[go: up one dir, main page]

RU2018136778A - Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы - Google Patents

Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы Download PDF

Info

Publication number
RU2018136778A
RU2018136778A RU2018136778A RU2018136778A RU2018136778A RU 2018136778 A RU2018136778 A RU 2018136778A RU 2018136778 A RU2018136778 A RU 2018136778A RU 2018136778 A RU2018136778 A RU 2018136778A RU 2018136778 A RU2018136778 A RU 2018136778A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
heavy chain
light chain
antibody
chain variable
Prior art date
Application number
RU2018136778A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Георг Лерхен
Анне-Софи РЕБШТОК
Лео МАРКС
Сара Анна Лиза ЙОХАННЕС
Беатрикс ШТЕЛЬТЕ-ЛЮДВИГ
Лиза ДИТЦ
Карстен Терьюнг
Кристоф МАЛЕРТ
Зимоне ГРЕФЕН
Анетта ЗОММЕР
Зандра БЕРНД
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58361030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2018136778(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2018136778A publication Critical patent/RU2018136778A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6805—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a vinca alkaloid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (501)

1. Соединение следующей формулы Ia:
Figure 00000001
в которой
m означает 0-2;
n означает 0 или 1;
X означает -C(=O)-NH2 или -СООН,
La означает саморасщепляющийся линкер,
A1 означает радикал, который имеет происхождение из одной из аминокислот Gly, Pro, Ala, Val, Nva, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, цитруллин и His, или одной из соответствующих N-алкиламинокислот,
А2 означает радикал, который имеет происхождение из одной из аминокислот D-Ala, D-Pro, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Met, D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Asn, D-Gln, D-Asp, D-Glu, D-Lys, D-Arg, D-цитруллин или D-His, или одной из соответствующих N-алкиламинокислот,
R2 означает -Н- или C1-С3-алкил,
или
R2 означает связь к метиленовой группе пролинового кольца, если А2 означает радикал, который имеет происхождение из D-Pro,
D означает -D1-(Lb)o-(LIG)p,
D1 означает цитотоксическое лекарственное средство,
LIG означает связующее, которое, после связывания с целевой молекулой опухолевой клетки, интернализуется опухолевой клеткой и процессируется внутриклеточно, предпочтительно лизосомально,
Lb означает линкер,
о и p каждый независимо означает 0 или 1,
R означает Z1-(C=O)q-,
q означает 0 или 1,
Z1 означает С1-10-алкильную, C5-10-арильную или С6-10-аралкильную, С5-10-гетероалкильную, С1-10-алкил-О-С6-10-арильную, C5-10-гетероциклоалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, C5-10-гетероарилалкокси, С1-10-алкокси, С6-10-арил-С1-10-алкилокси, С6-10-арилокси или С6-10-аралкокси-, С5-10-гетероалкокси, С1-10-алкил-О-С6-10-арилокси- или С5-10-гетероциклоалкокси группу, которая может быть моно- или полизамещена с помощью -NH2, -С(=O)-, -NH-алкила, -N(алкила)2, -NH-С(=O)-алкила, -N(алкил)-С(=O)-алкила, -S(=O)3-H, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-N(алкила)2, -СООН, -C(=O)NH2, -С(=O)-N(алкила)2 или -ОН,
или означает -Н или группу -(СН2)0-1-Ох-(СН2СН2О)v-R1,
x означает 0 или 1,
v означает число от 1 до 20,
R1 означает -Н, -алкил, -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН или -CH2-CH2-NH2,
или
R означает LIG-(Lc)r-,
LIG означает связующее, которое, после связывания с целевой молекулой на опухолевой клетке, интернализуется опухолевой клеткой и процессируется внутриклеточно, предпочтительно лизосомально,
Lc означает линкер и
r означает 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где А2 означает радикал, который имеет происхождение из одной из аминокислот D-Ala, D-Pro, D-Asp, D-Asn, D-His и D-Ser.
3. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где R2 означает -Н или метильную группу, предпочтительно -Н.
4. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где m означает 1.
5. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где A1 находится в L конфигурации или D конфигурации.
6. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где A1 имеет происхождение из Ala или Val.
7. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где q означает 1, и Z1 представляет собой C1-10-алкильную группу, которая может быть прервана один раз или более одного раза атомом кислорода (например, метильную группу или необязательно алкилированную олигоалкиленоксидную цепь), С6-10-аралкильную, C5-10-гетероарилалкильную, С6-10-аралкокси или C5-10-гетероарилалкокси группу.
8. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где La выбирают из следующих групп:
Figure 00000002
где #1 представляет собой связь к карбонильной группе и #2 представляет собой связь к гидроксильной или аминогруппе, присутствующей в D1.
9. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где D1 означает лекарственное средство, выбранное из митомицина, доксорубицина, аминоптерина, актиномицина, блеомицина, 9-аминокамптотецина, N8-ацетилспермидина, 1-(2-хлорэтил)-1,2-диметансульфонилгидразида, таллисомицина, цитарабина, этопозида, камптотецина, таксола, эсперамицина, подофиллотоксина, ангуидина, винкристина, винбластина, морфолин-доксорубицина, N-(5,5-диацетоксипентил)доксорубицина, дуокармицина, ауристатина, пирролобензодиазепиновых производных, калихеамицина, даунорубицина, камптотецина DX8951 (эксатекана) или ингибитора кинезинового белка веретена (ингибитора KSP), причем указанное лекарственное средство присоединено через его гидроксильную или аминогруппу к La (когда n=1) или карбонильной группе (когда n=0) соединения формулы I.
10. Соединение по п. 9, где ингибитор KSP представляет собой соединение следующей формулы (IIa):
Figure 00000003
в которой
X1 означает N,
Х2 означает N и
Х3 означает С,
или
X1 означает N,
Х2 означает С и
Х3 означает N,
или
X1 означает СН или CF,
Х2 означает С и
Х3 означает N,
или
X1 означает NH,
Х2 означает С и
Х3 означает С,
или
X1 означает СН,
Х2 означает N и
Х3 означает С,
А означает -С(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -S(=O)2-NH-,
R1 означает -Н, -L-#1, -MOD или -(CH2)0-3Z,
Z означает -H, -NHY3, -OY3, -SY3, галоген, -C(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -H, -NH2, -(СН2СН2О)0-3-(СН2)0-3Z' или -CH(CH2W)Z',
Y3 означает -Н или -(CH2)0-3Z',
Z' означает -Н, -NH2, -S(=O)3H, -СООН, -NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)C(=O)- или -(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOH,
W означает -Н или -ОН,
Y4 означает линейный или разветвленный С1-6 алкил, необязательно замещенный с помощью -NH-C(=O)-NH2, или означает арил или бензил, необязательно замещенный с помощью -NH2,
R2 означает -Н, -L-#1, -MOD, -C(=O)-CHY4-NHY5 или -(CH2)0-3Z,
Z означает -H, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2, или -C(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -H, -NH2 или -(СН2)0-3Z',
Y3 означает -Н или -(CH2)0-3Z',
Z' означает -Н, -S(=O)3H, -NH2 или -СООН,
Y4 означает линейный или разветвленный С1-6 алкил-, необязательно замещенный с помощью -NHC(=O)-NH2, или означает арил или бензил, необязательно замещенный с помощью -NH2,
Y5 означает -Н или -C(=O)-CHY6-NH2,
Y6 означает линейный или разветвленный C1-6-алкил,
R3 означает -MOD, -L-#1, или необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, гетероалкильную, гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной - тремя группами ОН, одним - тремя атомами галогена, одной - тремя моно-, ди- или тригалогенированными алкильными группами, одной - тремя -О-алкильными группами, одной - тремя -SH группами, одной - тремя -S-алкильными группами, одной - тремя -O-С(=O)-алкильными группами, одной - тремя -O-C(=O)-NH-алкильными группами, одной - тремя -NH-С(=O)-алкильными группами, одной - тремя -NH-С(=O)-NH-алкильными группами, одной - тремя -S(=O)n-алкильными группами, одной - тремя -S(=O)2-NH-алкильными группами, 1-3 -NH-алкильными группами, одной - тремя -N(алкильными)2 группами, одной - тремя NH2 группами или одной - тремя -(СН2)0-3Z группами,
n означает 0, 1 или 2,
Z означает -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 или -С(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -Н, -NH2 или -(СН2)0-3Z',
Y3 означает -Н, -(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z', -(CH2)0-3-CH(NH2)Z' или -(СН2)0-3Z',
Z' означает -Н, -S(=O)3H, -NH2 или -С(=O)-ОН,
R4 означает расщепляемую легумаином группу формул Ia', Ia'' и Ia''',
R5 означает -Н, -NH2, -NO2, галоген, -CN, CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, -SH или -(CH2)0-3Z,
Z означает -H, -OY3, -SY3, галоген, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -H, -NH2 или -(СН2)0-3Z',
Y3 означает -Н или -(CH2)0-3Z',
Z' означает -Н, -S(=O)3H, -NH2 или -СООН,
R6 и R7 независимо означают -Н, -CN, С1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, гидроксил, -NO2, -NH2, -СООН или галоген,
R8 означает С1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, С4-10-циклоалкил, фтор-С4-10-циклоалкил или -(CH2)0-2-(HZ2),
HZ2 означает 4-7-членный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, который может быть замещен с помощью -ОН, -СООН, -NH2 или -L-#1,
R9 означает -Н, -F, -СН3, -CF3, -CH2F или -CHF2,
-L-#1 означает -(Lb)o-(LIG)p,
LIG означает связующее, которое, после связывания с целевой молекулой опухолевой клетки, интернализуется опухолевой клеткой и процессируется внутриклеточно и предпочтительно лизосомально,
Lb означает линкер,
о и р независимо означают 0 или 1,
-MOD означает -(NR10)n-(G1)o-G2-G3,
R10 означает -Н или C1-С3-алкил,
G1 означает -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- или
Figure 00000004
n означает 0 или 1;
о означает 0 или 1 и
G2 означает прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, которая содержит от 1 до 20 атомов углерода и может быть прервана один раз или более одного раза посредством -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NRy-, -NRyC(=O)-, -C(=O)NRy-, -NRyNRy-, -S(=O)2-NRyNRy-, -C(=O)-NRyNRy-, -C(=O)-, -CRx=N-O-, где прямоцепочечная или разветвленная углеводородная цепь может быть замещена с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
Ry означает -Н, фенил, C1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил, каждый из которых может быть замещен с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
Rx означает -Н, С1-С3-алкил или фенил,
G3 означает -Н или -СООН и
-MOD содержит по меньшей мере одну группу -СООН,
и его соли, сольваты и соли сольватов.
11. Соединение по п. 10, где R1 или R3 означает -L-#1.
12. Соединение по одному или нескольким из пунктов 10 и 11, где X1 означает СН, Х2 означает С и Х3 означает N.
13. Соединение по одному или нескольким из пунктов 10-12, где R6 и R7 независимо означают -Н, С1-3-алкил или галоген.
14. Соединение по п. 13, где R6 и R7 означают F.
15. Соединение по одному или нескольким из пунктов 10-14, где R8 означает С1-4-алкил (предпочтительно трет-бутил) или циклогексил.
16. Соединение по одному или нескольким из пунктов 10-15, где R9 означает -Н.
17. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где либо D, либо R содержит связующее LIG.
18. Соединение по п. 17, где LIG означает пептид, белок или их производное, выбранный/выбранное из октреотида, GnRH-III, [D-Tyr6, β-Ala11, Phe13, Nle14]BN(6-14), NT(8-13), c(RGDfK), HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2 (SEQ ID NO: 161), NAPамида, [Phe7, Pro34]NPY, HER2-нацеленного пептида, ATEPRKQYATPRVFWTDAPG (SEQ ID NO: 162), LQWRRDDNVHNFGVWARYRL (SEQ ID NO: 163), или антитело или его фрагмент или производное, которое/который связывается с внеклеточной целевой молекулой опухолевой клетки и которое/который конъюгировано/конъюгирован с дополнительными цитотоксическими лекарственными средствами.
19. Соединения по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где соединения имеют следующую формулу III'
Figure 00000005
в которой
m, n, r, LIG, La, Lc, D1,
X, А2, R2 и A1 имеют значения, указанные в п. 1.
20. Соединения формулы IIIa'
Figure 00000006
в которой
m, n, r, La, Lc, D1, X,
R2, А2 и A1 имеют те же определения, что и в п. 1,
АВ означает антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела и
s означает 1-20,
предпочтительно 2-8,
более предпочтительно 2-6.
21. Соединения по одному или нескольким из пунктов 1-18, где соединения имеют следующую формулу IV'
Figure 00000007
в которой
m, n, о, R, LIG, La, Lb,
D1, X, R2, А2 и A1 имеют те же определения, что и в п. 1.
22. Соединения формулы IVa'
Figure 00000008
в которой
m, n, о, R, La, Lb,
D1, X и A1 имеют те же определения, что и в п. 1,
АВ означает антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела и
s означает 1-20,
предпочтительно 2-8,
более предпочтительно 2-6.
23. Соединения по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где линкер Lb или Lc присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку связующего, например, антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела, и имеет следующую формулу:
Figure 00000009
где
m означает 0 или 1;
Figure 00000010
означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе и
Figure 00000011
означает связь к связующему,
-L2- означает группу
Figure 00000012
где
#1 обозначает место присоединения к атому серы связующего,
#2 обозначает место присоединения к группе L1,
L1 означает -(NR10)n-(G1)o-G2-,
R10 означает -Н, -NH2 или C1-С3-алкил,
G1 означает -NHC(=O)- или
Figure 00000013
n означает 0 или 1,
о означает 0 или 1,
G2 означает прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть прервана один раз или более одного раза одной или несколькими группами, выбранными из -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -NH-, -С(=O)-, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -C(=O)-NHNH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -S(=O)- или -S(=O)2- (предпочтительно
Figure 00000014
), и
где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, NH-CNNH2, сульфонамида, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты,
или одну из следующих групп:
Figure 00000015
где
Rx означает -Н, C1-С3-алкил или фенил.
24. Соединения по п. 23, где L2 представлен одной или обеими из приведенных ниже формул:
Figure 00000016
где
#1 обозначает место присоединения к атому серы связующего,
#2 обозначает место присоединения к группе L1,
R22 означает - СООН и
связи к атому серы связующего присутствуют в одной из этих двух формул в степени, более чем 80% (в пересчете на общее число связей в линкере к связующему).
25. Соединения по п. 23 или 24, где углеводородная цепь прервана одной из следующих групп:
Figure 00000017
где
X означает -Н или С1-10-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена с помощью -NH-C(=O)-NH2, -СООН, -ОН, -NH2, -NH-CNNH2, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты.
26. Соединения по любому из пп. 23-25, где линкер имеет следующую формулу:
Figure 00000018
в которой
#3 означает связь к молекуле лекарственного средства,
#4 означает связь к связующему,
R11 означает -Н или -NH2,
В означает группу -[(CH2)x-(X4)y]w-(CH2)z-,
w означает 0-20;
х означает 0-5;
у означает 0 или 1;
z означает 0-5; и
X4 означает -О-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- или
Figure 00000019
27. Соединения по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где линкер -Lb- и/или -Lc- присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку и имеет следующую формулу:
Figure 00000020
в которой
Figure 00000021
означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
Figure 00000022
означает связь к связующему,
m означает 0, 1, 2, или 3,
n означает 0, 1 или 2,
p означает 0-20,
L3 означает группу
Figure 00000023
в которой
о означает 0 или 1,
Figure 00000024
означает связь к группе -S(O)n и
Figure 00000025
означает связь к атому азота в кольце,
G3 означает прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 100 атомов углерода, состоящую из ариленовых групп и/или прямоцепочечных и/или разветвленных и/или циклических алкиленовых групп, которая может быть прервана один раз или более одного раза одной или несколькими группами, выбранными из -О-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, -NH-, -С(=O)-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- и 5-10-членного ароматического или неароматического гетероцикла, содержащего до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, -NMe-, -NHNH-, -S(=O)2-NHNH-, -C(=O)-NHNH-, -S(=O)- или -S(=O)2- (предпочтительно
Figure 00000026
), где боковые цепи, если присутствуют, могут быть замещены с помощью -NHC(=O)-NH2, -СООН, -ОН, сульфона, сульфоксида или сульфоновой кислоты.
28. Конъюгат по п. 27, где линкер -Lb- или -Lc- присоединен к цистеиновой боковой цепи или цистеиновому остатку и имеет следующую формулу:
Figure 00000027
где
Figure 00000021
означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
Figure 00000022
означает связь к связующему,
m означает 1;
p означает 0;
n означает 0,
L3 означает группу
Figure 00000028
в которой
о означает 0 или 1,
G3 означает -(CH2CH2O)s-(CH2)t-(C(=O)-NH)u-CH2CH2O)v-(CH2)w-,
s, t, v и w независимо означают 0-20,
u означает 0 или 1,
Figure 00000024
означает связь к группе -S(O)n и
Figure 00000025
означает связь к атому азота в кольце.
29. Конъюгат по п. 26 или 27, где R2 или R3 означает -L-#1.
30. Конъюгаты, состоящие из связующего или его производного (предпочтительно антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела) с соединением по одному или нескольким из предшествующих пунктов, формулы (X)
Figure 00000029
в которой
AK означает связующее, предпочтительно антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела,
n означает число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 8 и, в особенности, от 2 до 6,
X1 означает N,
Х2 означает N и
Х3 означает С;
или
X1 означает N,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
или
X1 означает СН или CF,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
или
X1 означает NH,
Х2 означает С и
Х3 означает С;
или
X1 означает СН,
Х2 означает N и
Х3 означает С,
А означает -С(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -S(=O)2-NH-,
М означает группу
(*)-C(=O)-NH-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-CH2-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-CH2-COOH)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(**),
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-CH2-NH-R12,
(*)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH2-NH-R12,
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH2-C(=O)-NH-R12,
Figure 00000033
Figure 00000034
R12 означает группу
(*)-С(=O)-СН(**)-СН2-СООН, (*)-С(=O)-СН2-СН(**)-СООН или
Figure 00000035
R1 означает водород или группу
Figure 00000036
Figure 00000037
X означает -C(=O)-NH2,
Rx и Ry независимо означают -СН3, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -CH2-C(=O)-NH2, -СН2ОН или -CH2R11,
R10 означает метил, -(С(=O))q-O-R11, -C(=O)-(CH2)m-R11,
q означает 0 или 1,
m означает 0, 1 или 2,
R11 означает водород, метил, бензил, пиридил, имидазолил или группу -(O-СН2-СН2)р-O-СН3,
р означает 1-11,
R2 означает -Н,
R3 означает необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, арильную, гетероарильную, гетероалкильную, гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной - тремя группами ОН, одним - тремя атомами галогена, одной - тремя моно-, ди- или тригалогенированными алкильными группами, одной - тремя -О-алкильными группами, одной - тремя -SH группами, одной - тремя -S-алкильными группами, одной - тремя -O-С(=O)-алкильными группами, одной - тремя -O-С(=O)-NH-алкильными группами, одной - тремя -NH-С(=O)-алкильными группами, одной - тремя -NH-C(=O)-NH-алкильными группами, одной - тремя -S(=O)n-алкильными группами, одной - тремя -S(=O)2-NH-алкильными группами, 1-3 -NH-алкильными группами, одной - тремя -N(алкильными)2 группами, одной - тремя NH2 группами или одной - тремя -(CH2)0-3Z группами,
n означает 0, 1 или 2,
Z означает -Н, галоген, -OY3, -SY3, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 или -С(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -Н, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
Y3 означает -Н, -(CH2)0-3-CH-(NHC(=OCH3)Z', -(CH2)0-3-CH(NH2)Z' или -(CH2)0-3Z',
Z' означает -Н, -S(=O)3H, -NH2 или -СООН,
R5 означает -Н, -NH2, -NO2, галоген, -CN, -CF3, -OCF3, -CH2F, -CH2F, -SH или -(CH2)0-3Z,
Z означает -H, -OY3, -SY3, галоген, -NHY3, -C(=O)-NY1Y2 или -C(=O)-OY3,
Y1 и Y2 независимо означают -H, -NH2 или -(CH2)0-3Z',
Y3 означает -Н или -(CH2)0-3Z',
Z' означает -Н, -S(=O)3H, -NH2 или -СООН,
R6 и R7 независимо означают -Н, -CN, С1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, гидроксил, -NO2, -NH2, -СООН или галоген,
R8 означает С1-10-алкил, фтор-С1-10-алкил, С2-10-алкенил, фтор-С2-10-алкенил, С2-10-алкинил, фтор-С2-10-алкинил, С4-10-циклоалкил, фтор-С4-10-циклоалкил или -(CH2)0-2-(HZ2),
HZ2 означает 4-7-членный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, который может быть замещен с помощью -ОН, -СООН или -NH2,
R9 означает -Н, -F, -СН3, -CF3, -CH2F или -CHF2,
(*) означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
(**) означает связь к связующему,
и их соли, сольваты и соли сольватов.
31. Конъюгаты формулы (X) по п. 30, в которой
AK означает связующее, предпочтительно антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела,
n означает число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 8 и, в особенности, от 2 до 6,
X1 означает СН,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
А означает -С(=O)-,
М означает группу
(*)-C(=O)-NH-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-CH2-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-CH2-COOH)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-(**),
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(**),
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
(*)-C(=O)-NH-(CH2)2-NH-C(=O)-CH2-NH-R12,
(*)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH2-NH-R12,
(*)-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH2-C(=O)-NH-R12,
Figure 00000041
Figure 00000042
R12 означает группу
(*)-С(=O)-СН(**)-СН2-СООН, (*)-С(=O)-СН2-СН(**)-СООН или
Figure 00000043
R1 означает водород или группу
Figure 00000044
X означает -C(=O)-NH2,
Rx и Ry независимо означают -СН3, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -CH2-C(=O)-NH2, -СН2ОН или -CH2R11,
R10 означает метил, -(C(=O))q-O-R11, -C(=O)-(CH2)m-R11,
q означает 0 или 1,
m означает 0, 1 или 2,
R11 означает водород, метил, бензил, пиридил, имидазолил или группу -(O-СН2-СН2)р-O-СН3,
р означает 1-11,
R2 означает -Н,
R3 означает группу -СН2-ОН,
R5 означает -Н,
R6 и R7 независимо означают фтор,
R8 означает трет-бутил,
R9 означает -Н,
(*) означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
(**) означает связь к связующему,
и их соли, сольваты и соли сольватов.
32. Конъюгаты, состоящие из связующего, предпочтительно антитела или антигенсвязывающего фрагмента антитела, с соединением по одному или нескольким из предшествующих пунктов, формул (XI) и (XI')
Figure 00000045
в которых
AK означает связующее, предпочтительно антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела,
n означает число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 8 и, в особенности, от 2 до 6,
X1 означает N,
Х2 означает N и
Х3 означает С;
или
X1 означает N,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
или
X1 означает СН или CF,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
или
X1 означает NH,
Х2 означает С и
Х3 означает С;
или
X1 означает СН,
Х2 означает N и
Х3 означает С,
М означает группу
Figure 00000046
Figure 00000047
-(CH2)3-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)3-R12
R12 означает группу
(*)-C(=O)-(**), (*)-C(=O)-CH(**)-CH2-COOH,
(*)-C(=O)-CH2-CH(**)-COOH,
Figure 00000048
R1 означает группу
Figure 00000049
Figure 00000050
X означает -CH2-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2,
Rx и Ry означают -СН3, пропил,
R10 означает -C(=O)-(CH2)-R11, -С(=O)-(СН2-СН2-O)р-СН3,
R11 означает водород, пиридил,
p означает число от 8 до 12,
R5 означает -Н,
R6 и R7 независимо означают фтор,
R8 означает трет-бутил,
R9 означает -Н,
(*) означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
(**) означает связь к связующему,
и их соли, сольваты и соли сольватов.
33. Конъюгаты формул (XI) и (XI') по п. 32, в которых
AK означает связующее, предпочтительно антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела,
n означает число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 8 и, в особенности, от 2 до 6,
X1 означает СН,
Х2 означает С и
Х3 означает N;
М означает группу
Figure 00000051
-(CH2)3-NH-C(=O)-CH(CH2-C(=O)-NH2)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)3-R12
R12 означает группу
(*)-C(=O)-(**), (*)-C(=O)-CH(**)-CH2-COOH,
(*)-C(=O)-CH2-CH(**)-COOH,
Figure 00000052
R1 означает группу
Figure 00000053
X означает -CH2-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2,
Rx и Ry означают -СН3, пропил,
R10 означает -C(=O)-(CH2)-R11, -С(=O)-(СН2-СН2-O)р-СН3,
R11 означает водород, пиридил,
p означает число от 8 до 12,
R5 означает -Н,
R6 и R7 независимо означают фтор,
R8 означает трет-бутил,
R9 означает -Н,
(*) означает связь к молекуле лекарственного средства или расщепляемой легумаином группе,
(**) означает связь к связующему,
и их соли, сольваты и соли сольватов.
34. Конъюгаты по одному или нескольким из предшествующих пунктов, следующих структур, в которых:
AK означает связующее, предпочтительно антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела (AK1, AK2, AK3), и
AK1 предпочтительно означает антитело, присоединенное к ингибитору KSP через цистеиновый остаток,
AK2 предпочтительно означает антитело, присоединенное к ингибитору KSP через лизиновый остаток и
AK3 предпочтительно означает антитело, присоединенное к ингибитору KSP через глутаминовый остаток,
и
n означает число от 1 до 50, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 2 до 8 и, в особенности, от 2 до 6:
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
35. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела связывается с внеклеточной раковой целевой молекулой.
36. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, после связывания с его внеклеточной целевой молекулой на клетке-мишени, интернализуется клеткой-мишенью путем связывания.
37. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело представляет собой анти-HER2 антитело, анти-EGFR антитело, анти-В7Н3 антитело, анти-TWEAKR антитело, или антигенсвязывающий фрагмент этих антител.
38. Соединение или конъюгат по п. 37, где анти-TWEAKR антитело выбирают из группы, состоящей из ТРР-7006, ТРР-7007, ТРР-10336 и ТРР-10337, анти-В7Н3 антитело выбирают из группы, состоящей из ТРР-8382 и ТРР-8567, анти-EGFR антитело представляет собой цетуксимаб (ТРР-981) и анти-HER2 антитело выбирают из группы, состоящей из трастузумаба и ТРР-1015.
39. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело (AK, АВ, AK1, AK2, AK3)
(i) представляет собой анти-EGFR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 2, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 3, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 4, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 6, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 7, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 8,
(ii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 12, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 13, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 14, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 16, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 17, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 18,
(iii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 22, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 23, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 24, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 26, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 27, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 28,
(iv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 32, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 33, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 34, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 36, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 37, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 38,
(v) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 42, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 43, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 44, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 46, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 47, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 48,
(vi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 52, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 53, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 54, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 56, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 57, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 58,
(vii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 62, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 63, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 64, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 66, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 67, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 68,
(viii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 72, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 73, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 74, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 76, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 77, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 78,
(ix) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 82, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 83, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 84, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 86, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 87, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 88,
(x) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 92, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 93, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 94, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 96, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 97, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 98,
(xi) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 102, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 103, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 104, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 106, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 107, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 108,
(xii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 112, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 113, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 114, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 116, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 117, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 118,
(xiii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 122, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 123, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 124, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 126, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 127, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 128,
(xiv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 132, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 133, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 134, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 136, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 137, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 138,
(xv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 142, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 143, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 144, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 146, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 147, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 148, или
(xvi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий вариабельную CDR1 последовательность тяжелой цепи (H-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 152, вариабельную CDR2 последовательность тяжелой цепи (H-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 153, и вариабельную CDR3 последовательность тяжелой цепи (H-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 154, и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий вариабельную CDR1 последовательность легкой цепи (L-CDR1), как показано посредством SEQ ID NO: 156, вариабельную CDR2 последовательность легкой цепи (L-CDR2), как показано посредством SEQ ID NO: 157, и вариабельную CDR3 последовательность легкой цепи (L-CDR3), как показано посредством SEQ ID NO: 158,
или представляет собой антигенсвязывающий фрагмент этих антител.
40. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело (AK, АВ, AK1, AK2, AK3)
(i) представляет собой анти-EGFR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 1, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 5,
(ii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 11, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 15,
(iii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 21, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 25,
(iv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 31, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 35,
(v) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 41, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 45,
(vi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 51, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 55,
(vii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 61, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 65,
(viii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 71, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 75,
(ix) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 81, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 85,
(x) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 91, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 95,
(xi) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 101, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 105,
(xii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 111, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 115,
(xiii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 121, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 125,
(xiv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 131, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 135,
(xv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 141, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 145, или
(xvi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи (VH), соответствующий SEQ ID NO: 151, и вариабельный участок легкой цепи (VL), соответствующий SEQ ID NO: 155,
или представляет собой антигенсвязывающий фрагмент этих антител.
41. Соединение или конъюгат по одному или нескольким из предшествующих пунктов, где антитело (AK, АВ, AK1, AK2, AK3)
(i) представляет собой анти-EGFR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 9, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 10,
(ii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 19, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 20,
(iii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 29, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 30,
(iv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 39, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 40,
(v) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 49, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 50,
(vi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 59, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 60,
(vii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 69, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 70,
(viii) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 79, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 80,
(ix) представляет собой анти-HER2 антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 89, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 90,
(x) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 99, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 100,
(xi) представляет собой анти-В7Н3 антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 109, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 110,
(xii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 119, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 120,
(xiii) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 129, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 130,
(xiv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 139, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 140,
(xv) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 149, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 150, или
(xvi) представляет собой анти-TWEAKR антитело, содержащее участок тяжелой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 159, и участок легкой цепи, соответствующий SEQ ID NO: 160,
или представляет собой антигенсвязывающий фрагмент этих антител.
42. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов в комбинации с инертным нетоксичным фармацевтически подходящим вспомогательным веществом.
43. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов для применения в способе лечения и/или профилактики заболеваний.
44. Соединение по одному или нескольким из предшествующих пунктов для применения в способе лечения гиперпролиферативных и/или ангиогенных нарушений.
RU2018136778A 2016-03-24 2017-03-21 Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы RU2018136778A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16162400 2016-03-24
EP16162400.2 2016-03-24
EP16205988 2016-12-21
EP16205988.5 2016-12-21
PCT/EP2017/056684 WO2017162663A1 (de) 2016-03-24 2017-03-21 Prodrugs von cytotoxischen wirkstoffen mit enzymatisch spaltbaren gruppen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2018136778A true RU2018136778A (ru) 2020-04-24

Family

ID=58361030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018136778A RU2018136778A (ru) 2016-03-24 2017-03-21 Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11685714B2 (ru)
EP (1) EP3432934B1 (ru)
JP (1) JP7251981B2 (ru)
KR (1) KR20180123047A (ru)
CN (2) CN116059390A (ru)
AU (1) AU2017236431A1 (ru)
BR (1) BR112018069483A2 (ru)
CA (1) CA3018630A1 (ru)
CL (1) CL2018002699A1 (ru)
CO (1) CO2018010026A2 (ru)
IL (1) IL261758A (ru)
MX (1) MX2018011627A (ru)
PE (1) PE20181852A1 (ru)
RU (1) RU2018136778A (ru)
SG (2) SG10202008909VA (ru)
TW (1) TW201735954A (ru)
UY (1) UY37168A (ru)
WO (1) WO2017162663A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6971858B2 (ja) 2015-06-22 2021-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 酵素開裂性基を有する抗体薬物複合体（ａｄｃ）および抗体プロドラッグ複合体（ａｐｄｃ）
JP6768011B2 (ja) 2015-06-23 2020-10-14 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤の抗ｃｄ１２３抗体との抗体薬物複合体
AU2016282724A1 (en) 2015-06-23 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Targeted conjugates of KSP inhibitors
KR20180123047A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 세포독성 활성제의 전구약물
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
IL291308B2 (en) 2016-12-21 2024-07-01 Bayer Pharma AG Antibody drug conjugates (adcs) having enzymatically cleavable groups
KR20190099250A (ko) * 2016-12-21 2019-08-26 바이엘 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 세포독성 활성제의 전구약물
CN110072556B (zh) 2016-12-21 2023-05-02 拜耳制药股份公司 具有ksp抑制剂的特异性抗体药物缀合物(adc)
US20240024495A1 (en) * 2017-07-10 2024-01-25 Sri International A peptide saporin conjugate for the treatment of cancer
JP7368856B2 (ja) 2017-07-25 2023-10-25 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド Ｔｉｍ－３とそのリガンドとの相互作用の遮断によるがん治療
EP3806908A1 (de) * 2018-06-18 2021-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN110428870B (zh) * 2019-08-08 2023-03-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种预测抗体重链轻链配对概率的方法及其应用
JP2022551909A (ja) * 2019-10-10 2022-12-14 ブライオロジクス インコーポレイテッド ブリオスタチンによる腫瘍関連抗原の誘導方法
CA3185040A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Truebinding, Inc. Methods of treating inflammatory diseases by blocking galectin-3
CN113754541B (zh) * 2020-06-02 2025-01-03 深圳湾实验室 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用
US20230224953A1 (en) * 2020-07-29 2023-07-13 Intel Corporation Small data transmission during random access procedure for new radio systems
WO2022167052A1 (en) * 2021-02-08 2022-08-11 Y-Mabs Therapeutics, Inc. Use of ascorbic acid as stabilizing agent for anti b7-h3 antibodies
US20250161478A1 (en) * 2021-02-16 2025-05-22 Glykos Finland Oy Linker payloads and conjugates thereof
CN112979491B (zh) * 2021-02-24 2022-04-15 中国药科大学 一种包含过氧化氢/组织蛋白酶l响应性保护基的化合物及其应用
TW202317092A (zh) 2021-08-26 2023-05-01 美商佛拉斯托醫療公司 Ｋｉｆ１８ａ之吲哚啉抑制劑
WO2024105205A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Antibody-drug conjugates (a2dcs) with enzymatically cleavable groups
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
DE8808645U1 (de) 1988-07-06 1988-08-25 Hofer, Daniel, 7730 Villingen-Schwenningen Anzeigeeinrichtung für Feuerlöscher
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
EP0739904A1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
WO1991005871A1 (en) 1989-10-20 1991-05-02 Medarex, Inc. Bispecific heteroantibodies with dual effector functions
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
EP0553244B8 (en) 1990-10-05 2005-06-08 Celldex Therapeutics, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
ES2204890T3 (es) 1991-03-06 2004-05-01 Merck Patent Gmbh Anticuerpos monoclonales humanizados.
AU665758B2 (en) 1991-04-26 1996-01-18 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
EP0719859B1 (en) 1994-12-20 2003-07-02 MERCK PATENT GmbH Anti-alpha V-integrin monoclonal antibody
JP4436457B2 (ja) 1995-08-18 2010-03-24 モルフォシス アイピー ゲーエムベーハー 蛋白質／（ポリ）ペプチドライブラリー
WO1997024373A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Medvet Science Pty. Limited Monoclonal antibody antagonists to haemopoietic growth factors
US6150508A (en) 1996-03-25 2000-11-21 Northwest Biotherapeutics, Inc. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen
ATE318147T1 (de) 1996-03-25 2006-03-15 Medarex Inc Spezifische monoklonale antikörperfür die extrazelluläre domäne von protasta-spezifischem membranantigen
EP1210374B1 (en) 1999-07-29 2006-10-11 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen
WO2001062931A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services ANTI-EGFRvIII SCFVS WITH IMPROVED CYTOTOXICITY AND YIELD, IMMUNOTOXINS BASED THEREON, AND METHODS OF USE THEREOF
EP1278851B1 (en) 2000-05-19 2006-01-18 Scancell Limited Humanised antibodies to the epidermal growth factor receptor
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
AUPR395801A0 (en) 2001-03-26 2001-04-26 Austin Research Institute, The Antibodies against cancer
HUP0501113A3 (en) 2001-04-26 2007-12-28 Biogen Idec Inc Cripto blocking antibodies and uses thereof
ATE446317T1 (de) 2001-05-11 2009-11-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung
CA2450285C (en) 2001-06-13 2016-08-02 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr)
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
ES2559002T3 (es) 2001-10-23 2016-02-10 Psma Development Company, L.L.C. Anticuerpos contra PSMA
CA2478833C (en) 2002-03-13 2015-11-10 Biogen, Inc. Anti-.alpha.v.beta.6 antibodies
JP2005520566A (ja) 2002-03-22 2005-07-14 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｃｒｉｐｔｏ特異的抗体
MXPA04012656A (es) 2002-06-14 2005-08-15 Immunomedics Inc Anticuerpo hpam4 monoclonal humanizado.
US20050059592A1 (en) 2003-04-11 2005-03-17 Kiener Peter A. EphA2 and hyperproliferative cell disorders
IN2012DN00313A (ru) 2003-06-27 2015-05-08 Amgen Fremont Inc
ATE496944T1 (de) 2003-07-21 2011-02-15 Immunogen Inc Ca6-antigenspezifisches zytotoxisches konjugat und verfahren zu dessen anwendung
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
EP1701979A2 (en) 2003-12-03 2006-09-20 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor
US7767792B2 (en) 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
CA2560305C (en) 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
WO2006016276A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Innate Pharma S.A. Therapeutic and diagnostic methods and compositions targeting 4ig-b7-h3 and its counterpart nk cell receptor
SG158119A1 (en) 2004-12-09 2010-01-29 Centocor Inc Anti-integrin immunoconjugates, methods and uses
US7964195B2 (en) 2005-01-07 2011-06-21 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
ES2498794T3 (es) 2005-02-18 2014-09-25 Medarex, L.L.C. Anticuerpos monoclonales contra CD30 que carecen de restos fucosilo
US20070160617A1 (en) 2005-06-20 2007-07-12 Psma Development Company, Llc PSMA antibody-drug conjugates
NZ595430A (en) 2005-08-24 2013-05-31 Immunogen Inc Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
EP1934261B1 (en) 2005-09-26 2014-10-29 Medarex, L.L.C. Human monoclonal antibodies to cd70
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
WO2008004834A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Isu Abxis Co., Ltd Humanized monoclonal antibody highly binding to epidermal growth factor receptor, egf receptor
DK2066349T3 (da) 2006-09-08 2012-07-09 Medimmune Llc Humaniseret anti-cd19-antistoffer og anvendelse heraf i behandling af tumorer, transplantation og autoimmune sygdomme
EP1900750A1 (en) 2006-09-18 2008-03-19 Glycotope Gmbh Fully human high yield production system for improved antibodies
EP1911766A1 (en) 2006-10-13 2008-04-16 Glycotope Gmbh Use of human cells of myeloid leukaemia origin for expression of antibodies
EP2073842B2 (en) 2006-09-10 2023-10-18 Glycotope GmbH Use of human cells of myeloid leukaemia origin for expression of antibodies
AU2007299843B2 (en) 2006-09-18 2012-03-08 Xencor, Inc Optimized antibodies that target HM1.24
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
WO2008140603A2 (en) 2006-12-08 2008-11-20 Macrogenics, Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING
WO2008092117A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Xencor, Inc. Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region
KR20100014527A (ko) 2007-03-22 2010-02-10 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 단일클론항체 8ｈ9의 용도
NZ556142A (en) 2007-06-25 2009-11-27 Novartis Ag Animal remedy dispensing means
NZ582815A (en) 2007-08-03 2012-07-27 Abbott Biotherapeutics Corp Therapeutic use of anti- tweak receptor antibodies to treat cancer
JP5532486B2 (ja) 2007-08-14 2014-06-25 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ Ｅｇｆ受容体を標的とするモノクローナル抗体１７５ならびにその誘導体および用途
WO2009026274A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Medarex, Inc. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions
HRP20180873T1 (hr) 2007-08-29 2018-07-13 Sanofi Humanizirana anti-cxcr5 protutijela, njihovi derivati i njihova upotreba
EP2185574B1 (en) 2007-09-07 2013-05-08 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US8039597B2 (en) 2007-09-07 2011-10-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24P4C12 proteins
NZ585551A (en) 2007-11-26 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag Anti-mesothelin antibodies and uses therefor
JP2011505386A (ja) 2007-12-06 2011-02-24 シーエスエル、リミテッド 白血病性幹細胞の阻害方法
DK2242772T3 (en) 2007-12-26 2015-01-05 Biotest Ag Immunoconjugates that targets CD138, and uses thereof
BRPI0821447A2 (pt) 2007-12-26 2015-06-16 Biotest Ag Anticorpo de alvejamento engenheirado, composição farmacêutica, hibridoma, ensaio com base em anticorpo, polipeptídeo isolado, e, método para ligação homogênea
PL2247304T3 (pl) 2008-04-02 2017-01-31 Macrogenics, Inc. Przeciwciała specyficzne wobec HER2/neu oraz sposoby ich zastosowania
BRPI0912198A2 (pt) 2008-05-15 2019-09-24 Biogen Idec Inc anticorpos anti-fn14 e usos dos mesmos
MX2011001927A (es) 2008-08-29 2011-04-21 Symphogen As Composiciones de anticuerpo recombinante anti-receptor de factor de crecimiento epidermico.
US20100247484A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Heinrich Barchet Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3
AU2010230346A1 (en) 2009-03-31 2011-07-28 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-EGFR IgG1antibody and irinotecan
AU2010242598C1 (en) 2009-04-27 2015-02-05 Kyowa Kirin Co., Ltd. Anti-IL-3Ralpha antibody for use in treatment of blood tumor
CN101959216B (zh) 2009-07-20 2014-06-18 电信科学技术研究院 一种分载波配置增强cell_fach的方法、系统和设备
RU2583298C2 (ru) 2009-10-07 2016-05-10 Макродженикс, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR101752519B1 (ko) 2010-03-22 2017-06-29 리드 디스커버리 센터 게엠베하 제약 활성 이치환된 트리아진 유도체
NZ604510A (en) 2010-08-17 2013-10-25 Csl Ltd Dilutable biocidal compositions and methods of use
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
BR112013027119A8 (pt) 2011-04-21 2018-03-06 Seattle Genetics Inc novos conjugados ligante-droga (adcs) e uso dos mesmos
AR088941A1 (es) 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US9745381B2 (en) 2012-05-18 2017-08-29 Scott & White Healthcare (Swh) Bispecific scFv immunofusion (BIf)
CN104869998A (zh) * 2012-10-16 2015-08-26 恩多塞特公司 含有非天然氨基酸的药物递送缀合物以及其使用方法
JP6272230B2 (ja) 2012-10-19 2018-01-31 第一三共株式会社 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体−薬物コンジュゲート
CN105451773A (zh) 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
CA2915311A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-tweakr antibodies and uses thereof
KR102329024B1 (ko) 2013-12-23 2021-11-19 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 키네신 스핀들 단백질(ksp)과의 항체 약물 접합체 (adcs)
MA40030A (fr) 2014-06-03 2015-12-10 Jiarui Biopharmaceuticals Ltd Conjugués peptide-médicament
WO2015189143A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aglycosyl anti-tweakr antibodies and uses thereof
EP3233127A1 (de) 2014-12-15 2017-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit aglycosylierten anti-tweakrantikörpern
JP6971858B2 (ja) * 2015-06-22 2021-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 酵素開裂性基を有する抗体薬物複合体（ａｄｃ）および抗体プロドラッグ複合体（ａｐｄｃ）
JP6768011B2 (ja) 2015-06-23 2020-10-14 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤の抗ｃｄ１２３抗体との抗体薬物複合体
EP3313522A1 (de) 2015-06-23 2018-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit anti-b7h3-antikörpern
AU2016282724A1 (en) 2015-06-23 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Targeted conjugates of KSP inhibitors
KR20180123047A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 세포독성 활성제의 전구약물
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
KR20190099250A (ko) 2016-12-21 2019-08-26 바이엘 악티엔게젤샤프트 효소적으로 절단가능한 기를 갖는 세포독성 활성제의 전구약물
CN110072556B (zh) 2016-12-21 2023-05-02 拜耳制药股份公司 具有ksp抑制剂的特异性抗体药物缀合物(adc)
IL291308B2 (en) 2016-12-21 2024-07-01 Bayer Pharma AG Antibody drug conjugates (adcs) having enzymatically cleavable groups
EP3806908A1 (de) 2018-06-18 2021-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017162663A1 (de) 2017-09-28
EP3432934A1 (de) 2019-01-30
AU2017236431A2 (en) 2018-11-08
CA3018630A1 (en) 2017-09-28
IL261758A (en) 2018-10-31
CN108883195A (zh) 2018-11-23
US20240043379A1 (en) 2024-02-08
CN116059390A (zh) 2023-05-05
MX2018011627A (es) 2019-01-10
SG11201808167VA (en) 2018-10-30
CO2018010026A2 (es) 2018-09-28
JP7251981B2 (ja) 2023-04-04
US11685714B2 (en) 2023-06-27
US20190077752A1 (en) 2019-03-14
EP3432934B1 (de) 2022-02-23
SG10202008909VA (en) 2020-10-29
CL2018002699A1 (es) 2019-01-18
PE20181852A1 (es) 2018-12-03
TW201735954A (zh) 2017-10-16
JP2019512517A (ja) 2019-05-16
KR20180123047A (ko) 2018-11-14
AU2017236431A1 (en) 2018-09-27
UY37168A (es) 2017-10-31
BR112018069483A2 (pt) 2019-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018136778A (ru) Пролекарства цитотоксических лекарственных средств, содержащие ферментативно расщепляемые группы
JP7330309B2 (ja) 改善されたリガンド－薬物コンジュゲート薬物動態のためのｐｅｇ化薬物－リンカー
JP7430643B2 (ja) カンプトテシンペプチドコンジュゲート
JP7609824B2 (ja) Ｐｓｍａ結合性リガンド－リンカー結合体及び使用方法
JP4477881B2 (ja) 治療剤または細胞毒性剤と生物活性ペプチドとの抱合体
ES2403932T3 (es) Antagonista de CXCR4 y uso del mismo
JP2022550851A (ja) カンプトテシンペプチドコンジュゲート
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
AU2018368520B2 (en) Ligand-drug-conjugates as substrates for selective cleavage by the exopeptidase activity of Cathepsin B
RU2009121298A (ru) Синтетические пептидные амиды и их димеры
RU2017134348A (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство на основе криптофицина с новыми саморасщепляющимися линкерами
RU2018102358A (ru) Нацеленные конъюгаты ksp ингибиторов
JP2022548306A (ja) 内部移行した生物学的に活性な化合物の結合体からの選択的な薬物放出
TWI618697B (zh) 化合物、連接子－藥物、及配體－藥物耦合體
KR20230145162A (ko) 표적 전달 이용을 위한 2가 섬유모세포 활성화 단백질 리간드
CN116157417A (zh) 抗体-药物缀合物的制造方法
JP7334147B2 (ja) 炭酸脱水酵素陽性がんを標的とするｆｂｓａ系治療および放射性造影複合体
JP2023529640A (ja) 治療用コンジュゲート
JP2019512511A (ja) 炭酸無水酵素ｉｘを標的とする薬剤および方法
WO2024150174A1 (en) Conditionally activated immunocytokines and methods of use
WO2025208212A1 (en) Combination therapies comprising peptide-drug conjugates targeting sortilin
WO2025191153A1 (en) Fap targeted antibody-drug conjugates
BR112023015831B1 (pt) Ligantes de proteína de ativação de fibroblastos bivalentes para aplicações de liberação direcionada, composições farmacêuticas, seus usos e métodos para preparar um conjugado
AU2023382154A1 (en) Drug conjugate compounds for stimulating the antitumor immune response
TW202448938A (zh) 配體-極性藥物複合物

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20200323