RU2018147423A

RU2018147423A - Анти-PD-L1 и IL-2 цитокины

Info

Publication number: RU2018147423A
Application number: RU2018147423A
Authority: RU
Inventors: Джейми КЭМПБЕЛЛ; Николь СЭНДИ; КРИНКС Кассандра ВАН; Стивен Джон АРКИНСТОЛЛ; Волкер Гермашевски; Иэн КЕРБИ; Миха КОСМАК; Томас ГЭЛЛАГЕР; Сесилия ДИНТОНИО; Стивен Дуглас ДЖИЛЛИС
Original assignee: Кимаб Лимитед
Priority date: 2016-06-20
Filing date: 2017-06-20
Publication date: 2020-07-21
Also published as: JP7595618B2; WO2017220988A9; CA3026474A1; TW201900680A; US20230312720A1; IL263834B1; US20210380699A1; NZ748710A; JP2022166172A; JP7261379B2; TWI640536B; KR102531889B1; CA3026477A1; TWI784957B; EP3471754A1; CN109475603B; TW201803905A; TW201811820A; SG11201810509PA; JP2024167230A

Claims

1. Иммуноцитокин, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, причем тяжелая цепь содержит, в направлении от N- к С-концу:

a) домен V_H, содержащий CDRH1, CDRH2 и CDRH3; и

b) константную область тяжелой цепи;

и причем легкая цепь содержит, в направлении от N- к С-концу:

c) домен V_L, содержащий CDRL1, CDRL2 и CDRL3;

d) константную область легкой цепи (C_L);

e) необязательно, линкер (L); и

f) цитокин IL-2;

причем домен V_H и домен V_L состоят из антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с hPD-L1, представленным в Seq ID No: 1, и конкурирует за связывание с указанным hPD-L1 с антителом 1D05; и, необязательно,

причем иммуноцитокин содержит домен V_H, который содержит CDRH3, содержащий мотив X₁GSGX₂YGX₃X₄FD,

причем X₁ представляет собой гидроксилсодержащую аминокислоту, необязательно, Т;

причем Х₂ представляет собой основную аминокислоту, необязательно, K, или гидроксилсодержащую аминокислоту, необязательно, S или Т;

причем Х₃ представляет собой ароматическую аминокислоту, необязательно, W; и

причем Х₄ отсутствует или присутствует, и, если присутствует, представляет собой алифатическую аминокислоту, необязательно, G.

2. Иммуноцитокин, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, причем тяжелая цепь содержит, в направлении от N- к С-концу:

a) домен V_H, содержащий CDRH1, CDRH2 и CDRH3; и

b) константную область тяжелой цепи;

c) домен V_L, содержащий CDRL1, CDRL2 и CDRL3;

d) константную область легкой цепи (C_L);

e) необязательно, линкер (L); и

f) цитокин IL-2;

причем домен V_H и домен V_L состоят из антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с hPD-L1, причем антитело или фрагмент содержат домен V_H, который содержит последовательность CDRH3, представленную в Seq ID No:29 или 32, или последовательность CDRH3, представленную в Seq ID No:29 или 32, содержащую 6 или меньше аминокислотных замен.

3. Иммуноцитокин, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, причем тяжелая цепь содержит, в направлении от N- к С-концу:

a) домен V_H, содержащий CDRH1, CDRH2 и CDRH3; и

b) константную область тяжелой цепи;

c) домен V_L, содержащий CDRL1, CDRL2 и CDRL3;

d) константную область легкой цепи (C_L);

e) необязательно, линкер (L); и

f) цитокин IL-2;

причем домен V_H и домен V_L составлены антигенсвязывающим сайтом, который специфически связывается с hPD-L1; и

причем домен V_H содержит CDRH3, который состоит из 12-20 аминокислот и получен путем рекомбинации V_H генного сегмента человека, D генного сегмента человека и J_H генного сегмента человека, причем J_H генный сегмент человека представляет собой IGHJ5 (например, IGHJ5*02), и, необязательно, причем V_H генный сегмент человека представляет собой IGHV3 (например, IGHV3-9, такой как IGHV3-9*01).

4. Иммуноцитокин по п. 3, отличающийся тем, что антитело или фрагмент содержат домен V_L, который получен путем рекомбинации Vκ генного сегмента человека и Jκ генного сегмента человека, причем V_L генный сегмент человека представляет собой IGκVID (например, IGκV1D-39, такой как IGκV1D-39*01).

5. Иммуноцитокин, содержащий тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина, причем тяжелая цепь содержит, в направлении от N- к С-концу:

a) домен V_H, содержащий CDRH1, CDRH2 и CDRH3; и

b) константную область тяжелой цепи;

c) домен V_L, содержащий CDRL1, CDRL2 и CDRL3;

d) константную область легкой цепи (C_L);

e) необязательно, линкер (L); и

f) цитокин IL-2;

причем домен V_H и домен V_L состоят из антигенсвязывающего сайта, который специфически связывается с эпитопом, идентичным эпитопу, с которым специфически связывается антитело 1D05.

6. Иммуноцитокин по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что домен V_H содержит последовательность CDRH3, представленную Seq ID No:29 или 32, или последовательность CDRH3, представленную Seq ID No:29 или 32, содержащую 6 или меньшее количество аминокислотных замен; и/или отличающийся тем, что домен V_H содержит последовательность CDRH1, представленную Seq ID No:27 или 30, или последовательность CDRH1, представленную Seq ID No:27 или 30, содержащую 3, 2 или 1 аминокислотную(ых) замену(н); и/или отличающийся тем, что домен V_H содержит последовательность CDRH2, представленную Seq ID No:28 или 31, или последовательность CDRH2, представленную Seq ID No:28 или 31, содержащую 4 или меньше аминокислотных замен.

7. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что домен V_H содержит аминокислотную последовательность Seq ID No:33, или аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, по меньшей мере на 80% (например, по меньшей мере 85%, или по меньшей мере 90%), идентичную Seq ID No:33 (например, последовательности домена V_H в любой из последовательностей тяжелой цепи, представленных Seq ID No:47-49).

8. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, содержащий домен V_L, который содержит последовательность CDRL1, представленную Seq ID No:37 или 40, или последовательность CDRL1, представленную Seq ID No:37 или 40, содержащую 3 или меньше аминокислотных замен; и/или последовательность CDRL2, представленную Seq ID No:38 или 41, или последовательность CDRL2, представленную Seq ID No:38 или 41, содержащую 2 или 1 аминокислотную(ых) замену(н), например, последовательность CDRL2, представленную Seq ID No:50; и/или последовательность CDRL3, представленную Seq ID No:39 или 42, или последовательность CDRL3, представленную Seq ID No:39 или 42, содержащую 4 или меньше аминокислотных замен.

9. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, содержащий домен V_L, который содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:43, или аминокислотную последовательность вариабельного домена легкой цепи, по меньшей мере на 80% (например, по меньшей мере 85%, или по меньшей мере 90%) идентичную Seq ID No:43 (например, последовательности домена V_L в последовательности легкой цепи, представленной Seq ID No:50 или 51).

10. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что специфически связывается с PD-L1 яванского макака, определенным Seq ID No:2.

11. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что антитело или фрагмент содержат константную область человека, например, константную область IgG1, причем константная область, необязательно, представляет собой инактивированный IgG1, определенный в Seq ID No:205.

12. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:

A) домен V_H содержит аминокислотную последовательность Seq ID No:33, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность Seq ID No:43;

B) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:33, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:43;

C) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:47, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:43;

D) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:48, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:43;

E) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:49, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:43;

F) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:342, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:43;

G) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:33, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:50;

H) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:47, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:50;

I) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:48, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:50;

J) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:49, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:50;

K) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:342, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:50;

L) домен V_H содержит аминокислотную последовательность Seq ID No:33, a домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:51;

M) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:47, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:51;

N) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:48, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:51;

О) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:49, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:51;

Р) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:342, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:51;

Q) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:33, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:298;

R) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:47, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:298;

S) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:48, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:298;

Т) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:49, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:298;

U) домен V_H содержит аминокислотную последовательность домена V_H, представленную Seq ID No:342, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность домена V_L, представленную Seq ID No:298;

V) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:58, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID NO:68;

W) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:58, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID NO:68;

X) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:78, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID NO:88;

Y) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:78, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID NO:88;

Z) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:98, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 108;

АА) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:98, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No: 108;

ВВ) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:118, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:128;

СС) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:118, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:128;

DD) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 158, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 168;

ЕЕ) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:158, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:168;

FF) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:178, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:188;

GG) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:178, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:188;

НН) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 138, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:148;

II) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No: 13, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:148;

JJ) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:244, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:254;

KK) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:244, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:254;

LL) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:264, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:274;

ММ) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:264, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:274;

NN) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:284, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:294;

ОО) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:284, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:294;

РР) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:13, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:23;

QQ) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:13, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:23;

RR) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:349, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:359; или

SS) домен V_H содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:349, а домен V_L содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:359.

13. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:

A) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:299, и V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:45;

B) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:299, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:45;

C) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:47, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:45;

D) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:48, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:45;

E) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:49, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:45;

F) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:342, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:45;

G) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:238, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:50;

H) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:47, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:50;

I) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:48, a V_L и C_L, содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:50;

J) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:49, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:50;

К) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:342, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:50;

L) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:299, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:51;

М) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:47, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:51;

N) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:48, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:51;

О) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:49, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:51;

Р) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:342, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:51;

Q) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:299, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:298;

R) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:47, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:298;

S) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:48, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:298;

Т) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:49, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:298;

U) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:342, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:298;

V) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:60, и V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:70;

W) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:60, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:70;

X) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:80, и V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:90;

Y) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:80, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:90;

Z) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 100, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:110;

АА) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:100, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:110;

ВВ) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:120, и V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:130;

СС) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No: 120, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:130;

DD) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 160, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 170;

ЕЕ) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:160, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:170;

FF) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:180, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 190;

GG) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No: 180, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:190;

НН) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 140, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No: 150;

II) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No: 140, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:150;

JJ) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:246, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:256;

KK) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:246, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:256;

LL) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:266, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:276;

MM) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:266, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:276;

NN) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:286, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:296;

OO) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:286, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:296;

РР) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:15, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:25;

QQ) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:15, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:25;

RR) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:351, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, представленную Seq ID No:361; или

SS) V_H и константная область содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:351, a V_L и C_L содержат аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична Seq ID No:361.

14. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что цитокин IL-2 представляет собой человеческий IL-2 (hIL-2) или его вариант, и, необязательно, причем hIL-2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности Seq ID No:301, и, также необязательно, hIL-2 содержит вариант IL-2, который содержит модификацию на N-конце, необязательно, делецию от 1 до 10 аминокислот.

15. Иммуноцитокин по п. 14, отличающийся тем, что hIL-2 содержит вариант IL-2, содержащий N-концевую последовательность, выбранную из Seq ID No:303-323.

16. Иммуноцитокин по п. 14 или 15, отличающийся тем, что вариант hIL-2 содержит одну или несколько (например, от 1 до 5, например, одну или две) мутаций, независимо выбранных из следующих:

1) D20 (например, D20T);

2) R38 (например, R38W, R38A или R38Q);

3) F42 (например, F42A или F42K);

4) Y45 (например, Y45A);

5) Е62 (например, Е62А);

6) N88 (например, N88R);

7) С125 (например, C125S);

8) Q126 (например, Q126W); и

9) R38 и F42 (такие как R38W и F42K, или R38A и F42A);

причем нумерация остатка определена по отношению к последовательности IL-2 дикого типа человека, Seq ID No:301.

17. Иммуноцитокин по п. 14, отличающийся тем, что hIL-2 содержит вариант IL-2, состоящий из (consists of) N-концевой последовательности, выбранной из Seq ID No:242-262, слитой с аминокислотной последовательностью Seq ID No:324.

18. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что цитокин IL-2 связывается с высокоаффинным (αβγ) рецептором IL-2 с эффективностью, меньшей чем свободный IL-2, например, со значением ЕС₅₀более 20 пМ, более 50 мкМ или более 100 пМ, например, при измерении путем клеточного пролиферативного анализа.

19. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что IL-2 связывается с рецептором IL-2 промежуточной аффинности (βγ) с эффективностью, меньшей чем у свободного IL-2, например, со значением ЕС₅₀ более 1 нМ, более 5 нМ или более 10 нМ, например, при измерении путем клеточного пролиферативного анализа.

20. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что IL-2 предпочтительно связывается с высокоаффинным (αβγ) рецептором IL-2, а при сравнении с рецептором IL-2 промежуточной аффинности (βγ), необязательно где соотношение эффективности (potency) IL-2 против высокоаффинного (αβγ) рецептора IL-2 и рецептора IL-2 промежуточной аффинности (βγ) составляет по меньшей мере 2:1.

21. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что антигенсвязывающий сайт связывается с hPD-L1 с аффинностью менее 500 пМ (например, менее 300 пМ, или менее 200 пМ), причем, необязательно, иммуноцитокин обеспечивает соотношение эффективности цитокина IL-2 против высокоаффинного (αβγ) рецептора и аффинности антигенсвязывающего сайта анти-PD-LI против hPD-L1, равное, по меньшей мере, 2:1.

22. Иммуноцитокин по любому из предшествующих пунктов, предназначенный для использования в лечении или профилактике опосредованного hPD-L1 заболевания или состояния, например, выбранного из неопластического или не связанного с новообразованиями заболевания, хронических вирусных инфекций и злокачественных опухолей, таких как меланома, рак молочной железы, рак яичника, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки), саркомы мягких тканей, гематологические злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (например, меланома, рак молочной железы, рак яичников, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи и мезотелиома или, например, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки) и саркомы мягких тканей).

23. Применение иммуноцитокина по любому из пп. 1-21 при изготовлении лекарственного средства для введения человеку с целью лечения или профилактики опосредованного hPD-L1 заболевания или состояния у человека, например, когда опосредуемое hPD-L1 заболевание или состояние выбрано из неопластического или не связанного с новообразованиями заболевания, хронических вирусных инфекций и злокачественных опухолей, таких как меланома, рак молочной железы, рак яичников, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки), саркомы мягких тканей, гематологические злокачественные новобразования, такие как болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (например, меланома, рак молочной железы, рак яичников, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи и мезотелиома или, например, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки) и саркомы мягких тканей).

24. Способ лечения или профилактики опосредованного hPD-L1 заболевания или состояния, например, выбранного из неопластического или не связанного с новообразованиями заболевания, хронических вирусных инфекций и злокачественных опухолей, таких как меланома, рак молочной железы, рак яичников, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки), саркомы мягких тканей, гематологические злокачественные опухоли, такие как болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (например, меланома, рак молочной железы, рак яичников, карцинома клеток Меркеля, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный) почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, колоректальный рак (без MSI или микросателлитной нестабильности), плоскоклеточный рак головы и шеи и мезотелиома или, например, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки) и саркомы мягких тканей), у человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества иммуноцитокина по любому из пп. 1-21, посредством чего осуществляется лечение или профилактика опосредуемого hPD-L1 заболевания или состояния.

25. Иммуноцитокин по п. 22, отличающийся тем, что опосредованное hPD-L1 заболевание или состояние является раком, необязательно где рак выбирают из меланомы, рака клеток Меркеля, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, неходжкинских лимфом, колоректального рака с микросателлитной нестабильностью (MSI) или рака, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, колоректального рака (без MSI или микросателлитной нестабильности), в частности, меланомы и почечно-клеточного рака.

26. Применение по п. 23, отличающееся тем, что опосредованное hPD-L1 заболевание или состояние является раком, необязательно где рак выбирают из меланомы, рака клеток Меркеля, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, неходжкинских лимфом, колоректального рака с микросателлитной нестабильностью (MSI) или рака, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, колоректального рака (без MSI или микросателлитной нестабильности), в частности, меланомы и почечно-клеточного рака.

27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что опосредованное hPD-L1 заболевание или состояние является раком, необязательно где рак выбирают из меланомы, рака клеток Меркеля, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, неходжкинских лимфом, колоректального рака с микросателлитной нестабильностью (MSI) или рака, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, колоректального рака (без MSI или микросателлитной нестабильности), в частности, меланомы и почечно-клеточного рака.

28. Способ по п. 24 или 27, дополнительно включающий проведение для человека дополнительной терапии, например, введение дополнительного терапевтического агента, где, необязательно, дополнительный терапевтический агент независимо выбирают из группы, состоящей из:

A) других ингибиторов иммунных контрольных точек (таких как антитела против TIM-3, антитела против CTLA-4, антитела против TIGIT и антитела против LAG-3);

B) иммунных стимуляторов (таких как антитела против ОХ40, антитела против GITR, антитела против CD137, антитела против ICOS и антитела против CD40);

C) антагонистов хемокиновых рецепторов (таких как CXCR4, CCR4 и CXCR2);

D) таргетных ингибиторов киназ (таких как ингибиторы CSF-1R или VEGFR);

E) ингибиторов ангиогенеза (таких как анти-VEGF-A или дельта-подобный лиганд-4 (Delta-like ligand 4));

F) иммуностимулирующих пептидов или хемокинов (таких как CXCL9 или CXCL10);

G) цитокинов (таких как IL-15 и IL-21);

H) биспецифических вовлекателей Т-клеток (BiTE), имеющих по меньшей мере одну специфичность против CD3 (например, CD3/CD19 BiTE);

I) других биспецифических молекул (например, IL-15-содержащих молекул, нацеленных на ассоциированные с опухолью антигены, например, рецепторы эпидермального фактора роста, такие как EGFR, Her-2, NY-ESO-1 (New York Esophageal Cancer-1), GD2, EpCAM или ассоциированный с меланомой антиген-3 (MAGE-A3));

J) онколитических вирусов (таких как вирус HSV (вирус герпеса человека) (необязательно, который секретирует GMCSF), вирус болезни Ньюкасла и вирус осповакцины);

К) вакцинации опухоль-ассоциированными антигенами (такими как [NY-ESO-1] (New York Esophageal Cancer-1), ассоциированный с меланомой антиген-3 [MAGE-3]);

L) клеточных терапий (таких как Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), например, экспрессирующие анти-CD19, анти-EpCam или антимезотелин);

М) биспецифических вовлекателей (engagers) NK-клеток, обладающих специфичностью против активирующего рецептора MK, такого как NKG2D или CD16a; и

N) адаптивного переноса опухолеспецифических Т-клеток или клеток LAK,

или, необязательно, дополнительная терапия представляет собой химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое удаление опухолей.

29. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуноцитокин по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель и, необязательно, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, независимо выбранное из группы, состоящей из:

E) ингибиторов ангиогенеза (таких как анти-VEGF-A или дельта-подобный лиганд-4);

G) цитокинов (таких как IL-15 и IL-21);

K) вакцинации опухоль-ассоциированными антигенами (такими как [NY-ESO-1] (New York Esophageal Cancer-1), ассоциированный с меланомой антиген-3 [MAGE-3]);

L) клеточных терапий (таких как Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), например, экспрессирующими анти-CD19, анти-EpCam или антимезотелин);

М) биспецифических вовлекателей (engagers) NK-клеток, обладающих специфичностью против NK активирующего рецептора, такого как NKG2D или CD16a; и

N) адаптивного переноса опухолеспецифических Т-клеток или клеток LAK.

30. Фармацевтическая композиция по п. 29, причем композиция предназначена для лечения и/или профилактики опосредованного hPD-L1 состояния или заболевания, например, выбранного из неопластического или не связанного с новообразованиями заболевания, хронических вирусных инфекций и злокачественных опухолей, таких как меланома, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки), саркомы мягких тканей, гематологические злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

31. Фармацевтическая композиция по п. 29 или 30 в комбинации с этикеткой или инструкцией по применению для лечения и/или профилактики указанного заболевания или состояния у человека; причем, необязательно, этикетка или инструкции содержат номер регистрационного удостоверения лекарственного средства (например, номер разрешения FDA или ЕМА).

32. Набор, включающий фармацевтическую композицию по п. 29, причем указанная композиция предназначена для лечения и/или профилактики опосредованного hPD-L1 состояния или заболевания, например, выбранного из неопластического или не связанного с новообразованиями заболевания, хронических вирусных инфекций и злокачественных опухолей, таких как меланома, немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, мезотелиома, вирусно-индуцированные раковые заболевания (такие как рак шейки матки и рак носоглотки), саркомы мягких тканей, гематологические злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.

33. Набор по п. 32, включающий этикетку или инструкции по применению для лечения и/или профилактики указанного заболевания или состояния у человека; причем, необязательно, этикетка или инструкции содержат номер регистрационного удостоверения лекарственного средства (например, номер разрешения FDA или ЕМА); причем, необязательно, набор включает устройство для внутривенного (IV) введения или инъекционное устройство, содержащее иммуноцитокин.

34. Способ лечения пролиферативного заболевания у животного (например, человека), включающий введение указанному пациенту эффективного количества иммуноцитокина как определено в любом из пп. 1-21.

35. Нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую цепь и/или легкую цепь иммуноцитокина как определено в любом из пп. 1-21.

36. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 35; причем вектор, необязательно, представляет собой вектор СНО или HEK293.

37. Хозяин, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 35 или вектор по п. 36.