложные эфиры сахаров, фосфолипиды, полисорбаты или гидрогенизированные касторовые масла.
Для улучшения вкуса к композиции можно добавлять искусственные подсластители и ароматизаторы, или кислоты или их кислые соли в дозволенном количестве или количестве, разрешенном для данной группы пациентов, а также витамины.
Таким образом возможно, согласно изобретению, объединять витамины, - такие как аскорбиновая кислота, витамины группы В, фолиевая кислота, биотин, пантотенат кальция, а также жирорастворимые витамины, такие как токоферол, ретинол и холекальциферол (витамины A, D и Е), - и также, если требуется, микроэлементы, такие как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо, и минералы, такие как магний и кальций, - с активным веществом, например аминокислотами.
Соответственно, можно также применять, по меньшей мере, один антиоксидант и/или витамин в качестве активного вещества вместе с микроэлементами, такими как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо и/или минералами, такими как магний и кальций.
Конкретной композицией является быстрорастворимая аминокислотная композиция для пациентов с заболеванием почек. По медицинским показаниям, особое внимание в этом случае должно быть обращено на состав композиции. Например, доза, которая вводится три раза в день, должна содержать так мало сахара, насколько это возможно, а маннит или сорбит в количестве не более чем 1,5 г, и, кроме того, столь же малое количество, насколько возможно, органических кислот, таких как лимонная кислота или винная кислота, или их кислых солей. Эксципиенты, содержащие фосфаты, также нежелательны.
Необходимые аминокислоты, то есть L-валин, L-изолейцин, L-тирозин, L-треонин, L-метионин, L-лейцин и L-лизин должны присутствовать в дозе в соответствующем количестве, целесообразно добавление некоторых других аминокислот, в частности таких, как L-гистидин, L-триптофан, L-фенилаланин и аргининаспартат. Если ежедневная потребность распределена в трех дозах, оказалось целесообразным использовать, например, 450 мг L-лейцина, 675 мг L-валина, 300 мг L-изолейцина, 325 мг L-гистидина, 375 мг L-тирозина, 125 мг L-триптофана, 325 мг L-треонина, 450 мг L-метионина, 350 мг L-фенилаланина и 480 мг L-лизинацетата на дозу.
Быстрорастворимые гранулы согласно изобретению, содержащие указанные дозы, можно легко суспендировать в 50-100 мл воды и - вместе с подсластителями и ароматизаторами - они приятны для питья. Так как пациенты с заболеванием почек имеют ограничения в употреблении жидкости, было необходимо решить проблему получения быстрорастворимого продукта, который имеет достаточно хорошие суспензионные свойства в очень малом количестве раствора, необходимо, чтобы количество воды на дозу, насколько возможно, не превышало 100 мл. Продукт можно также суспендировать в 50 мл воды, но стабильность суспензии лучше в большем количестве воды, так что рекомендуется растворение в 75 мл воды.
Для выяснения зависимости стабильности суспензии от количества воды проводили эксперименты по определению количества аминокислот, оседающих в единицу времени. Один мешочек каждого продукта согласно примеру 1, приводимому ниже, вносили соответственно в 50 мл, 75 мл и 100 мл воды, перемешивали в течение 20 сек и измеряли осаждение после 1-15 мин. Использовали сосуд в виде мерного цилиндра на 100 мл с диаметром 25 мм. Результаты представлены в таблице 2.
Было установлено, что суспензия очень устойчива, а при количестве воды 50 мл и 75 мл наблюдали только небольшие отличия. При растворении в 100 мл воды продукт вел себя немного лучше. Если продукт перемешивали в стакане с 50 мл и 100 мл воды, спустя одну минуту образовывался небольшой осадок и больше не увеличивался, до известной степени, спустя 20-25 минут, и только суспензия становилась чуть-чуть хлопьевидной.
Данных преимуществ - с технической точки зрения и во вкусе - можно было достичь только благодаря композиции и способу ее получения согласно изобретению, основываясь на том обстоятельстве, что получение необходимо проводить в две стадии, - с одной стороны, благодаря предпочтительным большим количествам активного вещества (веществ) и, с другой стороны, также вследствие любого использования материалов носителя, фактически очень легко и быстрорастворимых, таких как, например, высушенные распылением или гранулированные при распылении сорбит, ксилит, маннит, мальтодекстрин, быстрорастворимый сахар и глюкозный сироп. При определенных обстоятельствах может быть даже целесообразно в любом случае использовать раствор второго связующего, основанный на этаноле или лучшем случае на смеси этанол/вода, если следует наносить другие количества активного вещества.
Состав и способ необходимо выбрать таким образом, чтобы можно было предотвратить агломерацию веществ носителя для того, чтобы обеспечить как можно большую поверхность для нанесения активных веществ и, с другой стороны, увлажнить и частично растворить поверхность настолько хорошо, чтобы можно было наносить большую часть аминокислот на поверхность носителя. Этого можно достичь путем выбора ингредиентов и состава согласно изобретению.
Кроме того, кислотные компоненты - в композиции, которая содержит сахарозу, - не смешивали с веществами носителя и увлажняли для того, чтобы предотвратить инверсию сахара и, следовательно, нежелательное слипание вместе материалов носителя из-за увеличенной адгезионной способности инвертного сахара. Следовательно, кислые компоненты и растворимый лизинацетат добавляли не раньше, чем незадолго перед заключительной сушкой, когда присутствовали только небольшая влажность и адгезионная способность гранул, так что в результате было возможно получить более стабильный продукт.
Пример 1.
В сосуд для смешения, предпочтительно вакуумный сосуд, вносят 930 г мелко гранулированного маннита, 823 г мелкокристаллического сахара и 18 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После вакуумирования осуществляют вакуумное заполнение и распределение 22 мл 96% этанола. Затем всасывают и распределяют раствор, состоящий из 5,5 мл 96% этанола, 5,5 мл воды, 6 г сахара и 0,4 г лимонной кислоты; затем добавляют 1965 г смеси требуемых аминокислот.
После чего 180 мл (= 208,4 г) того же самого раствора, который содержит 133 мл воды, 71 г сахара и 4,4 г лимонной кислоты, всасывают, предпочтительно в вакууме, распределяют раствор и затем подмешивают 900 г мальтодекстрина. Поверхность мальтодекстрина растворяется (разжижается) под влиянием влаги, теперь присутствующей в материале, и связывает свободные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 160 мл раствора, который состоит из 135 мл этанола и 21 г Epikuron® (фосфолипидов). Наконец, также вводят 246 г смеси лимонная кислота/винная кислота и, необязательно, 288 г другой, например, крупнодисперсной, растворимой аминокислоты, такой как, например, L-лизинацетат, 30 г рисового крахмала и 48 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.
В результате этой процедуры получают быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 3,75 г на дозу 8,94 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.
Образцы одной такой дозы (содержимое одного мешочка, например, "саше") перемешивали в 75 мл воды при 17°С в течение 30 сек, после чего определяли размер гранул суспендированных частиц. Гранулометрический состав суспендированных частиц можно описать следующим образом: 80-100 вес.% < 0,3 мм; 40-60 вес.% < 0,09 мм; и 5-20 вес.% < 0,01 мм.
Пример 2. Композиция, не содержащая сахара
В сосуд для смешения, предпочтительно в вакуумированный сосуд, вносят 1750 г мелко гранулированного маннита и 18 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После вакуумирования осуществляют вакуумное заполнение (всасывание) и распределение 40 мл раствора, содержащего 18 г сорбита и 1,1 г лимонной кислоты в 27 мл воды; затем добавляют 1965 г смеси требуемых аминокислот.
После чего всасывают, предпочтительно в вакууме, 220 мл того же самого раствора (содержащего 145 мл воды, 98 г сорбита и 5,4 г лимонной кислоты); раствор распределяют и затем подмешивают 800 г высушенного распылением сорбита. В результате присутствия в материале влаги поверхность сорбита растворяется (разжижается) и связывает свободные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 160 мл раствора, который состоит из 130 мл этанола и 21 г Epikuron® (фосфолипида). Наконец, также вводят 245 г смеси лимонная кислота/винная кислота и необязательно 288 г другой, например, крупнодисперсной растворимой аминокислоты, такой как, например, лизинацетат, и 48 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.
В результате этой процедуры получают не содержащие сахара быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 3,75 г на дозу 8,85 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.
Аминокислотные продукты, соответствующие примерам 1 и 2, можно не только вводить как суспензию в воде, но также размешивать в некрепких напитках или апельсиновом соке или добавлять к молочным продуктам. В зависимости от введения продукт можно также добавлять без ароматизатора и подсластителя к различным напиткам, даже к таким, как молоко и молочные напитки.
Пример 3. Антиоксиданты
500 весовых частей мелко гранулированной сахарозы, 866 весовых частей высушенного распылением маннита и 12 весовых частей сахарина нагревают до 60°С при перемешивании. Данные материалы носителя увлажняют 30 мл воды. Затем вводят активные вещества, состоящие из 1000 весовых частей сухого порошка 50%-ного витамина Е и 120 весовых частей 10% бета-каротина (объемная плотность 70 г/100 мл). Вслед за этим распределяют раствор 50 весовых частей сорбита в 100 весовых частях этанола и затем вводят 500 весовых частей быстрорастворимого сахара. Продукт высушивают и смешивают с гранулами, состоящими из 100 весовых частей лимонной кислоты, 150 весовых частей витамина С, 25 весовых частей карбоната натрия и требуемого количества ароматизатора.
Готовый продукт содержит 65 весовых частей активного вещества и 100 весовых частей носителя и обеспечивают приятную на вкус композицию, которая является легко суспендируемой в воде.
Простое смешение активного вещества или веществ с эксципиентами не давало удовлетворительного результата, так как, с одной стороны, требуемой однородности активного вещества на дозу можно не достигнуть и, с другой стороны, продукт не обладает достаточной текучестью, позволяющей заполнять им мешочки в качестве одноразовой дозы. Кроме того, аминокислоты нелегко образуют суспензию в воде, а агломерируют и остаются на поверхности жидкости.
Следовательно, гранулирование необходимо для того, чтобы устранить упомянутые проблемы и получить препарат, который можно легко отмерить для нужд пациента и который допускает однородную дозировку активных веществ.
Например, если компоненты из примера 1 только смешивали, смесь имела объемную плотность 55 г на 100 мл и была нетекучей, в то время как гранулированный продукт, полученный согласно изобретению, имеет объемную плотность 6-70 г на 100 мл; его можно хорошо и однородно отмерить на обычных линиях расфасовки.
Пример 4.
В сосуд для смешения, предпочтительно в вакуумный сосуд, вводят 475 г дигидрата тринатрийцитрата, 1170 г сыпучего сахара, 90 г моногидрата первичного фосфата кальция и 50 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После чего вакуумируют и всасывают 182 мл (= 210 г) раствора, состоящего из 125 мл воды, 80 г сахара и 5 г лимонной кислоты, указанный раствор распределяют и затем добавляют 800 г L-лейцина, 400 г L-валина и 400 г L-изолейцина.
Затем примешивают 850 г высушенного распылением мальтодекстрина. Мальтодекстрин частично растворяется (разжижается) под влиянием влаги, теперь присутствующей в материале, и связывает обработанные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 225 мл раствора, состоящего из 185 мл этанола и 25 г Epikuron (фосфолипидов). Наконец, вводят 950 г лимонной кислоты и, необязательно 900 г другой, например, растворимой аминокислоты, такой как, например, аргининаспартат, 50 г рисового крахмала, 4,2 г 33%-ного витамина В6 и 50 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.
Посредством этой процедуры получают быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 2,5 г на дозу 6,34 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.
Пример 5. Время растворения материалов различных носителей
Условия тестирования: 10 г материала каждого носителя добавляли к 100 мл воды при 17°С в 400 мл мензурке и размешивали с помощью магнитной мешалки при 500 об./мин. Растворение определяли визуально. Время, соответствующее растворению, приведено в таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Носитель | Объемная плотность в г/100 мл | Время растворения в сек. |
| Материал первого носителя | ||
| Сорбит | 58 | 90 |
| Маннит (мелко гранулированный) | 62 | 95 |
| Гидрогенизированная мальтоза | 90 | 200 |
| Лактоза | 69 | 120 |
| Тринатрийцитрат ·2Н2O | 95 | 85 |
| Материал второго носителя | ||
| Мальтодекстрин (высушенный распылением или гранулированный) | 33 | 55 |
| Сорбит (высушенный распылением) | 45 | 50 |
| Маннит (высушенный распылением) | 45 | 55 |
| Высушенный глюкозный сироп | 50 | 45 |
| Быстрорастворимый сахар (высушенная распылением сахароза) | 45 | 15 |
Негативный пример 1. Гранулирование одних аминокислот
Готовили смесь 1965 г аминокислот, смесь нагревали до 60°С при перемешивании. После чего добавляли 200 мл раствора, содержащего 133 мл воды, 89 г сахарозы и 9,6 г лимонной кислоты, и распределяли раствор при перемешивании. Затем гранулы высушивали.
При введении гранул в воду было установлено, что с данным количеством раствора любого гранулирования можно достичь с трудом, и аминокислоты, по больше части, остаются на поверхности воды и на стакане; в сущности нельзя было получить никакой суспензии аминокислот.
Негативный пример 1а.
Затем эксперимент из негативного примера 1 повторяли с двойным количеством раствора, то есть с 400 мл.
Результат: установлено неоднородное гранулирование аминокислот, так что в итоге при внесении в воду часть оставалась на поверхности и на ободке стакана, часть оседала на дно и часть плавала в воде в виде очень крупных хлопьев, часть которых поднималась к поверхности, а другая часть оседала на дно. Тем не менее, на практике приблизительно однородной суспензии не образовывалось.
На основании данного результата на гранулы воздействовали раствором Epikuron, как в примере 1 (150 мл этанола и 21 г Epikuron [фосфолипида]). При внесении в воду сталкивались с ситуацией, подобной ситуации в эксперименте без Epikuron, однако образовывалась суспензия, содержащая частицы, некоторые из которых были более крупные, но всплывающих агломератов аминокислот больше не было. Выгодное влияние вспомогательных веществ суспензии на поведение суспензии было очевидно.
Негативный пример 2. Носитель и аминокислоты, гранулируемые вместе
В сосуд для смешения, предпочтительно вакуумированный сосуд, вводили 930 г мелко гранулированного маннита, 793 г мелкокристаллического сахара, 18 г хлорида натрия и 900 г мальтодекстрина, необязательно с искусственными подсластителями, 1965 г смеси требуемых аминокислот и, кроме того, 245 г смеси лимонная кислота/винная кислота и необязательно 288 г другой, например, грубодисперсной растворимой аминокислоты, такой как, например, лизинацетат, и нагревали до 60°С при перемешивании.
После чего всасывали 400 мл раствора, содержащего 288 мл воды, 153,6 г сахарозы и 9,6 г лимонной кислоты предпочтительно в вакууме - и распределяли раствор. После заключительной сушки отсеивали гранулы до 1,2 мм.
Результат: как в негативном примере 1а, но часть аминокислот была суспендирована.
Негативный пример 2а.
Повторяли негативный пример 2 с применением также раствора, содержащего 150 мл этанола и 21 г Epikuron.
При внесении в воду и после перемешивания в течение 20 секунд на поверхности образовывался слой пены аминокислот, часть оседала на дно, а некоторые из аминокислот были суспендированы, в суспензии были различимы более крупные частицы.
Измеряли также скорость седиментации, но так как часть аминокислот оставалась на поверхности, количество осадка конечно не очень информативно из-за различной структуры частиц.
Проводили эксперименты по определению того, сколько аминокислот оседает в единицу времени. Один мешочек каждого продукта согласно изобретению вносили в соответственно 50 мл, 75 мл и 100 мл воды, перемешивали в течение 20 секунд и после 1-15 мин измеряли осадок. Использовали 100 мл мерный цилиндр, имеющий диаметр 25 мм.
Результаты показаны в таблице 4.
Claims (22)
1. Фармацевтическая композиция в форме быстрорастворимых гранул, у которых поверхность частиц, по меньшей мере, двух различных материалов растворимых носителей частично покрыта или покрыта, по меньшей мере, одним слоем, который содержит, по меньшей мере, одно, предпочтительно нерастворимое или малорастворимое, активное вещество, отличающаяся тем, что материал первого носителя составляет от около 50 до около 80 вес.% общего материала носителя и его выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 58 до 100 г/100 мл, предпочтительно 60-95 г/100 мл, в то время как материал второго носителя выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 30 до 55 г/100 мл, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл, где на 100 вес.ч. материала носителя присутствует от 50 до 120 вес.ч., предпочтительно от около 60 до около 100 вес.ч. общего количества активных веществ.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что материал первого носителя выбирают из группы, состоящей из сахарных спиртов, сахарозы, гидрогенизированной мальтозы, лактозы и растворимых щелочных солей пищевых органических кислот, а материал второго, носителя выбирают из группы, состоящей из сахарных спиртов, продуктов гидролиза крахмала и быстрорастворимого сахара.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что для материала первого носителя сахарные спирты выбирают из группы, состоящей из сорбита и маннита, а для материала второго носителя сахарные спирты выбирают из группы, состоящей из сорбита, маннита и ксилита, в то время как продукты гидролиза крахмала выбирают из группы, состоящей из мальтодекстрина, твердого растворимого кукурузного сиропа и осахаренного крахмала, такого как высушенный глюкозный сироп.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе любого активного вещества, выбранного из группы, состоящей из L-изолейцина, L-лейцина и L-валина, или общего количества таких активных веществ, максимум 15 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 70-95 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм, и 1-20 вес.% должно быть < 0,1 мм.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе любого активного вещества или общего количества активных веществ, выбранных из группы, состоящей из L-фенилаланина, L-гистидина, L-метионина, L-треонина, L-триптофана и L-тирозина, максимум 5 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 30-90 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм и 5-60 вес.% должно быть < 0,1 мм.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе L-лизинацетата: 5-30 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 30-70 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм и максимум 25 вес.% должно быть < 0,1 мм.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что объемную плотность и количества материалов носителя, с одной стороны, и размер гранул и количества активных веществ, с другой стороны, выбирают так, что доза от 8 до 9 г композиции, суспендированной в 75 мл воды, сохраняет, по меньшей мере, 80 вес.% композиции в суспензии в течение 10 мин.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одна аминокислота, то есть L-валин, L-изолейцин, L-тирозин, L-треонин, L-метионин, L-лизин или его соль, L-лейцин, L-гистидин, L-триптофан, L-фенилаланин, аргининаспартат, или их смесь присутствует в качестве активного вещества.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что смесь присутствует в "саше" в таком количестве, что в от одной до трех дозах в день содержится 1800-2700, предпочтительно около 2025, мг L-валина; 750-1200, предпочтительно около 900, мг L-изолейцина; 1000-1500, предпочтительно около 1125, мг L-тирозина; 800-1300, предпочтительно около 975, мг L-треонина; 1200-1800, предпочтительно около 1350, мг L-метионина; 800-1500, предпочтительно около 1300, мг L-лизинацетата, и необязательно, по меньшей мере, одна из следующих аминокислот: 1200-1800, предпочтительно около 1350, мг L-лейцина; 600-1200, предпочтительно около 900, мг L-гистидина; 300-500, предпочтительно около 375, мг L-триптофана и 900-1400, предпочтительно около 1050, мг L-фенилаланина.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что размер гранул суспендированных частиц составляет: 80-90 вес.% частиц меньше, чем 0,3 мм, 40-60 вес.% меньше, чем 0,09 мм, и 5-20 вес.% меньше, чем 0,01 мм после того, как содержимое "саше" перемешивают в 75 мл воды при 17°С в течение 30 с.
11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ: пищевую органическую кислоту, по меньшей мере, одну соль пищевой органической кислоты, поверхностно-активное вещество, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, соединения, маскирующие вкус, такие как Са(Н2PO4)2·Н2O или тринатрийцитрат, и вспомогательное вещество(вещества) для суспензии, такое как сложные эфиры сахара, фосфолипиды, полисорбаты, гидрогенизированные касторовые масла и анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат или диоктилсульфосукцинат.
12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антиоксидантов, таких как β-каротин, аскорбиновая кислота или DL-α-токоферолацетат, витаминов, таких как В-витамины, фолиевая кислота, биотин, кальция пантотенат, а также жирорастворимых витаминов, таких как ретинол и холекальциферол (витамины A, D и Е); и микроэлементов, таких как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо; и минералов, таких как магний и/или кальций; присутствует в качестве активного вещества.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что присутствует, по меньшей мере, один антиоксидант.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один антиоксидант присутствует вместе с, по меньшей мере, одним микроэлементом и/или, по меньшей мере, одним минералом.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что частицы материала первого носителя увлажняют, по меньшей мере, частью предназначенного общего количества, по меньшей мере, одной жидкости или их смеси, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, смеси этанол/вода и раствора связующего, после чего один за другим примешивают следующие компоненты: (i) по меньшей мере, часть гранулированных или порошкообразных активных веществ; (ii) любую оставшуюся часть указанной жидкости; (iii) частицы материала второго носителя, и необязательно (iv) любую оставшуюся часть активных веществ, после чего осуществляют сушку и завершающее измельчение и/или просеивание до требуемого размера частиц получаемых гранул, где, по меньшей мере, одну из стадий (i)-(iv) и сушку предпочтительно осуществляют в вакуумном смесителе.
16. Способ по п.15, в котором указанную жидкость используют в общем количестве от 1 до 10 вес.%, предпочтительно от около 3 до около 7 вес.% от общего веса материалов носителя и активных веществ.
17. Способ по п.15 или 16, в котором до или в течение стадий (ii)-(iv) способа смесь подвергают стадии частичной сушки.
18. Способ по любому из пп.15-17, в котором от 60 до 80 вес.% общего материала носителя, состоящего из, по меньшей мере, 80 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 100 вес.% материала первого носителя, увлажняют от 10 до 25 вес.%, предпочтительно от 15 до 20 вес.% указанной жидкости, после чего один за другим примешивают следующие компоненты:
(i) одно или более активных веществ в количестве от 50 до 120 вес.ч., предпочтительно от около 60 до около 100 вес. ч. на 100 вес.ч. общего материала носителя, (ii) оставшееся количество указанной жидкости, (iii) остаток материала носителя и (iv) остаток активных веществ.
19. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что частицы материала первого носителя увлажняют, по меньшей мере, частью предназначенного общего количества жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, смеси этанол/вода или водного раствора связующего, после чего примешивают следующие компоненты:
(i) по меньшей мере, часть гранулированных или порошкообразных активных веществ,
(ii) любую оставшуюся часть указанной жидкости,
(iii) частицы материала второго носителя,
(iv) необязательно, поверхностно-активное вещество, после чего полученную смесь подвергают стадии частичной сушки и затем добавляют, по меньшей мере, одно из следующих веществ: пищевую органическую кислоту, по меньшей мере, одну соль пищевой органической кислоты, такую как тринатрийцитрат, поверхностно-активное вещество, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, вкусовые и/или вспомогательные вещества для суспензии, такие как Са(Н2PO4)2·Н2O, и другое активное вещество(а), с последующей заключительной сушкой и измельчением и/или просеиванием до требуемого размера частиц получаемых гранул.
20. Способ по п.19, в котором поверхностно-активные вещества и/или вспомогательные вещества для суспензии выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров сахара, фосфолипидов, полисорбатов, гидрогенизированных касторовых масел и анионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия или диоктилсульфосукцинат.
21. Способ по п.19, в котором другие активные вещества содержат L-лизинацетат и/или аргининаспартат.
22. Способ по п.15 или 19, в котором, по меньшей мере, одна из стадий способа повторяется, по меньшей мере, один раз.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH0033/00 | 2000-01-10 | ||
| CH332000 | 2000-01-10 | ||
| EP00101924A EP1116485A3 (de) | 2000-01-10 | 2000-02-01 | Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| EP00101924.9 | 2000-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002121486A RU2002121486A (ru) | 2004-03-20 |
| RU2262336C2 true RU2262336C2 (ru) | 2005-10-20 |
Family
ID=4253424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002121486/15A RU2262336C2 (ru) | 2000-01-10 | 2001-01-08 | Быстрорастворимые гранулы и способ их получения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6645529B2 (ru) |
| EP (2) | EP1116485A3 (ru) |
| JP (1) | JP4959895B2 (ru) |
| CN (1) | CN1179720C (ru) |
| AT (1) | ATE292958T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001233687A1 (ru) |
| CA (1) | CA2396223C (ru) |
| DE (1) | DE60110034T2 (ru) |
| DK (1) | DK1246610T3 (ru) |
| ES (1) | ES2240405T3 (ru) |
| NO (1) | NO328899B1 (ru) |
| RU (1) | RU2262336C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001051026A2 (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020048596A1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
| DE69901377T2 (de) | 1999-01-27 | 2003-01-02 | Idea Ag | Nichtinvasive Impfung durch die Haut |
| ATE216223T1 (de) | 1999-01-27 | 2002-05-15 | Idea Ag | Transnasaler transport bzw. impfung mit hochadaptierbaren trägern |
| WO2001001962A1 (en) * | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Idea Ag. | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
| JP3211824B1 (ja) * | 2000-10-26 | 2001-09-25 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有医薬用顆粒製剤とその製造方法 |
| US20050123612A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-09 | Cornelis Sobel | Ribavirin granulate for producing coated tablets |
| JP3368898B1 (ja) * | 2002-01-24 | 2003-01-20 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸含有顆粒の製造方法 |
| WO2004017947A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets |
| US7473432B2 (en) * | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| US9247765B2 (en) * | 2004-01-14 | 2016-02-02 | Omniactive Health Technologies Limited | Stable beadlets of lipophilic nutrients |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| KR20070086045A (ko) * | 2004-11-12 | 2007-08-27 | 이데아 아게 | 피부 상태 치료에서의 확대된 표면 집합체 |
| UA95093C2 (ru) | 2005-12-07 | 2011-07-11 | Нікомед Фарма Ас | Способ получения кальциесодержащего соединения |
| US9974319B2 (en) | 2006-03-29 | 2018-05-22 | Purac Biochem B.V. | Partially neutralized polycarboxylic acids for acid-sanding |
| TWI503128B (zh) * | 2007-07-31 | 2015-10-11 | Ajinomoto Kk | A granule preparation containing an amino acid with excellent taste |
| WO2011043647A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | N.V. Nutricia | Amino acid composition with improved dispersibility |
| KR101125453B1 (ko) * | 2010-07-29 | 2012-03-27 | 주식회사 대웅제약 | 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제 |
| CN105076729A (zh) * | 2015-09-16 | 2015-11-25 | 中粮饲料有限公司 | 一种饲料添加剂微胶囊及其制备方法 |
| CN106806345B (zh) * | 2015-11-27 | 2020-10-13 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种利巴韦林掩味颗粒及其制备方法 |
| CN113974171A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-01-28 | 北京素维生物科技有限公司 | 一种微水快溶组合物、微水快溶食品或药品以及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2618100A1 (de) * | 1976-04-26 | 1977-11-03 | Fresenius Chem Pharm Ind | Geschmacksneutrales, l-aminosaeuren enthaltendes granulat |
| EP0232277B1 (de) * | 1984-11-05 | 1990-01-17 | Gergely, Gerhard, Dr. | Pharmazeutische zubereitungen in form von instantgranulaten oder -tabletten, sowie verfahren zu deren herstellung |
| US5455049A (en) * | 1995-01-04 | 1995-10-03 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Terfenadine oral powder |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| IT1212792B (it) * | 1983-11-30 | 1989-11-30 | Egidio Aldo Moja | Supplemento dietetico e alimento preconfezionato che lo contiene procedimento di preparazione e metodo di somministrazione |
| DE3584522D1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-11-28 | Gergely Gerhard | Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung. |
| FR2682874B1 (fr) * | 1991-10-24 | 1993-12-10 | Rinrone Ets | Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme seche adsorbable et microgranules adsorbables ainsi obtenus. |
| DE19733505A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Knoll Ag | Schnell wirksames Analgeticum |
| US6096343A (en) * | 1997-10-27 | 2000-08-01 | Gerhard Gergely | Instant calcium/soybean granules, their use and process for their preparation |
-
2000
- 2000-02-01 EP EP00101924A patent/EP1116485A3/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 AU AU2001233687A patent/AU2001233687A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 ES ES01905653T patent/ES2240405T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01905653A patent/EP1246610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 DE DE60110034T patent/DE60110034T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 JP JP2001551450A patent/JP4959895B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 DK DK01905653T patent/DK1246610T3/da active
- 2001-01-08 CA CA002396223A patent/CA2396223C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 US US09/857,459 patent/US6645529B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 RU RU2002121486/15A patent/RU2262336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AT AT01905653T patent/ATE292958T1/de active
- 2001-01-08 WO PCT/EP2001/000096 patent/WO2001051026A2/en not_active Ceased
- 2001-01-08 CN CNB018035337A patent/CN1179720C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-17 NO NO20022875A patent/NO328899B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2618100A1 (de) * | 1976-04-26 | 1977-11-03 | Fresenius Chem Pharm Ind | Geschmacksneutrales, l-aminosaeuren enthaltendes granulat |
| EP0232277B1 (de) * | 1984-11-05 | 1990-01-17 | Gergely, Gerhard, Dr. | Pharmazeutische zubereitungen in form von instantgranulaten oder -tabletten, sowie verfahren zu deren herstellung |
| US5455049A (en) * | 1995-01-04 | 1995-10-03 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Terfenadine oral powder |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2396223C (en) | 2009-06-02 |
| EP1246610A2 (en) | 2002-10-09 |
| DK1246610T3 (da) | 2005-08-15 |
| US6645529B2 (en) | 2003-11-11 |
| EP1246610B1 (en) | 2005-04-13 |
| JP4959895B2 (ja) | 2012-06-27 |
| ES2240405T3 (es) | 2005-10-16 |
| EP1116485A3 (de) | 2002-01-16 |
| CN1394136A (zh) | 2003-01-29 |
| AU2001233687A1 (en) | 2001-07-24 |
| DE60110034T2 (de) | 2006-03-02 |
| NO20022875D0 (no) | 2002-06-17 |
| CN1179720C (zh) | 2004-12-15 |
| NO20022875L (no) | 2002-08-06 |
| WO2001051026A3 (en) | 2002-03-21 |
| CA2396223A1 (en) | 2001-07-19 |
| JP2003519649A (ja) | 2003-06-24 |
| US20020168386A1 (en) | 2002-11-14 |
| NO328899B1 (no) | 2010-06-07 |
| DE60110034D1 (de) | 2005-05-19 |
| RU2002121486A (ru) | 2004-03-20 |
| ATE292958T1 (de) | 2005-04-15 |
| WO2001051026A2 (en) | 2001-07-19 |
| EP1116485A2 (de) | 2001-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2262336C2 (ru) | Быстрорастворимые гранулы и способ их получения | |
| FI91936B (fi) | Menetelmä kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
| US20200323776A1 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| EP0999843B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use | |
| BE1007686A4 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sels de calcium. | |
| KR20110118705A (ko) | 레스베라트롤 조성물 | |
| KR20130117761A (ko) | 간단한 투약을 위한 인산염 결합제 조성물 | |
| RU2153331C2 (ru) | Гранулированный продукт или таблетка, содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения | |
| EP2005945A2 (en) | Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof | |
| RU2616500C2 (ru) | Композиция пазопаниба | |
| JP2004269384A (ja) | 吸水性アミノ酸被覆顆粒 | |
| EP0769294B1 (en) | Taste-masked aqueous solutions comprising ibuprofen and menthol | |
| HK1027751B (en) | Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use | |
| WO2007118338A1 (en) | Milk serum supplemented aqueous solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200109 |