RU2019136798A - Способы получения индолинобензодиазепиновых производных - Google Patents
Способы получения индолинобензодиазепиновых производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019136798A RU2019136798A RU2019136798A RU2019136798A RU2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A RU 2019136798 A RU2019136798 A RU 2019136798A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- carried out
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 16
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical group C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 9
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical group C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 6
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Na] Chemical compound [AlH3].COCCO[Na] RNJCXDJXPXWMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Claims (133)
1. Способ получения соединения формулы (I):
или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II):
или его соли с Fe в присутствии NH4Cl, где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(XCH2CH2)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 90°С.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 50°С до 80°С.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 60°С до 70°С.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакцию проводят при 65°С.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 1 часа до 1 недели.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 24 часов до 72 часов.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение 48 часов.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертной атмосфере.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что реакцию проводят в атмосфере N2.
14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.
17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80 °С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.
21. Способ получения соединения формулы (III):
или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (I):
или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH2CH2X)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/Alox.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой 5% мас. Pd/Alox.
24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/C.
25. Способ по любому из пп. 21-24, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,5 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что используют от 0,09 или 0,1 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
28. Способ по любому из пп. 21-27, отличающийся тем, что гидрирующий агент представляет собой 1,4-циклогексадиен.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
31. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
32. Способ по п. 28, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
33. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный способ включает приведение во взаимодействие соединения формулы (1) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5% мас. Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
34. Способ по любому из пп. 21-33, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или в смеси растворителей.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что растворитель выбран из диметилсульфоксида (ДМСО), тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.
37. Способ по любому из пп. 21-36, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 30°С до 90°С.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 70°С.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 60°С.
40. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45°С до 55°С.
41. Способ по п. 37, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.
42. Способ получения соединения формулы (III):
или его соли, включающий стадии:
а) приведения во взаимодействие соединения формулы (II):
с Fe в присутствии NH4Cl с получением соединения формулы (I):
b) приведения во взаимодействие соединения формулы (I) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III), где:
R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH2CH2X)n-Rc, галогена, -NH(C=NH)NH2, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO2R’, -SO3H, -OSO3H, -SO2NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;
X выбран из O, NH и S;
R5 представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;
R для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH2CH2X)n-Rc и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;
Rc представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и
n представляет собой целое число от 1 до 24.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинаций.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.
45. Способ по любому из пп. 42-44, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.
46. Способ по любому из пп. 42-45, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 40°С до 90°С.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 50°С до 80°С.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при температуре от 60°С до 70°С.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят при 65°С.
50. Способ по любому из пп. 42-49, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение от 1 часа до 1 недели.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение от 24 часов до 72 часов.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в течение 48 часов.
53. Способ по любому из пп. 42-52, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в инертной атмосфере.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что реакцию на стадии (a) проводят в атмосфере N2.
55. Способ по любому из пп. 42-54, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации до проведения реакции на стадии (b).
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.
57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.
58. Способ по любому из пп. 55-57, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.
61. Способ по п. 59, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80 °С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.
62. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой катализатор Pd/Alox.
63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой 5% мас. Pd/Alox.
64. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/C.
65. Способ по любому из пп. 62-64, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,2 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).
67. Способ по п. 65, отличающийся тем, что используют от 0,09 или 0,1 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).
68. Способ по любому из пп. 42-67, отличающийся тем, что гидрирующий агент на стадии (b) представляет собой 1,4-циклогексадиен.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
71. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
72. Способ по п. 69, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
73. Способ по любому из пп. 42-61, отличающийся тем, что реакция на стадии (b) включает приведение во взаимодействие соединения формулы (I) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5% мас. Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).
74. Способ по любому из пп. 42-73, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят в растворителе или в смеси растворителей.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (CPME), этилацетата, воды и их комбинации.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.
77. Способ по любому из пп. 42-76, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят при температуре от 30°С до 90°С.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 70°С.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40°С до 60°С.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45°С до 55°С.
81. Способ по п. 77, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.
82. Способ по любому из пп. 1-20 и 42-81, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают способом, включающим следующие стадии:
а) восстановления соединения формулы (IV):
восстановительным агентом с получением соединения формулы (V):
b) окисления соединения формулы (V) окислительным агентом с получением соединения формулы (II).
83. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой гидридный восстановительный агент.
84. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4), или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al).
85. Способ по п. 82, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия.
86. Способ по любому из пп. 82-85, отличающийся тем, что окислительный агент представляет собой периодинан Десс-Мартина (DMP), 2-йодоксибензойную кислоту, реагент Коллинза (CrO3⋅Py2), дихромат пиридиния (PDC), хлорхромат пиридиния (PCC), перрутенат тетрапропиламмония (TPAP)/ N-метилморфолин-N-оксид (NMO), (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил⋅ (TEMPO)/NaClO, ДМСО/оксалилхлорид, ДМСО/карбодиимид или ДМСО/SO3Py.
87. Способ по п. 86, отличающийся тем, что окислительный агент представляет DMP.
88. Способ по любому из пп. 1-87, отличающийся тем, что R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из -H, (C1-C3)алкила, галогена, -OH, (C1-C3)алкокси и циано.
89. Способ по п. 88, отличающееся тем, что все R1, R2, R3 и R4 представляют собой H.
90. Способ по любому из пп. 1-89, отличающийся тем, что R5 представляет собой (C1-C3)алкокси.
91. Способ по п. 90, отличающийся тем, что R5 представляет собой –OMe.
92. Способ по любому из пп. 1-87, отличающийся тем, что все R1, R2, R3 и R4 представляют собой H; и R5 представляет собой –OMe.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762487695P | 2017-04-20 | 2017-04-20 | |
| US62/487,695 | 2017-04-20 | ||
| PCT/US2018/028253 WO2018195245A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-04-19 | Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022113291A Division RU2022113291A (ru) | 2017-04-20 | 2018-04-19 | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019136798A true RU2019136798A (ru) | 2021-05-20 |
| RU2019136798A3 RU2019136798A3 (ru) | 2021-09-23 |
| RU2772513C2 RU2772513C2 (ru) | 2022-05-23 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107771178B (zh) | 杂环化合物的合成 | |
| RU2014117635A (ru) | Способы получения соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы atr | |
| RU2011101972A (ru) | Кристаллические формы спирокетальных производных и способ получения спирокетальных производных | |
| RU2010152758A (ru) | Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации | |
| HRP20150305T1 (hr) | Postupak za pripravu intermedijera spojeva korisnih kao modulatori opioid receptora | |
| JP2011510970A5 (ru) | ||
| TW200915987A (en) | Method for producing pyripyropene derivative and production intermediate thereof | |
| CN105188712A (zh) | 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法 | |
| BR112016004593B1 (pt) | Métodos para reagir um composto, para hidrolisar um composto ou um sal do mesmo, para produzir um composto e para preparar um composto | |
| JP2024503855A (ja) | アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法 | |
| RU2014125435A (ru) | Способ получения производных стерина | |
| CN113121438A (zh) | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| ES2657972T3 (es) | Derivado de tirosina y método de fabricación de un derivado de tirosina | |
| WO2020038405A1 (zh) | 一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体 | |
| RU2019136798A (ru) | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных | |
| RU2007106848A (ru) | Способ получения производного d-эритро-2, 2-дифторо-2-дезокси-1-оксорибозы | |
| RU2022113291A (ru) | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных | |
| ES2991258T3 (es) | Procedimientos y productos intermedios para producir compuestos de diazaespiro-lactama | |
| ES2784835T3 (es) | Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios | |
| RU2015114721A (ru) | Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения | |
| CN102924454B (zh) | 恩替卡韦的合成方法 | |
| MX2013006476A (es) | Proceso para la preparacion de polisulfonato de sodio del 5,14-dihidrotetraazapentaceno e intermediarios de los mismos. | |
| WO2016061718A1 (zh) | 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法 | |
| JPWO2023034917A5 (ru) | ||
| CN119161348B (zh) | 一种依鲁替尼及其合成方法 |