RU2141964C1 - Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride - Google Patents
Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2141964C1 RU2141964C1 RU98122096A RU98122096A RU2141964C1 RU 2141964 C1 RU2141964 C1 RU 2141964C1 RU 98122096 A RU98122096 A RU 98122096A RU 98122096 A RU98122096 A RU 98122096A RU 2141964 C1 RU2141964 C1 RU 2141964C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitin
- hydrochloric acid
- solution
- glucosamine hydrochloride
- hydrolysis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 6
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CBOJBBMQJBVCMW-UHFFFAOYSA-N D-(+)-Galactosamine Chemical compound Cl.O=CC(N)C(O)C(O)C(O)CO CBOJBBMQJBVCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QKPLRMLTKYXDST-WNFIKIDCSA-N (2s,3r,4r,5r,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O QKPLRMLTKYXDST-WNFIKIDCSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FGNPLIQZJCYWLE-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FGNPLIQZJCYWLE-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 2
- 238000007696 Kjeldahl method Methods 0.000 description 2
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QKPLRMLTKYXDST-NSEZLWDYSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O QKPLRMLTKYXDST-NSEZLWDYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа производства лекарственного препарата противоартрозного действия из хитина. The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to a method for the production of an anti-arthritic drug from chitin.
Известен способ получения противоартрозного средства D-глюкозамина сульфата из панциря крабов и креветок путем обработки сырья хлороводородной кислотой, перевода хлорида в основание, обработки последнего концентрированной серной кислотой с образованием малоустойчивого, гигроскопичного, легко окисляемого D-глюкозамина сульфата, который стабилизируют натрия хлоридом. Вследствие этого усиливается раздражающее действие на живые ткани при внутримышечном введении, т.к. препарат содержит большое количество (до 13%) натрия хлорида (Патент N 525861, Швейцария). A known method of producing an anti-arthritic agent D-glucosamine sulfate from the shell of crab and shrimp by treating the raw material with hydrochloric acid, converting the chloride to the base, treating the latter with concentrated sulfuric acid to form unstable, hygroscopic, easily oxidized D-glucosamine sulfate, which stabilize sodium chloride. As a result, the irritating effect on living tissues with intramuscular injection is enhanced, because the preparation contains a large amount (up to 13%) of sodium chloride (Patent No. 525861, Switzerland).
Известен также способ получения D-глюкозамина гидрохлорида путем растворения хитина в избытке хлороводородной кислоты и последующем упаривании раствора до образования кашицы. Полученную суспензию разбавляют водой при соотношении хитина и воды 1:2,5. Полученный раствор обесцвечивают активированным углем в течение 4-5 минут. Уголь отделяют фильтрованием под вакуумом. Фильтрат упаривают в вакууме до начала кристаллизации, охлаждают, а выпавшие кристаллы промывают холодной водой, спиртом и сушат. Выход продукта 70-74%. Дополнительную очистку D-глюкозамина гидрохлорида проводят перекристаллизацией из горячего 80%-ного этилового спирта. There is also a known method for producing D-glucosamine hydrochloride by dissolving chitin in excess of hydrochloric acid and then evaporating the solution to form a slurry. The resulting suspension is diluted with water at a ratio of chitin and water of 1: 2.5. The resulting solution is decolorized with activated carbon for 4-5 minutes. The coal is separated by filtration under vacuum. The filtrate was evaporated in vacuo until crystallization began, cooled, and the precipitated crystals were washed with cold water, alcohol and dried. The yield of 70-74%. Further purification of D-glucosamine hydrochloride is carried out by recrystallization from hot 80% ethanol.
Известен способ получения D-глюкозамина гидрохлорида, заключающийся в гидролизе хитина в концентрированной хлороводородной кислоте при перемешивании и нагревании на кипящей водяной бане в течение 2,5 ч. Соотношение массы хитина и массы хлороводородной кислоты с удельной массой 11,18 г/см3 составляет 1:5,9. По окончании гидролиза к раствору добавляют воду (при соотношении хитин: вода - 1:5) и активированный уголь (при соотношении 1:0,1). Смесь обесцвечивают при перемешивании при 60oC в течение 1 ч и фильтруют. При необходимости обесцвечивание гидролизата повторяют. Очищенный гидролизат упаривают в вакууме при 50oC до 2-4% от исходного раствора 10-15 мл. Кристаллы D-глюкозамина гидрохлорида промывают этиловым спиртом, а затем высушивают. Выход продукта 60-70%.A known method of producing D-glucosamine hydrochloride, which consists in the hydrolysis of chitin in concentrated hydrochloric acid with stirring and heating in a boiling water bath for 2.5 hours. The ratio of the mass of chitin and the mass of hydrochloric acid with a specific gravity of 11.18 g / cm 3 is 1 : 5.9. At the end of hydrolysis, water (at a ratio of chitin: water - 1: 5) and activated carbon (at a ratio of 1: 0.1) are added to the solution. The mixture was decolorized with stirring at 60 ° C. for 1 hour and filtered. If necessary, discoloration of the hydrolyzate is repeated. The purified hydrolyzate is evaporated in vacuo at 50 ° C. to 2-4% of the initial solution of 10-15 ml. D-glucosamine hydrochloride crystals are washed with ethanol and then dried. Product yield 60-70%.
Известен способ получения D-глюкозамина гидрохлорида, заключающийся в гидролизе хитина при 75oС в течение 2 часов, обработке активированным углем и горячей водой в соотношении 1:0,5 (хитин-уголь) и 1:5 (хитин-вода) также в течение 2 часов, упаривании гидролизата при 60oС до 15% от первоначального объема жидкой фазы, кристаллизации конечного продукта при 4oC в течение 8 часов из полученного солянокислого раствора (патент РФ N 2038095).A known method of producing D-glucosamine hydrochloride, which consists in the hydrolysis of chitin at 75 o C for 2 hours, treatment with activated carbon and hot water in a ratio of 1: 0.5 (chitin-charcoal) and 1: 5 (chitin-water) also for 2 hours, evaporation of the hydrolyzate at 60 o C to 15% of the initial volume of the liquid phase, crystallization of the final product at 4 o C for 8 hours from the resulting hydrochloric acid solution (RF patent N 2038095).
Получение D-глюкозамина гидрохлорида вышеописанным методом связано с большим расходом активированного угля. Obtaining D-glucosamine hydrochloride by the above method is associated with a high consumption of activated carbon.
Известен также способ получения D-глюкозамина гидрохлорида, исключающий использование активированного угля. Он заключается в следующем. There is also known a method of producing D-glucosamine hydrochloride, excluding the use of activated carbon. It is as follows.
Хитин растворяют в концентрированной хлороводородной кислоте (30-37%), нагревают на кипящей водяной бане в течение 45-120 минут при соотношении массы хитина и массы хлороводородной кислоты от 1:2 до 1:4. Затем раствор выдерживают до полного гидролиза хитина. После окончания гидролиза реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры от 10 до 20oC и оставляют при такой комнатной температуре для кристаллизации D-глюкозамина гидрохлорида на 8-48 часов. Выпавший осадок отделяют декантацией, фильтрованием или центрифугированием при комнатной температуре; промывают органическим растворителем (например, этиловым или изопропиловым спиртом, ацетоном и др.) при соотношении масс хитина и растворителя от 1:5 до 1:3; промытый осадок растворяют в воде с температурой от 50 до 80oC. (Соотношение масс хитина и воды от 1:2 до 1: 3). Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу или центрифугируют. Осадок промывают небольшим количеством воды. Полученный раствор упаривают в вакууме при температуре не более 60oC. Кристаллы D-глюказамина гидрохлорида отделяют и промывают растворителем (этиловым или изопропиловым спиртом, ацетоном и т.д.) до pH промывного раствора не менее 2-3.Chitin is dissolved in concentrated hydrochloric acid (30-37%), heated in a boiling water bath for 45-120 minutes at a ratio of the mass of chitin and the mass of hydrochloric acid from 1: 2 to 1: 4. Then the solution is kept until the chitin is completely hydrolyzed. After hydrolysis is complete, the reaction mixture is cooled to room temperature from 10 to 20 o C and left at this room temperature to crystallize D-glucosamine hydrochloride for 8-48 hours. The precipitate formed is separated by decantation, filtration or centrifugation at room temperature; washed with an organic solvent (for example, ethyl or isopropyl alcohol, acetone, etc.) with a mass ratio of chitin and solvent from 1: 5 to 1: 3; the washed precipitate is dissolved in water with a temperature of from 50 to 80 o C. (The mass ratio of chitin and water from 1: 2 to 1: 3). The solution is filtered through filter paper or centrifuged. The precipitate is washed with a little water. The resulting solution was evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 60 ° C. The crystals of D-glucazamine hydrochloride were separated and washed with a solvent (ethyl or isopropyl alcohol, acetone, etc.) to a pH of the washing solution of at least 2-3.
Промытые кристаллы D-глюкозамина гидрохлорида сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 8-24 часов, а затем в сушильном устройстве при температуре не выше 60oC.The washed crystals of D-glucosamine hydrochloride are dried in air at room temperature for 8-24 hours, and then in a drying device at a temperature not exceeding 60 o C.
Выход D-глюкозамина гидрохлорида составляет 70-76% (Патент РФ N 2042785). The yield of D-glucosamine hydrochloride is 70-76% (RF Patent N 2042785).
Описанный способ близок к заявляемому и выбран за прототип. The described method is close to the claimed and selected for the prototype.
С нашей точки зрения этот способ имеет ряд недостатков;
- значительная часть продукта теряется на стадии кристаллизации из гидролизата, т. к. часть глюкозамина остается в насыщенном растворе над осадком и удаляется при его отделении.From our point of view, this method has several disadvantages;
- a significant part of the product is lost at the stage of crystallization from the hydrolyzate, because part of the glucosamine remains in a saturated solution above the precipitate and is removed when it is separated.
Уменьшение этих потерь возможно при уменьшении соотношения масс хитина и хлороводородной кислоты и при снижении растворимости глюкозамина гидрохлорида в растворе. Но уменьшение количества хлороводородной кислоты ограничено особенностями химического процесса: при соотношении масс хитина и концентрированной хлороводородной больше 1:1,5 наблюдается замедление реакции гидролиза из-за недостатка хлористого водорода в растворе, т.к. он связывается с конечным продуктом. A decrease in these losses is possible with a decrease in the mass ratio of chitin and hydrochloric acid and with a decrease in the solubility of glucosamine hydrochloride in solution. But the decrease in the amount of hydrochloric acid is limited by the features of the chemical process: when the mass ratio of chitin and concentrated hydrochloric is greater than 1: 1.5, the hydrolysis reaction is slowed down due to the lack of hydrogen chloride in the solution, because he binds to the final product.
Все эти факторы приводят к резкому падению концентрации хлористого водорода в растворе (таблица 1). При начальном соотношении масс хитина и концентрированной хлороводородной кислоты (36%) более 1:1,5 реакция гидролиза практически останавливается, растворенный хитин насыщает раствор и новые порции добавляемого хитина уже не растворяются в реакционной смеси. All these factors lead to a sharp drop in the concentration of hydrogen chloride in solution (table 1). When the initial mass ratio of chitin and concentrated hydrochloric acid (36%) is more than 1: 1.5, the hydrolysis reaction practically stops, the dissolved chitin saturates the solution and new portions of the added chitin no longer dissolve in the reaction mixture.
С уменьшением концентрации хлористого водорода в растворе заметно возрастает растворимость образовавшегося D(+)-глюкозамида гидрохлорида (таблица 2). В результате потери продукта при отделении раствора после кристаллизации также увеличиваются. With a decrease in the concentration of hydrogen chloride in the solution, the solubility of the resulting D (+) - glucosamide hydrochloride significantly increases (table 2). As a result, product losses during separation of the solution after crystallization also increase.
Целью предлагаемого изобретения является повышение выхода целевого продукта и изменение количества хлороводородной кислоты для гидролиза. The aim of the invention is to increase the yield of the target product and the change in the amount of hydrochloric acid for hydrolysis.
Предлагаемый способ получения D-глюкозамина гидрохлорида осуществляется следующим образом: хитин, полученный из панцирей ракообразных (креветок, крабов, раков и т.п.), загружают в колбу и заливают концентрированную хлороводородную кислоту (30-37%). Полученную смесь нагревают на кипящей водяной бане до полного растворения хитина. Затем в раствор порциями загружают оставшееся количество хитина и при постоянном перемешивании барботируют газообразный хлористый водород. Соотношение масс хитина и концентрированной хлороводородной кислоты составляет от 1:0,5 до 1:2. Газообразный хлористый водород подают до полного растворения всего количества хитина, после чего гидролиз продолжают при перемешивании и нагревании на кипящей водяной бане в течение от 30 до 120 минут. The proposed method for producing D-glucosamine hydrochloride is as follows: chitin obtained from the shell of crustaceans (shrimp, crab, crayfish, etc.) is loaded into a flask and pour concentrated hydrochloric acid (30-37%). The resulting mixture is heated in a boiling water bath until the chitin is completely dissolved. The remaining amount of chitin is then portioned into the solution, and gaseous hydrogen chloride is bubbled with constant stirring. The mass ratio of chitin and concentrated hydrochloric acid is from 1: 0.5 to 1: 2. Hydrogen chloride gas is supplied until the entire amount of chitin is completely dissolved, after which hydrolysis is continued with stirring and heating in a boiling water bath for 30 to 120 minutes.
Для генерации хлористого водорода применяют различные устройства, основанные на вытеснении газообразного хлористого водорода из концентрированной хлороводородной кислоты или хлоридов (Захаров Л.Н. Техника безопасности в химических лабораториях: Справ. изд. - Л.: Химия, 1991. - С. 140-141). For the generation of hydrogen chloride, various devices are used, based on the displacement of gaseous hydrogen chloride from concentrated hydrochloric acid or chlorides (Zakharov L.N. Safety precautions in chemical laboratories: Ref. Ed. - L .: Chemistry, 1991. - P. 140-141 )
После окончания гидролиза реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры от 10 до 20oC и оставляют при такой температуре для кристаллизации D-глюкозамина гидрохлорида на период времени от 8 до 72 часов.After hydrolysis, the reaction mixture is cooled to room temperature from 10 to 20 o C and left at this temperature to crystallize D-glucosamine hydrochloride for a period of time from 8 to 72 hours.
Выпавший осадок грязного продукта отделяют декантацией, фильтрованием или центрифугированием при комнатной температуре. The precipitated dirty product is separated by decantation, filtration or centrifugation at room temperature.
После отделения темно-коричневого раствора осадок продувают потоком воздуха для удаления остатков раствора хлороводородной кислоты и промывают органическим растворителем (например, этиловым или изопропиловым спиртом, ацетоном и др.). Соотношение масс хитина и растворителя от 1:0,5 до 1:3. After separation of the dark brown solution, the precipitate is purged with a stream of air to remove residual hydrochloric acid solution and washed with an organic solvent (for example, ethyl or isopropyl alcohol, acetone, etc.). The mass ratio of chitin and solvent is from 1: 0.5 to 1: 3.
Промытый осадок растворяют при перемешивании в воде с температурой от 20 до 80oC (Соотношение масс хитина и воды от 1:2 до 1:3). Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу или центрифугируют. Осадок промывают небольшим количеством воды. Полученный раствор должен быть бесцветным или иметь слабый желтый или желтовато-зеленый оттенок.The washed precipitate is dissolved with stirring in water with a temperature of from 20 to 80 o C (The mass ratio of chitin and water from 1: 2 to 1: 3). The solution is filtered through filter paper or centrifuged. The precipitate is washed with a little water. The resulting solution should be colorless or have a faint yellow or yellowish green hue.
Раствор упаривают в вакууме при температуре не более 60oC до 5-10% от первоначального объема.The solution is evaporated in vacuo at a temperature of not more than 60 o C to 5-10% of the original volume.
Кристаллы D-глюкозамина гидрохлорида отделяют декантацией, фильтрованием или центрифугированием и промывают растворителем (этиловым или изопропиловым спиртом, ацетоном и т.д.) порциями, 2-4 раза. Промывку проводят до pH промывного раствора не менее 2-3 по универсальной индикаторной бумаге. D-glucosamine hydrochloride crystals are separated by decantation, filtration or centrifugation and washed with a solvent (ethyl or isopropyl alcohol, acetone, etc.) in portions, 2-4 times. Rinsing is carried out to a pH of the washing solution of at least 2-3 according to universal indicator paper.
Соотношение масс хитина и растворителя на промывку от 1:0,5 до 1:3. The mass ratio of chitin and solvent for washing is from 1: 0.5 to 1: 3.
Фильтрат оставляют на кристаллизацию дополнительного количества D(+)-глюкозамина гидрохлорида, который затем отделяют, промывают растворителем и присоединяют к основному продукту (Фильтраты после промывки продукта используют для промывки грязного D-глюкозамина гидрохлорида или направляют на ректификацию). The filtrate is allowed to crystallize an additional amount of D (+) - glucosamine hydrochloride, which is then separated, washed with a solvent and attached to the main product (after washing the product, the filtrates are used to wash dirty D-glucosamine hydrochloride or sent for rectification).
Промытые кристаллы D-глюкозамина гидрохлорида сушат на воздухе при комнатной температуре в течение от 3 до 24 часов, а затем в сушильном устройстве при температуре не выше 60oC от 1 до 18 часов.The washed crystals of D-glucosamine hydrochloride are dried in air at room temperature for 3 to 24 hours, and then in a drying device at a temperature not exceeding 60 o C from 1 to 18 hours.
Выход D-глюкозамина гидрохлорида составляет 72-82%. The yield of D-glucosamine hydrochloride is 72-82%.
Примеры осуществления способа
Пример 1. В круглодонную колбу вместимостью 6 дм3 загрузили 700 г хитина, залили 3540 г (3 дм3) концентрированной хлороводородной кислоты при комнатной температуре. Колбу с обратным холодильником, перемешивающим устройством и трубкой для подачи газообразного хлористого водорода поместили на кипящую водяную баню. Через 5-10 минут хитин полностью растворился в кипящей кислоте. При перемешивании в колбу добавили порциями 2840 г хитина (общая масса хитина - 3540 г). После добавления очередной порции хитина колбу закрывали и в раствор при перемешивании барботировали хлористый водород до полного растворения хитина. После полного растворения всего количества хитина провели гидролиз при температуре кипения смеси (94-96)oC и перемешивания в течение 120 минут.Examples of the method
Example 1. In a round-bottom flask with a capacity of 6 dm 3, 700 g of chitin was charged, 3540 g (3 dm 3 ) of concentrated hydrochloric acid was poured at room temperature. A flask with a reflux condenser, a stirrer, and a hydrogen chloride gas supply tube was placed in a boiling water bath. After 5-10 minutes, chitin was completely dissolved in boiling acid. With stirring, 2840 g of chitin was added portionwise to the flask (total mass of chitin - 3540 g). After adding another portion of chitin, the flask was closed and hydrogen chloride was bubbled into the solution with stirring until the chitin was completely dissolved. After complete dissolution of the total amount of chitin, hydrolysis was carried out at the boiling point of the mixture (94-96) o C and stirring for 120 minutes.
После окончания гидролиза колбу с реакционной смесью охладили до комнатной температуры и оставили для кристаллизации на 48 часов. After hydrolysis, the flask with the reaction mixture was cooled to room temperature and left to crystallize for 48 hours.
Осадок грязного глюкозамина гидрохлорида отделили от раствора под вакуумом на воронке Бюхнера через 3 слоя фильтровальной бумаги. The precipitate of dirty glucosamine hydrochloride was separated from the solution under vacuum on a Buchner funnel through 3 layers of filter paper.
Осадок промыли порциями (3 раза) этиловым спиртом. На промывку использовали 7080 г (8,85 дм3) спирта.The precipitate was washed in portions (3 times) with ethyl alcohol. 7080 g (8.85 dm 3 ) of alcohol were used for washing.
Промытый осадок грязного продукта растворили в 7,0 дм3 дистиллированной воды с температурой от 40 до 50oC. Раствор профильтровали через 2 слоя фильтровальной бумаги на воронке Бюхнера под вакуумом.The washed precipitate of the dirty product was dissolved in 7.0 dm 3 of distilled water with a temperature of from 40 to 50 o C. The solution was filtered through 2 layers of filter paper on a Buchner funnel under vacuum.
Чистый раствор упарили под вакуумом на ротационном испарителе ИР-10М при температуре в водяной бане от 40 до 50oС на 95% до образования густой суспензии. Суспензию охладили до комнатной температуры.The pure solution was evaporated in vacuo on an IR-10M rotary evaporator at a temperature in a water bath of 40 to 50 ° C by 95% until a thick suspension formed. The suspension was cooled to room temperature.
Полученные кристаллы промыли этиловым спиртом порциями 3 раза. Общее количество спирта на промывку 7080 г (8,85 дм3).The resulting crystals were washed with ethyl alcohol in
Промытые кристаллы высушили сначала на воздухе при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем в сушильной шкафу при температуре 60oC в течение 10 часов.The washed crystals were dried first in air at room temperature for 3 hours and then in an oven at 60 ° C. for 10 hours.
Получили 2761 г D(+)-глюкозамина гидрохлорида. Выход - 78%. Received 2761 g of D (+) - glucosamine hydrochloride. The yield is 78%.
Пример 2. То же, что и в примере 1, но вместо этилового спирта применяли изопропиловый спирт. Получили 2832 г D(+)-глюкозамина гидрохлорида. Выход - 80%. Example 2. The same as in example 1, but isopropyl alcohol was used instead of ethyl alcohol. Received 2832 g of D (+) - glucosamine hydrochloride. The yield is 80%.
Остальные данные примеров осуществления способа отражены в таблице 3. The remaining data of examples of the method are shown in table 3.
Массовая доля D(+)-глюкозамина гидрохлорида в продукте, полученном предложенным способом, составляет 99,5-99,9%. Определение массовой доли основного вещества в продукте проводили двумя методами:
- титрование хлористого водорода, связанного с молекулой D(+)-глюкозамина, раствором гидроокиси натрия с регистрацией изменений pH или электропроводности раствора (ТУ 15-02 549-89" D(+)-глюкозамина гидрохлорид для медицинского назначения");
- определение массовой доли общего азота методом Кьельдаля (ГОСТ 7635-86 "Рыба, морские млекопитающие, морские беспозвоночные и продукты их переработки. Методы анализа") с использованием автоматического анализатора азота/белка "Kjeltec Auto System 1040" ('Tecator Швеция).Mass fraction of D (+) - glucosamine hydrochloride in the product obtained by the proposed method is 99.5-99.9%. The mass fraction of the main substance in the product was determined by two methods:
- titration of hydrogen chloride associated with the molecule D (+) - glucosamine, sodium hydroxide solution with registration of changes in pH or conductivity of the solution (TU 15-02 549-89 "D (+) - glucosamine hydrochloride for medical purposes");
- determination of the mass fraction of total nitrogen by the Kjeldahl method (GOST 7635-86 "Fish, marine mammals, marine invertebrates and their processed products. Analysis methods") using the Kjeltec Auto System 1040 automatic nitrogen / protein analyzer ('Tecator Sweden).
Эти два метода дали одинаковые результаты. These two methods gave the same results.
Идентичность продукта D(+)-глюкозамину гидрохлориду подтверждена следующими методами. The identity of the product D (+) - glucosamine hydrochloride is confirmed by the following methods.
1. Определение массовой доли общего и аминного азота. 1. Determination of the mass fraction of total and amine nitrogen.
Теоретическое содержание азота в молекуле D(+)-глюкозамина гидрохлорида и его изомера D(+)-галактозамина гидрохлорида N(теор)=6,49%. При этом весь азот содержится в аминогруппе (Теоретическое содержание азота в молекуле N-ацетил)-D-глюкозамина составляет 6,33%). The theoretical nitrogen content in the molecule of D (+) - glucosamine hydrochloride and its isomer D (+) - galactosamine hydrochloride N (theor) = 6.49%. Moreover, all nitrogen is contained in the amino group (Theoretical nitrogen content in the molecule of N-acetyl) -D-glucosamine is 6.33%).
Массовая доля общего азота, определенная методом Кьелдаля в продукте, высушенном до постоянного веса, составила N(общ)=(6,47±0,03)%. The mass fraction of total nitrogen determined by the Kjeldahl method in a product dried to constant weight was N (total) = (6.47 ± 0.03)%.
Массовая доля аминного азота, определенная потенциометрическим титрованием солянокислого раствора продукта раствором NaOH, составила N(амин)= (6,48±0,06)%. The mass fraction of amine nitrogen, determined by potentiometric titration of the hydrochloric acid solution of the product with a NaOH solution, was N (amine) = (6.48 ± 0.06)%.
Таким образом, в продукте весь азот входит в состав аминогруппы. По содержанию аминогруппы продукт совпадает с D(+)-глюкозамина гидрохлоридом или его изомером D(+)-галактозамина гидрохлоридом. Thus, in the product, all nitrogen is part of the amino group. According to the content of the amino group, the product coincides with D (+) - glucosamine hydrochloride or its isomer D (+) - galactosamine hydrochloride.
2. Удельное вращение растворов. 2. Specific rotation of solutions.
По каталогу Aldrich удельное вращение D(+)-глюкозамина гидрохлорид (98% основного вещества) равно [α]
Для продукта, полученного по предлагаемому способу, удельный угол вращения равен [α]
3. Тонкослойная хроматография. 3. Thin layer chromatography.
Идентификацию и чистоту готового продукта определяли методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей бутанол-1:уксусная кислота: вода: пиридин в соотношении 2:1:1:1 на пластинках "Силуфол" (ТУ 6-09-05-936-78 (+)-глюкозамин гидрохлорид квалификации чистый"). Обнаружение вели 0,2% спиртовым раствором нингидрина. Параллельно в качестве обнаруживающего агента применяли H2SO4.The identification and purity of the finished product was determined by thin-layer chromatography in a solvent system butanol-1: acetic acid: water: pyridine in a ratio of 2: 1: 1: 1 on Silufol plates (TU 6-09-05-936-78 (+) -glucosamine hydrochloride qualification pure "). Detection was carried out with a 0.2% alcohol solution of ninhydrin. At the same time, H 2 SO 4 was used as a detecting agent.
На хроматограмме обнаружили только одно пятно с Rf = 0,51 - 0,54. Таким образом, в продукте присутствовал только D(+)-глюкозамина гидрохлорид.Only one spot was found on the chromatogram with R f = 0.51 - 0.54. Thus, only D (+) - glucosamine hydrochloride was present in the product.
Дополнительно проводили хроматографирование по методике, изложенной в кн. Хроматография: Практическое применение метода: В 2 ч. Ч. 2. Пер. с англ. /Под ред. Э. Хефтмана. - М.: Мир, 1986. - 422 с. - на пластинках "Силуфол" в системе пропанол-вода (7: 1). В качестве свидетелей использовали D(+)-глюкозамина гидрохлорид, D(+)-галактозамина гидрохлорид, N-ацетил-D-глюкозамин и D-глюкозу. Обнаружение вели раствором нингидрина и серной кислоты. На хроматограмме продукта присутствовало только одно пятно, соответствующее D(+)-глюкозамина гидрохлориду. Additionally, chromatography was performed according to the method described in book. Chromatography: Practical application of the method: In 2 hours. Part 2. Trans. from English / Ed. E. Heftman. - M .: Mir, 1986.- 422 p. - on Silufol plates in the propanol-water system (7: 1). D (+) - glucosamine hydrochloride, D (+) - galactosamine hydrochloride, N-acetyl-D-glucosamine and D-glucose were used as witnesses. Detection was carried out with a solution of ninhydrin and sulfuric acid. Only one spot was present on the chromatogram of the product, corresponding to D (+) - glucosamine hydrochloride.
Существенным отличительным признаком предлагаемого способа получения D-глюкозамина гидрохлорида является то, что во избежание понижения концентрации хлористого водорода в растворе при гидролизе реакционную смесь барботируют газообразным хлористым водородом. An essential distinguishing feature of the proposed method for producing D-glucosamine hydrochloride is that in order to avoid lowering the concentration of hydrogen chloride in the solution during hydrolysis, the reaction mixture is bubbled with gaseous hydrogen chloride.
Данный способ имеет ряд преимуществ перед известными:
- уменьшается количество используемой при гидролизе хлороводородной кислоты;
- выход готового очищенного продукта составляет 78-82%;
- исключается использование активированного угля;
- исключается фильтрация горячих солянокислых растворов;
- исключается дорогостоящая операция упаривания концентрированной соляной кислоты.This method has several advantages over the known:
- decreases the amount used in the hydrolysis of hydrochloric acid;
- the yield of the purified product is 78-82%;
- excludes the use of activated carbon;
- excludes the filtration of hot hydrochloric acid solutions;
- eliminates the expensive operation of evaporation of concentrated hydrochloric acid.
Таким образом, получение лекарственного препарата - глюкозамина гидрохлорида по предлагаемому способу является менее трудоемким и более экономичным. Thus, obtaining a drug - glucosamine hydrochloride according to the proposed method is less time consuming and more economical.
Фармакологический Государственный комитет на своем заседании от 6 июня 1995 года (протокол N 14) принял решение о рекомендации к медицинскому применению глюкозамина гидрохлорида в качестве противоартрозного препарата. The State Pharmacological Committee at its meeting of June 6, 1995 (protocol No. 14) decided on the recommendation for medical use of glucosamine hydrochloride as an anti-arthritic drug.
Список литературы
1. Патент РФ N 2038095.List of references
1. RF patent N 2038095.
2. Патент Швейцарии N 525861. 2. Switzerland patent N 525861.
3. Патент РФ N 2042685. 3. RF patent N 2042685.
4. Решение ФК МЗ МП РФ о рекомендации к медицинскому применению Глюкозамина гидрохлрида - препарата, разработанного Пятигорской государственной фармацевтической академией, АО "Севрыбтехцентр" и АО "Севрыба", протокол N 14 от 16 июля 1995 года. // Информация о решениях фармакологического комитета МЗ МП РФ: Новые лекарственные препараты. - М.: 1995, вып. 5, с. 54 и 55. - (ISS N 0132-8603). 4. Decision of the FC of the Ministry of Health of the Ministry of Health of the Russian Federation on the recommendation for medical use of Glucosamine hydrochloride, a drug developed by the Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy, JSC Sevrybtekhtsentr and JSC Sevryba, protocol N 14 of July 16, 1995. // Information on the decisions of the pharmacological committee of the Ministry of Health of the Russian Federation MP: New drugs. - M.: 1995, no. 5, p. 54 and 55. - (ISS N 0132-8603).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98122096A RU2141964C1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98122096A RU2141964C1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2141964C1 true RU2141964C1 (en) | 1999-11-27 |
Family
ID=20213122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98122096A RU2141964C1 (en) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2141964C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180534C2 (en) * | 2000-05-29 | 2002-03-20 | Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Surgical method for treating traumatic bone injuries |
| RU2440362C1 (en) * | 2010-05-25 | 2012-01-20 | ФГУП Полярный научно-исследовательский институт морского рыбного хозяйства и океанографии им. Н.М. Книповича (ФГУП ПИНРО) | Method of producing d(+) glucosamine hydrochloride |
| CN104327129A (en) * | 2014-11-25 | 2015-02-04 | 广东侨丰实业股份有限公司 | Method for preparing glucosamine hydrochloride by taking crab shells as raw materials |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683076A (en) * | 1968-10-26 | 1972-08-08 | Luigi Rovati | Pharmaceutically active glucosamine salts useful in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis |
| RU2038095C1 (en) * | 1991-09-05 | 1995-06-27 | Пятигорский фармацевтический институт | Method for producing glucosamine hydrochloride possessing antiarthrosis activity |
| RU2042685C1 (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-27 | Фирма "Атлант-СИМ-Виктор" | Method of synthesis of d(+)-glucosamine |
-
1998
- 1998-12-08 RU RU98122096A patent/RU2141964C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683076A (en) * | 1968-10-26 | 1972-08-08 | Luigi Rovati | Pharmaceutically active glucosamine salts useful in the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis |
| RU2038095C1 (en) * | 1991-09-05 | 1995-06-27 | Пятигорский фармацевтический институт | Method for producing glucosamine hydrochloride possessing antiarthrosis activity |
| RU2042685C1 (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-27 | Фирма "Атлант-СИМ-Виктор" | Method of synthesis of d(+)-glucosamine |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180534C2 (en) * | 2000-05-29 | 2002-03-20 | Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Surgical method for treating traumatic bone injuries |
| RU2440362C1 (en) * | 2010-05-25 | 2012-01-20 | ФГУП Полярный научно-исследовательский институт морского рыбного хозяйства и океанографии им. Н.М. Книповича (ФГУП ПИНРО) | Method of producing d(+) glucosamine hydrochloride |
| CN104327129A (en) * | 2014-11-25 | 2015-02-04 | 广东侨丰实业股份有限公司 | Method for preparing glucosamine hydrochloride by taking crab shells as raw materials |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hopkins et al. | A contribution to the chemistry of proteids: Part I. A preliminary study of a hitherto undescribed product of tryptic digestion | |
| RU2066324C1 (en) | Crystalline azithromycin dehydrate, and process for preparation thereof | |
| CN1021826C (en) | Method for extracting cajacoside from plant raw materials | |
| RU2121848C1 (en) | Method of inulin preparing | |
| Smith et al. | The acid polysaccharides of hog gastric mucosa | |
| EP0162324B1 (en) | Stable sulpho+adenosyl-l-methionine (same) salts, particularly suitable for oral pharmaceutical use | |
| CN109096161B (en) | Preparation method of N-acetylcysteine | |
| Neuberger | Note on the action of acetylating agents on amino-acids | |
| Jolles et al. | The isolation of small quantities of glucosamine and chondrosamine | |
| RU2141964C1 (en) | Method of preparing antiarthrosis medicinal preparation - glucosamine hydrochloride | |
| Tsuda et al. | The alkaloids of Eupatorium maculatum L. | |
| PT91203B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF BU-3608 ANTIBIOTICS AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| Dextro et al. | acids of the same sign have the a-carbon atom of an analogous configuration, then the configuration of the hexosaminic acids | |
| Synge | Experiments on amino-acids: A method for the isolation of hydroxy-amino-acids from protein hydrolysates | |
| Koch et al. | GASTRIN STUDIES: V. Chemical Studies on Gastrin Bodies | |
| Dewey et al. | Studies on suramin (Antrypol: Bayer 205): 5. The combination of the drug with the plasma and other proteins | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| RU2042685C1 (en) | Method of synthesis of d(+)-glucosamine | |
| US4169139A (en) | Glyco/proteinaceous materials derivable from beef liver and other tissues useful for the treatment of toxic and allergic conditions | |
| Jones et al. | The structure of frankincense gum | |
| US3929757A (en) | Method for the preparation of high purity kallikrein | |
| US3872075A (en) | Salts of amino-acids with polysulfuric esters of natural gly-copeptides and process for preparing same | |
| KR880000133B1 (en) | Processing method for actaplanin antibiotics | |
| US4551548A (en) | Process for the recovery of S-(carboxymethyl)-(R)-cysteine and S-(carboxymethyl)-(S)-cysteine | |
| US4990500A (en) | Oxirane pseudooligosaccharides, a process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071209 |