[go: up one dir, main page]

RU2125574C1 - Тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2125574C1
RU2125574C1 RU93005057A RU93005057A RU2125574C1 RU 2125574 C1 RU2125574 C1 RU 2125574C1 RU 93005057 A RU93005057 A RU 93005057A RU 93005057 A RU93005057 A RU 93005057A RU 2125574 C1 RU2125574 C1 RU 2125574C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
methyl
pharmaceutically acceptable
thienobenzodiazepines
compound
Prior art date
Application number
RU93005057A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93005057A (ru
Inventor
Фэйрхерст Джон
Майкл Хоттен Терренс
Эдвард Таппер Дэвид
Original Assignee
Лилли Индастриз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929211379A external-priority patent/GB9211379D0/en
Priority claimed from GB939309025A external-priority patent/GB9309025D0/en
Application filed by Лилли Индастриз Лимитед filed Critical Лилли Индастриз Лимитед
Publication of RU93005057A publication Critical patent/RU93005057A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2125574C1 publication Critical patent/RU2125574C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Предложены фармацевтические соединения, обладающие полезной активностью в отношении центральной системы формул (I), где R1 - водород или галоген, R2 - C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-6циклоалкил, C1-14алкил или фенил C1-4алкил или их фармацевтически приемлемые соли. Предложена также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I), которая обладает активностью в отношении рецептора допамина L-1. Предложен способ получения соединения по п.1, заключающийся в том, что соединение формулы (II), где значения R1 указаны выше, подвергают алкилированию с помощью соединения общей формулы R2Х, где значение R2 указано выше, Х - удаляемая группа.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к новым тиенобензодиазепинам, способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе, и может найти применение в медицине.
Известно, что некоторые тиенобензодиазепиновые производные используются при лечении расстройств центральной нервной системы. Они описаны, например, в патенте Великобритании 1533235 и в Европейском патенте 0454436.
Предложенные тиенобензоазепины представлены общей формулой I
Figure 00000004

где R1 обозначает водород или галоген;
R2 обозначает C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-6циклоалкил, C1-4алкил или фенил C1-4алкил,
или в виде их фармацевтически приемлемых солей.
Конкретной группой соединений общей формулы (I) являются соединения, где R2 обозначает C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-6циклоалкил, C1-4алкил или фенил C1-4алкил.
Следующей и предпочтительной группой соединений общей формулы I являются соединения, где R2 обозначает C3-10алкил, C3-10алкенил или C3-10алкинил.
Более предпочтительно, когда R1 обозначает водород.
Еще более предпочтительно, когда R1 обозначает водород и R2 обозначает C3-8алкил.
Тиенобензодиазепины общей формулы (I) активны в экспериментальном отборе при исследовании их действия на центральную нервную систему, а именно они обладают активностью в отношении рецептора допамина Д-1.
Таким образом, предложенные соединения обладают полезными свойствами, которые могут использоваться при лечении широкого ряда заболеваний центральной нервной системы.
Изобретение включает также способ получения тиенобензодиазепинов общей формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II
Figure 00000005

где значения R1 указаны выше,
подвергают алкилированию с помощью соединений общей формулы
R2X,
где значения R2 указаны выше;
X обозначает удаляемую группу.
Реакция может быть проведена в соответствии с хорошо известными методами, X может быть, например, галогеном, особенно хлором или бромом, или C1-4-алкилсульфонатом, а также соответствующим основанием, таким как н-бутиллития или гидрид натрия. Температура реакции предпочтительно составляет от -70oC до +80oC, и применяется органический растворитель, такой как тетрагидрофуран или диметилформамид.
Алкилирующие агенты формулы R2X являются хорошо известными, а соединение формулы (II) может быть получено согласно методике, описанной в патенте Великобритании 1533235 и Европейском патенте 0454436.
Как указано выше, соединения по изобретению обладают полезной активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность была определена на моделях с использованием широко известных методик. Например, соединения проявляют активность в испытаниях in vitro на связывание, предназначенных для измерения степени связывания нейронов рецепторами. Соединения проявляют активность в отношении рецептора допамина Д-1, о чем свидетельствует величина IC50 менее, чем 1 мкм при изучении связывания в 3H-SCH 23390 (Billard, et. al. Life Sciences 35 1885 (1984). Соединения обладают антимускариновой-антихолинергической активностью.
Кроме того, соединения активны в отношении рецепторов серотонина. Например, некоторые из соединений, в которых R1 является водородом, и R2 является C3-8-алкилом, C3-10-алкенилом или C3-10-алкинилом в формуле (I), приведенной выше, и особенно C3-4-алкилом и особенно пропилом или изопропилом, демонстрируют высокий уровень активности в отношении 5-HT3-рецепторов, что определено по методике, описанной Wong D. T. et.al., European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110. Они также обладают определенной селективностью по отношению к этим рецепторам по сравнению с 5-HT1 и 5-HT2 рецепторами.
Соединения также активны в стандартных испытаниях in vivo по определению антипсихотической активности. Они подавляют вызванное апоморфином возбужденное состояние у мышей (Moore. N.A. et. al. Psychopharmacology 94 (2), 263 - 266 (1988) и 96 539 (1988). Соединения также ингибируют условный эффект уклонения у крыс.
Такие испытания показывают, что соединения являются потенциальными нейролептилами с расслабляющим, снимающим беспокойство и антирвотным свойствами, и могут использоваться при лечении психотических состояний, таких как шизофрения, шизофренические болезни и острого маниакального состояния. В низких дозах соединения могут быть использованы при лечении состояний слабого беспокойства.
Более того, предпочтительные соединения, проявляющие высокий уровень активности по отношению к 5-HT3 рецепторам, также могут быть использованы для лечения депрессий, ухудшения памяти, ненормальной потери памяти, мигрени, боли и лекарственной зависимости, например нежелательного потребления лекарств-наркотиков, таких как алкоголь, морфин, никотин и галоперидол. Они также потенциально полезны в лечении тревожных состояний, таких как паническое расстройство и тоска.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в широком диапазоне используемых доз, причем назначаемая доза зависит от условий лечения. Например, при лечении взрослых людей доза составляет от 0,05 до 30 мг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг в день. Одноразовая дозировка в день обычно достаточна, хотя могут быть назначены и раздельные дозы. Для лечения психотических нарушений доза, колеблющаяся от 2 до 15 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг в день, является подходящей, причем для лечения состояний слабого беспокойства низкий уровень доз, такой как от 0,1 до 5 мг, предпочтительно от 0,5 до 1 мг может быть приемлемым. При подборе подходящего режима для пациента, страдающего от психотической болезни, возможно часто бывает необходимо начать с доз от 2 до 15 мг в день, и когда болезнь находится под контролем, уменьшить до 0,5 - 1 мг в день.
Соединения по изобретению могут назначаться орально или в виде инъекций и для этой цели используются обычно в форме фармацевтической композиции.
Таким образом, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, объединенные с фармацевтически приемлемым носителем. Для получения композиции по настоящему изобретению могут быть использованы общеизвестные приемы для приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент может быть обычно смешан с носителем, или разбавлен им, или может быть помещен внутрь носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель эксципиент или среда для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован на гранулированном твердом контейнере, например активный ингредиент может быть в саше. Некоторыми примерами подходящего носителя являются лактоза, декстроза, сукроза, сорбитол, маннитол, крахмал, смега акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, очищенная патока, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции по настоящему изобретению могут, если желательно, быть такими, чтобы обеспечить быстрое высвобождение, удерживание или медленное высвобождение активного ингредиента после принятия лекарства пациентом.
В зависимости от метода принятия лекарства, композиции могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, растворов для инъекций - для парентерального использования, суспензий или эликсиров - для орального применения или в виде суппозиториев.
Предпочтительно композиции составляются в форме единичной дозы, содержащей от 0,1 до 20 мг, чаще от 0,5 до 10 мг активного ингредиента.
Предпочтительными формами согласно изобретению являются капсулы или таблетки, содержащие от 0,1 до 20 мг или от 0,5 до 10 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, предпочтительными формами согласно изобретению являются инъекции, в которых одноразовая дозировка содержит от 0,1 до 20 мг или от 0,5 до 10 мг активного ингредиента вместе с фармацевтически пригодным разбавителем. Видом инъекционной формы, которая также желательна, является форма с замедленным освобождением для внутримышечных инъекций, и в этом случае единичная дозировка предпочтительно содержит до 100 мг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1. 2,10-Диметил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин. Раствор 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепина (3,1 г) (Публикация Европейского Патента 04545436 в сухом тетрагидрофуране (перегнанный над натрием/бензофеноном) перемешивали и охлаждали до -70oC. Был добавлен тетраметилэтилендиамин (1,15 г) и далее н-бутиллитий (6,25 мл, 1,6 М раствор), при выдерживании температуры ниже - 60oC. Раствор глубокого красного цвета перемешивали 15 мин и затем добавляли йодметил (1,42 г). Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на такое время, пока не исчезнет красная окраска. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворитель промывали водой, высушивали и упаривали досуха при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на Florisil, используя этилацетат в качестве элюента, и кристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения, т. пл. 126 - 128oC. Аналогичным образом из того же исходного продукта получены: 10-Этил-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено (2,3-b) [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 125 - 127oC. 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10(проп-2-енил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 110 - 112oC.
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10(проп-2-инил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т.пл. 155 - 156oC. 10-Бензил-2-метил- 4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 188 - 190oC (в виде гидрохлорида) 10-Бутил-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т. пл. 235 - 237oC (в виде гидрохлорида). 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10-(2-метилпропил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 238 - 240oC (в виде гидрохлорида). 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10-пентил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 210 - 212oC (в виде гидрохлорида) 2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10-октил- 10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 208 - 210oC (в виде гидрохлорида)
Аналогично из 7-фтор-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепина (Патент Великобритании N 1533235). 7-Фтор-2,10-диметил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 145 - 130oC. 10-Этил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5] -бензодиазепин, т. пл. 128 - 130oC. 7-фтор-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10-пропил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 67 - 70oC. 10-Циклопропилметил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 50 - 52oC. 7-Фтор-2-метил-4- (4-метил-1-пиперазинил)-10-(проп-2-енил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 108 - 111oC. 7-Фтор-2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-(проп-2-инил)-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 50 - 55oC. 10-Бензил-7-фтор- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т. пл. 65 - 67oC.
Пример 2. 2-Метил-10-(1-метилэтил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)- 10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин. К раствору 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепина (3,12 г) в сухом диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (0,63 г, 50%-ная дисперсия). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, затем при 60 - 70oC. Охлаждали до 40oC, добавляли изопропил бромид (1,13 мл) и оставляли на один час. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали водой, высушивали и упаривали при пониженном давлении. Хроматография с использованием 2% метанол/дихлорметана на силикагеле дала указанное в заголовке соединение, т.пл. 120 - 121oC. Аналогично из того же исходного продукта получены:
2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10-пропил-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 122 - 123oC. 10-Циклопропилметил- 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено [2,3-b] [1,5]-бензодиазепин, т.пл. 105 - 106oC. Следующие формы могут быть изготовлены с использованием активного соединения по настоящему изобретению.
Пример 3. Таблетки изготовлены путем гранулирования активного соединения с подходящим разбавителем, смазкой, разрыхлителем и связующим и прессования.
Соединение по изобретению - 5,0 мг
Стеарат магния - 0,9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 75,0 мг
Повидон - 15,0 мг
Крахмал, непосредственно прессуемый - 204,1 мг
Пример 4. Водную инъекцию с активным соединением изготавливают в виде лепешки, полученной путем сушки, вымораживанием и перед использованием разбавляют соответствующим стерильным разбавителем (до общего объема 10 мл)
Соединение по изобретению - 20,0 мг
Маннитол - 20,0 мг
1 н. соляная кислота и/или
1 н. гидроксид натрия до установления pH - 5 - 5,5 мг
Пример 5. Инъекцию с контролируемым высвобождением для внутримышечных инъекций получают из стерильной суспензии диспергированного активного соединения в маслянистом носителе.
Соединение по изобретению - 65,0 мг
Стеарат алюминия - 0,04 мг
Сезамовое масло - 2 мг
Пример 6. Форму изготавливают путем смешивания активного соединения с крахмалом и силиконовым крахмалом и заполняют желатиновые капсулы.
Соединение по изобретению - 2,5 мг на капсулу в 290 мг
Сыпучий крахмал с 0,96% силикона 220 - 217,5 мг
Сыпучий крахмал - 70,0 мгд

Claims (8)

1. Тиенобензодиазепины общей формулы I
Figure 00000006

где R1 обозначает водород или галоген;
R2 обозначает C1 - C10 алкил, C2 - C10алкенил, C2 - C10алкинил, C3 - C6циклоалкил, C1 - C4алкил или фенил C1 - C4алкил,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Тиенобензодиазепины по п. 1, где R2 обозначает C1 - C4алкил, C2 - C4алкенил, C2 - C4алкинил, C3 - C6циклоалкил, C1 - C4алкил или фенил C1 - C4алкил.
3. Тиенобензодиазепины по п.1, где R2 обозначает C3 - C10 алкил, C3 - C10алкенил или C3 - C10алкинил.
4. Тиенобензодиазепины по любому из пп.1 - 3, где R1 обозначает водород.
5. Тиенобензодиазепины по п.4, где R2 обозначает C3 - C8 алкил.
6. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность в отношении рецептора допамина Д-1, отличающаяся тем, что она содержит эффективную дозу соединения по любому из пп.1 - 5 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно обладает активностью в отношении рецептора допамина Д-1.
8. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000007

где значения R1 указаны в п.1,
подвергают алкилированию с помощью соединения общей формулы
R2X
где значения R2 указаны в п.1;
X обозначает удаляемую группу.
Приоритет по признакам:
29.05.92 - R1 - водород, R2 - C1 - C4 алкил, C2 - C4алкенил, C2 - C4алкинил, C3 - C6циклоалкил, C1 - C4алкил или фенил C1 - C4алкил;
30.04.93 - R1 - галоген, R2 - C5 - C10 алкил, C5 - C10алкенил, C5 - C10алкинил.
RU93005057A 1992-05-29 1993-05-28 Тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2125574C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211379A GB9211379D0 (en) 1992-05-29 1992-05-29 Pharmaceutical compounds
GB9211379.4 1992-05-29
GB9309025.6 1993-04-30
GB939309025A GB9309025D0 (en) 1993-04-30 1993-04-30 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93005057A RU93005057A (ru) 1996-02-27
RU2125574C1 true RU2125574C1 (ru) 1999-01-27

Family

ID=26300951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93005057A RU2125574C1 (ru) 1992-05-29 1993-05-28 Тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0582368B1 (ru)
JP (1) JP3219541B2 (ru)
CN (1) CN1043994C (ru)
AT (1) ATE198891T1 (ru)
AU (1) AU668159B2 (ru)
CA (1) CA2097016A1 (ru)
CZ (1) CZ282783B6 (ru)
DE (1) DE69329887T2 (ru)
DK (1) DK0582368T3 (ru)
ES (1) ES2153373T3 (ru)
FI (1) FI101538B1 (ru)
GR (1) GR3035587T3 (ru)
HU (1) HU218278B (ru)
IL (1) IL105827A (ru)
MX (1) MX9303124A (ru)
MY (1) MY109943A (ru)
NO (1) NO305125B1 (ru)
NZ (1) NZ247703A (ru)
PT (1) PT582368E (ru)
RU (1) RU2125574C1 (ru)
TW (1) TW268005B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2185383C1 (ru) * 2001-05-22 2002-07-20 Институт молекулярной генетики РАН ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
BR9708246A (pt) * 1996-03-25 1999-07-27 Lilly Co Eli Metodo para tratamento de dor
UA44838C2 (uk) * 1996-03-25 2002-03-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування мігрені
CZ296263B6 (cs) * 1996-03-25 2006-02-15 Eli Lilly And Company Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
AU720366B2 (en) * 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
TR199900651T2 (xx) * 1996-09-24 1999-07-21 Eli Lilly And Company Kaplanm�� par�ac�k form�lasyonu.
JP6270845B2 (ja) 2012-08-21 2018-01-31 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールに対する抗体及びその使用
PL2888257T3 (pl) 2012-08-21 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny kwetiapiny do zastosowania w testach immunologicznych
PT2888284T (pt) 2012-08-21 2022-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos dirigidos contra haptenos de risperidona e a sua utilização
PT3321254T (pt) 2012-08-21 2020-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de aripiprazol e seu uso em imunoensaios
PL2888258T3 (pl) 2012-08-21 2019-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny paliperydonu
PL2888592T3 (pl) 2012-08-21 2018-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała względem kwetiapiny i ich zastosowania
CA2882489A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
CN110054694B (zh) 2012-08-21 2024-02-20 詹森药业有限公司 阿立哌唑半抗原的抗体及其用途
PL2888263T3 (pl) 2012-08-21 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny rysperydonu i paliperydonu
WO2014031662A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine and use thereof
CA2882595C (en) 2012-08-21 2019-06-04 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
ES2701062T3 (es) * 2012-08-21 2019-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de olanzapina
PT2888593T (pt) 2012-08-21 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos contra risperidona e utilizações dos mesmos
CN104736564B (zh) 2012-08-21 2019-02-05 詹森药业有限公司 喹硫平半抗原的抗体及其用途
EP2888277A4 (en) 2012-08-21 2016-05-18 Ortho Clinical Diagnostics Inc ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE AND USE THEREOF
JP6994461B2 (ja) 2015-12-17 2022-02-04 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． クエチアピンに対する抗体及びその使用
WO2017106501A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Antibodies to risperidone and use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH569730A5 (ru) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
US4061752A (en) * 1975-08-06 1977-12-06 Sandoz Ltd. 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e]
SU626702A3 (ru) * 1974-11-26 1978-09-30 Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени тиено (1,5) бензодиазепинов или их солей
GB1554275A (en) * 1975-09-24 1979-10-17 Sandoz Ltd Dibenzo(b,e)-(1,4)diazepines
GB1592329A (en) * 1976-11-10 1981-07-08 Sandoz Ltd Morphanthridines
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH569730A5 (ru) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
SU626702A3 (ru) * 1974-11-26 1978-09-30 Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени тиено (1,5) бензодиазепинов или их солей
SU629879A3 (ru) * 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
GB1533235A (en) * 1974-11-26 1978-11-22 Lilly Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
US4061752A (en) * 1975-08-06 1977-12-06 Sandoz Ltd. 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e]
GB1554275A (en) * 1975-09-24 1979-10-17 Sandoz Ltd Dibenzo(b,e)-(1,4)diazepines
GB1592329A (en) * 1976-11-10 1981-07-08 Sandoz Ltd Morphanthridines
US4308207A (en) * 1976-11-10 1981-12-29 Sandoz Ltd. Morphanthridine derivatives
US4761411A (en) * 1983-05-18 1988-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988, ч.1, с.233 - 236. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2185383C1 (ru) * 2001-05-22 2002-07-20 Институт молекулярной генетики РАН ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ 2-МЕТИЛ-4-(4-МЕТИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-10Н-ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОДИАЗЕПИН

Also Published As

Publication number Publication date
NZ247703A (en) 1995-07-26
CN1085903A (zh) 1994-04-27
DK0582368T3 (da) 2001-02-05
HU9301579D0 (en) 1993-09-28
HUT66180A (en) 1994-09-28
CA2097016A1 (en) 1993-11-30
HU218278B (en) 2000-07-28
FI101538B (fi) 1998-07-15
EP0582368B1 (en) 2001-01-24
AU668159B2 (en) 1996-04-26
EP0582368A1 (en) 1994-02-09
NO305125B1 (no) 1999-04-06
NO931917D0 (no) 1993-05-26
JP3219541B2 (ja) 2001-10-15
DE69329887D1 (de) 2001-03-01
MX9303124A (es) 1993-11-01
IL105827A (en) 1997-02-18
FI932445L (fi) 1993-11-30
CN1043994C (zh) 1999-07-07
JPH0687862A (ja) 1994-03-29
ES2153373T3 (es) 2001-03-01
PT582368E (pt) 2001-05-31
TW268005B (ru) 1996-01-11
FI101538B1 (fi) 1998-07-15
MY109943A (en) 1997-10-31
NO931917L (no) 1993-11-30
FI932445A0 (fi) 1993-05-28
GR3035587T3 (en) 2001-06-29
CZ282783B6 (cs) 1997-10-15
DE69329887T2 (de) 2001-05-23
ATE198891T1 (de) 2001-02-15
IL105827A0 (en) 1993-09-22
AU3980793A (en) 1993-12-02
CZ102493A3 (en) 1993-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125574C1 (ru) Тиенобензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5229382A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP2527860B2 (ja) チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を含有する抗精神病薬組成物
US5605897A (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5631250A (en) Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US6034078A (en) Thienobenzodiazepine compounds
US4963558A (en) Pyrazolo-[3,4-g]isoquinoline derivatives useful to treat CNS disorders
DE60118195T2 (de) Modulatoren von protein tyrosin phosphatasen (ptpasen)
HRP990042A2 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives
US6806283B2 (en) Selective serotonin receptor antagonists and therapeutic applications thereof
US4673674A (en) Diazepinoindoles useful for treating depression, schizophrenia, social withdrawal or anxiety and pharmaceutical compositions containing them
KR100273622B1 (ko) 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형
KR790001871B1 (ko) 디벤조[b, f] 티에핀 유도체의 제조방법
US3626068A (en) Derivatives of 3,4-dihydrobenzothieno {8 2,3-c{9 pyridine and 3,4-dihydro-5h-benzothieno{8 2,3-c{9 azepine in pharmaceutical compositions to enduce central nervous system depression
RU2483063C2 (ru) Аминопропилиденовое производное
JP5460620B2 (ja) アミノプロピリデン誘導体を含有する医薬
MXPA98007430A (en) Medications for the treatment of the car