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DE2618100A1 - Geschmacksneutrales, l-aminosaeuren enthaltendes granulat - Google Patents

Geschmacksneutrales, l-aminosaeuren enthaltendes granulat

Info

Publication number
DE2618100A1
DE2618100A1 DE19762618100 DE2618100A DE2618100A1 DE 2618100 A1 DE2618100 A1 DE 2618100A1 DE 19762618100 DE19762618100 DE 19762618100 DE 2618100 A DE2618100 A DE 2618100A DE 2618100 A1 DE2618100 A1 DE 2618100A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino acids
acids
keto
salts
granules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762618100
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Dr Dietl
H P Fiedler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Original Assignee
Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG filed Critical Dr Eduard Fresenius Chemisch Pharmazeutische Industrie KG
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Priority to FR7712558A priority patent/FR2361108A1/fr
Publication of DE2618100A1 publication Critical patent/DE2618100A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Y/ho FRANKFURt(MAIN)1 2 3. APR. 1976
Dr. Eduard Fresenius Chemisch-pharmazeutische Industrie KG, Gluckensteinweg 5> 6380 Bad Homburg 1
Geschmacksneutrales, L-Aminosäuren enthaltendes Granulat
Die L-Aminosäuren, gegebenenfalls in Kombination mit den entsprechenden Hydroxy- und/oder Ketoanalogen, den Hydroxy- und/ oder Keto-aminosäuren, und ihre Verwendung zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände haben zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sie werden insbesondere bei der Behandlung von Fierenerkrankungen, z.B. Mereninsuffiziens, und von Lebererkrankungen, wie akuter und chronischer Hepatitis, Leberzirrhose und Leberkoma, aber auch nach Operationen, z.B. zur Senkung eines postoperativen erhöhten Serumharnstoffs angewandt.
Für diese Zwecke werden hauptsächlich die sogenannten acht essentiellen L-Aminosäuren L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Methionin und/oder L-Cystein und/oder L^-Cystin, L-Phenylalanin, L-Threonin, L-Tryptophan und L-Valin, von denen einige, z.B. L-Isoleucin, L-Leucin, L-Methionin, L-Phenylalanin und/oder L-Valin durch die entsprechenden Keto- und/oder Hydroxyaminosäuren ersetzt sein können, gegebenenfalls vermehrt um einige ■ essentiell gewordene L-Aminosäuren, d.h. L-Aminosäuren, die der Organismus auf Grund sei no.ü Krankheitszustandes nicht mehr selbst zu bilden vermag, verwendet. In einigen Fällen wendet man auch Gemische von essentiellen und nicht essentiellen L-Aminosäuren an. f 09844/0466
Diese L-Aminosäuremischungen, in denen die L-Aminosäuren und/ oder Hydroxy- und/oder Ketoaminosäuren entweder in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze vorliegen, stellen gewöhnlich homogene Pulver dar, die zur Anwendung entweder in einer entsprechenden Menge Flüssigkeit gelöst und dann dem Patienten per Sonde oder per os zugeführt oder in Form von Tabletten verabreicht werden.
Die Krankheitszustände, wie chronische Nieren- und Lebererkrankungen, bei denen diese L-Aminosäuremischungen angewendet werden, erfordern - wenn die Behandlung Erfolg haben soll - eine relativ hohe Zufuhr dieser L-Aminosäuregemisehe über einen längeren Zeitraum hinweg.
Einer Anwendung der relativ hohen Mengen dieser Aminosäuremischungen in gelöster Form über einen längeren Zeitraum hinweg steht der unangenehme Eigengeschmack dieser L-Aminosäuremischungen entgegen, der nur bei der Applikation per Sonde keine Rolle spielt, sich aber bei der sehr viel einfacheren und schonenderen Applikation per os mit der Zeit so unangenehm bemerkbar macht, dass die Behandlung in den meisten Fällen vorzeitig abgebrochen werden musste.
Bei dem Versuch, L-Aminosäuremischungen in Form von mit einem Ueberzug versehenen Tabletten anzuwenden, konnte zwar der unangenehme Geschmack der Aminosäuremischungen ausgeschaltet werden, jedoch die erforderliche Zufuhr von etwa 10 g Aminosäuremischung pro Tag macht - unter Berücksichtigung der Tablettengrösse, die sich noch gut schlucken lässt, und der üblichen Tablettenhilfsmittel - die Einnahme von 20 Tabletten pro Tag notwendig, was von den Patienten, die gewöhnlich noch zusätzlich andere Präparate einnehmen müssen, nach kurzer Zeit als unmöglich abgelehnt wird. Variationen in der Tablettenform brachten keine Abhilfe.
Es ist gemäss Erfindung gelungen, die mit der per os-Applikation von L-Aminosäuremischungen verbundenen Schwierigkeiten in einfacher Weise dadurch zu umgehen, dass man die pulverförmigen
»09844/0466
L-^minosäuren enthaltenden Mischungen bei einer Temperatur oberhalb von 3O0C in eine Mischung von geschmolzenen Fettkomponenten einriihrt, siejkuf eine Temperatur unterhalb von 300C abklihlen lässt, während des AbkiihlVorgangs in an sich bekannter Weise zerkleinert und in ein Granulat überfuhrt.
Der mit dem so erhaltenen Aminosäuregranulat der Erfindung erzielte Vorteil besteht darin, dass die L-AminoSäuremischungen in dem Granulat in geschmacksneutraler Form vorliegen - also nicht mehr den unangenehmen Eigengeschmack aufweisen - und sich leichter einnehmen lassen als die mit einem Ueberzug versehenen Tabletten. Die notwendige Einnahme von etwa 10 g Aminosäuremischung entspricht nur etwa 4- Teelöffeln Granulat der Erfindung und lässt sich ohne Schwierigkeiten einnehmen.
Die Erfindung betrifft eine geschmacksneutrales, L-Aminosäuren enthaltendes Granulat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es etwa 3 "bis 95 Gewichtsteile L-Aminosäuren, die teilweise durch Ketoaminosäuren und/oder Hydroxyaminesäuren ersetzt sein können, und/oder deren Salze und 97 "bis 5 Gewichtsteile einer geschmacksneutralen und pharmakologisch verträglichen und/oder dem enzymatisehen Fettstoffwechsel unterliegenden Fettkomponente mit einem Erweichungspunkt im Bereich von etwa 30 bis etwa 700C enthält.
Das geschmacksneutrale Granulat der Erfindung enthält als Aminosäurekomponente entweder nur reine L-Aminosäuren oder Gemische, die neben den L-Aminosäuren, Hydroxy- und/oder Keto-aminosäuren enthalten, d.h. Aminosäuren, in denen die a-Aminogruppe der Aminosäuren durch eine a-Hydroxy- oder a-Ketogruppe ersetzt ist, und die die L-Aminosäuren teilweise ersetzen können. Ausser der Aminosäurekomponente kann das Granulat der Erfindung noch Vitamine und/oder Mineralsalze (z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid) enthalten.
Als L-Aminosäuren, die teilweise durch die entsprechenden Hydroxy- und/oder Keto-aminosäuren ersetzt sein können, werden gemäss Erfindung die essentiellen ggf. in Kombination mit den nicht essentiellen Aminosäuren utrptnduM. I -'.'-'■> 7 0 9 8 4 A / 0 A 6 6
Der Gehalt an L-Aminosäuren und gegebenenfalls Ketoaminosäuren in dem fertigen Granulat sollte etwa 3 bis 95» vorzugsweise etwa bis etwa 90, insbesondere etwa 50 bis etwa 80 Gewichtsteile betragen.
Die Fettkomponente des Granulats der Erfindung soll pharmakologisch verträglich sein und/oder dem enzymatischen Fettstoffwechsel unterliegen und/oder sich leicht selbst emulgieren können. Sie kann sich aus einer oder mehreren Fettsäuren, vorzugsweise mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen, Fettsäureester und/oder deren Salze, wie z.B. Stearinsäure, Palmitinsäure, Oelsäure, Linolsäure etc. und/oder einem oder mehreren der Mono-, Di- oder Triglyceride, z.B. Glycerinmonostearat, Glycerindistearat, GIyceropalmitostearat, Cetyl-stearylalkohol, zusammensetzen. Als Fettkomponente können auch pharmakologisch verträgliche und/oder dem enzymatischen Stoffwechsel unterliegende Kunststoffe, wie Polymethacrylate mit pH-abhängiger Löslichkeit, insbesonderer solcher im pH-Bereich von etwa 8 bis etwa 3» verwendet werden.
Die Menge der Fettkomponente beträgt etwa 5 ^is 97i vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsteile - auf die Gesamtmischung bezogen.
Der Schmelzpunkt der Fettkomponente sollte im Bereich von 30 bis etwa 700C liegen, wobei dem Bereich von etwa 37 "bis etwa 560C der Vorzug gegeben wird. Unterhalb von 300C sollte die Fettkomponente fest sein. Bei den für die Anwendung in den Tropen vorgesehenen Präparaten werden Fettkomponenten mit einem Schmelzpunkt im Bereich von etwa 45 bis etwa 700C bevorzugt.
Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden. Diese Beispiele stellen keine Beschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.
»098U/0466
Beispiel 1
Es wird ein Gemisch aus folgenden Aminosäuren bzw. deren Salzen hergestellt:
L-Alanin 2,71 g
L-Arginin 3,81 g
L-Asparagin (1 ILjO) 9,27 g
L-Glutamin 7,03 g
Glykokoll 2,34 g
L-Histidin-Hydrochlorid (1 H2O) 2,11 g
L-Isoleucin 3,21 g
L-Leucin 4,84 g
L-Lysin-Hydrochlorid 5,11 g
L-Methionin 2,81 g
Monomagnesium-di-L-aspartat 9,36 g
Mononatrium-L-glutamat (1 HpO) 4,04 g
L-Phenylalanin 3,30 g
L-Prolin 2,94 g
L-Serin 3,17 g
L-Threonin 2,88 g
L-Tryptophan 1,29 g
L-Tyrosinäthylester.Hydrochlorid 3,89 g
L-Valin 4,13 g
Gesamtmenge 76,37 g
Dieses Gemisch wird "bei 900C in 40 g Fett eingerlihrt, das im wesentlichen aus einem Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von C^g bis CLg und hauptsächlich aus Stearinsäure, Palmitinsäure, Oelsäure, Linolsäure besteht. Dieses Fett liegt bei 900O in flüssiger Form vor. Nach dem Durchmischen lässt man das Gemisch unter ständigem Rühren auf eine Temperatur unterhalb von 300O erkalten, wobei es während des Abktihlens und gegebenenfalls danach auf die gewünschte Granulatteilchengrösse (Durchmesser der Teilchen: 0,5 bis 3 mm) zerkleinert wird.
?098U/Q466
5,9 S
8,9 S
10,5 g
5,2 S
6,1 g
5,3 g
2,3 S
7,5 6
3,8 g
3,0 g
Beispiel 2
Es wird ein homogenes Gemisch aus folgenden Aminosäuren hergestellt:
L-Isoleucin L-Leucin L-Lysin-acetat L-Methionin L-Fhenylalanin L-Threonin L-Tryptophan L-Valin L-Histidin L-Tyrosin
Gesamtmenge 55,8 g
Dieses Gemisch wird bei 60 "bis 700C in 40 g eines bei dieser Temperatur flussigen Fettes eingerührt, das hauptsächlich aus Mono-, Di- und Triglyceriden von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von OxJg bis C^o besteht. Unter ständigem Rühren lässt man das Gemisch auf eine Temperatur unterhalb von 3O0C erkalten, wobei es während des Abkühlens und gegebenenfalls danach auf die gewünschte Granulatteilchengrösse zerkleinert wird. Man erhält so ein geschmacksneutrales Granulat.
Beispiel 3
Es wird ein Gemisch aus folgenden Aminosäuren bzw. Salzen von "Ketoaminosäuren" hergestellt:
Calciumsalz des Keto-isoleucins Calciumsalz des Keto-Leucins L-Lysin-acetat Calciumsalz des Keto-methionins Calciumsalz des Keto-phenylalanins L-Threonin L-Tryptophan Calciumsalz des Keto-valins L-Histidin
L-Tyrosin »09&4A/0466
Gesamtmenge 59,3 g
6,2 g
9,0 g
10,5 g
5,3 g
6,2 g
5,3 g
2,3 g
7,7 g
3,8 g
R
Dieses Gemisch wird bei 50 bis 600C in 25 g eines bei dieser Temperatur flüssigen Fettes eingerührt. Unter ständigem Rühren lässt man das Gemisch auf eine Temperatur unterhalb von 3O0C abkühlen, wobei es zerkleinert wird. Man erhält so ein geschmacksneutrales Granulat.
Beispiel 4
Es wird ein Gemisch aus folgenden Aminosäuren bzw. "Keto"- und "Hydroxy"-aminosäuren hergestellt:
Calciumsalz des Keto-isoleucins Calciumsalz des Keto-leucins L-Lysin-acetat Calciumsalz des Hydroxy-methionins Calciumsalz des Keto-phenylalanins L-Threonin L-Tryptophan Calciumsalz des Keto-valins L-Histidin L-Tyro sin
Gesamtmenge 59,3 g
Dieses Gemisch wird bei 50 bis 600C in 25 g eines bei dieser Temperatur flüssigen Fettes eingerührt. Unter ständigem Rühren lässt man das Gemisch auf eine Temperatur unterhalb von 3O0C abkühlen, wobei es zerkleinert wird. Man erhält so ein geschmacksneutrales Granulat.
Salzen von g
6,2 g
9,0 g
10,5 g
5,3 s
6,2 g
5,3 g
2,3 g
7,7 g
3,8 g
3,0
t098U/0466

Claims (5)

  1. Geschmacksneutrales, L-Amino säuren enthaltendes Granulat, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 3 "bis 95 Gewichtsteile L-Aminosäuren, die teilweise durch Ketoaminosäuren und/oder Hydroxyaminosäureη ersetzt sein können, und/oder deren Salze und 97 "bis 5 Gewichtsteile einer geschmacksneutralen und pharmakologisch verträglicher: und/oder dem enzymatisehen Fettstoffweclxsel unterliegenden Fettkomponente mit einem Erweichungspunkt im Bereich von etwa 30 bis etwa 700C enthält.
  2. 2) Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Fettkomponente Fettsäuren, deren Ester und/oder deren Salze enthält.
  3. 3) Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Fettkomponente Stearinsäure, Palmitinsäure, OeI-säure, Linolsäure, deren Mono-, Di-, Triglyceride und/oder deren Salze enthält.
  4. 4) Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Fettkomponente Kunststoffe enthält.
  5. 5) Granulat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als zusätzliche Komponente Vitamine und/oder Mineralien enthält.
    7 0 :: 3 L /, / 0 A 6 6
DE19762618100 1976-04-26 1976-04-26 Geschmacksneutrales, l-aminosaeuren enthaltendes granulat Pending DE2618100A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1116485A3 (de) * 2000-01-10 2002-01-16 Gerhard Dr. Gergely Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung

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