RU2160731C2 - Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением - Google Patents
Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2160731C2 RU2160731C2 RU98111204/04A RU98111204A RU2160731C2 RU 2160731 C2 RU2160731 C2 RU 2160731C2 RU 98111204/04 A RU98111204/04 A RU 98111204/04A RU 98111204 A RU98111204 A RU 98111204A RU 2160731 C2 RU2160731 C2 RU 2160731C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- benzyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- -1 5,6-dimethoxy-1-indanone 2-yl Chemical group 0.000 title claims description 13
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical group CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 COc(c(OC)c1)ccc1C(CCC1CCN(*I)CC1)=O Chemical compound COc(c(OC)c1)ccc1C(CCC1CCN(*I)CC1)=O 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSAHFRQIQURXHP-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1C(=O)CC2 GSAHFRQIQURXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGBLGWWFQCJAI-UHFFFAOYSA-N 1-(methylsulfanylmethyl)piperidine Chemical compound CSCN1CCCCC1 WBGBLGWWFQCJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYIKWMHUOXSDY-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoic acid Chemical compound COC(=O)N1CCC(CCC(O)=O)CC1 VFYIKWMHUOXSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ium-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCC1CCNCC1 AUYQMCCWFNSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010050013 Abulia Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N Donepezil metabolite M4 Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC1CCNCC1 PGBZORAISITZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URSQIBXGYZZHMH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-chloro-3-oxopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(CCC(Cl)=O)CC1 URSQIBXGYZZHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZOOPVTTSTZQW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1CC1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 WRZOOPVTTSTZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKLUBWWAGMMAG-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;bromide Chemical compound Br.OCCN(CCO)CCO UKKLUBWWAGMMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R1-R2O(C=O)- или R3=(C=O)-, R2-(C1 - C4) алкил, которые могут найти применение для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина как промежуточные продукты. Описывается способ их получения и новый способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина, который обладает сильным и очень селективным антихолинэстеразным действием. 6 с. и 10 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина (Е2020), соединения формулы VII, и к новым промежуточным продуктам, используемым в указанном способе.
Патент США 4895841 от 23 января 1990 года относится к 1-бензил-4-((5,6- диметокси-1-индан)-2-ил)метилпиперидину, способам его получения, полезным промежуточным продуктам и к способам и фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызванных активностью ацетилхолинэстеразы, таких как старческое слабоумие. Патент США 4895841 от 23.01.90 используют в качестве ссылки в полном объеме.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к соединению формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4) алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C6) алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
Данное изобретение относится к соединению формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4) алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C6) алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
Данное изобретение относится также к соединению формулы:
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
Данное изобретение относится также к соединению формулы:
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2- (C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2- (C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил.
Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы:
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкоксигруппу, галоген или трифторметил, включающему следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, с реагентом метенилирования для получения соединения формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4) алкил, и R3-(C1-C4) алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкоксигруппу, галоген или трифторметил; и
b) взаимодействие указанного соединения формулы II, полученного таким образом, с сильной кислотой.
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкоксигруппу, галоген или трифторметил, включающему следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, с реагентом метенилирования для получения соединения формулы
где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4) алкил, и R3-(C1-C4) алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4) алкил, (C1-C4) алкоксигруппу, галоген или трифторметил; и
b) взаимодействие указанного соединения формулы II, полученного таким образом, с сильной кислотой.
Предпочтительно, указанный агент метенилирования представляет собой тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде. Более предпочтительно, указанный тетраметилдиаминометан и уксусный ангидрид добавляют с избытком. Наиболее предпочтительно, указанный тетраметилдиаминометан включает 2 молярных эквивалента (относительно количества соединения формулы III) и указанный уксусный ангидрид включает 4 молярных эквивалента (относительно количества соединения формулы III).
Предпочтительно указанная сильная кислота является серной кислотой. Более предпочтительно, указанная серная кислота представляет собой концентрированную серную кислоту. Наиболее предпочтительно, указанная концентрированная серная кислота включает 9 молярных эквивалентов (относительно количества указанного соединения формулы II).
Предпочтительное воплощение данного изобретения относится к любому из указанных выше способов, включающих также дополнительную стадию взаимодействия соединения формулы I, где R1 - R2O(C= O)- или R3(C=O)-, R2- (C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, с гидроксидом (предпочтительно гидроксидом калия) для получения соединения формулы
и взаимодействие указанного соединения формулы VI, полученного таким образом, с бензилгалогенидом и основанием для получения соединения формулы
Предпочтительно, указанный бензигалогенид представляет собой бензилбромид. Предпочтительно указанное основание представляет собой триэтаноламин.
и взаимодействие указанного соединения формулы VI, полученного таким образом, с бензилгалогенидом и основанием для получения соединения формулы
Предпочтительно, указанный бензигалогенид представляет собой бензилбромид. Предпочтительно указанное основание представляет собой триэтаноламин.
Наиболее предпочтительное воплощение данного изобретения относится к способу, в котором указанное соединение формулы I выделяется перед его превращением в соединение формулы VI. Соединение формулы I может быть выделено добавлением сильно кислого раствора, содержащего соединение формулы I, в смесь лед/вода с последующей экстракцией органическим растворителем и отгонкой органического растворителя.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы
включающему взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, в инертном реакционном растворителе, таком как метиленхлорид.
включающему взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия, в инертном реакционном растворителе, таком как метиленхлорид.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I и E2020 могут быть получены как описывается в приведенной далее схеме реакций и обсуждении. Если не указано других значений, соединения формул I, II и III, VI и VII и группы R1, R2 и R3 в схемах реакций и обсуждении, которые следуют далее, принимают значения, определенные выше.
Соединения формулы I и E2020 могут быть получены как описывается в приведенной далее схеме реакций и обсуждении. Если не указано других значений, соединения формул I, II и III, VI и VII и группы R1, R2 и R3 в схемах реакций и обсуждении, которые следуют далее, принимают значения, определенные выше.
Схема 1 относится к способу получения соединения формулы I, которое может быть превращено в соединение формулы VII, E2020, с помощью способов, приведенных на Схеме 2.
Обратимся к Схеме 1. Соединение формулы IV выпускается промышленностью и имеется в продаже. Соединения формулы V также имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалисту. Заявка на патент США 08/329352, поданная 26 октября 1994 года, также относится к получению соединений формулы V.
Соединение формулы III может быть получено из соединения формулы IV взаимодействием указанного соединения формулы IV с соединением формулы V, где R1 - R2O(C=O)- или R3(C=O)-, R2-(C1-C4)алкил, и R3-(C1-C4)алкил или фенил, необязательно замещенный и содержащий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген или трифторметил, в присутствии кислоты Льюиса в инертном реакционном растворителе. Предпочтительно, R1-R2(O)(C= O)- и R2 - метил. Подходящими кислотами Льюиса являются трихлорид алюминия, тетрахлорид титана или трихлорид бора, предпочтительно трихлорид алюминия. Подходящими инертными реакционными растворителями являются метиленхлорид или дихлорэтан, предпочтительно метиленхлорид. Реакцию обычно проводят при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 85oC, предпочтительно при приблизительно 30oC.
Соединение формулы II может быть получено из соединения формулы III взаимодействием указанного соединения формулы III с реагентом метенилирования. Предпочтительно, R1 - R2O(C=O)- и R2 - метил. Подходящими реагентами метенилирования являются тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде, формальдегид (приблизительно 37 мас. % в воде) в диэтиламине, формальдегид (приблизительно 37 мас.% в воде) в пиперидине или N-метилтиометилпиперидин. Предпочтительно реагентом метенилирования является тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде. Когда тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде является реагентом метенилирования, предпочтительно выполнять реакцию с избытком тетраметилдиаминометана и уксусного ангидрида. Наиболее предпочтительно, реакцию выполняют с 4 эквивалентами уксусного ангидрида (относительно количества соединения формулы III) и 2 эквивалентами тетраметилдиаминометана (относительно количества соединения формулы III). Когда метенилирующий реагент отличен от тетраметилдиаминометана в уксусном ангидриде, для способствования реакции может использоваться растворитель. Подходящими растворителями являются уксусный ангидрид, простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), метанол, уксусная кислота или диоксан, предпочтительно уксусный ангидрид. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 90oC, предпочтительно при температуре приблизительно 90oC. Время реакции может изменяться от приблизительно 6 часов до приблизительно 30 часов. Предпочтительно время реакции составляет приблизительно 12 часов.
Соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II взаимодействием указанного соединения формулы II с сильной кислотой в реакционном инертном растворителе. Подходящие сильные кислоты включают концентрированную серную кислоту, трихлорид алюминия или концентрированную соляную кислоту, предпочтительна концентрированная серная кислота. Когда кислотой является трихлорид алюминия, необходимо использовать растворитель. Подходящие растворители включают дисульфид углерода, метиленхлорид или дихлорэтан, предпочтительно дисульфид углерода. Реакцию выполняют при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 100oC, предпочтительно при приблизительно 25oC.
Схема 2 относится к превращению соединений формулы I в E2020, соединение формулы VII.
Рассмотрим Схему 2. Соединение формулы I может быть превращено в соединение формулы VI взаимодействием с сильным основанием в присутствии растворителя. Предпочтительно реагентом является соединение формулы I, где R1 - R2O(C= O)- и R2 - метил. Подходящими основаниями являются гидроксид калия и гидроксид натрия, предпочтительно гидроксид калия. Подходящими растворителями являются низшие спирты, вода или их смеси, предпочтительно смесь вода/метанол в соотношении 2:1. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 25oC до приблизительно 100oC, предпочтительно при приблизительно 100oC. Время реакции может изменяться от приблизительно 6 до приблизительно 24 часов, предпочтительно приблизительно 18 часов.
Соединение формулы I наиболее предпочтительно превращают в соединение формулы VI выделением соединения формулы I перед превращением его в соединение формулы VI. Соединение формулы I выделяют посредством добавления кислотного раствора, содержащего соединение формулы I, к смеси лед/вода и экстрагируя водный раствор органическим растворителем. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, этилацетат или дихлорэтан, предпочтительно метиленхлорид. Органический слой может быть упарен и после этого он является подходящим для обработки сильным основанием.
Соединение формулы VII может быть получено из соединения формулы VI взаимодействием указанного соединения формулы VI с бензилгалогенидом в реакционном инертном растворителе. Подходящими галогенидами являются хлорид, бромид и йодид, предпочтительно - бромид. Подходящими реакционными инертными растворителями являются диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, предпочтительно изопропиловый эфир. Реакцию проводят при температуре от приблизительно 0oC до приблизительно 70oC, предпочтительно при приблизительно 70oC.
Соединение формулы VII может быть превращено в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы VII. Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения формулы VII, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты или кислые цитраты, тартраты или битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты или памоаты [например, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Соединения формулы VII по своей природе являются основными и, следовательно, способны к образованию широкого разнообразия различных солей с различными неорганическими или органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике зачастую необходимо сначала выделить соединение формулы VII из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю снова в свободное основание обработкой щелочным реагентом и затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений данного изобретения легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного упаривания растворителя получают нужную твердую соль.
Соединения формулы VII, E2020, и его фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения заболевания, вызванного активностью ацетилхолинэстеразы, такого как болезнь Альцгеймера, в соответствии со способами, описанными в Патенте США 4895841 от 23 января 1990 года.
В патенте США 4895841 конкретно заявляется, что в опыте in vitro ацетилхолинэстеразная активность 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1- инданон)-2-ил)метилпиперидина, E2020, или его фармацевтически приемлемой соли может быть определена в соответствии со способом, описанным в публикации Ellman et al., Biochem. Pharmacol., 7, 88-95 (1961).
Ингибиторная активность 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1- инданон)-2-ил)метилпиперидина в отношении ацетилхолинэстеразы, определенная в соответствии с методом Ellman et al., выраженная через концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование (IC50), составляет 0,0053 мкМ.
Другие способы определения активности 1-бензил-4-((5,6-диэтокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидина описываются в Патенте США 4895841, заявленном 23 января 1990 года.
1-Бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин эффективен в лечении, профилактике, ремиссии, улучшении и т.д. различных видов старческого слабоумия, особенно старческого слабоумия Альцгеймерова типа, сердечно-сосудистого заболевания, сопровождающегося церебральной апоплексией, например, церебрального кровоизлияния или церебральных инфарктов, церебрального артериосклероза, ушиба головы и т.д.; и апрозексии, расстройства речи, гипобулии, эмоциональных изменений, раннего расстройства памяти, галлюцинаторнопараноидального синдрома, поведенческих изменений и т.д., сопровождающих энцефалит, корковый паралич и т.д.
Кроме того, 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин обладает сильным и очень селективным антихолинэстеразным действием, которое также делает соединение полезным в качестве фармацевтического средства на основе действия этого вида.
В частности, 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2- ил)метилпиперидин эффективен, например, для хореи Хунтингтона (Huntington's chorea), болезни Пика (Pick's desease), поздней атаксии или поздней дискинезии, отличной от старческого слабоумия Альцгеймерова типа.
Когда 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин используется в качестве фармацевтического средства для этих заболеваний, он может вводиться перорально или парентерально. Обычно он вводится парентерально в форме растворов для инъекций, таких как внутривенные, подкожные и внутримышечные инъекции, в виде суппозиториев или таблеток под язык. Доза будет зависеть от симптома, возраста, пола, массы и восприимчивости пациентов; способа введения; времени и интервалов введения и свойств, отпуска и вида фармацевтических препаратов, так что особые ограничения относительно дозы отсутствуют. Обычно соединение может быть введено в дозе от приблизительно 0,1 до 300 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день для взрослого, обычно за один-четыре приема.
Фармацевтические композиции в дозированной форме, например, растворы для инъекций, суппозитории, таблетки под язык, таблетки и капсулы, получают в соответствии с общеизвестными способами.
При получении растворов для инъекций активный ингредиент смешивают, если это необходимо, с модификатором pH, буферным агентом, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, агентом тонуса, консервантом и т. д. с последующим получением раствора для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в соответствии с обычным способом. В этом случае, если это необходимо, можно лиофилизировать эти препараты в соответствии с обычным способом.
Примеры суспендирующих добавок включают метилцеллюлозу, полисорбат (Polysorbat) 80®, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрий карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.
Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, (Polysorbat) 80®, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, Макрогол (Macrogol®) и этиловый эфир жирной кислоты касторового масла.
Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, и примеры консервантов включают диметиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, этиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
Приведенные далее Примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения и получение E2020. Коммерческие реагенты использовались без дополнительной очистки. Температуры плавления являются нескорректированными. Данные ЯМР приведены в миллионных долях (м.д.) (δ) и относятся к дейтериевому локальному сигналу образца растворителя, полученному на приборе Брукер (Bruker) 300 MHz. D2O относится к оксиду дейтерия. CDCl3 относится к дейторохлороформу. Хроматография, если не указано особо, относится к колоночной хроматографии на силикагеле с размером частиц 32-63 мкм и под давлением азота (флэш-хроматография). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняют на пластинах с силикагелем (E.Merck, Kiesel Gel 60 F254) с элюированием специально подобранным растворителем. Жидкостную хроматографию высокого давления ЖХВД (HPLC) выполняют на приборе LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC (фирмы Thermo Separation Products Co.). Для анализа использовалась колонка A Zorbax®C8, 60A, 3.9 • 150 мм (фирмы Mac-Mod Analytical, Inc, Chadds Ford, PA 19317); элюирование проводили указанным растворителем. Масс-спетрометрию типа МСББА (FABMS) выполняют на масс-спектрометре Хьюлетт-Пакард ((Hewlett-Packard) 5989 (лучевая химическая ионизация частиц). Комнатная температура составляет 20-25oC.
Препаративный пример 1
3-Пиридин-4-илпропен-2-оевая кислота
К раствору пиридин-4-илкарбоксальдегида (100 г, 0,93 моля) в пиридине (100 мл) добавляют малоновую кислоту (100 г, 0,96 моля) при 90oC. После прекращения выделения диоксида углерода (CO2) реакционную суспензию разбавляют метанолом. Целевое соединение выделяют фильтрованием в виде твердого белого вещества (97 г, выход 70%).
3-Пиридин-4-илпропен-2-оевая кислота
К раствору пиридин-4-илкарбоксальдегида (100 г, 0,93 моля) в пиридине (100 мл) добавляют малоновую кислоту (100 г, 0,96 моля) при 90oC. После прекращения выделения диоксида углерода (CO2) реакционную суспензию разбавляют метанолом. Целевое соединение выделяют фильтрованием в виде твердого белого вещества (97 г, выход 70%).
ПМР (HOAc-d4) δ 11,70 (c, 1H), 8,85 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н).
Препаративный пример 2
3-Пиперидин-4-илпропаноевая кислота
Продукт препаративного примера 1 (32 г, 0,22 моля) растворяют в 2 N соляной кислоте (150 мл) и обрабатывают 10 (вес.) процентами 5%-ного родия на углероде под атмосферой водорода около 3 кг/см2 (45 p.s.i) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный раствор целевого соединения используют непосредственно в следующей стадии.
3-Пиперидин-4-илпропаноевая кислота
Продукт препаративного примера 1 (32 г, 0,22 моля) растворяют в 2 N соляной кислоте (150 мл) и обрабатывают 10 (вес.) процентами 5%-ного родия на углероде под атмосферой водорода около 3 кг/см2 (45 p.s.i) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный раствор целевого соединения используют непосредственно в следующей стадии.
ПМР (D2O) δ 3,25 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,50-1,10 (м, 5Н). FABMS (М+1)+=157.
Препаративный пример 3
3-[N-(Метоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропионовая кислота
pH Раствора продукта препаративного примера 2 доводят до 12 водным гидроксидом калия. К этому раствору добавляют метилхлорформиат (21 мл, 0,27 моля). Спустя один час pH раствора доводят до 1 с помощью 6 N соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат сульфатом натрия и дихлорметан заменяют изопропиловым эфиром. Целевое соединение выделяют в виде твердого вещества фильтрованием (39 г, 84%).
3-[N-(Метоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропионовая кислота
pH Раствора продукта препаративного примера 2 доводят до 12 водным гидроксидом калия. К этому раствору добавляют метилхлорформиат (21 мл, 0,27 моля). Спустя один час pH раствора доводят до 1 с помощью 6 N соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат сульфатом натрия и дихлорметан заменяют изопропиловым эфиром. Целевое соединение выделяют в виде твердого вещества фильтрованием (39 г, 84%).
Т. пл. 89-90oC. ПМР (CDCl3) δ 4,10 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,70 (м, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 1,80-1,10 (м, 7Н). FABMS (М+1)+=216.
Пример 1
Метиловый эфир 4-(2-хлоркарбонилэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта препаративного примера 3 (54,0 мг, 0,251 моля) в дихлорметане (500 мл) добавляют диметилформамид (0,39 мл, 0,02 эквивалента) и оксалилхлорид (22 мл, 0,26 моля). После завершения выделения газа образование указанного в заглавии продукта завершено. Раствор указанного в заглавии продукта используют непосредственно в следующей стадии.
Метиловый эфир 4-(2-хлоркарбонилэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта препаративного примера 3 (54,0 мг, 0,251 моля) в дихлорметане (500 мл) добавляют диметилформамид (0,39 мл, 0,02 эквивалента) и оксалилхлорид (22 мл, 0,26 моля). После завершения выделения газа образование указанного в заглавии продукта завершено. Раствор указанного в заглавии продукта используют непосредственно в следующей стадии.
Пример 2
Метиловый эфир 4-[3-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопропил] - пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта из Примера 1 при комнатной температуре добавляют 1,2-диметоксибензол (25,5 мл, 0,20 моля) с последующим добавлением порциями трихлорида алюминия (100 г, 0,75 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Контролируют полноту реакции методом ЖХВД до ее завершения. Реакцию гасят осторожным добавлением воды и после этого экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой с 1 N гидроксидом натрия (200 мл), затем рассолом (200 мл). Наконец, органическую фракцию сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют под вакуумом, в результате получают масло (67 г, вес сырого продукта). Анализ методом ТСХ и хроматографией высокого давления (HPLC) показывает, что продукт обладает достаточной чистотой для использования непосредственно на следующей стадии.
Метиловый эфир 4-[3-(3,4-диметоксифенил)-3-оксопропил] - пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору продукта из Примера 1 при комнатной температуре добавляют 1,2-диметоксибензол (25,5 мл, 0,20 моля) с последующим добавлением порциями трихлорида алюминия (100 г, 0,75 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Контролируют полноту реакции методом ЖХВД до ее завершения. Реакцию гасят осторожным добавлением воды и после этого экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой с 1 N гидроксидом натрия (200 мл), затем рассолом (200 мл). Наконец, органическую фракцию сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют под вакуумом, в результате получают масло (67 г, вес сырого продукта). Анализ методом ТСХ и хроматографией высокого давления (HPLC) показывает, что продукт обладает достаточной чистотой для использования непосредственно на следующей стадии.
Ход реакций и чистоту продуктов контролируют с помощью ТСХ и ЖХВД, используя следующие системы: (Rf и tr даны для продукта реакции):
ТСХ (силикагель): Rf = 0,50 (40:60 гексан/этилацетат). Время удерживания для ЖХВД (tr) составляет 12,6 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl3) δ 7,55 (дд, 1Н, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (д, 1Н, J = 2,0 Hz), 6,86 (д, 1Н, J = 8,4 Hz), 4,02-4,20 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,93 (т, 2H, J=7,3 Hz), 2,64-2,78 (м, 2H), 1,61-1,76 (м, 4Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,06-1,21 (м, 2H). FABMS C18H25NO5 (M+1)+ = 336.
ТСХ (силикагель): Rf = 0,50 (40:60 гексан/этилацетат). Время удерживания для ЖХВД (tr) составляет 12,6 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl3) δ 7,55 (дд, 1Н, J= 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (д, 1Н, J = 2,0 Hz), 6,86 (д, 1Н, J = 8,4 Hz), 4,02-4,20 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,93 (т, 2H, J=7,3 Hz), 2,64-2,78 (м, 2H), 1,61-1,76 (м, 4Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 1,06-1,21 (м, 2H). FABMS C18H25NO5 (M+1)+ = 336.
Пример 3
Метиловый эфир 4-[2-(3,4-диметоксибензоил)-аллил]пиперидин-1- карбоновой кислоты
К раствору продукта из Примера 2 (66,0 г, 0,20 моля) добавляют уксусный ангидрид (76,0 мл, 0,80 моля) с последующей обработкой тетраметилдиаминометаном (54 мл, 0,40 моля). Реакция является экзотермической и температура повышается до 90oC. После того как температура перестает подниматься, реакционную массу нагревают до 90oC и выдерживают при этой температуре в течение трех часов, а затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре.
Метиловый эфир 4-[2-(3,4-диметоксибензоил)-аллил]пиперидин-1- карбоновой кислоты
К раствору продукта из Примера 2 (66,0 г, 0,20 моля) добавляют уксусный ангидрид (76,0 мл, 0,80 моля) с последующей обработкой тетраметилдиаминометаном (54 мл, 0,40 моля). Реакция является экзотермической и температура повышается до 90oC. После того как температура перестает подниматься, реакционную массу нагревают до 90oC и выдерживают при этой температуре в течение трех часов, а затем оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре.
Из реакционной емкости отбирают аликвоту (1 мл) и обрабатывают ее охлажденной соляной кислотой. Раствор экстрагируют метиленхлоридом с последующей обработкой водным бикарбонатом. Органическую фракцию сушат и анализируют методом ЖХВД, которая показывает, что исходный материал израсходован.
На основе чистоты технической реакционной смеси, технический продукт реакции используют непосредственно в следующей стадии.
ТСХ (силикагель): Rf = 0,60 (40:60 гексан/этилацетат). Время удерживания, определенное методом ЖХВД (tr) составляет 15,9 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl3) δ 7,35-7,40 (м, 2Н), 6,83 (д, 1H, J = 8,8 Hz), 5,68 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 3,94-4,14 (м, 2H), 3,89 (c, 3H), 3,88 (c, 3H), 3,62 (c, 3H), 2,59-2,75 (м, 2H), 2,32-2,41 (м, 2Н), 1,55-1,74 (м, 3Н), 1,00-1,21 (м, 2H). FABMS C19H25NO5 (M+1)+=348.
Пример 4
Метиловый эфир 4-(5,6-диметокси-1-оксоиндан-2- илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Сырую реакционную смесь из Примера 3 (0,20 моля) обрабатывают концентрированной серной кислотой (100 мл) при 0oC. Затем реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что реакция полностью завершилась. Реакцию гасят, выливая смесь в 1 кг льда, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают 500 мл воды, 500 мл 1 N гидроксида натрия, 500 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и летучие компоненты отгоняют под вакуумом. Маслянистое твердое вещество затем растирают с 500 мл изопропилового эфира, продукт отфильтровывают, в результате получают 46,5 г (68% по диметоксибензолу, 88% на стадию) целевого соединения в виде твердого желтого вещества.
Метиловый эфир 4-(5,6-диметокси-1-оксоиндан-2- илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Сырую реакционную смесь из Примера 3 (0,20 моля) обрабатывают концентрированной серной кислотой (100 мл) при 0oC. Затем реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что реакция полностью завершилась. Реакцию гасят, выливая смесь в 1 кг льда, и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2х500 мл). Соединенные органические экстракты промывают 500 мл воды, 500 мл 1 N гидроксида натрия, 500 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и летучие компоненты отгоняют под вакуумом. Маслянистое твердое вещество затем растирают с 500 мл изопропилового эфира, продукт отфильтровывают, в результате получают 46,5 г (68% по диметоксибензолу, 88% на стадию) целевого соединения в виде твердого желтого вещества.
ТСХ (силикагель) Rf = 0,40 (40:60 гексан/этилацетат).
Время удерживания (tr) составляет 10,1 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400: 2: 1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl3) δ 7,15 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,24 (дд, 1Н, J=17,8, 8,3 Hz), 2,62-2,82 (м, 4Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 1,62-1,80 (м, 3Н), 1,25-1,39 (м, 1Н), 1,08-1,33 (м, 2Н). FABMS C19H25NO5 (M+1)+=348.
Пример 5
5,6-Диметокси-2-пиперидин-4-илметилиндан-1он
К раствору продукта из Примера 4 (5,0 г, 14,4 ммоля) в метаноле (40 мл) добавляют гидроксид калия (4,9 г, 87 ммоля), растворенный в 80 мл воды. Смесь затем нагревают под атмосферой азота и выдерживают в течение ночи, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный продукт израсходован. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл), соединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, летучие компоненты отгоняют под вакуумом, в результате получают 3,30 г (79%) целевого соединения в виде твердого вещества. Этот продукт используют без дополнительной очистки.
5,6-Диметокси-2-пиперидин-4-илметилиндан-1он
К раствору продукта из Примера 4 (5,0 г, 14,4 ммоля) в метаноле (40 мл) добавляют гидроксид калия (4,9 г, 87 ммоля), растворенный в 80 мл воды. Смесь затем нагревают под атмосферой азота и выдерживают в течение ночи, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный продукт израсходован. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл), соединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, летучие компоненты отгоняют под вакуумом, в результате получают 3,30 г (79%) целевого соединения в виде твердого вещества. Этот продукт используют без дополнительной очистки.
Время удерживания (tf) составляет 2,45 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, 600: 400: 2: 1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (CDCl3) δ 7,12 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,20 (дд, 1Н, J= 17,7, 8,2 Hz), 3,00-3,13 (м, 2Н), 2,52-2,77 (м, 4H), 1,70-1,94 (м, 1Н), 1,51-1,80 (м, 3Н), 1,02-1,35 (м, 3Н). FABMS C17H23NO3 (М+1)+ = 290.
Пример 6
2-(1-Бензилпиперидин-4-илметил)-5,6-диметоксииндан-1-он
К суспензии целевого соединения из Примера 5 (1,82 г, 6,3 ммоля) в изопропиловом эфире (60 мл) добавляют бензилбромид (0,75 мл, 6,3 ммоля) и триэтаноламин (940 мг, 6,3 ммоля). Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре 70oC, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный материал большей частью израсходован. Реакционную смесь фильтруют для удаления осажденного триэтаноламингидробромида. К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный соляной кислотой (1,0 мл, 12 ммоля), и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл теплого изопропанола и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осажденный твердый осадок фильтруют, в результате получают 1,60 г (61 %) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
2-(1-Бензилпиперидин-4-илметил)-5,6-диметоксииндан-1-он
К суспензии целевого соединения из Примера 5 (1,82 г, 6,3 ммоля) в изопропиловом эфире (60 мл) добавляют бензилбромид (0,75 мл, 6,3 ммоля) и триэтаноламин (940 мг, 6,3 ммоля). Суспензию перемешивают в течение ночи при температуре 70oC, после чего анализ методом ЖХВД показывает, что исходный материал большей частью израсходован. Реакционную смесь фильтруют для удаления осажденного триэтаноламингидробромида. К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный соляной кислотой (1,0 мл, 12 ммоля), и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл теплого изопропанола и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осажденный твердый осадок фильтруют, в результате получают 1,60 г (61 %) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
ТСХ (силикагель): Rf = 0,60 (90:10 метиленхлорид/метанол); время удерживания, определенное методом жидкостной хроматографии высокого давления = 6,01 мин (Zorbax C8, 254 нм, 1 мл/мин, элюент 600:400:2:1 вода/ацетонитрил/триэтиламин/уксусная кислота). ПМР (свободное основание, DMSO-d6) δ 7,06 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41 (с, 2Н), 3,19 (дд, 1Н, J=17,8, 8,2 Hz), 2,71-2,86 (м, 2Н), 2,58-2,71 (м, 2Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 3Н), 1,31-1,50 (м, 1H), 1,08-1,30 (м, 3H). FABMS C24H29NO3 (М+1)+ = 380.
Claims (15)
1. Соединение формулы III
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - O(C1 - C4) алкил.
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - O(C1 - C4) алкил.
2. Соединение формулы II
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4) алкил.
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4) алкил.
3. Соединение формулы I
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - метил.
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - метил.
4. Способ получения соединения формулы I
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
включающий
а) взаимодействие соединения формулы III
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с агентом метенилирования для получения соединения формулы II
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой.
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
включающий
а) взаимодействие соединения формулы III
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с агентом метенилирования для получения соединения формулы II
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанным агентом метенилирования является тетраметилдиаминометан в уксусном ангидриде.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что тетраметилдиаминометан и уксусный ангидрид добавляют в избытке.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество тетраметилдиаминометана составляет 2 эквивалента и количество уксусного ангидрида составляет 4 эквивалента.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве сильной кислоты используют серную кислоту.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что серная кислота является концентрированной серной кислотой.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество концентрированной серной кислоты составляет 9 эквивалентов.
11. Способ получения соединения формулы VII
включающий
а) взаимодействие соединения формулы
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с агентом метенилирования для получения соединения формулы II
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой для получения соединения формулы I
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с) взаимодействие полученного соединения формулы I с гидроксидом для получения соединения формулы VI
d) взаимодействие полученного соединения формулы VI с бензилгалогенидом с получением соединения формулы VII
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что бензилгалогенид представляет собой бензилбромид.
включающий
а) взаимодействие соединения формулы
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с агентом метенилирования для получения соединения формулы II
где R1 - R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
b) взаимодействие полученного соединения формулы II с сильной кислотой для получения соединения формулы I
где R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
с) взаимодействие полученного соединения формулы I с гидроксидом для получения соединения формулы VI
d) взаимодействие полученного соединения формулы VI с бензилгалогенидом с получением соединения формулы VII
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что бензилгалогенид представляет собой бензилбромид.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание представляет собой триэтаноламин.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединение формулы I выделяют добавлением сильно кислого раствора в смесь воды со льдом с последующей экстракцией органическим растворителем и удалением органического растворителя перед обработкой соединения формулы I основанием.
15. Способ получения соединения формулы III
R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
включающий взаимодействие соединения формулы IV
с соединением формулы V
где R1 принимает значения, определенные выше,
в присутствии кислоты Льюиса в инертном растворителе.
R1 представляет собой R2O(C = O)-;
R2 - (C1 - C4)алкил,
включающий взаимодействие соединения формулы IV
с соединением формулы V
где R1 принимает значения, определенные выше,
в присутствии кислоты Льюиса в инертном растворителе.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трихлорид алюминия и инертный растворитель представляет собой дихлорметан.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US875395P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| US60/008.753 | 1995-12-15 | ||
| US60/008,753 | 1995-12-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98111204A RU98111204A (ru) | 2000-05-20 |
| RU2160731C2 true RU2160731C2 (ru) | 2000-12-20 |
Family
ID=21733469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98111204/04A RU2160731C2 (ru) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883607A1 (ru) |
| JP (1) | JP3066083B2 (ru) |
| KR (1) | KR20000064387A (ru) |
| AP (1) | AP708A (ru) |
| AR (1) | AR004368A1 (ru) |
| AU (1) | AU716462B2 (ru) |
| BG (1) | BG102525A (ru) |
| BR (1) | BR9612018A (ru) |
| CA (1) | CA2237647A1 (ru) |
| CO (1) | CO4750831A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ180898A3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2141A1 (ru) |
| GT (1) | GT199600092A (ru) |
| HN (1) | HN1996000065A (ru) |
| HR (1) | HRP960592A2 (ru) |
| HU (1) | HUP9904275A3 (ru) |
| IL (3) | IL136420A0 (ru) |
| IS (1) | IS4752A (ru) |
| MA (1) | MA24032A1 (ru) |
| NO (1) | NO982712L (ru) |
| NZ (1) | NZ318843A (ru) |
| OA (1) | OA10694A (ru) |
| PE (1) | PE25698A1 (ru) |
| PL (1) | PL197306B1 (ru) |
| RO (1) | RO121382B1 (ru) |
| RU (1) | RU2160731C2 (ru) |
| SK (1) | SK75498A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN96153A1 (ru) |
| TW (1) | TW414787B (ru) |
| UY (1) | UY24401A1 (ru) |
| WO (1) | WO1997022584A1 (ru) |
| YU (1) | YU49486B (ru) |
| ZA (1) | ZA9610533B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237078T3 (es) | 1998-01-16 | 2005-07-16 | Eisai Co., Ltd. | Procedimiento para producir derivados de donepezilo. |
| IL125809A (en) | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| US7148354B2 (en) * | 2002-07-24 | 2006-12-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of donepezil |
| IL150982A (en) | 2002-07-30 | 2007-02-11 | Ori Lerman | Process for making Donafzil |
| IL151253A0 (en) * | 2002-08-14 | 2003-04-10 | Finetech Lab Ltd | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
| US6649765B1 (en) | 2003-02-12 | 2003-11-18 | Usv Limited, Bsd Marg. | Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL) |
| US6953856B2 (en) | 2003-02-12 | 2005-10-11 | Usv, Limited | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) |
| EP1608371A1 (en) * | 2003-03-21 | 2005-12-28 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of donepezil and derivatives thereof |
| WO2004099142A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| AU2003247158A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors |
| CN1280273C (zh) * | 2003-11-05 | 2006-10-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成多奈哌齐及其衍生物的方法 |
| AU2005288521A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Chemagis Ltd. | Use of purified donepezil maleate for preparing pharmaceutically pure amorphous donepezil hydrochloride |
| CN100436416C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-11-26 | 西南合成制药股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐合成工艺 |
| GB0515803D0 (en) * | 2005-07-30 | 2005-09-07 | Pliva Hrvatska D O O | Intermediate compounds |
| AR057910A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar donepezilo |
| EP1973878B1 (en) * | 2006-01-04 | 2010-11-24 | Cipla Limited | Process and intermediate for preparation of donepezil |
| WO2008073452A1 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors |
| WO2013078608A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Ziqiang Gu | Donepezil pamoate and methods of making and using the same |
| WO2015022418A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Takeda Gmbh | Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0579263A1 (en) * | 1987-06-22 | 1994-01-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylchozinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2642069B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
-
1996
- 1996-10-11 CA CA002237647A patent/CA2237647A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 PL PL327512A patent/PL197306B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ318843A patent/NZ318843A/xx unknown
- 1996-10-11 BR BR9612018A patent/BR9612018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 EP EP96931937A patent/EP0883607A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-11 CZ CZ981808A patent/CZ180898A3/cs unknown
- 1996-10-11 IL IL13642096A patent/IL136420A0/xx unknown
- 1996-10-11 AU AU70925/96A patent/AU716462B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 KR KR1019980704423A patent/KR20000064387A/ko not_active Ceased
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001076 patent/WO1997022584A1/en not_active Ceased
- 1996-10-11 SK SK754-98A patent/SK75498A3/sk unknown
- 1996-10-11 RU RU98111204/04A patent/RU2160731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 IL IL13642196A patent/IL136421A0/xx unknown
- 1996-10-11 IL IL12445296A patent/IL124452A0/xx unknown
- 1996-10-11 RO RO98-01070A patent/RO121382B1/ro unknown
- 1996-10-11 HU HU9904275A patent/HUP9904275A3/hu unknown
- 1996-10-11 JP JP9522607A patent/JP3066083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 TW TW085112515A patent/TW414787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 HN HN1996000065A patent/HN1996000065A/es unknown
- 1996-11-18 GT GT199600092A patent/GT199600092A/es unknown
- 1996-12-09 PE PE1996000883A patent/PE25698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-10 AR ARP960105577A patent/AR004368A1/es unknown
- 1996-12-11 MA MA24424A patent/MA24032A1/fr unknown
- 1996-12-11 TN TNTNSN96153A patent/TNSN96153A1/fr unknown
- 1996-12-11 YU YU66096A patent/YU49486B/sh unknown
- 1996-12-11 DZ DZ960186A patent/DZ2141A1/fr active
- 1996-12-12 AP APAP/P/1996/000892A patent/AP708A/en active
- 1996-12-12 CO CO96065334A patent/CO4750831A1/es unknown
- 1996-12-12 UY UY24401A patent/UY24401A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 HR HR60/008,753A patent/HRP960592A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 ZA ZA9610533A patent/ZA9610533B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4752A patent/IS4752A/is unknown
- 1998-06-05 OA OA9800076A patent/OA10694A/en unknown
- 1998-06-09 BG BG102525A patent/BG102525A/xx unknown
- 1998-06-12 NO NO982712A patent/NO982712L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0579263A1 (en) * | 1987-06-22 | 1994-01-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-Substituted piperidines as acetylchozinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease |
| RU2009128C1 (ru) * | 1987-06-22 | 1994-03-15 | Эйсай Ко., Лтд. | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
| JP3147906B2 (ja) | 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン | |
| EP0080104B1 (en) | 3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles, process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| NZ333197A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride | |
| CN100390145C (zh) | 4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α,α-二甲基苯乙酸和其盐酸盐的结晶形式 | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| EP0470686A2 (en) | (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma | |
| JP2002506059A (ja) | （Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法 | |
| DE60012355T2 (de) | Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US6803468B2 (en) | Process for the synthesis of n-(5-methylnicontinoyl)-4 hydroxypiperidine, a key intermediate of rupatadine | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| MXPA98004820A (en) | Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH05255308A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| SA96170395B1 (ar) | عمليات ومركبات وسطية لتحضير 1- بنزيل - 4 - ((5.6-ثنائي ميثوكسي -1- إندانون) -2- يل) ميثيل بيبريدين 1-benzy1-4-((5.6-dimethoxy -1-Indanon)-2-y1)methy1piperidine | |
| WO2001002357A2 (en) | Process for the synthesis of 4-(4'-fluorophenyl)-piperidines | |
| AU6995994A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081012 |