[go: up one dir, main page]

RU2019123153A - SKIP EXONS WITH PEPTIDO-NUCLEIC ACIDS DERIVATIVES - Google Patents

SKIP EXONS WITH PEPTIDO-NUCLEIC ACIDS DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
RU2019123153A
RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
target
formula
mrna
Prior art date
Application number
RU2019123153A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019123153A3 (en
RU2786637C2 (en
Inventor
Шин Чунг
Дарам ДЗУНГ
Бонгдзун ЧО
Кангвон ДЗАНГ
Хеунгсик ЙООН
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Publication of RU2019123153A publication Critical patent/RU2019123153A/en
Publication of RU2019123153A3 publication Critical patent/RU2019123153A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2786637C2 publication Critical patent/RU2786637C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y113/00—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13)
    • C12Y113/11—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13) with incorporation of two atoms of oxygen (1.13.11)
    • C12Y113/11052—Indoleamine 2,3-dioxygenase (1.13.11.52), i.e. indoleamine 2,3-dioxygenase 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
    • C12Y114/18—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with another compound as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.18)
    • C12Y114/18001—Tyrosinase (1.14.18.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (107)

1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:1. A peptide nucleic acid derivative represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 00000001
Figure 00000001
 гдеWhere n является целым числом между 10 и 25;n is an integer between 10 and 25; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;a compound of formula I is wholly complementary to a target pre-mRNA sequence or partially complementary to a target pre-mRNA sequence with one or two mismatches; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо [D], гидридо [H], замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n independently represent deuterido [D], hydrido [H], substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl; радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонил [NH2-C(=S)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;the radicals X and Y independently represent hydrido, formyl [HC (= O) -], aminocarbonyl [NH 2 -C (= O) -], aminothiocarbonyl [NH 2 -C (= S) -], substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylaminocarbonyl, substituted or unsubstituted arylaminocarbonyl, unsubstituted or unsubstituted alkylamino-thiothiol substituted or unsubstituted aryloxythiocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylphosphonyl, or substituted or unsubstituted arylphosphonyl; радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;the Z radical is hydrido, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, unsubstituted amino [—NH 2 ], substituted or unsubstituted alkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований; иB 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from natural nucleotide bases, including adenine, thymine, guanine, cytosine and uracil, and unnatural nucleotide bases; and по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований с замещенным или незамещенным аминорадикалом, ковалентно связанным с фрагментом нуклеотидного основания.at least four of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from unnatural nucleotide bases with a substituted or unsubstituted amino radical covalently linked to a nucleotide base moiety. 2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:2. A peptide nucleic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 10 и 25;n is an integer between 10 and 25; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;a compound of formula I is wholly complementary to a target pre-mRNA sequence or partially complementary to a target pre-mRNA sequence with one or two mismatches; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n independently represent deuterido, hydrido, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl; радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;the radicals X and Y independently represent hydrido, formyl, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted arylox or unsubstituted alkyloxycarbonyl substituted or unsubstituted arylaminothiocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylaminothiocarbonyl, substituted or unsubstituted arylaminothiocarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxythiocarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxythiocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted aryl-phenyl радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;the Z radical is hydrido, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkylamino, substituted or unsubstituted arylamino, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from natural nucleotide bases, including adenine, thymine, guanine, cytosine and uracil, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:at least four of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III or Formula IV:
Figure 00000002
Figure 00000002
 гдеWhere радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently selected from hydrido and substituted or unsubstituted alkyl; L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, представленный формулой V, ковалентно связывающий основную аминогруппу с фрагментом нуклеотидного основания:L 1 , L 2 and L 3 are a covalent linker represented by Formula V covalently linking a basic amino group to a nucleotide base moiety:
Figure 00000003
Figure 00000003
 гдеWhere Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;Q 1 and Q m are a substituted or unsubstituted methylene (—CH 2 -) radical, and Q m is directly linked to a basic amino group; Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода (-O-), радикала серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; иQ 2 , Q 3 , ... and Q m-1 are independently selected from a substituted or unsubstituted methylene radical, an oxygen radical (-O-), a sulfur radical (-S-) and a substituted or unsubstituted amino radical [-N (H) - or - N (substituent) -]; and m является целым числом между 1 и 15.m is an integer between 1 and 15. 3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:3. A peptide nucleic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 11 и 23;n is an integer between 11 and 23; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;a compound of formula I is wholly complementary to a target pre-mRNA sequence or partially complementary to a target pre-mRNA sequence with one or two mismatches; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n independently represent hydrido; радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, аминокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;the radicals X and Y independently represent hydrido, aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylaminocarbonyl, or substituted or unsubstituted arylsulfonyl; радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;the Z radical is unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkylamino; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from natural nucleotide bases, including adenine, thymine, guanine, cytosine and uracil, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;at least four of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III, or Formula IV; радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently selected from hydrido and substituted or unsubstituted alkyl; Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;Q 1 and Q m are substituted or unsubstituted methylene radical and Q m is directly bonded to the basic amino group; Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; иQ 2 , Q 3 , ... and Q m-1 are independently selected from a substituted or unsubstituted methylene radical, an oxygen radical and an amino radical; and m является целым числом между 1 и 11.m is an integer between 1 and 11. 4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:4. A peptide nucleic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 11 и 21;n is an integer between 11 and 21; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;a compound of formula I is wholly complementary to a target pre-mRNA sequence or partially complementary to a target pre-mRNA sequence with one or two mismatches; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n independently represent hydrido; радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;the radicals X and Y independently represent hydrido, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylaminocarbonyl, or substituted or unsubstituted arylsulfonyl; радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;the Z radical is unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkylamino; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from natural nucleotide bases, including adenine, thymine, guanine, cytosine and uracil, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;at least four of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III, or Formula IV; радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently selected from hydrido and substituted or unsubstituted alkyl; Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;Q 1 and Q m are a methylene radical and Q m is directly linked to a basic amino group; Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; иQ 2 , Q 3 , ... and Q m-1 are independently selected from a methylene radical, an oxygen radical, and an amino radical; and m является целым числом между 1 и 11.m is an integer between 1 and 11. 5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:5. Derivative of a peptide nucleic acid according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 11 и 19;n is an integer between 11 and 19; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;the compound of formula I is completely complementary to the target pre-mRNA sequence; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n are hydrido; радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил арилсульфонил;the radicals X and Y independently represent hydrido, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylaminocarbonyl, or substituted or unsubstituted arylsulfonyl; arylsulfonyl; радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;the Z radical is unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkylamino; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from natural nucleotide bases, including adenine, thymine, guanine, cytosine and uracil, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;at least four of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III, or Formula IV; радикалы R1, R3 и R5 представляют собой гидридо, и радикалы R2, R4 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;the radicals R 1 , R 3 and R 5 are hydrido, and the radicals R 2 , R 4 and R 6 are independently selected from hydrido and substituted or unsubstituted alkyl; Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;Q 1 and Q m are a methylene radical and Q m is directly linked to a basic amino group; Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; иQ 2 , Q 3 , ... and Q m-1 are independently selected from a methylene radical and an oxygen radical; and m является целым числом между 1 и 9.m is an integer between 1 and 9. 6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:6. A peptide nucleic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 12 и 19;n is an integer between 12 and 19; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;the compound of formula I is completely complementary to the target pre-mRNA sequence; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n are hydrido; радикалы X и Y независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;the radicals X and Y independently represent substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;the Z radical is unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkylamino; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from adenine, thymine, guanine, cytosine, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;at least five of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III, or Formula IV; радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrido; Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;Q 1 and Q m are a methylene radical and Q m is directly linked to a basic amino group; Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; иQ 2 , Q 3 , ... and Q m-1 are independently selected from a methylene radical and an oxygen radical; and m является целым числом между 1 и 9.m is an integer between 1 and 9. 7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:7. A peptide nucleic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: гдеWhere n является целым числом между 12 и 18;n is an integer between 12 and 18; соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;the compound of formula I has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, consisting of a 7-mer from an intron and a 7-mer from an exon, in the pre-mRNA target; соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;the compound of formula I is completely complementary to the target pre-mRNA sequence; радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;the radicals S 1 , S 2 , ..., S n-1 , S n , T 1 , T 2 , ..., T n-1 and T n are hydrido; радикал X представляет собой гидридо;the X radical is hydrido; радикал Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;the Y radical is substituted or unsubstituted alkyl acyl, substituted or unsubstituted aryl acyl, or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl; радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;the Z radical is unsubstituted amino or substituted or unsubstituted alkylamino; B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from adenine, thymine, guanine, cytosine, and unnatural nucleotide bases; по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;at least five of B 1 , B 2 , ..., B n-1 and B n are independently selected from the unnatural nucleotide bases represented by Formula II, Formula III, or Formula IV; радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrido; L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)6- или -CH2-O-(CH2)7-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой; иL 1 represents - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -O- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -O- (CH 2 ) 3 -, -CH 2 - O- (CH 2 ) 4 -, -CH 2 -O- (CH 2 ) 5 -, -CH 2 -O- (CH 2 ) 6 - or -CH 2 -O- (CH 2 ) 7 -, while the right end is directly linked to the basic amino group; and L2 и L3 независимо выбирают из -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2- и -(CH2)2-O-(CH2)3-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой.L 2 and L 3 are independently selected from - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, - (CH 2 ) 6 -, - ( CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 8 -, - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -O- (CH 2 ) 2 - and - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 3 -, while the right end is directly linked to the basic amino group. 8. Способ индукции в клетках пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.8. A method of inducing in cells the skipping of a target exon in a target pre-mRNA of a peptide nucleic acid derivative according to claim 1 using said peptide nucleic acid derivative. 9. Способ индукции у субъекта пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.9. A method of inducing in a subject a skipping of a target exon in a target pre-mRNA of a peptide nucleic acid derivative according to claim 1 by introducing said peptide nucleic acid derivative. 10. Способ лечения заболеваний или состояний, в патологический процесс которых вовлечена экспрессия гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.10. A method of treating diseases or conditions, the pathological process of which involves the expression of the target gene of the peptide-nucleic acid derivative according to claim 1, by introducing said peptide-nucleic acid derivative. 11. Способ модулирования в клетках функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.11. A method for modulating the functional activity of a target gene of a peptide nucleic acid derivative according to claim 1 in cells using said peptide nucleic acid derivative. 12. Способ модулирования у субъекта функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.12. A method of modulating in a subject the functional activity of a target gene of a peptide nucleic acid derivative according to claim 1 by introducing said peptide nucleic acid derivative. 13. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, которая состоит из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не представляет собой [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.13. Connection according to any one of paragraphs. 1-7, which has the ability to at least 10-mer complementary overlap with the 14-mer sequence of the target splice site, which consists of a 7-measure from an intron and a 7-measure from an exon, in the pre-mRNA target, and the sequence the target splice site does not represent [(5 '→ 3') UUGCCUGGUAAGGA] in the pre-mRNA for the human androgen receptor, [(5 '→ 3') UUUUUGCGUAAGUA] in the pre-mRNA for human SCN9A, [(5 '→ 3 ') UAAGUAGGAUAAGU] in pre-mRNA for human HIF-1α, [(5' → 3 ') AUCCCAGGGUAACA] in pre-mRNA for human SNAP25, [(5' → 3 ') UGUUUAGGUACU] in pre-mRNA for human SCN9A or [(5 '→ 3') UGUACAGAUUGUCU] in pre-mRNA for human tyrosinase. 14. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с сайтом сплайсинга-мишенью в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не включает [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.14. Connection according to any one of paragraphs. 1-7, which has the ability of at least 10-mer complementary overlap with the target splicing site in the pre-mRNA target, the sequence of the target splicing site does not include [(5 '→ 3') UUGCCUGGUAAGGA] in the pre-mRNA for human androgen receptor, [(5 '→ 3') UUUUUGCGUAAGUA] in pre-mRNA for human SCN9A, [(5 '→ 3') UAAGUAGGAUAAGU] in pre-mRNA for human HIF-1α, [(5 '→ 3' ) AUCCCAGGGUAACA] in pre-mRNA for human SNAP25, [(5 '→ 3') UGUUUAGGUACACU] in pre-mRNA for human SCN9A or [(5 '→ 3') UGUACAGAUUGUCU] in pre-mRNA for human tyrosinase.
RU2019123153A 2016-12-30 2017-12-29 Exon skip with peptidonucleic acid derivatives RU2786637C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662440929P 2016-12-30 2016-12-30
US62/440,929 2016-12-30
PCT/IB2017/001725 WO2018122610A1 (en) 2016-12-30 2017-12-29 Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019123153A true RU2019123153A (en) 2021-02-01
RU2019123153A3 RU2019123153A3 (en) 2021-05-31
RU2786637C2 RU2786637C2 (en) 2022-12-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019123153A3 (en) 2021-05-31
US20190337987A1 (en) 2019-11-07
JP2020504757A (en) 2020-02-13
AU2017385962B2 (en) 2021-09-02
IL267632B2 (en) 2025-03-01
KR20190093225A (en) 2019-08-08
EP3562836A1 (en) 2019-11-06
BR112019011692A2 (en) 2019-10-22
IL267632B1 (en) 2024-11-01
KR102670349B1 (en) 2024-05-29
CN117624310A (en) 2024-03-01
WO2018122610A1 (en) 2018-07-05
IL267632A (en) 2019-08-29
JP7305542B2 (en) 2023-07-10
EP3562836A4 (en) 2020-08-05
AU2017385962A1 (en) 2019-06-27
CN110506051A (en) 2019-11-26
CA3046904A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019125286A (en) ANTI-SENSE FOR SCN9A ANALYZER
RU2019110966A (en) ANTI-SENSE OLIGONUCLEOTIDES AGAINST SCN9A
Niwa et al. A flexizyme that selectively charges amino acids activated by a water-friendly leaving group
RU2010135635A (en) PEPTIDO-NUCLEIC ACID DERIVATIVES WITH GOOD CELLULAR PENETRATION AND STRONG AFFINITY TO NUCLEIC ACID
ES2708570T3 (en) Chemical compounds
KR101707437B1 (en) Olgionucleotide and artificial nucleoside having guanidine bridge
US7910726B2 (en) Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid
JP2019526555A5 (en)
CY1117683T1 (en) RETINA-Liposomes to Boost HSP47 Expression Regulation
JP2020503049A5 (en)
RU2017101172A (en) ANTISONIC NUCLEIC ACIDS
RU2013134746A (en) LOW-MOLECULAR CONJUGATES FOR EXTRACELLULAR DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS
RU2019105298A (en) ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OF THE ANDROGEN RECEPTOR
RU2019114019A (en) ANTI-SENSE OLIGONUCLEOTIDES TO HIF-1-ALPHA
DE19627898A1 (en) Solid phase synthesis of oligonucleotides
NL8302746A (en) BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AND PREPARATIONS CONTAINING THEM.
Lou et al. Oligonucleotides containing a piperazino-modified 2′-amino-LNA monomer exhibit very high duplex stability and remarkable nuclease resistance
RU2019123153A (en) SKIP EXONS WITH PEPTIDO-NUCLEIC ACIDS DERIVATIVES
RU2011118583A (en) 5-O-DERIVATIVES Avermectin, METHOD FOR PRODUCING THERE AND ANTI-PARASITIC PRODUCTS ON THEIR BASIS
Seio et al. Synthesis and properties of cationic 2′-O-[N-(4-aminobutyl) carbamoyl] modified oligonucleotides
EP0212354A3 (en) 1-aryl pyrazoles
AR114533A1 (en) MATRIX METALOPROTEINASE-1 ANTI-SENSE OLIGONUCLEOTIDES
RU2019123838A (en) ANTI-SENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR SNAP25
US7786296B2 (en) Silyl linker for solid-phase synthesis of nucleic acid
DE19640974A1 (en) Building blocks for DNA / PNA cooligomers