RU2018129308A - Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018129308A RU2018129308A RU2018129308A RU2018129308A RU2018129308A RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A RU 2018129308 A RU2018129308 A RU 2018129308A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- group
- methyl
- ethyl
- thieno
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 (C 1 -C 6 ) alkyl-S- Chemical group 0.000 claims 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 36
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 33
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 33
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 2
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Claims (98)
1. Соединения формулы (I)
где Y представляет собой -NH- группу или атом кислорода,
- R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, -S-(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, -NR9R9', -Cy1 или атом галогена,
- R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейный или разветвленный (С1-С6)полигалогеналкил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, а -S-(С1-С6)алкильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-NR9R9', -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -алкил(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-алкил(С1-С6),
- R5 представляет собой атом водорода,
- R6 представляет собой 
, 
, или 
,
- R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
- R8 представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-P(O)(O-)(OR10) группу, -O-P(O)(OR10)(OR10') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR10 группу, -Су2, -O-C(O)-R9 группу, -O-C(O)-OR9 группу или -O-C(O)-NR9R9' группу;
- R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-С6)алкильную группу,
- R10 и R10' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арилалкил(С1-С6) группу,
- Cy1 и Су2 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
возможно, чтобы таким образом определенный аммоний существовал в цвиттерионной форме или имел одновалентный анионный противоион,
при этом подразумевается, что:
- "арил" означает фенильную или нафтильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или би-циклическую группу состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которые могут включать в себя конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
возможно, чтобы таким образом определенные арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, и алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксигруппы были замещены 1-4 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, где это уместно), нитро, циано, -C(O)-OR', -О-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси или галогена, при этом подразумевается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и при этом понимают, что один или несколько атомов углерода предшествующих возможных заместителей могут быть дейтерированы,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где Y представляет собой атом кислорода.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, где по меньшей мере одна из групп, выбранная из R2, R3 и R4, не представляет собой атом водорода.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, где R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, где R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу.
6. Соединение формулы (I) по п. 1, где R3 и R4 представляют собой атом водорода.
7. Соединение формулы (I) по п. 1, где заместители пары (R1, R4) идентичны и заместители пары (R2, R3) идентичны.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, где R6 представляет собой группу 
,
где R7 и R8 являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение формулы (I) по п. 1, где R6 представляет собой группу 
,
где R7 и R8 являются такими, как описано в п. 1.
10. Соединение формулы (I) по п. 1, где R7 представляет собой метильную группу или атом водорода.
11. Соединение формулы (I) по п. 1, где R8 представляет собой -O-P(O)(O-)(OR10) группу, в которой R10 представляет собой атом водорода, бензильную группу или метильную группу.
12. Соединение формулы (I) по п. 1, где R8 представляет собой 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильную группу; -O-С(O)-СН3 группу; -O-С(O)-tBu группу; -O-C(O)-CH2-NH2 группу; -O-C(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2 группу; -O-С(O)-O-СН2СН3 группу; или -O-C(O)-N(CH2CH3)2 группу.
13. Соединения по п. 1, которые представляют собой:
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-этилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- бензил {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил фосфат;
- {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил метил фосфат;
- N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(4-{[(гидроксифосфинато)окси]метил}-4-метилпиперазин-4-ий-1-ил)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2,6-дихлор-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3,5-диметилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- 1-{4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}этил гидрофосфат;
- {1-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]ппиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {1-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-4-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат;
- {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил сульфат;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 1-[(ацетилокси)метил]-4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(этоксикарбонил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(диэтилкарбамоил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-[(глицилокси)метил]-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{1-[(диэтилкарбамоил)окси]этил}-1-метилпиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метил-1-[(L-валилокси)метил]пиперазин-1-ий;
- 4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1-метилпиперазин-1-ий.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой {4-[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
15. Соединение по п. 1, которое представляет собой {4-[2-(3-бром-4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлорфенокси)этил]-1-метилпиперазин-1-ий-1-ил}метил гидрофосфат.
16. Соединение по п. 1, которое представляет собой {[2-(4-{(5Sa)-4-[(1R)-1-карбокси-2-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)этокси]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-хлор-3-метилфенокси)этил](диметил)аммонио}метил гидрофосфат.
17. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)
где R1, R2, R3, R4, R5 и Y являются такими, как определено для формулы (I), и R6' представляет собой -N(СН3)2 группу или 4-метилпиперазинильную группу,
которое подвергают реакции, защищающей функцию карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III):
где R1, R2, R3, R4, R6' и Y являются такими, как определено выше, и Т представляет собой защитную группу для функции карбоновой кислоты, такую как, например, пара-метоксибензильная группа,
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
где R7 и R8 являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (V)
где R1, R2, R3, R4, Т и Y являются такими, как определено выше, и R6 является таким, как определено в формуле 1,
которое затем подвергается реакции, снимающей защиту с функции карбоновой кислоты,
с получением соединения формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с традиционной методикой разделения, которое, если желательно, превращают в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с традиционной методикой разделения,
при том понимании, что в любой момент, который считается подходящим в ходе описанного выше процесса, некоторые группы (гидрокси, амино...) исходных реагентов или промежуточных продуктов синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для применения в качестве про-апоптотических агентов.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19 для применения для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20 для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
22. Применение фармацевтической композиции по п. 18 в производстве лекарственных препаратов для применения в качестве про-апоптотических агентов.
23. Применение фармацевтической композиции по п. 18 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака и заболеваний аутоиммунной и иммунной системы.
24. Применение фармацевтической композиции по п. 18 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
25. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его аддитивная соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
26. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака толстой кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных гемопатий, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
27. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-16 с противораковым агентом, выбранным из генотоксических агентов, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 27 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
29. Комбинация по п. 27 для применения для лечения рака.
30. Применение комбинации по п. 27 в производстве лекарственных препаратов для применения для лечения рака.
31. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-16 для применения для лечения рака, требующего радиотерапии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1650411A FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2016-01-19 | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR16/50411 | 2016-01-19 | ||
| PCT/EP2016/081688 WO2017125224A1 (en) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018129308A3 RU2018129308A3 (ru) | 2020-02-20 |
| RU2018129308A true RU2018129308A (ru) | 2020-02-20 |
| RU2743098C2 RU2743098C2 (ru) | 2021-02-15 |
Family
ID=55752504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018129308A RU2743098C2 (ru) | 2016-01-19 | 2016-12-19 | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (43)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| RU2763544C2 (ru) * | 2017-01-06 | 2021-12-30 | Ле Лаборатуар Сервье | Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции |
| EA202090082A1 (ru) | 2017-06-22 | 2020-05-22 | Ле Лаборатуар Сервье | Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, ее применение и содержащие ее фармацевтические композиции |
| WO2019035911A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE |
| TW201920193A (zh) * | 2017-08-15 | 2019-06-01 | 美商艾伯維有限公司 | 大環ｍｅｌ-１抑制劑以及使用方法 |
| WO2019035914A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| CN108424417B (zh) * | 2017-12-21 | 2019-09-20 | 河南真实生物科技有限公司 | 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| AR116635A1 (es) | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TWI849001B (zh) | 2018-11-14 | 2024-07-21 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| AR117255A1 (es) * | 2018-12-06 | 2021-07-21 | Servier Lab | Formas cristalinas de un inhibidor de mcl-1, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen |
| WO2020236825A2 (en) * | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| AR119156A1 (es) | 2019-06-17 | 2021-11-24 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma |
| AU2020358967A1 (en) * | 2019-10-03 | 2022-05-19 | 1200 Pharma Llc | MCL1 inhibitors and uses thereof |
| CA3202759A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| WO2022216946A1 (en) * | 2021-04-07 | 2022-10-13 | California Institute Of Technology | Mcl1 inhibitors and uses thereof |
| WO2022261301A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| IL317101A (en) | 2022-05-20 | 2025-01-01 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of anticancer compounds and methods of using them |
| WO2025111450A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025111431A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| TW202530255A (zh) | 2023-12-15 | 2025-08-01 | 法商亞維西亞有限公司 | 抗ｉｌ－１ｒａｐ結合結構域及其抗體－藥物偶聯物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| CA2280181A1 (en) * | 1997-02-09 | 1998-08-13 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
| AU2005260077A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Amgen Inc. | Furanopyrimidines |
| CA2702838A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| ES2616255T3 (es) * | 2008-04-30 | 2017-06-12 | National Health Research Institutes | Compuestos de pirimidina bicíclicos condensados como inhibidores de las aurora cinasas |
| CN102264745B (zh) * | 2008-11-10 | 2015-07-22 | 财团法人卫生研究院 | 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物 |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| RU2015118985A (ru) * | 2012-11-14 | 2017-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные имидазопиридина |
| HRP20181141T1 (hr) * | 2013-05-02 | 2018-09-21 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Derivati purina kao agonisti cb2 receptora |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2016
- 2016-01-19 FR FR1650411A patent/FR3046792B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-19 EA EA201891622A patent/EA036932B1/ru unknown
- 2016-12-19 SI SI201630558T patent/SI3405471T1/sl unknown
- 2016-12-19 ES ES16816667T patent/ES2760545T3/es active Active
- 2016-12-19 AU AU2016387870A patent/AU2016387870B2/en active Active
- 2016-12-19 HU HUE16816667A patent/HUE048449T2/hu unknown
- 2016-12-19 PE PE2018001293A patent/PE20190336A1/es unknown
- 2016-12-19 WO PCT/EP2016/081688 patent/WO2017125224A1/en not_active Ceased
- 2016-12-19 CN CN201680080679.7A patent/CN108602841B/zh active Active
- 2016-12-19 PL PL16816667T patent/PL3405471T3/pl unknown
- 2016-12-19 MA MA43639A patent/MA43639B1/fr unknown
- 2016-12-19 CA CA3011761A patent/CA3011761C/en active Active
- 2016-12-19 KR KR1020187023819A patent/KR102805983B1/ko active Active
- 2016-12-19 SG SG11201805913QA patent/SG11201805913QA/en unknown
- 2016-12-19 CU CU2018000073A patent/CU20180073A7/es unknown
- 2016-12-19 MD MDE20181134T patent/MD3405471T2/ro unknown
- 2016-12-19 MY MYPI2018702472A patent/MY196352A/en unknown
- 2016-12-19 ME MEP-2019-336A patent/ME03555B/me unknown
- 2016-12-19 TN TNP/2018/000239A patent/TN2018000239A1/en unknown
- 2016-12-19 DK DK16816667.6T patent/DK3405471T3/da active
- 2016-12-19 MX MX2018008808A patent/MX376028B/es active IP Right Grant
- 2016-12-19 RU RU2018129308A patent/RU2743098C2/ru active
- 2016-12-19 HR HRP20192073TT patent/HRP20192073T1/hr unknown
- 2016-12-19 CR CR20180363A patent/CR20180363A/es unknown
- 2016-12-19 BR BR112018014536-0A patent/BR112018014536B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-19 RS RS20191499A patent/RS59622B1/sr unknown
- 2016-12-19 GE GEAP201614858A patent/GEP20207126B/en unknown
- 2016-12-19 PT PT168166676T patent/PT3405471T/pt unknown
- 2016-12-19 EP EP16816667.6A patent/EP3405471B1/en active Active
- 2016-12-19 US US16/069,891 patent/US10457689B2/en active Active
- 2016-12-19 UA UAA201808693A patent/UA123508C2/uk unknown
- 2016-12-19 LT LT16816667T patent/LT3405471T/lt unknown
- 2016-12-19 JP JP2018555822A patent/JP6871275B2/ja active Active
-
2018
- 2018-07-10 SV SV2018005722A patent/SV2018005722A/es unknown
- 2018-07-11 IL IL260550A patent/IL260550B/en active IP Right Grant
- 2018-07-12 PH PH12018501506A patent/PH12018501506A1/en unknown
- 2018-07-13 CL CL2018001908A patent/CL2018001908A1/es unknown
- 2018-07-16 CO CONC2018/0007443A patent/CO2018007443A2/es unknown
- 2018-07-17 ZA ZA2018/04770A patent/ZA201804770B/en unknown
- 2018-07-17 NI NI201800076A patent/NI201800076A/es unknown
- 2018-07-17 EC ECSENADI201853634A patent/ECSP18053634A/es unknown
- 2018-07-19 SA SA518392049A patent/SA518392049B1/ar unknown
-
2020
- 2020-01-27 CY CY20201100072T patent/CY1122560T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018129308A (ru) | Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2018102365A (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2018102372A (ru) | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| RU2014151850A (ru) | Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| KR102309986B1 (ko) | 사이클린 의존성 키나아제 cdk9의 신규 인히비터 | |
| JP2015520143A5 (ru) | ||
| IL256375A (en) | New histological histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2018532737A5 (ru) | ||
| RU2019133646A (ru) | Изохинолины в качестве ингибиторов hpk1 | |
| RU2016118753A (ru) | Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение | |
| RU2020102453A (ru) | Фармацевтические композиции | |
| HRP20230472T1 (hr) | Novi derivati hidroksikiseline, postupak njihove priprave i farmaceutski sastavi koji ih sadrže | |
| AU2024227525A1 (en) | Capsid inhibitors for the treatment of HIV | |
| RU2014130125A (ru) | Новые пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CA2935392A1 (en) | Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity | |
| RU2017136715A (ru) | Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение | |
| RU2016106003A (ru) | Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| IL274229B1 (en) | Antibacterial compounds | |
| JP2014520108A5 (ru) | ||
| KR20240101668A (ko) | 선택적 parp1 억제제 및 이의 용도 | |
| AU2017389818B2 (en) | Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof | |
| RU2020120043A (ru) | Новые пиперидинильные производные в качестве ингибиторов убиквитин-специфической протеазы 7 | |
| JPWO2019213445A5 (ru) | ||
| CN112707902A (zh) | TGF-β受体抑制剂 | |
| WO2018174219A1 (ja) | Ａｘｌ阻害剤とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬との併用治療法 |