RU2136664C1 - Производные изохинолина и их соли - Google Patents
Производные изохинолина и их соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2136664C1 RU2136664C1 RU96115153A RU96115153A RU2136664C1 RU 2136664 C1 RU2136664 C1 RU 2136664C1 RU 96115153 A RU96115153 A RU 96115153A RU 96115153 A RU96115153 A RU 96115153A RU 2136664 C1 RU2136664 C1 RU 2136664C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- alkyl
- halogen
- acid
- Prior art date
Links
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- -1 benzyloxy, phenoxy Chemical group 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 26
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 12
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 12
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N CC1=CCCCC1 Chemical compound CC1=CCCCC1 CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003235 vasospasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CNC(C1=CCC(CC2[O+])=C1CC2[O+])C1=*CCCC1 Chemical compound CNC(C1=CCC(CC2[O+])=C1CC2[O+])C1=*CCCC1 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAQRHDLSHHDXRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-3,4-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CCOC1=C(C)C(C)=CC=C1CCN HAQRHDLSHHDXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- CQMVJKDFRABRTC-UHFFFAOYSA-N 3,6-diphenylhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 CQMVJKDFRABRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1=CC=CC=C1 IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXZBPLAQDTVAW-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropyl 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 KBXZBPLAQDTVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004953 colonic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 108010067755 dinitrophenyl-bovine serum albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- JSJGXJBVQQSWGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,6-diphenylhexanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 JSJGXJBVQQSWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым анеллированным производным дигидропиридина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным изохинолина и их солям формулы I
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; В - группа -О-, -S- или -СНR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 -4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями. В исследованиях на микрокультурах различных человеческих опухолевых клеточных линий, проведенных при помощи так называемого тетразолиевого анализа, предлагаемые вещества показали высокую антипролиферативную активность по сравнению с верапамилом. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; В - группа -О-, -S- или -СНR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 -4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями. В исследованиях на микрокультурах различных человеческих опухолевых клеточных линий, проведенных при помощи так называемого тетразолиевого анализа, предлагаемые вещества показали высокую антипролиферативную активность по сравнению с верапамилом. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым анеллированным производным дигидропиридина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным изохинолина и их солям.
Известны производные изохинолина и их соли, обладающие кардиозащитной активностью и защищающей головной мозг активностью (см. заявку ЕР N 0288048 A2, кл. C 07 D 217/14, C 07 D 217/16, C 07 D 495/05, A 61 К 31/44, опубл. 26.10.1988 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных изохинолина, обладающих ценными биологическими свойствами.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными изохинолина общей формулы (I)
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; B - группа -O-, -S- или -CHR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензил-окси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещенным остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1, 2, или их солями с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями.
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; B - группа -O-, -S- или -CHR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензил-окси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещенным остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1, 2, или их солями с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями.
Соединения формулы (I) образуют таутомеры формулы (II)
Таутомеры можно разделять по известным методам, например, путем хроматографии на колонке или избирательного восстановления (бораном натрия или каталитического восстановления).
Таутомеры можно разделять по известным методам, например, путем хроматографии на колонке или избирательного восстановления (бораном натрия или каталитического восстановления).
Соединения формулы (II) могут иметься в цис- или транс-форме;
В случае, если структура соединения не указана, то формула (I) включает также соединения структуры II.
В случае, если структура соединения не указана, то формула (I) включает также соединения структуры II.
В первую группу предпочтительных производных изохинолина общей формулы (I) входят соединения, у которых R2 означает группу формул
Во вторую группу предпочтительных производных изохинолина общей формулы (I) входят соединения, у которых R1 и R2 каждый означает метоксигруппу.
Во вторую группу предпочтительных производных изохинолина общей формулы (I) входят соединения, у которых R1 и R2 каждый означает метоксигруппу.
В третью группу предпочтительных производных изохинолина общей формулы (I) входят соединения, у которых R3 означает фенил или циклогексил.
В четвертую группу предпочтительных производных изохинолина общей формулы (I) входят соединения, у которых B означает O или CH2.
Соединения формулы (I) можно получать известными приемами. Так, например, в присутствии агента конденсации соединение общей формулы (IV)
в которой R1-R4 имеют вышеуказанные значения, можно циклизировать до соответствующих соединений.
в которой R1-R4 имеют вышеуказанные значения, можно циклизировать до соответствующих соединений.
В качестве агента конденсации для проведения этого способа пригодны сильные люисовские кислоты, такие, как, например, хлорокись фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, полупятиокись фосфора, тетрахлорид титана, трифторид бора, тетрахлорид олова, а также неорганические кислоты, такие, как, например, полифосфорная кислота, серная кислота, фторсульфокислота и фтористоводородная кислота, или смеси агентов конденсации, такие, как, например, смесь хлорокиси фосфора и пентахлорида фосфора, или смесь полупятиокиси фосфора и алкилсульфокислоты с 1 - 4 атомами углерода, содержащая, например, примерно 10 вес,% P2O5.
Циклизацию можно проводить в присутствии растворителя. Пригодны все инертные растворители, имеющие достаточную способность к растворению реагентов и достаточно высокую точку кипения, такие, как, например, бензол, алкилбензолы (например, толуол, ксилол), хлорбензолы, хлороформ, ацетонитрил, декалин. Предпочтительным вариантом способа является использование в качестве агента конденсации смеси хлорокиси фосфора и ацетонитрила или смеси алкилсульфокислоты с 1-4 атомами углерода и полупятиокиси фосфора, без добавки растворителей.
Предпочтительно циклизация осуществляется с использованием смеси хлорокиси фосфора и ацетонитрила или в сложных случаях с использованием смеси полупятиокиси фосфора и алкилсульфокислоты с 1-4 атомами углерода (предпочтительно метансульфокислоты).
Реакцию можно осуществлять в широких пределах температуры, предпочтительно при температуре от 50oC до температуры кипения реакционной смеси.
В зависимости от исходного соединения формулы IV время реакции составляет 2-15 часов.
Исходное соединение формулы (IV) можно также получать известными приемами.
Соединения формулы (I) представляют собой основания, их можно переводить обычным образом при использовании неорганических или органических кислот, а также солеобразователей и комплексообразователей веществ в любые физиологически переносимые аддукты (соли).
Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фтористводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, капроновая кислота, валериановая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, п.-гидроксибензойная кислота, фталевая кислота, коричная кислота, салициловая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфокислота и тому подобные кислоты.
Соединения формулы (I) можно давать орально, парентерально или локально. Желаемая терапевтическая доза зависит от назначения и конкретного препарата. Ее можно определять экспериментальным путем. Пригодными препаратами являются, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, соки, эмульсии, аэрозоль или диспергируемые порошки. Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешивания активного вещества или активных веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими, как, например, карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими, как крахмал или желатина, смазками, такими, как стеарат магния или тальк, и/или веществами для получения препаратов продленного действия, такими, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять из нескольких слоев.
Получение производных изохинолина формулы (I) поясняется нижеследующими примерами.
Пример 1.
Амид N-[2-(3.4-диметоксифенил)]-O-(3-фенилпропил)фенилуксусной кислоты
30,3 г (113 ммоль) O-(3-фенилпропил)-фенилуксусной кислоты растворяют в 250 мл абс. тетрагидрофурана, к смеси добавляют 18,14 г (112 ммоль) карбонилдиимидазола, затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К этому реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют каплями 20,27 г (112 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина в 50 мл абс. тетрагидрофурана, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 15 часов. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 250 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 3 раза 1 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 100 мл, 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 75 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 50 мл. Раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме.
30,3 г (113 ммоль) O-(3-фенилпропил)-фенилуксусной кислоты растворяют в 250 мл абс. тетрагидрофурана, к смеси добавляют 18,14 г (112 ммоль) карбонилдиимидазола, затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К этому реакционному раствору при охлаждении льдом добавляют каплями 20,27 г (112 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина в 50 мл абс. тетрагидрофурана, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 15 часов. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 250 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 3 раза 1 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 100 мл, 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 75 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 50 мл. Раствор сложного этилового эфира уксусной кислоты сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме.
Получают 44,28 г (91,3% теории) маслянистого продукта, который без очистки можно подвергать дальнейшей переработке.
Вариант:
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-миндальной кислоты
33,2 г (0,2 моль) сложного метилового эфира миндальной кислоты и 72 г (0,4 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина в атмосфере азота и при перемешивании в течение 5 часов нагревают с обратным холодильником до 160-165oC (для удаления выделяющегося метанола). Охладившийся остаток растворяют в 300 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза 2 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 100 мл, и раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Кристаллический остаток растворяют в 200 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, а продукт реакции выделяют 160 мл н. гексана.
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-миндальной кислоты
33,2 г (0,2 моль) сложного метилового эфира миндальной кислоты и 72 г (0,4 моль) 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламина в атмосфере азота и при перемешивании в течение 5 часов нагревают с обратным холодильником до 160-165oC (для удаления выделяющегося метанола). Охладившийся остаток растворяют в 300 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза 2 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 100 мл, и раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, затем растворитель отгоняют. Кристаллический остаток растворяют в 200 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, а продукт реакции выделяют 160 мл н. гексана.
Выход: 51,2 г (80,95% теории), т.пл.: 89 - 91oC.
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-O-метилминдальной кислоты
К раствору 19,6 г (62,2 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] метилминдальной кислоты в 60 мл абс. пиридина каплями добавляют при перемешивании и охлаждении 7.8 (69 ммоль) хлорида метансульфокислоты. причем температуру реакционного раствора держат при -15 до -5oC. После 5 часов перемешивания при комнатной температуре прибавляют 200 г льда и при охлаждении льдом подкисляют 180 мл 4 н. хлористоводородной кислоты. Кислый раствор 2 раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз 400 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, и органическую фазу промывают 2 раза водой, каждый раз 50 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, затем раствор сушат над сульфатом магния, и растворитель отгоняют в вакууме. Кристаллический остаток переосаждают 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 50 мл н.-гептана, при этом получают 16,3 г (66,6% теории) целевого продукта, т.пл.: 89 - 90oC.
К раствору 19,6 г (62,2 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил] метилминдальной кислоты в 60 мл абс. пиридина каплями добавляют при перемешивании и охлаждении 7.8 (69 ммоль) хлорида метансульфокислоты. причем температуру реакционного раствора держат при -15 до -5oC. После 5 часов перемешивания при комнатной температуре прибавляют 200 г льда и при охлаждении льдом подкисляют 180 мл 4 н. хлористоводородной кислоты. Кислый раствор 2 раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз 400 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, и органическую фазу промывают 2 раза водой, каждый раз 50 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, затем раствор сушат над сульфатом магния, и растворитель отгоняют в вакууме. Кристаллический остаток переосаждают 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 50 мл н.-гептана, при этом получают 16,3 г (66,6% теории) целевого продукта, т.пл.: 89 - 90oC.
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-O-(3-фенилпропил)фенилуксусной кислоты
1,95 г (5 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилминдальной кислоты растворяют в 3,4 r (24 ммоль) 3-фенил-1-пропанола и при перемешивании течение 30 минут нагревают до 100oC. После охлаждения до комнатной температуры реакционный продукт растворяют в 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и раз раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме.
1,95 г (5 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилминдальной кислоты растворяют в 3,4 r (24 ммоль) 3-фенил-1-пропанола и при перемешивании течение 30 минут нагревают до 100oC. После охлаждения до комнатной температуры реакционный продукт растворяют в 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и раз раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме.
Маслянистый продукт реакции очищают хроматографическим путем на колонке, содержащей силикагель, с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и н.-гептана в соотношении 1:1. При этом получают 1,54 г (71,5% теории) диэтилового эфира в качестве масла.
(R, S)-3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)-2-фенил-2-(3- фенилпропил)-диэтиловый эфир
Раствор 44,28 г (102,3 ммоль) амида N-[2,3,4-диметилфенил)этил]- O-(3-фенилпропил)фенилуксусной кислоты и 46,93 г (307 ммоль) хлорокиси фосфора в 300 мл ацетонитрила в течение часа нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота до кипения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растворяют в 1 л сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза ледяной водой, каждый раз 150 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 150 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 100 мл, затем сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 110 мл ацетона и при перемешивании и охлаждении льдом подкисляют эфирной хлористоводородной кислотой, при этом выкристаллизовываются 17,6 r (38,68% теории) целевого продукта в качестве гидрохлорида, т. пл.: 176 - 178oC.
Раствор 44,28 г (102,3 ммоль) амида N-[2,3,4-диметилфенил)этил]- O-(3-фенилпропил)фенилуксусной кислоты и 46,93 г (307 ммоль) хлорокиси фосфора в 300 мл ацетонитрила в течение часа нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота до кипения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растворяют в 1 л сложного этилового эфира уксусной кислоты, промывают 2 раза ледяной водой, каждый раз 150 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 150 мл, и 2 раза насыщенным раствором хлористого натрия, каждый раз 100 мл, затем сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 110 мл ацетона и при перемешивании и охлаждении льдом подкисляют эфирной хлористоводородной кислотой, при этом выкристаллизовываются 17,6 r (38,68% теории) целевого продукта в качестве гидрохлорида, т. пл.: 176 - 178oC.
Пример 2.
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-S-(фенилпропил)фенилуксусной кислоты
3,93 г (10 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-O- метилминдальной кислоты и 4,65 г (30 ммоль) 3-фенил-н.-пропилмеркаптана в течение 30 минут нагревают при перемешивании до 100oC. Охлажденный продукт реакции растворяют в 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, 2 раза промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 20 мл, и раз - насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографическим путем на колонке, содержащей силикагель, с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и н.-гептана в соотношении 1:1 (элюат). Выход: 2.55 г (56,8% теории).
3,93 г (10 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-O- метилминдальной кислоты и 4,65 г (30 ммоль) 3-фенил-н.-пропилмеркаптана в течение 30 минут нагревают при перемешивании до 100oC. Охлажденный продукт реакции растворяют в 100 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, 2 раза промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 20 мл, и раз - насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографическим путем на колонке, содержащей силикагель, с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и н.-гептана в соотношении 1:1 (элюат). Выход: 2.55 г (56,8% теории).
(R,S)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)-2-фенил-2-(3- фенилпропил)-тиоэфир
2,55 r (5,67 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-3-(3- фенилпропил)-фенилуксусной кислоты и 2,6 г (17 ммоль) хлорокиси фосфора нагревают в 35 мл ацетонитрила в течение 1,5 часов в атмосфере азота и при перемешивании до 100oC. К реакционному раствору добавляют при комнатной температуре 125 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, затем промывают 3 раза ледяной водой, каждый раз 25 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 25 мл, и раз насыщенным раствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния.
2,55 r (5,67 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-3-(3- фенилпропил)-фенилуксусной кислоты и 2,6 г (17 ммоль) хлорокиси фосфора нагревают в 35 мл ацетонитрила в течение 1,5 часов в атмосфере азота и при перемешивании до 100oC. К реакционному раствору добавляют при комнатной температуре 125 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, затем промывают 3 раза ледяной водой, каждый раз 25 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 25 мл, и раз насыщенным раствором хлористого натрия, после чего сушат над сульфатом магния.
После отгонки органической фазы в вакууме маслянистый остаток очищают на колонке, содержащей силикагель, с применением в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты. При этом получают 1,18 г целевого продукта в качестве аморфного вещества.
Пример 3.
Амид N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-2,5-дифенилпентанкарбоновой кислоты
Раствор 3,0 г (11,8 ммоль) 2,5-дифенилпентанкарбоновой кислоты и 1,91 г (11,8 ммоль) карбонилдиимидазола в течение часа перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 2,13 г (11,8 ммоль) 2-(3,4-диметилэтоксифенил)этиламина в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после отгонки растворителя остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 2 раза 1 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 15 мл, и 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 20 мл, а затем насыщенным хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают 4,9 г (100% теории) целевого продукта в качестве масла, подвергаемого без очистки дальнейшей переработке.
Раствор 3,0 г (11,8 ммоль) 2,5-дифенилпентанкарбоновой кислоты и 1,91 г (11,8 ммоль) карбонилдиимидазола в течение часа перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют раствор 2,13 г (11,8 ммоль) 2-(3,4-диметилэтоксифенил)этиламина в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после отгонки растворителя остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 2 раза 1 н. хлористоводородной кислотой, каждый раз 15 мл, и 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 20 мл, а затем насыщенным хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя получают 4,9 г (100% теории) целевого продукта в качестве масла, подвергаемого без очистки дальнейшей переработке.
(R,S)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)-1,4-дифенилбутан
Раствор 4,9 г (11,75 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]- 2,5-дифенилпентанкарбоновой кислоты и 5,39 г (35,2 ммоль) хлорокиси фосфора в 40 мл абс. ацетонитрила в течение 1,5 часов в атмосфере азота и при перемешивании нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляют 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и последовательно промывают два раза ледяной водой, каждый раз 40 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 30 мл, и раз насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме маслянистый остаток растворяют в ацетоне и подкисляют эфирной соляной кислотой.
Раствор 4,9 г (11,75 ммоль) амида N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]- 2,5-дифенилпентанкарбоновой кислоты и 5,39 г (35,2 ммоль) хлорокиси фосфора в 40 мл абс. ацетонитрила в течение 1,5 часов в атмосфере азота и при перемешивании нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор разбавляют 150 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и последовательно промывают два раза ледяной водой, каждый раз 40 мл, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, каждый раз 30 мл, и раз насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме маслянистый остаток растворяют в ацетоне и подкисляют эфирной соляной кислотой.
При этом целевой продукт получают в качестве аморфного твердого вещества в виде гидрохлорида. Выход: 2,6 г (50,8% теории).
В таблицах 1, 2 сведены дальнейшие соединения согласно изобретению. Получение этих соединений может проводиться аналогично вышеописанным способам. В таблицах 1, 2 использованы следующие условные сокращения:
OX = оксалат
CL = гидрохлорид
MA = малеинат
Соединения согласно изобретению, которые относятся к категории малотоксичных веществ, пригодны для лечения дегенеративных и некротизирующих заболеваний головного мозга. Представляется также возможным профилактическое лечение больных, угрожаемых в отношении таких заболеваний. Такое действие соединений основано не на улучшении кровоснабжения ткани. Поэтому соединения пригодны для новой формы лечения при эпилепсии и болезни Альцгеймера, они являются, в частности, пригодными для лечения больных, потерпевших инсульт или угрожаемых в отношении инсульта.
OX = оксалат
CL = гидрохлорид
MA = малеинат
Соединения согласно изобретению, которые относятся к категории малотоксичных веществ, пригодны для лечения дегенеративных и некротизирующих заболеваний головного мозга. Представляется также возможным профилактическое лечение больных, угрожаемых в отношении таких заболеваний. Такое действие соединений основано не на улучшении кровоснабжения ткани. Поэтому соединения пригодны для новой формы лечения при эпилепсии и болезни Альцгеймера, они являются, в частности, пригодными для лечения больных, потерпевших инсульт или угрожаемых в отношении инсульта.
Они могут также применяться для получения средств, пригодных для лечения хронически воспалительных процессов, колита Ulcerosaa и болезни Крона, и средств с антипролиферативным действием. Действие соединений можно объяснить торможением неселективных катионных канальцев.
Основой патофизиологии хронической бронхиальной астмы являются воспалительные процессы, возникающие активацией воспалительных клеток (Барнс, 1987; Зайферти Шультц, 1991).
Регулируемая рецепторами активация воспалительных клеток, например, нейтрофильных гранулоцитов и тучных клеток или их постоянных линий, клеток HL-60 или сенсибилизированных, т.е. нагруженных гамма-глобулином E клеток RBL, тормозится независимо от вида стимулирующих агонистов (таких, как, например, эндотелии, активирующий тромбоциты фактор, лейкотриены, химиотактический пептид TM1-P или антиген против сенсибизированных тучных клеток) ингибиторами неселективных катионных канальцев (Ринк, 1990). Через эти канальцы в клетки поступает внеклеточный кальций, необходимый для персистенции вызываемых рецепторами активаций клеток (Пугни, 1990). В результате прекращения снабжения кальцием прерывается, имеет место блокада активации воспалительных клеток.
Классические антагонисты кальция дигидропиридинового или фенилалкиламинового типа не тормозят ни неселективные катионные канальцы, ни воспалительные процессы (Веллс и др., 1986).
Кинетика цитоплазматической концентрации ионов кальция в нагруженных Фура-2 клетках количественно определяется флюорометрией описанным Гринкиевичем и др. (1985) образом как критерий активации клеток или критерий их торможения ингибиторами неселективных катионных канальцев. Этот подход оказался в рамках настоящего изобретения надежным методом скрининга для обнаружения ингибиторов неселективных катионных канальцев.
Для специфического определения ингибиторов неселективных катионных канальцев годится так называемое функциональное торможение тапсигаргина. Тапсигаргин представляет собой описанный Таструпом и др. (Proc. Natl. Acad. Sci. (США), 87, 2466 2470, 1990) промотор опухолей, избирательно и необратимо тормозящий кальциевую аденозитрифосфоратазу внутриклеточных высокочувствительных по отношению к инозитолтрифосфату (IP3) накопителей Ca2+. Вследствие этого получается скорое опорожнение накопителей Ca2+. Как описано Дж. Путин (Calcium, 11, 611 - 624, 1990), опорожнение этих накопителей является физиологическим раздражителем для открытия неселективных катионных канальцев в оболочке клетки. Результатом является сильный вток Na+ и Ca2+ в клетку. Благодаря этим свойствам тапсигаргин пригоден в качестве косвенного стимулятора независимого от агонистов и IP3 открытия неселективных катионных канальцев.
В рамках настоящего изобретения стимуляция тапсигаргином неселективных катионных канальцев успешно проводилась на HL 60-клетках (лейкемических клетках человека), нейрональных клетках из аммонов рога и корковых клетках, а также на клетках RBL. Таким образом, было доказано существование этих канальцев в соответствующих клеточных линиях.
Цитоплазматическая концентрация Ca2+([Ca2+] , ) играет важную роль при пролиферации клеток, а также при росте опухолей (обзор, см. Л.Р. Пахарский, Journal of Medicine, 19 : 145 - 177, 1988). В частности, стимулируемому активацией рецепторами с последующим содействием активации IP3 втоку Ca2+ в клетку приписывают решающее значение для онкогенной пролиферации клеток (У. Киккава и И. Нишицука, Ann. REV. CELL-. BIOL., 2: 149 - 178, 1986). Эти процессы имеют значение также при образовании метастазов, а также при устойчивости ко многим лекарствам (так называемый "Multi-Drug-Resistance") (oбзор, см. вышеуказанную публикацию Л.Р. Пахарского). J. Med., 19:145 - 177, 1980.
Этa гипотезa подтверждается тем, что тапсигаргин в качестве косвенного стимулятора неселективных катионных канальцев приводит к перегрузке Ca2+ в клетке и сверх этого является высокоактивным промотором опухолей (В. Таструп и др., Proceedings of NATL. Acad. Sci.: (США) 87: 2466 - 2470, 1990.)
Блокада втока Ca2+ в неселективные катионные канальцы приводит к нормализации внутриклеточной концентрации ионов кальция и впоследствии к торможению роста опухоли и т.д.
Блокада втока Ca2+ в неселективные катионные канальцы приводит к нормализации внутриклеточной концентрации ионов кальция и впоследствии к торможению роста опухоли и т.д.
Эти неселективные катионные канальцы не тормозятся классическими антагонистами кальция. Неожиданно было установлено, что предлагаемые соединения тормозят вток кальция в клетку через неселективные катионные канальцы.
Как показал С. Н. Мурч и др. (Lancet 339: 38-1 - 385, 15-го февраля 1992), эндотелин I играет важную роль в воспалительных заболеваниях кишки, таких, как, колит Ulcerosa или болезнь Крона. С помощью иммуногистохимических методов было обнаружено, что у больных, страдающих болезнью Крона в области подслизистого слоя, а также у больных, страдающих колитом Ulcerosa в области Lamina propia покровной ткани толстой кишки имеются в значительной мере сильно повышенные концентрации эндотелина I по сравнению со здоровыми нормальными лицами. Предполагается, что локальное выделение эндотелина вызывает сильные спазмы сосудов с последующей рассеянной ишемией с микроинфарктами, которые можно рассматривать как собственную причину указанных заболеваний. Вазоспазмогенная активность эндотелина объясняется перегрузкой Ca2+ в сосудистых миоцитах. При этом эндотелин в первую очередь вызывает вызываемое IP3 внутриклеточное высвобождение Ca2+ с последующим сильным трансмембранным втоком Ca2+ через нечувствительные к воздействию дигидропиридинов канальцы (М. С. Симонсон и др., Clin. Invest. Med. 14: 499 - 507, 1991; Т. Масакаи, J. Cardiovasc. Pharmacol. 100: 383 - 392, 1990). Эти канальцы представляют собой неселективные катионные канальцы, наличие которых также в клетках слизистой оболочки толстой кишки недавно было описано (Хр. Зимер и Г. Гегелейн, Europ. J. Physiol. 420: 319 -328,1992).
Пригодной моделью скрининга для обнаружения функциональных антагонистов эндотелина оказалась стимулируемая эндотелином активация нагруженных Фура-2 человеческих лейкемических клеток (клетка HL 60). Аналогично методу, описанному Г. Гринкиевичем и др. (J. Biol. Chem. 260: 3440 - 3450, 1985), спектрофлюорометрическим методом можно следить за внутриклеточной концентрацией Ca2+ в цитоплазме клеток HL 60 (в виде суспензий), и количественно определяется эта концентрация в качестве критерия активации клеток. Стимуляция осуществилась путем прибавления 0,1 ммоль эндотелина, ее можно было независимо от дозы тормозить с помощью предлагаемых соединений.
Функциональный антагонизм предлагаемых соединений по отношению к эндотелину является результатом блокады неселективных катионных канальцев. Поэтому доказательство функционального антагонизма по отношению к тапсигаргину на клетки RBL-hm1 также годится в качестве метода скрининга функциональных антагонистов эндотелина.
Проведение исследования.
В целях скрининга в свободной от Ca2+ инкубационной среде нагруженные Фура-2 адгезивные клетки RBM-1hm1 стимулируются 0,1 мкмоль тапсигаргина. По истечении 4 минут внеклеточный Ca2+ восстанавливают до 1,5 ммоль, и при помощи флюоресценции Фура-2 регистрируют чрезмерное повышение цитоплазматической концентрации Ca2+ вследствие происходящего сильного трансмембранного втока Ca2+ через неселективные катионные канальцы.
Этот втoк можно тормозить исключительно и в зависимости от дозы ингибиторами неселективных катионных канальцев. Ни классические антагонисты кальция, ни специфичные ингибиторы агонистов, которые возбуждают оборот IP3, не могут тормозить косвенно вызываемый тапсигаргином трансмембранный втoк Ca2+ Предлагаемые соединения отличаются торможением неселективных катионных канальцев.
Флюорометрическое измерение кальция в цитоплазме отдельных прилипающих клеток RBL-hm11 осуществляется аналогично описанному Куда и Огура (1986) методу, в котором применяют нейрональные клетки. Используют флюоресцентный микроскоп АКСИОВЕРТ 35 фирмы Цайсс в сочетании с имэджинг-системой фирмы Хамаматсу, состоящей из системы ICMS обработки изображений, камеры остаточного света с контрольным устройством и усилителем яркости изображений типа ОТЗ 3000.
Кинетику цитоплазматической концентрации Ca2+ постоянного записывают в виде кривой концентрации и времени после стимулируемой тапсигаргином (0,1 мкмоль) активации клеток. Сравнивают кривые двух активированных культур клеток в присутствии, а также при отсутствии 10 мкмоль испытуемого вещества. Площадь под этими кривыми (area under the curve = AUC) интегрируют и регистрируют как меру активации клеток. Степень тормозящей активности испытуемых ингибиторов неселективных катионных канальцев определяют по следующему уравнению:
%H = процентное торможение втока кальция через неселективные катионные канальцы, который возбуждают и тормозят 10 мкмоль испытуемого вещества.
%H = процентное торможение втока кальция через неселективные катионные канальцы, который возбуждают и тормозят 10 мкмоль испытуемого вещества.
AUC торм. = площадь под кривой, которая записывается в присутствии стимулирующего средства и 10 мкмоль ингибиционного испытуемого вещества в качестве ингибитора.
AUC контроль = площадь под кривой, которую записывают только после прибавления стимулирующего средства.
Литература к вышеприведенным пояснениям:
Барнс П. Дж., И.В. Роджер и Н.К. Томсон
Pathogenesis of asthma, опублик. в "ASTHMA, basic machanisms and clinical management",
Изд. П. Дж. Барнс: Academic Press, Лондон, 1988
Гринкиевич Г., М. Поени и Р.И. Тсиен
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improved fluorescence properties,
J. BIOL CHEM. 260: 3440 - 3450, 1985
Хайд, М. и М.А. Бивен
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line,
J. BIOL. CHRM. 266 15221 - 15229, 1991
Кудо, И. и А. Огура
Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippo-campal neurones,
BR. J. PHARMACOL. 89, 191 - 198, 1986
Пугни, Дж. В., юн.
Барнс П. Дж., И.В. Роджер и Н.К. Томсон
Pathogenesis of asthma, опублик. в "ASTHMA, basic machanisms and clinical management",
Изд. П. Дж. Барнс: Academic Press, Лондон, 1988
Гринкиевич Г., М. Поени и Р.И. Тсиен
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improved fluorescence properties,
J. BIOL CHEM. 260: 3440 - 3450, 1985
Хайд, М. и М.А. Бивен
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line,
J. BIOL. CHRM. 266 15221 - 15229, 1991
Кудо, И. и А. Огура
Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippo-campal neurones,
BR. J. PHARMACOL. 89, 191 - 198, 1986
Пугни, Дж. В., юн.
Capacitative Calcium entry revised,
CELL CALCIUM 11: 611 - 624, 1990
Ринк, Т. дж.
CELL CALCIUM 11: 611 - 624, 1990
Ринк, Т. дж.
Receptor-mediated calcium entry, FEBS LETT. 268: 381 - 385, 1990
Зайферт, P. и Г. Шультц
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym system regulated by multiple mechanism,
REV. PHYSIOL. BIOCHEM. PHARMACOL. , Vol. 117,. издательство Шпрингер, 1991
Веллс, Е., С. Г. Джэксон, С.Т. Харпер, Дж. Манн и Р.П. Эаой
Characterization of primate bronchoalveolar mast cells II, inhibition of histamine, LTC4 and PGF2a release from primate bronchoalveolar mast and a comparison with rat peritoneal mast cells,
J. IMMUNOL. 137: 3941 - 3945, 1986.
Зайферт, P. и Г. Шультц
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym system regulated by multiple mechanism,
REV. PHYSIOL. BIOCHEM. PHARMACOL. , Vol. 117,. издательство Шпрингер, 1991
Веллс, Е., С. Г. Джэксон, С.Т. Харпер, Дж. Манн и Р.П. Эаой
Characterization of primate bronchoalveolar mast cells II, inhibition of histamine, LTC4 and PGF2a release from primate bronchoalveolar mast and a comparison with rat peritoneal mast cells,
J. IMMUNOL. 137: 3941 - 3945, 1986.
Результаты испытаний
Определяется концентрация исследуемых соединений, обеспечивающая 50%-ное торможение неселективных катионных канальцев после стимуляции тапсигаргином (0,1 мкмоль тапсигаргина) в клетках RBL-hm1. Для всех исследуемых соединений она составляет 10-5 моль.
Определяется концентрация исследуемых соединений, обеспечивающая 50%-ное торможение неселективных катионных канальцев после стимуляции тапсигаргином (0,1 мкмоль тапсигаргина) в клетках RBL-hm1. Для всех исследуемых соединений она составляет 10-5 моль.
При помощи описываемого в нижеследующем испытания можно показать функциональную противовоспалительную активность предлагаемых соединений. Используют отдельные прилипающие к стеклянным пластинкам клетки RBL-2H3 (родственная тучным клеткам опухолевая клеточная линия).
Культивацию и прилипание RBL-2Н3-клеток осуществляют по описанному Хайдом и Бивеном (1991) методу. Для сенсибилизации адгезивных клеток RBL-2H3 клетки в течение 2 часов инкубируют при комнатной температуре в присутствии имеющегося в торговле разбавленного в соотношении 1 : 2000 раствора гаммаглобулина E, после чего клетки промывают. Путем прибавления 0,1 мл раствора комплекса динитрофенола и альбумина сыворотки крови крупного рогатого скота (антиген DNP-BSA; 10 мкг/мл) осуществляется сильная иммунологическая активация клеток, вызываемая цитоплазматической перегрузкой Ca2+. Флюорометрическое измерение кальция в цитоплазме отдельных прилипающих клеток RBL-2H3 осуществляется аналогично вышеупомянутому, описанному Куда и Огура (1986) методу, в котором применяют нейрональные клетки.
В качестве сравнительного вещества в этом исследовании служит хромоглицат (10 мкмоль), который вызывает приблизительно 50%-ное торможение индуцируемой антигеном активации клеток.
В этом испытании вышеуказанные соединения проявляют процентную активность, соответствующую указанным выше значениям.
В исследованиях на микрокультурах различных человеческих опухолевых клеточных линий, проведенных при помощи так называемого тетразолиевого анализа для определения антипролиферативной активности предлагаемых веществ, неожиданно показалось, что активность испытуемых соединений на 5 до 100 раз больше, чем у сравнительного вещества верапамила.
Антипролиферативную активность испытуемых соединений определяли с помощью описанного Мосманном (J. IMMUNOL METH. 65: 55-63, 1983), Денизотом и др. (J. IMMUNOL. METH 89: 271 - 277, 1986) и Дж. Элиасоном и др. (INT. J. CANCER 46: 113 - 117, 1990) испытания, в котором используют (МТТ бромид [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5- дифенил-тетразолин, продукта фирмы Хемикон Инк. Эль Сегундо, Ка, США. Этот индикатор метаболизируется только живыми клетками с интактными митохондриями до синего формазанового продукта. В нашем испытании использовались следующие типы человеческих опухолевых клеток: A 549 (аденокарцинома легких), A 431 (карцинома эпидермиса вульвы), PC 3 (аденокарцинома предстательной железы), SK BR 3 (аденокарцинома молочной железы), HT 29 (CX1 1) (аденокарцинома толстой кишки) и K 562 (хронически-миелоическая лейкемическая клетка).
Испытание проводилось на микротитровых пластинах, каждое углубление которой содержало 100 мкл клеточной суспензии (0,2 • 106 клеток/мл). В качестве инкубационной среды служила среда RPMI 1640 с 10% инактивированной термообработкой эмбриональной телячьей сыворотки крови и 50 мкг/мл гентамицина. Клеточные суспензии в течение 0, 24, 48 или 72 часов инкубировали при насыщенной влажности воздуха и при 37oC в атмосфере CO2 (5%) и воздуха (95%) в присутствии антипролиферативных испытуемых веществ, которые применялись в различных концентрациях, или же в их отсутствии. Испытуемые вещества растворяли в ДМСО (конечное разбавление 0,1%). После этого добавляли 10 мкл раствора МТТ (3 мг/мл), и по истечении 3 часов - 100 мкл раствора изопропанола, содержащего 0,08 н. хлористоводородной кислоты. По истечении дальнейшего часа определяли поглощение света при 570 нм (сравнительная длина волн 630 нм) при помощи считывающего устройства. Поглощение света непосредственно пропорционально количеству живых клеток. Полумаксимальные торможение достигается при концентрации исследуемых веществ, составляющей 1 мкг/мл.
Вазоспазмолитическая активность вышеуказанных функциональных антагонистов эндотелина или тапсигаргина подтверждалась опытом на изолированном сосудистом препарате. У ретроградно перфундированных, спонтанно бьющихся сердцах крыс по Лангендорффу венечная перфузия постоянно преобразовывалась в измеряемые величины путем электромагнитного измерения потока (аппаратура фирмы Хуго Закс Электроник, Марх). При помощи этой схемы измерения можно зарегистрировать с высокой точностью объем, продолжительность и характер течения сосудистых спазмов. В случае осуществления перфузии при 100 нмоль эндотелина перфузионный поток уменьшается от 11 до 5 мл/мин. Снижение перфузии можно снимать с помощью предлагаемых соединений. Между активностью предлагаемых соединений по отношению к торможению тапсигаргина у нагруженных Фура-2 клеток RBL-hm1 или по отношению к торможению эндотелина у нагруженных Фура-2 клеток HL 60, с одной стороны, и доказанной у препарата по Лангендорффу вазоспазмолитической активностью исследуемых соединений, было установлено явное взаимоотношение. Из этого можно заключить, что в основу вазоспазмолитического антагонизма эндотелина исследуемых соединений положена блокада неселективных катионных канальцев.
Claims (4)
1. Производные изохинолина общей формулы
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1 - 4 атомами углерода, бензилокси;
В - группа -О-, -S- или -CHR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода.
в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1 - 4 атомами углерода, бензилокси;
В - группа -О-, -S- или -CHR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода.
R3-2-или 3-тиенил, циклоалкил с 4 - 7 атомами углерода, или группа формулы
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u -0,1 или 2,
R4 - алкенил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1 - 13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, трифторметил, двуокись азота, а v-0,1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями.
где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u -0,1 или 2,
R4 - алкенил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1 - 13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул
где R7 означает галоген, трифторметил, двуокись азота, а v-0,1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями.
2. Производные изохинолина общей формулы I по п.1, в которой R4 означает группу формул
3. Производные изохинолина общей формулы I по п.1 или 2, где R1 и R2 каждый означает метоксигруппу.
3. Производные изохинолина общей формулы I по п.1 или 2, где R1 и R2 каждый означает метоксигруппу.
4. Производные изохинолина общей формулы I по одному из пп.1 - 3, где R3 означает фенил или циклогексил.
5. Производные изохинолина общей формулы I по одному из п.1 - 4, где В означает О или СН2.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4343683/8 | 1993-12-21 | ||
| DEP4343683.8 | 1993-12-21 | ||
| DE4343683A DE4343683A1 (de) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| PCT/EP1994/004150 WO1995017389A1 (de) | 1993-12-21 | 1994-12-14 | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96115153A RU96115153A (ru) | 1998-10-27 |
| RU2136664C1 true RU2136664C1 (ru) | 1999-09-10 |
Family
ID=6505671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96115153A RU2136664C1 (ru) | 1993-12-21 | 1994-12-14 | Производные изохинолина и их соли |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5661157A (ru) |
| EP (1) | EP0736011B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09506882A (ru) |
| CN (1) | CN1044905C (ru) |
| AT (1) | ATE194978T1 (ru) |
| AU (1) | AU699208B2 (ru) |
| CA (1) | CA2178209A1 (ru) |
| CO (1) | CO4340626A1 (ru) |
| DE (2) | DE4343683A1 (ru) |
| DK (1) | DK0736011T3 (ru) |
| ES (1) | ES2149958T3 (ru) |
| GR (1) | GR3034656T3 (ru) |
| PL (1) | PL315054A1 (ru) |
| PT (1) | PT736011E (ru) |
| RU (1) | RU2136664C1 (ru) |
| TW (1) | TW404941B (ru) |
| WO (1) | WO1995017389A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9410115B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2524345C2 (ru) * | 2011-06-29 | 2014-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | Способ получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина на основе эвгенола |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US32519A (en) * | 1861-06-11 | Improvement in hem ming-gui des | ||
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
| USRE32519E (en) * | 1979-07-02 | 1987-10-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4425349A (en) * | 1979-07-02 | 1984-01-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
| IL86131A0 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| US5076993A (en) * | 1990-01-12 | 1991-12-31 | Science Applications International Corporation | Contraband detection system using direct imaging pulsed fast neutrons |
| DE4041482A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine |
| US5500431A (en) * | 1993-04-14 | 1996-03-19 | Eli Lilly And Company | Tetrahydro-β-carbolines |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
-
1993
- 1993-12-21 DE DE4343683A patent/DE4343683A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-12-14 DE DE59409461T patent/DE59409461D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-14 PL PL94315054A patent/PL315054A1/xx unknown
- 1994-12-14 PT PT95903342T patent/PT736011E/pt unknown
- 1994-12-14 ES ES95903342T patent/ES2149958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-14 CN CN94194572A patent/CN1044905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-14 EP EP95903342A patent/EP0736011B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-14 DK DK95903342T patent/DK0736011T3/da active
- 1994-12-14 WO PCT/EP1994/004150 patent/WO1995017389A1/de not_active Ceased
- 1994-12-14 JP JP7517154A patent/JPH09506882A/ja not_active Ceased
- 1994-12-14 AT AT95903342T patent/ATE194978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 AU AU12433/95A patent/AU699208B2/en not_active Ceased
- 1994-12-14 CA CA002178209A patent/CA2178209A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-14 RU RU96115153A patent/RU2136664C1/ru active
- 1994-12-20 ZA ZA9410115A patent/ZA9410115B/xx unknown
- 1994-12-21 US US08/360,867 patent/US5661157A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-21 CO CO94057766A patent/CO4340626A1/es unknown
- 1994-12-28 TW TW083112295A patent/TW404941B/zh active
-
1997
- 1997-05-16 US US08/857,643 patent/US5968948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 US US09/329,443 patent/US6136819A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-23 GR GR20000402346T patent/GR3034656T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2524345C2 (ru) * | 2011-06-29 | 2014-07-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | Способ получения гидрохлоридов 3-метил-6,7-диалкокси-3,4-дигидроизохинолина на основе эвгенола |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3034656T3 (en) | 2001-01-31 |
| CN1044905C (zh) | 1999-09-01 |
| CN1138325A (zh) | 1996-12-18 |
| CA2178209A1 (en) | 1995-06-29 |
| AU1243395A (en) | 1995-07-10 |
| DE4343683A1 (de) | 1995-06-22 |
| DE59409461D1 (de) | 2000-08-31 |
| TW404941B (en) | 2000-09-11 |
| US5968948A (en) | 1999-10-19 |
| DK0736011T3 (da) | 2000-11-13 |
| ATE194978T1 (de) | 2000-08-15 |
| JPH09506882A (ja) | 1997-07-08 |
| PL315054A1 (en) | 1996-09-30 |
| WO1995017389A1 (de) | 1995-06-29 |
| ES2149958T3 (es) | 2000-11-16 |
| US5661157A (en) | 1997-08-26 |
| US6136819A (en) | 2000-10-24 |
| EP0736011B1 (de) | 2000-07-26 |
| AU699208B2 (en) | 1998-11-26 |
| CO4340626A1 (es) | 1996-07-30 |
| PT736011E (pt) | 2000-12-29 |
| EP0736011A1 (de) | 1996-10-09 |
| ZA9410115B (en) | 1995-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4854909B2 (ja) | イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤 | |
| Mirro et al. | Anticholinergic effects of disopyramide and quinidine on guinea pig myocardium. Mediation by direct muscarinic receptor blockade. | |
| US20080194621A1 (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions and therapeutic use | |
| EP0574313A1 (fr) | Pipérazines 1,4-disubstituées pour le traitement des maladies du système nerveux central et des maladies neuro endocriniennes | |
| AU2002212969A1 (en) | Isoquinolinone potassium channel inhibitors | |
| SK302792A3 (en) | Inhibitor of a therosclerotic thickening of intima | |
| US6465483B1 (en) | Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations | |
| KR19980071076A (ko) | 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 용도 | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| RU2136664C1 (ru) | Производные изохинолина и их соли | |
| JPH06508104A (ja) | 抗真菌剤及び抗ミコバクテリア剤として有用な新規化合物および組成物 | |
| HU209645B (en) | Process for producing heteroaryl-sulphonamido-carbazole derivatives | |
| EP0376223A2 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| Corsano et al. | New pyridazinone derivatives as inhibitors of platelet aggregation | |
| WO2025087033A1 (zh) | 一种含(1,3,4-噻二唑)苯-1,2-乙二胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102603675B (zh) | 哌嗪类化合物及其应用 | |
| RU2127736C1 (ru) | Производные анеллированного дигидропиридина или их соли с физиологически переносимыми кислотами и средство, блокирующее неселективные катионные каналы | |
| Saccomanni et al. | Synthesis and β-blocking activity of (R, S)-(E)-oximeethers of 2, 3-dihydro-1, 8-naphthyridine and 2, 3-dihydrothiopyrano [2, 3-b] pyridine: identification of β3-antagonists | |
| SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
| US5026861A (en) | Substituted 1,5-dihydro-4-(N-methylhydroxylamino)-2H-pyrrol-2-ones | |
| Connors et al. | The synthesis and potassium channel blocking activity of some (4-methanesulfonamidophenoxy) propanolamines as potential class III antiarrhythmic agents | |
| DK170592B1 (da) | Substitueret 2,6-di-t-butylphenol og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse | |
| AU691468B2 (en) | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| RU2138499C1 (ru) | Производные пиридазино [4',5':3,4]пирроло[2,1-а]изохинолина и их физиологически переносимые соли с кислотами и комплексообразователями | |
| US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators |