[go: up one dir, main page]

RU2019120990A - Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr - Google Patents

Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr Download PDF

Info

Publication number
RU2019120990A
RU2019120990A RU2019120990A RU2019120990A RU2019120990A RU 2019120990 A RU2019120990 A RU 2019120990A RU 2019120990 A RU2019120990 A RU 2019120990A RU 2019120990 A RU2019120990 A RU 2019120990A RU 2019120990 A RU2019120990 A RU 2019120990A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolo
trifluoromethyl
pyrimidin
carbonitrile
triazine
Prior art date
Application number
RU2019120990A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2753056C2 (ru
RU2019120990A3 (ru
Inventor
Джозеф Уолтер СТРОНБЕЧ
Дэвид Кристофер ЛИМБУРГ
Джон Пол МЭТИАС
Этли ТОРАРЕНСЕН
Джеймс Джон МУССО
Рейджиах Алдрин ДЕННИ
Кристоф Вольфганг ЦАПФ
Иван Викторович Ефремов
Original Assignee
Систик Файбросис Фаундейшн Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Систик Файбросис Фаундейшн Терапьютикс Инк. filed Critical Систик Файбросис Фаундейшн Терапьютикс Инк.
Publication of RU2019120990A3 publication Critical patent/RU2019120990A3/ru
Publication of RU2019120990A publication Critical patent/RU2019120990A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2753056C2 publication Critical patent/RU2753056C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (146)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
;
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; где гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила;
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 галогенами;
каждый R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из H, OH, галогена,
C1-C6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C1-C3алкокси, C3-C7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n,
C3-C7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила, и
4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; и где 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
или R1a и R1b вместе с углеродом, к которому они присоединены, формируют C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; и где C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила; и
n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2.
2. Соединение по п. 1, где один из R1a и R1b представляет собой C1-C6алкил, и другой представляет собой -H; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где фрагмент Y-Z выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 3, где Z представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 фторами или хлорами; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение формулы II
Figure 00000003
;
или его фармацевтически приемлемая соль; где
W представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; и где гетероарил необязательно замещен 1-3 R3;
Y представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; где гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила;
Z представляет собой C1-C6алкил или фенил; где фенил необязательно замещен 1-3 галогенами;
каждый R1a и R1b независимо выбирают из группы, состоящей из H, OH, галогена,
C1-C6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C1-C3алкокси, C3-C7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n,
C3-C7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила; и
4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
или R1a и R1b вместе с углеродом, к которому они присоединены, формируют C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; и где C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
R2 выбирают из группы, состоящей из -H, CN, галогена и C1-C3алкила;
R3 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкокси, галогена и C1-C6галогеналкила; и
n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2.
6. Соединение по п. 5 где W представляет собой пиримидинил или пиразинил, и где пиримидинил или пиразинил необязательно замещен 1, 2 или 3 R3.
7. Соединение по п. 5 где фрагмент Y-Z выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение формулы III
Figure 00000004
;
или его фармацевтически приемлемая соль; где
W выбирают из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; где фенил и гетероарил необязательно замещены 1-3 R3;
Y представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; где гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C6алкила и C1-C6галогеналкила;
Z представляет собой C1-C6алкил или фенил, где фенил необязательно замещен 1-3 галогенами;
R1a и R1b каждый независимо выбирают из группы, состоящей из H, OH, галогена,
C1-C6алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, OH, C1-C3алкокси, C3-C7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n,
C3-C7циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила, и
4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
или R1a и R1b вместе с углеродом, к которому они присоединены, формируют C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из N, O и S(O)n; и где C3-C7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из OH, галогена и C1-C6алкила;
R3 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из C1 C6алкила, C1 C6алкокси, галогена и C1 C6галогеналкила; и
n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2.
9. Соединение по п. 8, где W представляет собой фенил, который необязательно замещен 1 или 2 галогенами; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 9, где соединение представляет собой 5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-амин; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, где соединение выбирают из группы, состоящей из
1-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
1-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
1-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина; и
1-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 5, где соединение выбирают из группы, состоящей из
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{(1S)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина; и
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 5, где соединение выбирают из группы, состоящей из
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина;
4-амино-7-{(1S)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила; и
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение 1-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-3-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение 4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение 4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение 4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение 4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Способ лечения муковисцидоза, астмы, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), запора, сахарного диабета, сухого кератоконъюктивита, панкреатита, риносинусита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении пациента, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения.
20. Способ лечения муковисцидоза у нуждающегося в лечении пациента, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-18 для применения при лечении муковисцидоза.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп. 1-18, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, дополнительно содержащая одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где одно или несколько дополнительных терапевтических средств независимо выбирают из группы, состоящей из стимулятора CFTR, корректора CFTR, ингибитора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), усилителя CFTR, стабилизатора CFTR, средства сквозного прочитывания, олигонуклеотидной заплатки, индуктора аутофагии и модулятора протеостаза.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24, где стимулятор CFTR в каждом случае выбирают из группы, состоящей из VX-770 (ивакафтор), GLPG-1837, GLPG-2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP-656 и PTI-P271.
26. Фармацевтическая композиция по п. 24, где корректор CFTR в каждом случае выбирают из группы, состоящей из VX-809 (лумакафтор), VX-661 (тезакафтор), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPG-2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, FDL-169 и PTI C1811.
27. Фармацевтическая композиция по п. 24, где ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC) в каждом случае выбирают из группы, состоящей из SPX-101, QBW-276 и VX-371.
28. Фармацевтическая композиция по п. 24, где усилитель CFTR в каждом случае выбирают из группы, состоящей из PTI-428 и PTI-130.
29. Фармацевтическая композиция по п. 24, где стабилизатор CFTR представляет собой N-91115 (кавосонстат).
30. Фармацевтическая композиция по п. 24, где агент сквозного прочитывания представляет собой аталурен.
31. Фармацевтическая композиция по п. 24, где нуклеотидная заплатка представляет собой QR-010.
32. Фармацевтическая композиция по п. 24, где индуктор аутофагии в каждом случае выбирают из группы, состоящей из CX-4945 и сочетания цистеамина и эпигаллокатехина галлата (EGCG).
33. Способ лечения муковисцидоза у нуждающегося в лечении пациента, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту фармацевтической композиции по любому из пп. 22-32.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-32 для применения при лечении муковисцидоза.
RU2019120990A 2016-12-16 2017-12-14 Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr RU2753056C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662435253P 2016-12-16 2016-12-16
US62/435,253 2016-12-16
PCT/US2017/066317 WO2018112149A1 (en) 2016-12-16 2017-12-14 Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019120990A3 RU2019120990A3 (ru) 2021-01-18
RU2019120990A true RU2019120990A (ru) 2021-01-18
RU2753056C2 RU2753056C2 (ru) 2021-08-11

Family

ID=62557188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019120990A RU2753056C2 (ru) 2016-12-16 2017-12-14 Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr

Country Status (10)

Country Link
US (4) US10131670B2 (ru)
EP (1) EP3554506B1 (ru)
JP (1) JP7150721B2 (ru)
CN (1) CN110300589B (ru)
AU (2) AU2017378324B2 (ru)
CA (1) CA3046968A1 (ru)
MX (1) MX391651B (ru)
RU (1) RU2753056C2 (ru)
SG (2) SG10201911076QA (ru)
WO (1) WO2018112149A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3203840T (pt) 2014-10-06 2020-10-27 Vertex Pharma Moduladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
PT3380479T (pt) 2015-11-25 2023-03-13 Gilead Apollo Llc Inhibidores de triazol acc e seus usos
US20170166583A1 (en) 2015-11-25 2017-06-15 Gilead Apollo, Llc Ester acc inhibitors and uses thereof
US20170166585A1 (en) 2015-11-25 2017-06-15 Gilead Apollo, Llc Pesticidal compositions and uses thereof
US20170166582A1 (en) 2015-11-25 2017-06-15 Gilead Apollo, Llc Pyrazole acc inhibitors and uses thereof
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
MX2021013639A (es) 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
TWI719349B (zh) 2017-10-19 2021-02-21 美商維泰克斯製藥公司 Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
MA51039A (fr) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharma Procédés pour préparer des modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
SI3752510T1 (sl) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikli kot modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki iz le-teh, njihova uporaba pri zdravljenju cistične fibroze in postopek za njihovo proizvodnjo
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AR118555A1 (es) * 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
JP2022537667A (ja) * 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
AU2020313422A1 (en) 2019-07-15 2022-01-27 Novartis Ag Formulations of (S)-3-amino-6-methoxy-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)picolinamide
SI4013741T1 (sl) 2019-08-14 2024-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo cftr-modulatorjev
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US20230277550A1 (en) 2020-08-20 2023-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for Treating Respiratory Diseases Characterized by Mucus Hypersecretion
EP4259139A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN112876524B (zh) * 2021-01-26 2022-10-28 上海法默生物科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10135815A1 (de) 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
MX2008007103A (es) 2005-12-02 2008-09-12 Bayer Healthcare Llc Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.
TW201307354A (zh) 2005-12-29 2013-02-16 Abbott Lab 蛋白質激酶抑制劑
KR20130087054A (ko) 2006-04-04 2013-08-05 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
JP2011503103A (ja) * 2007-11-07 2011-01-27 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質輸送の調節方法
RS54336B1 (sr) * 2010-02-05 2016-02-29 Adverio Pharma Gmbh Sgc stimulatori ili sgc aktivatori, sami za sebe i kombinovani sa pde5 inhibitorima za tretman cistične fibroze
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
US11352359B2 (en) 2013-07-02 2022-06-07 Rhizen Pharmaceuticals Ag PI3K protein kinase inhibitors
UA125400C2 (uk) * 2016-11-18 2022-03-02 Цистік Фіброзис Фаундейшн Піролопіримідин як потенціатор трансмембранної провідності при муковісцидозі (cftr)

Also Published As

Publication number Publication date
MX391651B (es) 2025-03-21
US10131670B2 (en) 2018-11-20
EP3554506B1 (en) 2021-04-28
US20190016728A1 (en) 2019-01-17
US10766904B2 (en) 2020-09-08
RU2753056C2 (ru) 2021-08-11
US10208053B2 (en) 2019-02-19
AU2017378324A1 (en) 2019-06-27
CA3046968A1 (en) 2018-06-21
WO2018112149A1 (en) 2018-06-21
CN110300589A (zh) 2019-10-01
JP7150721B2 (ja) 2022-10-11
MX2019007135A (es) 2019-11-18
US20190330219A1 (en) 2019-10-31
BR112019012335A2 (pt) 2020-03-03
SG10201911221RA (en) 2020-02-27
US10377762B2 (en) 2019-08-13
AU2021277702A1 (en) 2021-12-23
EP3554506A4 (en) 2020-06-10
SG10201911076QA (en) 2020-01-30
EP3554506A1 (en) 2019-10-23
RU2019120990A3 (ru) 2021-01-18
AU2017378324B2 (en) 2021-09-02
US20190016727A1 (en) 2019-01-17
JP2020502103A (ja) 2020-01-23
AU2021277702B2 (en) 2023-11-30
US20180170938A1 (en) 2018-06-21
CN110300589B (zh) 2023-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019120990A (ru) Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr
RU2021129721A (ru) Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр
JP2020502103A5 (ru)
JPWO2018112149A5 (ru)
CN101641093B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶
CN102388055B (zh) 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物
RU2012110007A (ru) Имидазохинолины в качестве двойных ингибиторов липидкиназы и mtor
JP2021502387A5 (ru)
JP2014037426A5 (ru)
JP2012532112A5 (ru)
JP2013510125A5 (ru)
JP2019510787A5 (ru)
RU2010143455A (ru) Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
RU2016134751A (ru) Соединения
JP2014526501A5 (ru)
JP2005537312A5 (ru)
JP2015501833A5 (ru)
JP2006524660A5 (ru)
JP2009510043A5 (ru)
IL269710B2 (en) 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in cancer therapy
RU2009123525A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ[1,2,4}ТРИАЗОЛ[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ CXCR2
RU2009117705A (ru) Производные 2-аминокарбонилпиридина
RU2007101236A (ru) Новые гидантоиновые производные для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
JP2014506582A5 (ru)
JP2015536997A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant