RU2181718C2 - Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность - Google Patents
Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181718C2 RU2181718C2 RU2000119952A RU2000119952A RU2181718C2 RU 2181718 C2 RU2181718 C2 RU 2181718C2 RU 2000119952 A RU2000119952 A RU 2000119952A RU 2000119952 A RU2000119952 A RU 2000119952A RU 2181718 C2 RU2181718 C2 RU 2181718C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anthranilic acid
- chlorobutene
- inflammatory activity
- aciarylamides
- inflammatory
- Prior art date
Links
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BCGXAYKKTQIHLR-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=C)NC=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)C Chemical compound ClC(C(=C)NC=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)C BCGXAYKKTQIHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- -1 class of aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы (1), где R - 2-CH3, 3-CH3, которые обладают противовоспалительной активностью и благодаря этому могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств. 1 табл.
Description
Заявляемые соединения относятся к области органической химии, к классу ароматических аминокислот, а именно новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, которые могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств, следующей формулы:
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2)
Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является 4-броманилид N-аллил-N-адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность [патент RU 2030394 на изобретение: "4-броманилид N-аллил-N-(адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность"].
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2)
Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является 4-броманилид N-аллил-N-адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность [патент RU 2030394 на изобретение: "4-броманилид N-аллил-N-(адамантоил-1')антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность"].
В лечебной практике применяется противовоспалительное средство ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М. : Медицина, Т. 1., С. 172, 1997], который взят нами в качестве эталона сравнения.
Целью предлагаемого изобретения является получение новых ариламидов N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты (1 и 2), обладающих противовоспалительным действием.
Поставленная цель достигается путем синтеза ариламидов N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты на основе метилового эфира N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты, который был использован в магнезиламинной реакции:
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2).
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2).
Пример получения ортотолуидида N-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты (1).
К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 30 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) ортотолуидина в 20 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты и 20 мл абсолютного эфира, вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН3СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3х40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т. пл. 110-112oC. Выход 68%. Найдено, %: N 8,60; C1 11,00; вычислено, %: N 8,89; Cl 11,26. ИК-спектр, νmax,см-1: 3360, 3200 (NH), 1630 (С=О), 1580, 1520, 1470 (Аг). ПМР-спектр. ДМСО, δ, м.д.: 1,8 с (6Н, 2СН3,); 4,31 д (2Н, СН2); 5,58 т (Н, СН); 6,9-8,1 м (9H, Ar+NH).
Пример получения метатолуидида N-(3-хлорбутен-2-ил)антраниловой кислоты (2).
К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 30 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) метато-луидина в 20 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-xлopбyтeн-2'-ил)aнтpaнилoвoй кислоты и 15 мл абсолютного эфира и вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН3СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3х40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т.пл. 94-96oС. Выход 52%. Найдено, %: N 8,64; Cl 11,50; вычислено, %: N 8,89; C1 11,26. ИК-спектр, νmax, см-1: 3230 (NH), 1680 (С=О), 1640, 1590, 1500 (Аг). ПМР-спектр, ДМСО, δ, м. д.: 2,1 д (6Н, СН3); 3,86 д (2Н, СН2); 5,43 м (Н, СН); 6,33-7,46 м (8Н, Аг); 7,66 (H,NH).
Заявляемые соединения представляют собой кристаллические вещества с желтоватым оттенком, нерастворимые в воде, растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.
Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии. Была определена острая токсичность (ЛД50) соединений на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД50 вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].
Противовоспалительное действие соединений изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958. - С. 11-43]. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемые соединения (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 ч после введения флогогенного агента. Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при P≤0,05. Данные исследования представлены в таблице.
Из данных таблицы видно, что заявляемые соединения совершенно безвредны (ЛД50 соответствует >4000 мг/кг), соединения обладают в 54 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 1,6 раза в сравнении с аналогом по структуре. По противовоспалительной активности заявляемые соединения (50 мг/кг) равны ортофену (10 мг/кг) и структурному аналогу. Условная широта фармакологического действия (УШФД) у заявляемых соединений в 10,8 раз больше УШФД ортофена и в 1,6 раза аналога по структуре.
Заявляемые соединения перспективны как вещества, проявляющие противовоспалительное действие, близкое по активности аналогу по структуре и эталону сравнения по действию - ортофену, но имеют преимущества по токсичности и УШФД в сравнении с ними.
Таким образом, предлагаемые соединения могут найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств.
Claims (1)
- Ариламиды N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы
где R - 2-CH3 (1), 3-CH3 (2)
проявляющие противовоспалительную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000119952A RU2181718C2 (ru) | 2000-07-26 | 2000-07-26 | Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000119952A RU2181718C2 (ru) | 2000-07-26 | 2000-07-26 | Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2181718C2 true RU2181718C2 (ru) | 2002-04-27 |
| RU2000119952A RU2000119952A (ru) | 2002-05-27 |
Family
ID=20238405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000119952A RU2181718C2 (ru) | 2000-07-26 | 2000-07-26 | Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2181718C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU148064A1 (ru) * | 1961-07-07 | 1961-11-30 | Р.С. Муромова | Способ синтеза цис- и транс-бета(4-аминоциклогексил)-пропиновых кислот и их N-ацетильных производных |
| EP0379917A2 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-01 | Bayer Ag | Optisch aktive (Meth)Acrylsäure-Derivate, ihre Herstellung, ihre Polymerisation zu optisch aktiven Polymeren und deren Verwendung |
| RU2030394C1 (ru) * | 1991-07-03 | 1995-03-10 | Коркодинова Любовь Михайловна | 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность |
-
2000
- 2000-07-26 RU RU2000119952A patent/RU2181718C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU148064A1 (ru) * | 1961-07-07 | 1961-11-30 | Р.С. Муромова | Способ синтеза цис- и транс-бета(4-аминоциклогексил)-пропиновых кислот и их N-ацетильных производных |
| EP0379917A2 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-01 | Bayer Ag | Optisch aktive (Meth)Acrylsäure-Derivate, ihre Herstellung, ihre Polymerisation zu optisch aktiven Polymeren und deren Verwendung |
| RU2030394C1 (ru) * | 1991-07-03 | 1995-03-10 | Коркодинова Любовь Михайловна | 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0415850B1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4400394A (en) | Benzylidene derivatives | |
| EP0487408A1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0046707B1 (fr) | Dérivés de l'acide amino-4 butyrique et les médicaments, actifs notamment sur le système nerveux central, en contenant | |
| RU2181718C2 (ru) | Ариламиды n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность | |
| RU2180657C1 (ru) | Анилид n-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности | |
| DE2854877A1 (de) | N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPH05331129A (ja) | カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| RU2030394C1 (ru) | 4-броманилид n -аллил-n-(адамантоил - 1`)-антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность | |
| RU2189377C2 (ru) | Амид n-(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность | |
| RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| CH637112A5 (fr) | Derives benzylideniques. | |
| US20050203180A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| RU2785780C1 (ru) | Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| WO1979000231A1 (fr) | Nouveaux derives de la thiazoline et leur application comme medicaments | |
| RU2779193C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | |
| RU2798424C1 (ru) | Бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2798431C1 (ru) | 4-метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
| RU2180656C1 (ru) | Амид n-аллилантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную, анальгетическую и антигипоксическую активности | |
| RU2785781C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| RU2170726C1 (ru) | N-аллил (3-хлорбутен-2-ил)-n-ацетилантраниловые кислоты, проявляющие противовоспалительную активность | |
| FR2503140A1 (fr) | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| RU2247717C2 (ru) | Амид n-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную, анальгетическую активности | |
| EP0020230A2 (fr) | Acides p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oiques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |