[go: up one dir, main page]

RU2018123712A - Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства - Google Patents

Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства Download PDF

Info

Publication number
RU2018123712A
RU2018123712A RU2018123712A RU2018123712A RU2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A RU 2018123712 A RU2018123712 A RU 2018123712A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
subject
double
paragraphs
rnai agent
stranded rnai
Prior art date
Application number
RU2018123712A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2754188C2 (ru
RU2018123712A3 (ru
Inventor
Акин Акинк
Бенни СОРЕНСЕН
Пушкал ГАРГ
Габриэль РОББИ
Original Assignee
Джензим Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джензим Корпорейшн filed Critical Джензим Корпорейшн
Publication of RU2018123712A publication Critical patent/RU2018123712A/ru
Publication of RU2018123712A3 publication Critical patent/RU2018123712A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2754188C2 publication Critical patent/RU2754188C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/335—Modified T or U
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (114)

1. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 25 мг до приблизительно 100 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым предотвращая по меньшей мере один симптом у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
2. Способ лечения субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 25 мг до приблизительно 100 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым осуществляя лечение субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором фиксированную дозу средства двухцепочечной RNAi вводят субъекту один раз в месяц, каждые шесть недель, каждые 2 месяца или ежеквартально.
4. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 25 мг.
5. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 50 мг.
6. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 80 мг.
7. Способ по п. 1 или 2, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 100 мг.
8. Способ по любому одному из пп. 4-7, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
9. Способ по любому одному из пп. 1-8, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi снижает у субъекта активность Serpinc1 на от приблизительно 70% до приблизительно 95%.
10. Способ по любому одному из пп. 1-9, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi повышает пиковые уровни тромбина у субъекта до диапазона пиковых уровней тромбина у субъекта, у которого нет расстройства, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
11. Способ по любому одному из пп. 1-10, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для доведения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта до приблизительно такого же уровня, который достигается посредством введения субъекту фактора VIII.
12. Способ по любому одному из пп. 1-11, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для достижения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта выше, чем приблизительно 40%.
13. Способ по любому одному из пп. 1-12, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi уменьшает частоту кровотечений в год (ABR) у субъекта на от приблизительно 80 до приблизительно 95% по сравнению со средней анамнестической зарегистрированной ABR у субъектов, имеющих расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, которым не вводили средство двухцепочечной RNAi.
14. Способ по любому одному из пп. 1-13, в котором субъектом является человек.
15. Способ по любому одному из пп. 1-14, в котором расстройством является расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
16. Способ по п. 15, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой приобретенное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, или врожденное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
17. Способ по п. 15, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой гемофилию.
18. Способ по п. 17, в котором гемофилией является гемофилия A, гемофилия B или гемофилия C; гемофилией является гемофилия A, а субъект является субъектом с ингибиторами; гемофилией является гемофилия B, а субъект является субъектом с ингибиторами; или гемофилией является гемофилия C, а субъект является субъектом с ингибиторами.
19. Способ по любому одному из пп. 1-18, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
20, Способ по любому одному из пп. 1-19, в котором все нуклеотиды смысловой нити и все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
21. Способ по любому одному из пп. 1-20, в котором модифицированные нуклеотиды независимо выбирают из группы, состоящей из 2'-дезокси-2'-фтор модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, блокированного нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата и нуклеотида, содержащего искусственное основание.
22. Способ по любому одному из пп. 1-21, в котором область комплементарности имеет по меньшей мере 17 нуклеотидов в длину.
23. Способ по любому одному из пп. 1-22, в котором область комплементарности составляет между 19 и 21 нуклеотидом в длину.
24. Способ по п. 23, в котором область комплементарности составляет 19 нуклеотидов в длину.
25. Способ по любому одному из пп. 1-24, в котором каждая нить составляет не более чем 30 нуклеотидов в длину.
26. Способ по любому одному из пп. 1-25, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
27. Способ по любому одному из пп. 1-26, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
28. Способ по любому одному из пп. 1-27, в котором лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
29. Способ по любому одному из пп. 1-28, в котором лиганд представляет собой
Figure 00000001
.
30. Способ по п. 29, в котором средство двухцепочечной RNAi конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
и в котором X представляет собой O или S.
31. Способ по п. 30, в котором X представляет собой O.
32. Способ по любому одному из пп. 1-31, в котором область комплементарности состоит из нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
33. Способ по любому одному из пп. 1-32, в котором средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-GGUUAACACCAUUUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 16), и антисмысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
34. Способ по п. 33, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь.
35. Способ по любому одному из пп. 1-34,в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь; и
при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
,
при этом X представляет собой O или S.
36. Способ по любому одному из пп. 1-35, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фармацевтические композиции.
37. Способ по п. 36, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят в незабуференном растворе.
38. Способ по п. 37, в котором незабуференным раствором является физиологический солевой раствор или вода.
39. Способ по п. 36, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту с буферным раствором.
40. Способ по п. 39, в котором буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
41. Способ по п. 40, в котором буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
42. Набор для проведения способа по любому одному из пп. 1-41, содержащий
a) средство двухцепочечной RNAi, и
b) инструкции для применения, и
c) необязательно, средство введения субъекту средства двухцепочечной RNAi.
43. Способ предотвращения по меньшей мере одного симптома у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым предотвращая по меньшей мере один симптом у субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
44. Способ лечения субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, предусматривающий введение субъекту фиксированной дозы от приблизительно 40 мг до приблизительно 90 мг средства двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты (RNAi),
при этом средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить и антисмысловую нить, причем антисмысловая нить содержит область комплементарности, которая содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличаясь не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15), при этом по существу все нуклеотиды смысловой нити и по существу все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами, и при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, прикрепленным к 3'-концу,
тем самым осуществляя лечение субъекта, имеющего расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
45. Способ по п. 43 или 44, в котором фиксированную дозу средства двухцепочечной RNAi вводят субъекту один раз в месяц, каждые шесть недель, каждые 2 месяца или ежеквартально.
46. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 25 мг.
47. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 50 мг.
48. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 80 мг.
49. Способ по п. 43 или 44, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фиксированной дозы, составляющей приблизительно 100 мг.
50. Способ по любому одному из пп. 46-49, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
51. Способ по любому одному из пп. 43-50, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi снижает у субъекта активность Serpinc1 на от приблизительно 70% до приблизительно 95%.
52. Способ по любому одному из пп. 43-51, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi повышает пиковые уровни тромбина у субъекта до диапазона пиковых уровней тромбина у субъекта, у которого нет расстройства, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1.
53. Способ по любому одному из пп. 43-52, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для доведения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта до приблизительно такого же уровня, который достигается посредством введения субъекту фактора VIII.
54. Способ по любому одному из пп. 43-53, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi достаточно для достижения пиковых уровней выработки тромбина у субъекта выше, чем приблизительно 40%.
55. Способ по любому одному из пп. 43-54, в котором введение субъекту средства двухцепочечной RNAi уменьшает частоту кровотечений в год (ABR) у субъекта на от приблизительно 80 до приблизительно 95% по сравнению со средней анамнестической зарегистрированной ABR у субъектов, имеющих расстройство, которому могло бы помочь снижение экспрессии Serpinc1, которым не вводили средство двухцепочечной RNAi.
56. Способ по любому одному из пп. 43-55, в котором субъектом является человек.
57. Способ по любому одному из пп. 43-56, в котором расстройством является расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
58. Способ по п. 57, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой приобретенное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, или врожденное расстройство, сопровождающееся кровоточивостью.
59. Способ по п. 57, в котором расстройство, сопровождающееся кровоточивостью, представляет собой гемофилию.
60. Способ по п. 59, в котором гемофилией является гемофилия A, гемофилия B или гемофилия C; гемофилией является гемофилия A, а субъект является субъектом с ингибиторами; гемофилией является гемофилия B, а субъект является субъектом с ингибиторами; или гемофилией является гемофилия C, а субъект является субъектом с ингибиторами.
61. Способ по любому одному из пп. 43-60, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту подкожно.
62. Способ по любому одному из пп. 43-61, в котором все нуклеотиды смысловой нити и все нуклеотиды антисмысловой нити являются модифицированными нуклеотидами.
63. Способ по любому одному из пп. 43-62, в котором модифицированные нуклеотиды независимо выбирают из группы, состоящей из 2'-дезокси-2'-фтор модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, блокированного нуклеотида, нуклеотида с удаленным азотистым основанием, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинового нуклеотида, фосфорамидата и нуклеотида, содержащего искусственное основание.
64. Способ по любому одному из пп. 43-63, в котором область комплементарности имеет по меньшей мере 17 нуклеотидов в длину.
65. Способ по любому одному из пп. 43-64, в котором область комплементарности составляет между 19 и 21 нуклеотидом в длину.
66. Способ по п. 65, в котором область комплементарности составляет 19 нуклеотидов в длину.
67. Способ по любому одному из пп. 43-66, в котором каждая нить составляет не более чем 30 нуклеотидов в длину.
68. Способ по любому одному из пп. 43-67, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 1 нуклеотида.
69. Способ по любому одному из пп. 43-68, в котором по меньшей мере одна цепь содержит 3' «липкий» конец по меньшей мере из 2 нуклеотидов.
70. Способ по любому одному из пп. 43-69, в котором лиганд представляет собой производное N-ацетилгалактозамина (GalNAc).
71. Способ по любому одному из пп. 43-70, в котором лиганд представляет собой
Figure 00000001
.
72. Способ по п. 71, в котором средство двухцепочечной RNAi конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
и в котором X представляет собой O или S.
73. Способ по п. 72, в котором X представляет собой O.
74. Способ по любому одному из пп. 43-73, в котором область комплементарности состоит из нуклеотидной последовательности 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
75. Способ по любому одному из пп. 43-74, в котором средство двухцепочечной RNAi содержит смысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-GGUUAACACCAUUUACUUCAA-3' (SEQ ID NO: 16), и антисмысловую нить, содержащую нуклеотидную последовательность 5'-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3' (SEQ ID NO: 15).
76. Способ по п. 75, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; и s представляет собой тиофосфатную связь.
77. Способ по любому одному из пп. 43-76, в котором смысловая нить содержит 5'-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3' (SEQ ID NO:13), а антисмысловая нить содержит 5'-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3' (SEQ ID NO:14),
при этом A, c, g и u представляют собой A, C, G или U рибозы; a, c, g и u представляют собой A, C, G или U 2′-O-метил (2′-OMe) рибозы; Af, Cf, Gf или Uf представляют собой 2′-фтор A, C, G или U; а s представляет собой тиофосфатную связь; и
при этом смысловую нить конъюгируют с лигандом, как показано в следующей схеме
Figure 00000002
,
при этом X представляет собой O или S.
78. Способ по любому одному из пп. 43-77, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту в виде фармацевтические композиции.
79. Способ по п. 78, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят в незабуференном растворе.
80. Способ по п. 79, в котором незабуференным раствором является физиологический солевой раствор или вода.
81. Способ по п. 78, в котором средство двухцепочечной RNAi вводят субъекту с буферным раствором.
82. Способ по п. 81, в котором буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
83. Способ по п. 82, в котором буферный раствор представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).
84. Набор для проведения способа по любому одному из пп. 43-83, содержащий
a) средство двухцепочечной RNAi, и
b) инструкции для применения, и
c) необязательно, средство введения субъекту средства двухцепочечной RNAi.
RU2018123712A 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства RU2754188C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562264013P 2015-12-07 2015-12-07
US62/264,013 2015-12-07
US201662315228P 2016-03-30 2016-03-30
US62/315,228 2016-03-30
US201662366304P 2016-07-25 2016-07-25
US62/366,304 2016-07-25
US201662429241P 2016-12-02 2016-12-02
US62/429,241 2016-12-02
PCT/US2016/065245 WO2017100236A1 (en) 2015-12-07 2016-12-07 Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021124592A Division RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018123712A true RU2018123712A (ru) 2020-01-10
RU2018123712A3 RU2018123712A3 (ru) 2020-04-30
RU2754188C2 RU2754188C2 (ru) 2021-08-30

Family

ID=58800158

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018123712A RU2754188C2 (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
RU2021124592A RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021124592A RU2021124592A (ru) 2015-12-07 2016-12-07 Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11091759B2 (ru)
EP (2) EP3386518B1 (ru)
JP (3) JP6985283B2 (ru)
KR (3) KR20210157474A (ru)
CN (2) CN120284999A (ru)
AU (3) AU2016368289C1 (ru)
BR (1) BR112018011450A2 (ru)
CA (1) CA3007014A1 (ru)
CO (1) CO2018006590A2 (ru)
DK (1) DK3386518T3 (ru)
ES (1) ES3041380T3 (ru)
FI (1) FI3386518T3 (ru)
HR (1) HRP20251125T1 (ru)
IL (2) IL308717A (ru)
MX (2) MX2018006989A (ru)
PL (1) PL3386518T3 (ru)
PT (1) PT3386518T (ru)
RS (1) RS67250B1 (ru)
RU (2) RU2754188C2 (ru)
SG (2) SG11201804729RA (ru)
SI (1) SI3386518T1 (ru)
TW (3) TWI743069B (ru)
WO (1) WO2017100236A1 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
WO2017100236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
WO2019010342A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING OR PREVENTING DISEASES ASSOCIATED WITH THE CONTACT ACTIVATION PATHWAY USING FIBER XII-TARGETING RNAI COMPOSITIONS (FACTOR HAGEMAN) (F12)
JP2020530442A (ja) * 2017-07-10 2020-10-22 ジェンザイム・コーポレーション 血友病を有する対象の出血事象を処置するための方法および組成物
EP3550021A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-09 Silence Therapeutics GmbH Products and compositions for inhibiting expression of a target gene
EP3775209A1 (en) * 2018-04-05 2021-02-17 Silence Therapeutics GmbH Sirnas with at least two ligands at different ends
JP7511563B2 (ja) * 2018-09-10 2024-07-05 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｃｌｎ３の発現を調節するための化合物及び方法
WO2020132521A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of kcnt1 related disorders
BR112021013956A2 (pt) * 2019-01-16 2021-09-21 Genzyme Corporation Composições de irna de serpinc1 e métodos de uso das mesmas
AU2021230601A1 (en) * 2020-03-06 2022-10-06 Aligos Therapeutics, Inc. Modified short interfering nucleic acid (siNA) molecules and uses thereof
CN115942940A (zh) * 2020-06-22 2023-04-07 建新公司 治疗血友病的方法及组合物
WO2022120291A1 (en) 2020-12-06 2022-06-09 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran
MX2023006651A (es) 2020-12-06 2023-08-02 Genzyme Corp Tratamiento de la hemofilia con fitusirán.
EP4453012A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Royal College of Surgeons in Ireland A conjugate for use in localising a molecule to the vascular endothelium
TW202342065A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 美商健臻公司 治療血友病的方法和組成物
WO2023240193A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran in pediatric patients
IL317440A (en) 2022-06-08 2025-02-01 Genzyme Corp FITUSIRAN for the treatment of hemophilia A and B
WO2024094706A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sanofi Audible indicator, indicator holder and method of assembling an audible indicator
CN120500361A (zh) 2022-10-31 2025-08-15 赛诺菲 具有反馈元件的药物递送装置以及用于向药物递送装置的用户提供关于剂量分配过程的反馈的方法
WO2024094703A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sanofi Plunger for expelling a drug, drug delivery device, rear sub-assembly and corresponding methods
EP4611854A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sanofi Drug delivery device having a two-part user indicator
CN120166942A (zh) 2022-10-31 2025-06-17 赛诺菲 组装用于药物递送装置的组件的方法以及药物递送装置
CN120187475A (zh) 2022-10-31 2025-06-20 赛诺菲 用于药物递送装置的组件
CN120187476A (zh) 2022-10-31 2025-06-20 赛诺菲 容器固持器以及包括该容器固持器的药物递送装置
CN120129547A (zh) 2022-10-31 2025-06-10 赛诺菲 用于药物递送装置的装置本体、用于药物递送装置的组件以及药物递送装置
EP4611852A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sanofi Front sub-assembly for a drug delivery device
EP4611850A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sanofi Arrangement for a drug delivery device, drug delivery device and method for assembly
WO2024097190A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Genzyme Corporation Systems and methods for modeling thrombin-antithrombin
CN118853663A (zh) * 2023-04-28 2024-10-29 北京福元医药股份有限公司 用于抑制marc1基因表达的双链核糖核酸及其修饰物、缀合物和用途
WO2024251792A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251793A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251799A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Self-driven medicament container and medicament delivery device
WO2024251802A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device and method for decoupling a drug administration element and at least one part of a drug delivery device
WO2024251797A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251800A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251794A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Piercing closure assistance member, drug delivery device and method
WO2024251798A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251795A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device
WO2024251796A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device having two drug delivery arrangements
WO2024251801A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Sanofi Drug delivery device with laterally flexible needle sleeve
WO2025059635A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia a with fitusiran
WO2025162926A1 (en) 2024-01-29 2025-08-07 Sanofi Needle arrangement, drug delivery device comprising the needle arrangement and method for operating the drug delivery device
WO2025162928A1 (en) 2024-01-29 2025-08-07 Sanofi Needle shroud unlock device for a medicament delivery device
WO2025162927A1 (en) 2024-01-29 2025-08-07 Sanofi Purifying device, system and method for purifying a needle for delivering a medicament
WO2025171279A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Genzyme Corporation Treatment of hemophilia with fitusiran
WO2025212516A1 (en) 2024-04-01 2025-10-09 Genzyme Corporation Treatment of factor x deficiency with fitusiran
CN118557756B (zh) * 2024-05-24 2025-04-29 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种基于aav的遗传性抗凝血酶缺乏的基因疗法

Family Cites Families (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4517294A (en) 1982-03-03 1985-05-14 Genentech, Inc. Human antithrombin III
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5130300A (en) 1986-03-07 1992-07-14 Monsanto Company Method for enhancing growth of mammary parenchyma
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
WO1988010264A1 (en) 1987-06-24 1988-12-29 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology Nucleoside derivatives
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
WO1989009221A1 (en) 1988-03-25 1989-10-05 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
ATE190981T1 (de) 1989-10-24 2000-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modifizierte nukleotide
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
ATE167523T1 (de) 1990-05-11 1998-07-15 Microprobe Corp Teststreifen zum eintauchen für nukleinsäure- hybridisierungsassays und verfahren zur kovalenten immobilisierung von oligonucleotiden
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
DE69126530T2 (de) 1990-07-27 1998-02-05 Isis Pharmaceutical, Inc., Carlsbad, Calif. Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
DK0541722T3 (da) 1990-08-03 1996-04-22 Sterling Winthrop Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af genekspression
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
EP0549686A4 (en) 1990-09-20 1995-01-18 Gilead Sciences Inc Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
DE69132510T2 (de) 1990-11-08 2001-05-03 Hybridon, Inc. Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
EP1044987B1 (en) 1991-12-24 2006-02-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2'-modified oligonucleotides
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
EP0786522A2 (en) 1992-07-17 1997-07-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecules for treatment of stenotic conditions
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CA2145641C (en) 1992-12-03 2008-05-27 Richard J. Gregory Pseudo-adenovirus vectors
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
CA2156289C (en) 1993-02-19 2006-01-03 Junichi Yano Drug composition containing nucleic acid copolymer
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
ATE155467T1 (de) 1993-03-30 1997-08-15 Sanofi Sa Acyclische nucleosid analoge und sie enthaltende oligonucleotidsequenzen
HU9501974D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
NZ276956A (en) 1993-11-16 1998-04-27 Genta Inc Synthetic oligomers having chirally pure phosphonate internucleosidyl linkages mixed with non-phosphonate linkages and their preparation
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
WO2000022114A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ingene, Inc. PRODUCTION OF ssDNA $i(IN VIVO)
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
ATE327244T1 (de) 1995-03-06 2006-06-15 Isis Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von 2'-0-substituierten pyrimidinen und oligomere davon
US5645620A (en) 1995-05-25 1997-07-08 Foster Wheeler Development Corp. System for separating particulates and condensable species from a gas stream
AU7435296A (en) 1995-10-16 1997-05-07 Dana-Farber Cancer Institute Novel expression vectors and methods of use
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
DE69834038D1 (de) 1997-07-01 2006-05-18 Isis Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre
WO1999014226A2 (en) 1997-09-12 1999-03-25 Exiqon A/S Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
JP2001527062A (ja) 1997-12-24 2001-12-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼインヒビターのプロドラッグ
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
CA2346155A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ingene, Inc. Enzymatic synthesis of ssdna
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
HK1048322A1 (zh) 1999-05-04 2003-03-28 埃克西库恩公司 L-核糖-lna类似物
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001053307A1 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'→p5'phosphoramidates: their synthesis and use
US6794493B2 (en) 2000-04-07 2004-09-21 Wisys Technology Foundation, Inc. Antithrombin H-helix mutants
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
JP4413493B2 (ja) 2000-10-04 2010-02-10 サンタリス ファーマ アー／エス プリンｌｎａ類似体の改善された合成方法
WO2005078097A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING MULTIFUNCTIONAL SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (Multifunctional siNA)
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
AU2003254334A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Rna-interference by single-stranded rna molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
US7696345B2 (en) 2002-11-05 2010-04-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2004044139A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Parmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
EP2284266B1 (en) 2002-11-14 2013-11-06 Thermo Fisher Scientific Biosciences Inc. siRNA targeting tp53
BRPI0412282A (pt) 2003-07-02 2006-09-19 Musc Found For Res Dev imunidade especìfica e não-especìfica induzida de dsrna em crustáceos e outros invertebrados, e veìculos de bioliberação para uso nestes
JP4731324B2 (ja) 2003-08-28 2011-07-20 武 今西 Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸
JP2005117918A (ja) 2003-10-14 2005-05-12 Glycomedics Inc 新規糖鎖プライマー
KR20070085113A (ko) 2004-05-11 2007-08-27 가부시키가이샤 알파젠 Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
WO2006105361A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
DK2314594T3 (da) 2006-01-27 2014-10-27 Isis Pharmaceuticals Inc 6-modificerede bicykliske nukleinsyreanaloger
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
EP1989307B1 (en) 2006-02-08 2012-08-08 Quark Pharmaceuticals, Inc. NOVEL TANDEM siRNAS
KR101221589B1 (ko) 2006-04-07 2013-01-15 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Ｔｌｒ７ 및 ｔｌｒ８에 대한 안정화된 면역 조절성 ｒｎａ〔ｓｉｍｒａ〕 화합물
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
AU2007285782B2 (en) 2006-08-18 2010-06-24 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
CA2663581C (en) 2006-09-21 2016-03-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the hamp gene
US20100105134A1 (en) 2007-03-02 2010-04-29 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof
CA2679757A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting erbb family gene expression and uses thereof
US8314227B2 (en) 2007-05-22 2012-11-20 Marina Biotech, Inc. Hydroxymethyl substituted RNA oligonucleotides and RNA complexes
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
WO2008154401A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
ATE538127T1 (de) 2007-07-05 2012-01-15 Isis Pharmaceuticals Inc 6-disubstituierte bicyclische nukleinsäureanaloga
WO2009014887A2 (en) 2007-07-09 2009-01-29 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory rna (simra) compounds
DK2175877T3 (da) 2007-07-20 2012-04-16 Univ Paris Sud Xi Anvendelse af muterede antitrombiner til behandling eller forebyggelse af koagulationssygdomme
EP2231195B1 (en) 2007-12-04 2017-03-29 Arbutus Biopharma Corporation Targeting lipids
BRPI0907008A2 (pt) 2008-01-31 2015-07-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Métodos otimizados para liberação de dsrna alvejando o gene pcsk9
CA2717045C (en) 2008-03-13 2018-04-10 Celera Corporation Genetic polymorphisms associated with venous thrombosis, methods of detection and uses thereof
BRPI0922355A8 (pt) 2008-12-03 2017-12-12 Marina Biotech Inc Ácidos nucléicos, métodos para reduzir a expressão de um gene em uma célula in vitro, uso do ácido nucléico, complexo de rna e uso do complexo de rna
CA2749772C (en) 2009-01-16 2018-02-20 Assistance Publique-Hopitaux De Paris Mutated antithrombins, a process for preparing the same and their use as drugs
US20120028816A1 (en) 2009-03-31 2012-02-02 Warren Stephen T Methods and systems for screening for and diagnosing dna methylation associated with autism spectrum disorders
EP2253715A1 (en) 2009-05-14 2010-11-24 RWTH Aachen New targets for cancer therapy and/or diagnosis
CA2764158A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
PT2440183T (pt) 2009-06-10 2018-10-30 Arbutus Biopharma Corp Formulação lipídica melhorada
WO2011005861A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
ES2538347T3 (es) 2009-08-27 2015-06-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Composiciones para inhibir expresión genética y usos de las mismas
DK2539451T3 (da) 2010-02-24 2016-04-04 Arrowhead Res Corp Sammensætninger til målrettet tilførsel af siRNA
WO2011139710A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Marina Biotech, Inc. Nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers and uses thereof
ES2923573T3 (es) 2011-06-21 2022-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de ARNi de proteína 3 de tipo angiopoyetina (ANGPTL3) y métodos de uso de las mismas
US20140356377A1 (en) 2011-08-25 2014-12-04 Umc Utrecht Holding B.V. Compounds for use in boosting coagulation
EP2753631A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Marina Biotech, Inc. Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers
EP2839006B1 (en) 2012-04-20 2018-01-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
HRP20181030T1 (hr) 2013-05-22 2018-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. PRIPRAVCI iRNA SERPINA1 I POSTUPCI NJIHOVE UPORABE
TW201607559A (zh) * 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
US10689647B2 (en) 2015-05-08 2020-06-23 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of antithrombin 3 (AT3) by double-stranded RNA
WO2017100236A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
KR102318555B1 (ko) 2020-03-19 2021-10-29 한국과학기술연구원 광소자용 역나노콘과 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
IL259795B2 (en) 2024-04-01
AU2023200828A1 (en) 2023-03-16
SG10201913085TA (en) 2020-02-27
IL308717A (en) 2024-01-01
RS67250B1 (sr) 2025-10-31
CN120284999A (zh) 2025-07-11
SG11201804729RA (en) 2018-07-30
JP6985283B2 (ja) 2021-12-22
KR20210157474A (ko) 2021-12-28
AU2016368289B2 (en) 2022-11-17
JP2019504112A (ja) 2019-02-14
JP2022031772A (ja) 2022-02-22
BR112018011450A2 (en) 2018-11-27
EP3386518A1 (en) 2018-10-17
SI3386518T1 (sl) 2025-10-30
US20220017902A1 (en) 2022-01-20
EP3386518B1 (en) 2025-06-25
DK3386518T3 (da) 2025-09-15
IL259795A (en) 2018-07-31
HRP20251125T1 (hr) 2025-11-21
TW201726148A (zh) 2017-08-01
AU2016368289A1 (en) 2018-06-21
AU2016368289C1 (en) 2023-11-16
FI3386518T3 (fi) 2025-09-25
KR20230119027A (ko) 2023-08-14
TW202206597A (zh) 2022-02-16
ES3041380T3 (en) 2025-11-11
MX2018006989A (es) 2018-09-05
AU2023200828B2 (en) 2025-04-03
CN108601795A (zh) 2018-09-28
RU2021124592A (ru) 2021-11-01
WO2017100236A1 (en) 2017-06-15
TWI743069B (zh) 2021-10-21
US11091759B2 (en) 2021-08-17
CA3007014A1 (en) 2017-06-15
WO2017100236A8 (en) 2017-07-20
EP4424828A1 (en) 2024-09-04
TWI836281B (zh) 2024-03-21
US20170159053A1 (en) 2017-06-08
PT3386518T (pt) 2025-09-16
CO2018006590A2 (es) 2018-07-10
RU2754188C2 (ru) 2021-08-30
RU2018123712A3 (ru) 2020-04-30
JP7422120B2 (ja) 2024-01-25
PL3386518T3 (pl) 2025-10-20
MX2024008022A (es) 2024-07-12
AU2025201684A1 (en) 2025-03-27
TW202423457A (zh) 2024-06-16
KR20180095843A (ko) 2018-08-28
IL259795B1 (en) 2023-12-01
JP2024046760A (ja) 2024-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018123712A (ru) Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
EP3272869B1 (en) Compositions for controlling varroa mites in bees
JP2019504112A5 (ru)
HRP20211706T1 (hr) Nukleazom posredovana regulacija ekspresije gena
JP2016518331A5 (ru)
US20170233743A1 (en) Compositions for controlling varroa mites in bees
JP2014505704A5 (ru)
RU2016139108A (ru) Антисмысловые нуклеиновые кислоты
JP2016522674A5 (ru)
SK287400B6 (sk) Prostriedok s obsahom imunostimulačnej nukleovej kyseliny a jeho použitie na stimuláciu imunitnej reakcie
EP3210611B1 (en) Methods of treating vascular inflammatory disorders
JP2016521556A5 (ru)
JP2015518710A5 (ru)
JP2017524348A5 (ru)
RU2015154721A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US12234455B2 (en) Therapeutic oligonucleotides
RU2016109939A (ru) Способ повышения экспрессии кодируемых рнк белков
JP2013521287A5 (ru)
JP2005530486A5 (ru)
RU2017126566A (ru) ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ПРИРОДЕ миРНК ДЛЯ КОНТРОЛИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Moreno et al. Skin vaccination using microneedles coated with a plasmid DNA cocktail encoding nucleosomal histones of Leishmania spp.
EA201591108A1 (ru) Слитый гормон роста человека и альбумин, составы и их применения
Kim et al. Protection of olive flounder, Paralichthys olivaceus, against viral hemorrhagic septicemia virus (VHSV) by immunization with NV gene-knockout recombinant VHSV
JP2011519365A5 (ru)
KR101329348B1 (ko) 돼지 인터페론 알파-돼지 인터페론 감마를 동시 발현하는 재조합 아데노바이러스