RU2128650C1 - (S)-α-ФЕНИЛ-2-ПИРИДИНЭТАНАМИН И ЕГО СОЛЬ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОГ - Google Patents
(S)-α-ФЕНИЛ-2-ПИРИДИНЭТАНАМИН И ЕГО СОЛЬ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОГ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128650C1 RU2128650C1 RU94042465A RU94042465A RU2128650C1 RU 2128650 C1 RU2128650 C1 RU 2128650C1 RU 94042465 A RU94042465 A RU 94042465A RU 94042465 A RU94042465 A RU 94042465A RU 2128650 C1 RU2128650 C1 RU 2128650C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridinethanamine
- salt
- inorganic acids
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract 2
- FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N lanicemine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FWUQWDCOOWEXRY-CYBMUJFWSA-N (1r)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C([C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 FWUQWDCOOWEXRY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHJHFYAGQZYCLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=N1 KHJHFYAGQZYCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-picoline anion Chemical class 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- KHJHFYAGQZYCLC-GXKRWWSZSA-N (1s)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 KHJHFYAGQZYCLC-GXKRWWSZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNSMPSPTFDIWRQ-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-amino-2-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(N)=O LNSMPSPTFDIWRQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N (e)-1-phenyl-n-trimethylsilylmethanimine Chemical compound C[Si](C)(C)\N=C\C1=CC=CC=C1 ATGAAABKKYCMRZ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамину и его солям с неорганическими кислотами (I), которые обладают противосудорожной активностью (ЕД50 в дозе 3,7 мг/кг). Изобретение относится к лекарственному препарату, обладающему противосудорожным действием, который содержит вещество (I) в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые добавки. Изобретение относится к способу лечения судорог путем введения терапевтически эффективной дозы соединения (I). Изобретение относится также к способу получения (I), который заключается в обработке рацемического α-фенил-2-пиридинэтанамина хиральной кислотой с последующим селективным осаждением диастереомерной соли. 4 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 ил.
Description
Настоящее изобретение описывает энантиомер известного соединения и его использование в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств, а также способ его получения и лекарственные составы, его содержащие.
В настоящее время для лечения нейродегенеративных расстройств применяются лекарства, не обладающие линейными фармакокинетическими свойствами: при введении пациенту определенной дозы лекарства трудно предсказать соответствующую дозе концентрацию лекарства в его крови. Высказывалось мнение, что идеальным лекарством в этой области будет средство, для которого будет соблюдаться линейное соотношение дозы и концентрации в плазме крови пациента, т. е. изменение дозы будет приводить к предсказуемому изменению концентрации лекарства в крови пациента ("Pharmacokinetics of old, new and yet-to-be discovered antiepileptic drugs", R.H. Levy and B.M. Kerr, Epilepsia, vol. 30, Supp 1, S35-S41, 1989).
В европейской патентной заявке 356035 описано значительное количество веществ, применимых для лечения нейродегенеративных расстройств, в том числе и α фенил-2 пиридинэтанамин (в настоящем документе мы будем называть его 1-фенил-2-(2-пиридинил) этиламин), соответствующий формуле
Это вещество не обладает линейной фармакокинетикой, а его (S)-энантиомер, как ни странно, проявляет линейные фармакокинетические свойства
Итак, предметом настоящего изобретения является (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамин, соответствующий формуле
практически без примеси (R)-энантиомера, и его производные, приемлемые к фармацевтическому применению (далее мы будем называть их "соединения/вещества, предложенные настоящим изобретением").
Это вещество не обладает линейной фармакокинетикой, а его (S)-энантиомер, как ни странно, проявляет линейные фармакокинетические свойства
Итак, предметом настоящего изобретения является (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамин, соответствующий формуле
практически без примеси (R)-энантиомера, и его производные, приемлемые к фармацевтическому применению (далее мы будем называть их "соединения/вещества, предложенные настоящим изобретением").
Выражение "практически без примеси (R)-энантиомера" означает, что в порции (S)-энантиомера содержится не более 10% по весу (R)-энантиомера, т.е. чистота (S)-энантиомера превышает 90%; в предпочтительном случае в смеси содержится не более 1% по весу (R)-энантиомера, а в наиболее предпочтительном случае (S)-энантиомер является чистым.
К производным, приемлемым для фармацевтического применения, относятся соединения - биологические предшественники (пролекарства) (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина, а также - они представляют особый интерес - соли от соединения с кислотами.
К приемлемым биологическим предшественникам (+) -α- фенил-2-пиридинэтанамина относятся амидные производные аминогруппы от связи с аминокислотами, в частности, α -аминокислотами, например глицином. Их можно получать стандартными способами, например, амидные производные аминокислот можно готовить способами, описанными в "Advanced Organic Chemistry" by J.March, 2 издание, опубликованное McGraw-Hill p 1171 (Органическая химия для специалистов". Дж. Марч).
Соли от соединения (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина с кислотами включают соли неорганических кислот (например, дигидрохлорид и дигидробромид) и соли, образованные с органическими кислотами: формат, ацетат, малат, бензоат и фумарат.
α- Фенил-2-пиридинэтанамин может быть получен одним из стандартных способов (например, путем добавления аниона 2-пиколина к N-триметилсилил-бензальдимину). В этом случае (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамин можно получить в результате одной или нескольких реакций α- фенил-2-пиридинэтанамина с хиральной кислотой, при которой выпадает в осадок диастереомерная соль, и одной или нескольких рекристаллизаций.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает также способ получения соединения, предложенного настоящим изобретением, который предусматривает селективную преципитацию диастереомерной соли, образованной в результате реакции между α- фенил-2-пиридинэтанамином и хиральной кислотой. В связи с этим стоит упомянуть хиральные кислоты: D-или L-винную, и особенно S(+) и R(-) миндальную. Преципитацию можно провести в органическом растворителе, который серьезно не повлияет на ход реакции (например, в этилацетате), при температуре, близкой к комнатной.
Соединения, предложенные настоящим изобретением, имеют лекарственное назначение, в частности, пригодны для использования в качестве антиконвульсантов и нейропротектантов при лечении нейродегенеративных расстройств. В числе этих расстройств инсульт, церебральная ишемия, церебральный паралич, последствия гипогликемии, эпилепсия, вызванное СПИДом слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, перинатальная асфиксия, болезнь Паркинсона, гипоксия, повреждения нейронов, связанные со злоупотреблением различными веществами (например, наркотиками или кокаином), ретинопатия, шизофрения, ишемические состояния после остановки сердца или хирургических операций, интоксикации, повреждения спинного мозга, боковой амиотрофический склероз.
Одно из предположений о природе нейродегенеративных расстройств гласит, что дегенерацию нервной ткани вызывает или ускоряет деятельность аминокислот возбуждения, присутствующих обычно в центральной нервной системе (ЦНС). Медиатором быстрого возбуждения в мозгу млекопитающих считается глутамат - эндогенная аминокислота. Глутамат известен также как сильный нейротоксин, способный уничтожать нейроны ЦНС при условиях, связанных с инсультом и остановкой сердца. Выяснилось, что чувствительность центральных нейронов к гипоксии и ишемии можно снизить при помощи антагонистического действия по отношению к постсинаптическим глутаматным рецепторам. Глутамат является агонистом широкого спектра и действует на четыре нейронных рецептора возбуждения. Эти рецепторы названы по аналогии с аминокислотами, возбуждающими их: каинатные (KA), N-метил-D-аспарагинатные (NMDA), кискалатные (QUIS) и 2-амин-4-фосфонобутиратные (APB). Глутамат считается смешанным агонистом, способным связываться с рецепторами всех четырех типов и возбуждать их. Таким образом, средства, блокирующие действие глутамата на эти рецепторы или проявляющие антагонизм по отношению к нему, способны предотвратить токсическое поражение нервной системы, связанное с гипоксией или ишемией. В частности, средства, связывающиеся с площадками рецепторов NMDA и блокирующие действие глутамата на эти рецепторы, полезны для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний.
Фармакологическую активность соединений, предложенных настоящим изобретением, можно оценить по результатам опытов, описанных ниже.
a) Блокирующее действие по отношению к NMDA оценивается по способности снимать у мышей судороги, вызванные внутривенным введением 150 мг/кг NMDA в соответствии с процедурой Czuczwar'a et al. (Neurotransmitters, Seizures and Epilesy III, edited by G. Nistico et al. Raven Press, New York, 1986, pages 235-246 - "Нейромедиаторы, судороги и эпилепсия"). Мышам интраперитонеально вводят испытываемое вещество, а через 30 минут дают NMDA. Действие NMDA проявляется в утрате животными рефлекса направления тонических/клонических судорогах. За проявлением этих признаков наблюдают в течение 60 минут после введения NMDA, затем подсчитывают смертность.
b) Антагонистическое действие по отношению к NMDA-рецепторам можно оценивать in vitro путем измерения активности испытываемого вещества при ингибировании связывания антагониста рецепторов, 10, 11-дигирдо-5-метил-5H-дибензо[a, b] -циклогептен-5,10-имина (МК801), с рецепторами. Постановка опыта описана у Foster and Wong, Br.J.Pharmacol 91, 403-409 (1987).
c) Аффинность с NMDA-и глициновыми рецепторами можно оценить в опытах по связыванию [3H]L-глутамата и [3H]-глицина, поставленных по способу Monaghan and Cotman, PNAS, 83, 7532 (1986) и Watson et al., Neurosci. Res. Comm, 2, 169, (1988).
d) Антигипоксическое действие удобно проверять на мышах. Группы мышей исследуют через различные промежутки времени после интраперитонеального введения возрастающих доз испытываемого вещества. Записывают время жизни животных в гипоксической среде (96% азота и 4% кислорода) с регулируемой температурой. Проводят статическое сравнение между экспериментальной и контрольной (вводят только носитель) группами. Записывают реакцию на дозу и минимальную эффективную дозу испытываемого вещества (A. A.Artu and J.D. Michenfelder, Anaesthesia and Analgesia, 1981, 60, 867). Можно вводить испытываемые вещества и другими способами.
e) Антиэпилептическое действие оценивается по способности испытываемого вещества предупреждать тоническое разгибание задних конечностей, вызванное у мышей и крыс максимальным электрошоком, при пероральном, интраперитонеальном, внутривенном или подкожном введении. Процедура разработана отделением эпилепсии NINCDS (R.J.Porter et al. Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293). Проводят сравнение с действием известных препаратов дилантина и фенобарбитала.
f) Инсульт с закупоркой четырех сосудов вызывает у крыс глобальную ишемию и представляет собой основной способ оценки эффективности испытываемых соединений по предупреждению поражения уязвимых участков мозга, обычно пирамидальных CA1-нейронов или гипокампа. Эти участки отвечают за кратковременную память, как у лабораторных животных, так и у человека. В первый день крысам прижигают под анастезией вертебральные артерии, а каротиды изолируют. На второй день каротиды зажимают на различные промежутки времени. Для уничтожения нейронов CA1 достаточно 10 минут. Зажимы снимают, кровоток восстанавливается, и испытываемое вещество вводят через различные промежутки времени после восстановления кровотока. В период ишемии и выздоровления температуры тела поддерживают на уровне 37oC. Нейроны CA1 обычно погибают в течение 48-72 часов, поэтому крысы получают лечение на протяжении хотя бы трех дней (интраперитонеально, внутривенно или перорально), а на 7-й день у них извлекают мозг для гистологического анализа. Определение состояния нейронов CA1 производится двумя способами: считают жизнеспособные нейроны и определяют степень тяжести патологии (W.A. Pulsinelli and A.Buchan, "The NMDA receptor/ion channel: lts importance to in vivo ischemia injury to selectively vulnerable neurons", Pharmacology of Cerebral lschemia, edited by J. Krieglstein and H. Oberpichler, published by Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1990, p. 169).
g) Фокальный инсульт. При этом используются крысы со спонтанной гипертензией, так как у них слабое коллатеральное мозговое кровообращение. У них вызывают 2- часовую фокальную ишемию мозга путем пережимания средней мозговой артерии и каротиды, расположенной на той же стороне (под анестезией). Лекарство вводят (обычно интраперитонеально) до или через различные промежутки времени после пережимания артерий, либо после восстановления кровотока в течение 2 часов. Через 24 часа после опыта мозг удаляют, замораживают и разрезают на части. Эффективность лекарства по сокращению объема инфаркта коры головного мозга подсчитывают при помощи специально оборудованного компьютера (A.M.Buchan, D.Xue and A.Slivka, Stroke, 1992, 23, 273.).
Токсичность веществ, предложенных настоящим изобретением, определяется следующими способами:
a) Опыты по дозировке на основе описанных у N.W.Spurling and P.F.Carey, "A protocol for dose selection in repeat dose toxicity studies", poster presentation 974 at the Society of Toxicology annual meeting, Seattle, USA, 23 - 27 February 1992 (стенд 974 на ежегодном заседании Общества токсикологов с Сиэтле, США, 23-27, февраля 1992). Крысам вводят ежедневно внутривенно возрастающие дозы испытываемых веществ, пока не находят максимальную повторяемую дозу, при превышении которой конвульсии и другие отклонения от нормы неприемлемы.
a) Опыты по дозировке на основе описанных у N.W.Spurling and P.F.Carey, "A protocol for dose selection in repeat dose toxicity studies", poster presentation 974 at the Society of Toxicology annual meeting, Seattle, USA, 23 - 27 February 1992 (стенд 974 на ежегодном заседании Общества токсикологов с Сиэтле, США, 23-27, февраля 1992). Крысам вводят ежедневно внутривенно возрастающие дозы испытываемых веществ, пока не находят максимальную повторяемую дозу, при превышении которой конвульсии и другие отклонения от нормы неприемлемы.
b) Опыты с поворотной площадкой (L.L.Cougenour, J.R.McLean, and R.B. Parker, Pharmacol Biochem Behav, 1977, 6, 351). Мышам вводят испытываемое вещество и через 30 минут сажают их на небольшую сетчатую платформу, которую поворачивают на угол 180o. Мышам, которые за 30 секунд не выберутся, засчитывают поражение. При достаточном числе доз и животных EД50 (доза, дающая 50% поражений) определяется легко.
c) Тест на 28 поведенческих признаков по S.Iwin [Psychopharmacology 1968, 13, 222]. Мышам (по 3 в группе) вводят возрастающие от группы к группе дозы испытываемого вещества в пределах 25-400 мг/кг и наблюдают 28 симптомов сразу же, через 30 минут, через 3 и 24 часа после введения.
d) Тест на фенциклидиновое поведение. "Фенциклидиновое" поведение - это побочные эффекты действия конкурентных и неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов. Чтобы выяснить, оказывает ли испытываемое вещество такое побочное действие, крысам вводят его перорально (в дозах кратных ED50 (50% антиэпилептического действия) из опыта с электрошоком). Затем животных помещают в индивидуальные камеры из прозрачного пластика и наблюдают за их поведением в течение 4 часов в ожидании проявления одного из 5 характерных признаков: повышенной активности, атаксии, кружения, качания головой и ретропульсии. В экспериментальную группу взяли 5 крыс, поведение которых сравнивали с поведением контрольных животных, получавших фенциклидин. Общий счет встречаемости составил 25, т.е. 5 крыс по 5 признаков. Фенциклидин дает такой счет при дозе, в 10 раз большей ED50 (W. Koek, J.H.Woods. P.Ornstein, 1987, Phychopharmacology, 91, 279).
e) Опыт с узкой доской для измерения степени повреждения нервной системы у крыс [G.E.Garske et al., Epilepsy Research, 1991, 9, 161]. Крыс сажают на узкую доску (1,25 см шириной, на высоте 40 см над столом), которая начинается в хорошо освещенной входной камере, проходит через постепенно темнеющий коридор и кончается в темной выходной камере. Длина доски составляет 63 см. Крыса считается ненормальной, если не может пройти по доске. Здесь учитываются две характерные особенности поведения крыс: они боятся высоты и любят темноту.
Линейную фармакокинетику можно обнаружить у крыс путем оценки площади под кривыми зависимости концентрации лекарства в плазме крови от времени, полученными при однократном введении испытываемого вещества внутривенно возрастающими дозами (Smith et al., Xenobiotica, 20, 1187 - 1199, 1990). Кровь берут катетером из яремной вены в разное время в течение 24 часов. Плазму отделяют центрифугированием и определяют концентрацию испытываемого вещества при помощи жидкостной хроматографии высокого давления с ультрафиолетовым облучением. Строят график по значениям концентрации во времени для каждой дозы и вычисляют площадь под графиком. Если средство обладает линейной фармакокинетикой, площадь под графиком будет прямого пропорциональна дозе. Если линейная фармакокинетика проявляется у крыс, значит, она будет проявляться у человека (Leander et al., Epilepsia, 33, 696-704, 1992, at p 703).
Помимо этого, настоящим изобретением предложен способ лечения нейродегенеративного расстройства, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, предложенного настоящим изобретением. Особый интерес представляет способ, при котором введенная доза прямо пропорциональна концентрации лекарственного вещества в плазме крови.
В упомянутых выше случаях дозы будут меняться в зависимости от состава соединения, способа введения и схемы лечения. Однако, как правило, результат оказывается удовлетворительным, если вводить соединения, предложенные настоящим изобретением, животным в дневной дозировке от 0,1 мг до 20 мг на килограмм животного веса, предпочтительно, дробными дозами от 1 до 4 раз в день или в виде препаратов длительного действия. Людям следует вводит от 5 до 1400 мг в день, предпочтительно, от 10 до 100 мг, в формах и дозировках, пригодных для перорального введения и содержащих от 2 мг до 1400 мг активного соединения в смеси с жидким или твердым фармацевтическим носителем или разбавителем.
Соединения, предложенные настоящим изобретением, можно использовать в чистом виде и в виде соответствующих лекарственных форм, пригодных для энтерального и парентерального применения. В соответствии с настоящим изобретением, следует применять лекарственный состав, содержащий предпочтительно не более 80% по весу, а более предпочтительно - не более 50% по весу, соединения, предложенного настоящим изобретением, в смеси с приемлемыми к фармацевтическому применению добавкой, разбавителем или носителем.
Примерами разбавителей и носителей могут служить
для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота;
для капсул: винная кислота ли лактоза;
в растворах для инъекций: вода, спирты, глицерин, растительные масла;
для суппозиториев: натуральные или сгущенные масла и воски.
для таблеток и драже: лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота;
для капсул: винная кислота ли лактоза;
в растворах для инъекций: вода, спирты, глицерин, растительные масла;
для суппозиториев: натуральные или сгущенные масла и воски.
При лечении болезни Паркинсоса предпочтительно в качестве добавки к веществам, предложенным настоящим изобретением, использовать L-бора.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено использование вещества, предложенного настоящим изобретением, в качестве активного начала при изготовлении медикамента для лечения нейродегенеративного расстройства.
Достоинства веществ, предложенных настоящим изобретением, заключаются в том, что они менее токсичны, более эффективны, дольше действуют, имеют более широкий спектр действия, являются более сильными, дают меньше побочных эффектов, легче усваиваются и имеют другие фармакологические свойства, выгодно отличающие их от уже известных и используемых в соответствующей области веществ.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1. Приготовление (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина дигидрохлорида:
a) α- фенил-2-пиридинэтанамин дигидрохлорид.
Пример 1. Приготовление (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина дигидрохлорида:
a) α- фенил-2-пиридинэтанамин дигидрохлорид.
К охлажденному (0oC) раствору бензальдегида (34, 24 г, 0,323 моль) в 600 мл тетрагидрофурана добавили лития бис(триметилсилил)-амид (323 мл 1,0 M раствора в тетрагидрофуране, 0,323 моль) по каплям, в течение 30 минут. Смесь перемешивали при 0oC в течение трех часов.
В отдельную колбу с круглым дном, содержащую охлажденный (минут 78oC) раствор 2-пиколина (30,0 г; 0,323 моль) в тетрагидрофуране (600 мл), добавили n-бутиллития (129,2 мл 2,5 M раствора в гексане) понемногу в течение двадцати минут.
Первой смеси позволили нагреться до 0oC и оставили так еще на 40 минут. Вторую смесь (содержащую соединившийся с литием анион 2-пиколина) каплями добавляли в первую в течение 20 минут. Затем, еще через 30 минут, ледяную баню убрали и смеси позволили нагреться до температуры окружающей среды. Еще через час смесь вылили в разделительную воронку со льдом (1л) и 12 NHCl (200 мл). Водный слой промыли 3х200 мл диэтилового эфира (Et2O) и подщелочили 25% NaOH в воде. Водный слой экстрагировали 2х200 мл хлороформа, экстракт высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (EtOAc) и подкислили насыщенным раствором HCl/EtOAc. Раствор разбавили Et2O, а полученное белое твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получили соединение, названное в подзаголовке (43%, 37,08 г), температура плавления 206 - 208oC
b) -α- фенил-2-пиридинэтанамина дигидрохлорид.
b) -α- фенил-2-пиридинэтанамина дигидрохлорид.
К раствору рацемической смеси α-фенил-2-пиридинэтанамина (свободное основание продукта этапа (а), получение путем нейтрализации водного раствора продукта этапа(а) 25%-ным раствором NaOH в воде и экстрагирования хлороформом) (10,96 г; 0,0553 моль) в этилацетате (400 мл) добавили раствор S(+)-миндальной кислоты (8,41 г; 0,0553 моль) в этилацетате (300 мл). Полученный преципитат рекристаллизовали из горячего этилацетата (500 мл) еще три раза. Соль подщелочили 25% раствором NaOH в воде, экстрагировали хлороформом 3х100 мл, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (300 мл) и подкислили насыщенным раствором HCl/EtOAc. Полученное белое твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получили (-)-α-фенил-2-пиридинэтанамина дигидрохлорид (5,5 г), температура плавления 220 - 222oC, [α]D =-87,3o (c = 1,0 CH3OH).
Фильтрат от первоначальной преципитации нейтрализовали 25% раствором NaOH в воде, экстрагировали в 2х250 мл CHCl3, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (500 мл) и добавили к этому раствору раствор R(-)-миндальной кислоты (6,5 г, 0,043 моль) в этилацетате (500 мл). Преципитат отфильтровали и рекристаллизовали еще три раза. Соль подщелочили 25% раствором NaOH в воде, экстрагировали хлороформом 3х100 мл, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в этилацетате (300 мл) и подкислили насыщенным раствором HCl/EtOAc. полученное белое твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получили соединение, указанное в заголовке (3,84 г), температура плавления 220 - 222oC, [α]D =+87,1o (c = 1,1 CH3OH)
Чистоту энантиомера можно определить путем воздействия на миндальную кислоту или дигидрохлорид энантиочистым (более 99,5%) метилбензил изоцианатом с последующей жидкостной хроматографией высокого давления с нормальной последовательностью фаз и этанолом/гексаном [6:94] в качестве растворителя. Чистота энантиомеров, полученных так, как описано выше, составила более 99,5%
Рентгеновская кристаллография показала, что (+)-энантиомер имеет абсолютную-(S) стереохимию.
Чистоту энантиомера можно определить путем воздействия на миндальную кислоту или дигидрохлорид энантиочистым (более 99,5%) метилбензил изоцианатом с последующей жидкостной хроматографией высокого давления с нормальной последовательностью фаз и этанолом/гексаном [6:94] в качестве растворителя. Чистота энантиомеров, полученных так, как описано выше, составила более 99,5%
Рентгеновская кристаллография показала, что (+)-энантиомер имеет абсолютную-(S) стереохимию.
Пример 2. Соединение из примера 1 обнаруживало активность (ED50) в дозе 3,7 мг/кг при предупреждении тонического разгибания задних конечностей у крыс, вызванного максимальным электрошоком (см. выше), при пероральном введении. Для энантиомера доза RD50 составляла 20,2 мг/кг.
Методы проведения экспериментов
Фармакокинетика α- фенил-2-пиридинэтанамина (соединения, упоминаемого в EP-A-0356035 под названием 1-фенил-2-(2-пиридинил)этиламин), (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина (соединения по настоящему изобретению и его энантиомера (R) -α- фенил-2-пиридинэтанамин) были изучены (в виде дигидрохлоридов) с помощью способов, описанных на стр. 6 строка 30 по стр. 7 строка 8 настоящей заявки
Результаты
Соотношение между концентрацией в плазме и временем выражены в виде кривых по каждой дозе, и площади участков под каждой кривой вычислены. На чертеже приведена диаграмма площади под кривой "концентрация в плазме/время" против дозы каждого тестированного соединения.
Фармакокинетика α- фенил-2-пиридинэтанамина (соединения, упоминаемого в EP-A-0356035 под названием 1-фенил-2-(2-пиридинил)этиламин), (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина (соединения по настоящему изобретению и его энантиомера (R) -α- фенил-2-пиридинэтанамин) были изучены (в виде дигидрохлоридов) с помощью способов, описанных на стр. 6 строка 30 по стр. 7 строка 8 настоящей заявки
Результаты
Соотношение между концентрацией в плазме и временем выражены в виде кривых по каждой дозе, и площади участков под каждой кривой вычислены. На чертеже приведена диаграмма площади под кривой "концентрация в плазме/время" против дозы каждого тестированного соединения.
Структурные формулы соединений приведены ниже
α- Фенил-2-пиридинэтанамин.
α- Фенил-2-пиридинэтанамин.
(S) α- Фенил-2-пиридинэтанамин.
(R) α Фенил-2-пиридинэтанамин
Выводы
(S) -α- Фенил-2-пиридинэтанамин проявляет линейную фармакокинетику поскольку, как показано на чертнеже, площадь под кривой "концентрация в плазме/время" для данных доз указанного соединения прямо пропорциональна назначаемой дозе.
α- Фенил-2-пиридинэтанамин и (R) -α- фенил-2-пиридинэтанамин не дают линейной фармакокинетики, поскольку площадь под кривой "концентрация в плазме/время" для данных доз указанных соединений не является прямо пропорциональной назначаемой дозе.
Поэтому предполагается, что (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамин будет проявлять линейную фармакокинетику при использовании для лечения человека, в то время как α- фенил-2-пиридинэтанамин и (R) -α- фенил-2-пиридинэтанами не будут проявлять линейную фармамокинетику при лечении человека.
Линейная фармакокинетика (S) -α- фенил-2-пиридинэтанамина является неожиданным и весьма благоприятным свойством соединения, поскольку позволяет прогнозировать концентрацию соединения в головном мозге человека на основе концентраций в плазме, что облегчает дозировку, и поэтому данное соединение более привлекательно в качестве лекарственного препарата, чем α- фенил-2-пиридинэтанамин или (R) -α- фенил-2-пиридинэтанамин.
Claims (7)
1. (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамин, отличающийся тем, что является более чем на 90% анантиочистым, и его соль с неорганическими кислотами.
(S)-α-фенил-2-пиридинэтанамин по п. 1, отличающийся тем, что является более чем на 90% энантиочистым, и его соль с неорганическими кислотами.
3. (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамин по п. 2 и его соль с органическими кислотами.
4. Лекарственный препарат, обладающий противосудорожным действием, содержащий активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками, разбавителями или носителями, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит эффективное количество (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамина или его соли с неорганическими кислотами по пп.1 - 3.
5. (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамин по пп.1 - 3 или его соль с неорганической кислотой, обладающие противосудорожной активностью.
6. Способ лечения судорог путем введения антиконвульсантов, отличающийся тем, что вводят терапевтически эффективную дозу (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамина или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 - 3.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что вводимая доза находится в линейной зависимости от желаемой концентрации соединения в плазме крови.
8. Способ получения (S)-α-фенил-2-пиридинэтанамина и его соли с неорганическими кислотами по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что рацемический α-фенил-2-пиридинэтанамин подвергают взаимодействию с хиральной кислотой с последующим селективным осаждением диастереомерной соли и выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль с неорганической кислотой.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929207339A GB9207339D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Pharmaceutical compound |
| GB9207339.4 | 1992-04-03 | ||
| GB9208290.8 | 1992-04-15 | ||
| GB929208290A GB9208290D0 (en) | 1992-04-15 | 1992-04-15 | Pharmaceutical compound having neuroprotective properties |
| PCT/GB1993/000689 WO1993020052A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl)ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94042465A RU94042465A (ru) | 1996-07-20 |
| RU2128650C1 true RU2128650C1 (ru) | 1999-04-10 |
Family
ID=26300643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94042465A RU2128650C1 (ru) | 1992-04-03 | 1993-04-01 | (S)-α-ФЕНИЛ-2-ПИРИДИНЭТАНАМИН И ЕГО СОЛЬ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОГ |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0633879B1 (ru) |
| JP (2) | JP3120810B2 (ru) |
| KR (1) | KR100259567B1 (ru) |
| CN (1) | CN1044367C (ru) |
| AT (1) | ATE163925T1 (ru) |
| AU (2) | AU3897693A (ru) |
| CA (1) | CA2133427C (ru) |
| CZ (1) | CZ288519B6 (ru) |
| DE (1) | DE69317411T2 (ru) |
| DK (1) | DK0633879T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1677A1 (ru) |
| ES (1) | ES2115055T3 (ru) |
| FI (1) | FI105025B (ru) |
| HU (1) | HU211529A9 (ru) |
| IL (1) | IL105276A (ru) |
| MA (1) | MA22866A1 (ru) |
| MX (1) | MX9301935A (ru) |
| MY (1) | MY110149A (ru) |
| NO (1) | NO302170B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ251384A (ru) |
| PL (1) | PL180014B1 (ru) |
| RU (1) | RU2128650C1 (ru) |
| SG (1) | SG47948A1 (ru) |
| SK (1) | SK281258B6 (ru) |
| TW (1) | TW282455B (ru) |
| UA (1) | UA29437C2 (ru) |
| WO (1) | WO1993020052A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA932415B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228927C2 (ru) * | 1999-07-28 | 2004-05-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy |
| RU2695372C2 (ru) * | 2013-11-05 | 2019-07-23 | Астразенека Аб | Пролекарства антагониста NMDA |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9320273D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-11-17 | Fisons Corp | Compound useful in therapy |
| ES2083972T3 (es) * | 1988-08-12 | 1996-05-01 | Astra Ab | Arilalquil-aminas y -amidas con propiedades anticonvulsivas y neuroprotectoras. |
| ZA942140B (en) | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Fisons Corp | Salt of (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine useful in therapy |
| SE9901077D0 (sv) * | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901237D0 (sv) * | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Astra Ab | Novel use |
| SE9901340D0 (sv) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| WO2007017652A2 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Arylakylamines for the treatment of cancer |
| US8013165B2 (en) * | 2008-12-24 | 2011-09-06 | Astrazeneca Ab | Ethanamine compounds and methods of using the same 545 |
| CN104114714A (zh) * | 2011-12-14 | 2014-10-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Gabr-a2诊断 |
| BR112022025900A2 (pt) * | 2020-06-23 | 2023-01-10 | Biohaven Therapeutics Ltd | Formulações tópicas de (1s)-1-fenil-2-piridin-2-iletanamina |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0356035A2 (en) * | 1988-08-12 | 1990-02-28 | Astra Aktiebolag | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| EP0320006A3 (en) * | 1987-12-11 | 1990-12-19 | Laboratoires Syntex | Uses of 1,4-dihydropyridines |
-
1993
- 1993-04-01 UA UA94095853A patent/UA29437C2/ru unknown
- 1993-04-01 PL PL93305404A patent/PL180014B1/pl unknown
- 1993-04-01 RU RU94042465A patent/RU2128650C1/ru active
- 1993-04-01 CZ CZ19942409A patent/CZ288519B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 DK DK93907975T patent/DK0633879T3/da active
- 1993-04-01 ES ES93907975T patent/ES2115055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 SG SG1996005610A patent/SG47948A1/en unknown
- 1993-04-01 AT AT93907975T patent/ATE163925T1/de active
- 1993-04-01 EP EP93907975A patent/EP0633879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 KR KR1019940703465A patent/KR100259567B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 AU AU38976/93A patent/AU3897693A/en not_active Abandoned
- 1993-04-01 NZ NZ251384A patent/NZ251384A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 SK SK1177-94A patent/SK281258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 JP JP05517251A patent/JP3120810B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 CA CA002133427A patent/CA2133427C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 DE DE69317411T patent/DE69317411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 WO PCT/GB1993/000689 patent/WO1993020052A1/en not_active Ceased
- 1993-04-02 ZA ZA932415A patent/ZA932415B/xx unknown
- 1993-04-02 MY MYPI93000602A patent/MY110149A/en unknown
- 1993-04-02 MX MX9301935A patent/MX9301935A/es unknown
- 1993-04-02 MA MA23157A patent/MA22866A1/fr unknown
- 1993-04-02 IL IL105276A patent/IL105276A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 DZ DZ930038A patent/DZ1677A1/fr active
- 1993-04-03 CN CN93104534A patent/CN1044367C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-30 TW TW082103364A patent/TW282455B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-30 NO NO943645A patent/NO302170B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 FI FI944546A patent/FI105025B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00192P patent/HU211529A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-18 AU AU75456/96A patent/AU705419B2/en not_active Expired
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000159319A patent/JP2000319259A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0320006A3 (en) * | 1987-12-11 | 1990-12-19 | Laboratoires Syntex | Uses of 1,4-dihydropyridines |
| EP0356035A2 (en) * | 1988-08-12 | 1990-02-28 | Astra Aktiebolag | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228927C2 (ru) * | 1999-07-28 | 2004-05-20 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy |
| RU2695372C2 (ru) * | 2013-11-05 | 2019-07-23 | Астразенека Аб | Пролекарства антагониста NMDA |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69930552T2 (de) | Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen | |
| RU2128650C1 (ru) | (S)-α-ФЕНИЛ-2-ПИРИДИНЭТАНАМИН И ЕГО СОЛЬ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУДОРОГ | |
| DE69837564T2 (de) | Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten | |
| DE3887544T2 (de) | Beta-aminoethyl-substituierte Phenyl-Verbindungen, diese enthaltende entzündungshemmende oder analgetische Zusammensetzungen. | |
| CA2159478C (en) | (s)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine (s)-malate and its use as a medicament | |
| DE69230498T2 (de) | 2-Pyrazinylethylamin-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| US5455259A (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| AU682350B2 (en) | (S)-alpha-phenyl-2-pyridineethanamine benzoate and its use as a medicament | |
| HK1009331B (en) | Enantiomeric 1-phenyl-2-(2-pyridinyl) ethylamine for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| TW390875B (en) | (S) -<alpha>-phenyl-2-pyridineethanamine (S)-malate useful in therary, its perparing process and pharmaceutical composition comprising the same |