RU2019123153A - Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот - Google Patents
Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- target
- formula
- mrna
- Prior art date
Links
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 title 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 34
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 30
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 21
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 21
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 20
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims 17
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 14
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- -1 hydrido, formyl Chemical group 0.000 claims 11
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical class [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 8
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims 7
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims 7
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims 5
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 claims 4
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000048004 human SCN9A Human genes 0.000 claims 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 3
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 claims 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims 2
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 claims 2
- 101000652315 Homo sapiens Synaptosomal-associated protein 25 Proteins 0.000 claims 2
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 claims 2
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 claims 2
- 102000049131 human HIF1A Human genes 0.000 claims 2
- 102000053886 human SNAP25 Human genes 0.000 claims 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims 1
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
- C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y113/00—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13)
- C12Y113/11—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13) with incorporation of two atoms of oxygen (1.13.11)
- C12Y113/11052—Indoleamine 2,3-dioxygenase (1.13.11.52), i.e. indoleamine 2,3-dioxygenase 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
- C12Y114/18—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with another compound as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.18)
- C12Y114/18001—Tyrosinase (1.14.18.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
- C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Claims (107)
1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо [D], гидридо [H], замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонил [NH2-C(=S)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований; и
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований с замещенным или незамещенным аминорадикалом, ковалентно связанным с фрагментом нуклеотидного основания.
2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:
где
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, представленный формулой V, ковалентно связывающий основную аминогруппу с фрагментом нуклеотидного основания:
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода (-O-), радикала серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом между 1 и 15.
3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 23;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, аминокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 21;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R3 и R5 представляют собой гидридо, и радикалы R2, R4 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 18;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикал X представляет собой гидридо;
радикал Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)6- или -CH2-O-(CH2)7-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбирают из -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2- и -(CH2)2-O-(CH2)3-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой.
8. Способ индукции в клетках пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
9. Способ индукции у субъекта пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
10. Способ лечения заболеваний или состояний, в патологический процесс которых вовлечена экспрессия гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
11. Способ модулирования в клетках функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
12. Способ модулирования у субъекта функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
13. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, которая состоит из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не представляет собой [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
14. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с сайтом сплайсинга-мишенью в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не включает [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662440929P | 2016-12-30 | 2016-12-30 | |
| US62/440,929 | 2016-12-30 | ||
| PCT/IB2017/001725 WO2018122610A1 (en) | 2016-12-30 | 2017-12-29 | Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019123153A true RU2019123153A (ru) | 2021-02-01 |
| RU2019123153A3 RU2019123153A3 (ru) | 2021-05-31 |
| RU2786637C2 RU2786637C2 (ru) | 2022-12-23 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019123153A3 (ru) | 2021-05-31 |
| US20190337987A1 (en) | 2019-11-07 |
| JP2020504757A (ja) | 2020-02-13 |
| AU2017385962B2 (en) | 2021-09-02 |
| IL267632B2 (en) | 2025-03-01 |
| KR20190093225A (ko) | 2019-08-08 |
| EP3562836A1 (en) | 2019-11-06 |
| BR112019011692A2 (pt) | 2019-10-22 |
| IL267632B1 (en) | 2024-11-01 |
| KR102670349B1 (ko) | 2024-05-29 |
| CN117624310A (zh) | 2024-03-01 |
| WO2018122610A1 (en) | 2018-07-05 |
| IL267632A (en) | 2019-08-29 |
| JP7305542B2 (ja) | 2023-07-10 |
| EP3562836A4 (en) | 2020-08-05 |
| AU2017385962A1 (en) | 2019-06-27 |
| CN110506051A (zh) | 2019-11-26 |
| CA3046904A1 (en) | 2018-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2019125286A (ru) | Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство | |
| RU2019110966A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a | |
| Niwa et al. | A flexizyme that selectively charges amino acids activated by a water-friendly leaving group | |
| RU2010135635A (ru) | Производные пептидо-нуклеиновых кислот с хорошей клеточной пенетрацией и сильной аффинностью к нуклеиновой кислоте | |
| ES2708570T3 (es) | Compuestos químicos | |
| KR101707437B1 (ko) | 구아니딘 가교를 갖는 인공 뉴클레오시드 및 올리고뉴클레오티드 | |
| US7910726B2 (en) | Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid | |
| JP2019526555A5 (ru) | ||
| CY1117683T1 (el) | Ρετινοειδες-λιποσωματα για ενισχυση ρυθμισης εκφρασης hsp47 | |
| JP2020503049A5 (ru) | ||
| RU2017101172A (ru) | Антисмысловые нуклеиновые кислоты | |
| RU2013134746A (ru) | Низкомолекулярные конъюгаты для внутриклеточной доставки биологически активных соединений | |
| RU2019105298A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора | |
| RU2019114019A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа | |
| DE19627898A1 (de) | Festphasensynthese von Oligonucleotiden | |
| NL8302746A (nl) | Beta-lactam-antibiotica en preparaten die ze bevatten. | |
| Lou et al. | Oligonucleotides containing a piperazino-modified 2′-amino-LNA monomer exhibit very high duplex stability and remarkable nuclease resistance | |
| RU2019123153A (ru) | Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот | |
| RU2011118583A (ru) | 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе | |
| Seio et al. | Synthesis and properties of cationic 2′-O-[N-(4-aminobutyl) carbamoyl] modified oligonucleotides | |
| EP0212354A3 (de) | 1- Aryl-pyrazole | |
| AR114533A1 (es) | Oligonucleótidos antisentido de metaloproteinasa-1 de matriz | |
| RU2019123838A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25 | |
| US7786296B2 (en) | Silyl linker for solid-phase synthesis of nucleic acid | |
| DE19640974A1 (de) | Bausteine für DNA/PNA-Cooligomere |