RU2017145650A - Ингибиторы тирозинкиназы брутона - Google Patents
Ингибиторы тирозинкиназы брутона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017145650A RU2017145650A RU2017145650A RU2017145650A RU2017145650A RU 2017145650 A RU2017145650 A RU 2017145650A RU 2017145650 A RU2017145650 A RU 2017145650A RU 2017145650 A RU2017145650 A RU 2017145650A RU 2017145650 A RU2017145650 A RU 2017145650A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- carboxamide
- piperidin
- compound according
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 57
- -1 3- (4-tert-butylbenzamido) piperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 10
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- OTPKESFCTVIJSI-CQSZACIVSA-N 3-[[(3R)-1-but-2-ynoylpiperidin-3-yl]amino]-5-(4-methylsulfonylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1N=NC(=C(N1)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(=O)N OTPKESFCTVIJSI-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- YADCPAXRUJZGER-GFCCVEGCSA-N (3R)-3-[[5-carbamoyl-6-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]pyrazin-2-yl]amino]-N,N-dimethylazepane-1-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1N=CC(=NC1NC1=CC(=NS1)C)N[C@H]1CN(CCCC1)C(=O)N(C)C YADCPAXRUJZGER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- AXDRKVAYKSVRHT-OAQYLSRUSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-(3-methylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC=2C=C(C=CC2)C)C(=O)N)C=C1 AXDRKVAYKSVRHT-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- RZWDONNOUHBZTO-HSZRJFAPSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-(3-pyrimidin-2-ylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC2=CC(=CC=C2)C2=NC=CC=N2)C(=O)N)C=C1 RZWDONNOUHBZTO-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- RJVISCHEJZVWGM-OAQYLSRUSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-(4-methylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC2=CC=C(C=C2)C)C(=O)N)C=C1 RJVISCHEJZVWGM-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- MDQRIUQNZANBTI-HXUWFJFHSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-(4-methylsulfonylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)C)C(=O)N)C=C1 MDQRIUQNZANBTI-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- JOAUAXDSUNVTQQ-GOSISDBHSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-[(5-fluoropyridin-3-yl)amino]-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC=2C=NC=C(C2)F)C(=O)N)C=C1 JOAUAXDSUNVTQQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- UCBIZXOMSGKHIB-JOCHJYFZSA-N 3-[(3R)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-[4-(1,3-oxazol-2-yl)anilino]-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(CCC2)C=2N=NC(=C(N2)NC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CN2)C(=O)N)C=C1 UCBIZXOMSGKHIB-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- OJKTZJQBFBYXAK-HSZRJFAPSA-N 3-[(3r)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]piperidin-1-yl]-5-(4-pyrimidin-2-ylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)N[C@H]1CN(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)C=3N=CC=CN=3)C(C(N)=O)=NN=2)CCC1 OJKTZJQBFBYXAK-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- QOXFMUBWQHGRRX-BIENSFFJSA-N 3-[[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]piperidin-3-yl]amino]-5-(4-methylsulfonylanilino)-1,2,4-triazine-6-carboxamide Chemical compound CN(C/C=C/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1N=NC(=C(N1)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(=O)N)C QOXFMUBWQHGRRX-BIENSFFJSA-N 0.000 claims 1
- GCDSJMZGWCQCRU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(F)=C1 GCDSJMZGWCQCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims 1
- NFUGIXXXQFTUTB-RQNOJGIXSA-N C(C)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC=1N=C(C(=NC=1CC)C(=O)N)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound C(C)(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC=1N=C(C(=NC=1CC)C(=O)N)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C)C NFUGIXXXQFTUTB-RQNOJGIXSA-N 0.000 claims 1
- MASOCRMWDFZZAF-OAQYLSRUSA-N C(N)(=O)C=1N=CC(=NC1NC1=CC=C(C=C1)C1CCOCC1)N1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C=1C=CC=2N(C1O)C=CN2 Chemical compound C(N)(=O)C=1N=CC(=NC1NC1=CC=C(C=C1)C1CCOCC1)N1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C=1C=CC=2N(C1O)C=CN2 MASOCRMWDFZZAF-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- LUIXLONJINHXKS-HSZRJFAPSA-N N-[(3R)-1-[5-carbamoyl-6-[4-(oxan-4-yl)anilino]pyrazin-2-yl]piperidin-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1N=CC(=NC1NC1=CC=C(C=C1)C1CCOCC1)N1C[C@@H](CCC1)NC(=O)C=1C=CC=2N(C1)C=CN2 LUIXLONJINHXKS-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (202)
1. Соединение формулы (I), имеющее структуру:
где:
Q представляет собой
кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил;
X1 и X2 оба представляют собой N или оба представляют собой C(R2); или X1 представляет собой N, и X2 представляет собой C(R2);
Y представляет собой связь или -CH2O-, -OCH2-, -ОСН2СН2О-, -О-, -N(R3)-, -С(О)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, -S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)- или замещенный или незамещенный C1-С4алкилен;
Z представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил;
L представляет собой связь или NR11;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, замещенный или незамещенный С2-С4алкинил, замещенный или незамещенный циклогексил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил; или R1 представляет собой замещенный или незамещенный изоиндолинил или CN; или R1 и R10 вместе с -L-C(O)-N- между ними образуют замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил, или замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, необязательно конденсированный с замещенным или незамещенным фенильным кольцом, причем С2-С7гетероциклоалкил отличен от 
или 
(где Sub представляет собой Н или заместитель);
и при этом если m равен 1, то R1 также может представлять собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил;
каждый R2 независимо представляет собой Н, -CN, галоген, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
каждый R3 независимо представляет собой Н, или замещенный или незамещенный C1-С4алкил;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный C1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2; или два R4 образуют С1-С4алкилен;
R5 представляет собой Н, галоген, -CN, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2; или два R4 образуют С1-С4алкилен; или R5 вместе с одним R4 образует C1-С4алкилен;
R10 и R11 независимо представляют собой Н, или замещенный или незамещенный C1-С4алкил; или R10 и R11 связаны с образованием C1-С4алкилена;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1, 2 или 3; и
p равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль и/или фармацевтически приемлемое пролекарство;
при условии, что:
(1) если Q представляет собой Ql, m равен 0, R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, и X1 представляет собой N, то X2 отличен от C(Et);
(2) если Q представляет собой Q1, и m равен 0, то -A-Y-Z отличен от 
;
(3) если Q представляет собой Q1, и m равен 0, то R1 отличен от 
, 
или 
;
(4) если Q представляет собой Q2, R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, А представляет собой замещенный или незамещенный фенил, R7 представляет собой Н, группа 
и группа 
присоединены к одному атому углерода или присоединены к соседним атомам углерода, и X1 представляет собой N, то X2 отличен от СН или C(Et);
(5) если Q представляет собой Q3, и m равен 0, то -A-Y-Z отличен от 
;
(6) если Q представляет собой Q3, m равен 0, А представляет собой хинолинил, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой СН, то R1 отличен от Me;
(7) если Q представляет собой Q3, R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С4алкил, или замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, m равен 0, и X1 представляет собой N, то X2 представляет собой СН или N; и
(8) соединение является отличным от:
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(5-фторпиридин-3-иламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(п-толиламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(м-толиламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(4-(пиримидин-2-ил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(3-(пиримидин-2-ил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-3-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-5-(4-(оксазол-2-ил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R)-5-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(3-метилизотиазол-5-иламино)пиколинамида;
(R)-5-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(4-трет-бутилбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(4-фторбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
5-((2R,3R)-3-бeнзaмидo-2-мeтилпипepидин-1-ил)-3-(4-(1-циклoпeнтилпипepидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
5-((2S,3R)-3-бeнзaмидo-2-мeтилпипepидин-1-ил)-3-(4-(1-циклoпeнтилпипepидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(3-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-бензамидопиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклoпeнтилпипepидин-4-ил)фeнилaминo)-5-(3-(никoтинaмидo)пипepидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-(3-(5-фторникотинамидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-(3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(4-хлорбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-хлорбензамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(5-xлopникoтинaмидo)пипepидин-1-ил)-3-(4-(1-циклoпpoпилпипepидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(5-хлортиофен-2-карбоксамидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(бeнзo[b]тиoфeн-2-кapбoкcaмидo)пипepидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-(3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-карбоксамидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(2-нaфтaмидo)пипepидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-бифенил-4-илкарбоксамидопиперидин-1-ил)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)фениламино)-5-(3-(6-фенилникотинамидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-циклoпeнтилпипepидин-4-ил)фeнилaминo)-5-(3-(4-фтopбeнзaмидo)пипepидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-метил-3-фенилуреидо)пиперидин-1-ил)-3-(фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-метилуреидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-фторфениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-метилуреидо)пиперидин-1-ил)-3-(4-(1-цианоциклопропил)фениламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(4-(1-карбамоилциклопропил)фениламино)-5-(3-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-метилуреидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-N-(1-(5-карбамоил-6-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фениламино)пиразин-2-ил)пиперидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида;
(R)-N-(1-(5-карбамоил-6-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фениламино)пиразин-2-ил)пиперидин-3-ил)-5-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида;
(R)-3-(циклопропиламино)-5-(3-(3-метил-3-фенилуреидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-3-(циклопентиламино)-5-(3-(3-метил-3-фенилуреидо)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-метилуреидо)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропиламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-метилуреидо)пиперидин-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида;
(R)-5-(3-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уреидо)пиперидин-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида;
5-[[транс-4-(ацетиламино)циклогексил]амино]-6-этил-3-[[3-метил-4-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]фенил]амино]-2-пиразинкарбоксамида;
(R)-3-(1-бут-2-иноилпиперидин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-3-(l-(4-(циклoпpoпил(мeтил)aминo)бyт-2-eнoил)пипepидин-3-илaминo)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-5-((l-(4-(димeтилaминo)бyт-2-eнoил)пипepидин-3-ил)(мeтил)aминo)-3-(4-феноксифениламино)пиразин-2-карбоксамида или
(R)-3-(5-карбамоил-6-(3-метилизотиазол-5-иламино)пиразин-2-иламино)-N,N-диметилазепан-1-карбоксамида.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (A-I):
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, или замещенный или незамещенный С2-С4алкинил.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный изоиндолинил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, имеющее структуру формулы (A-IA), (IB), (IС), (ID) или (IE):
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль и/или фармацевтически приемлемое пролекарство.
7. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (А-VI):
где:
R20, R21 и R22, каждый независимо, представляют собой Н, CN, галоген, замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил; или R20 и R21 вместе образуют связь; или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль и/или фармацевтически приемлемое пролекарство.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R10 представляет собой Н или Me.
9. Соединение, имеющее структуру формулы (B-I), (B-IA) или (B-IB):
где:
кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил;
X1 и X2 оба представляют собой N или оба представляют собой C(R2); или X1 представляет собой N, и X2 представляет собой C(R2);
Y присутствует необязательно и, при его наличии, представляет собой -СН2О-, -ОСН2-, -ОСН2СН2О-, -O-, -N(R3)-, -С(О)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, -S(O)2N(R3)-, -C(=NH), -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)- или замещенный или незамещенный С1-С4алкилен;
Z присутствует необязательно и, при его наличии, представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, замещенный или незамещенный С2-С4алкинил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил; или R1 представляет собой NR5R11 или CN; или R1 и R10 вместе с фрагментом -C(O)-N- между ними образуют замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил, или замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, необязательно конденсированный с замещенным или незамещенным фенильным кольцом;
каждый R2 независимо представляет собой Н, -CN, галоген, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный C1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
каждый R3 независимо представляет собой Н, или замещенный или незамещенный C1-С4алкил;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С4алкокси, замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
R5 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, замещенный или незамещенный С2-С4алкинил, замещенный или незамещенный С6-С7циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил;
R7 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С4алкил, или С(O)-(С2-С4алкенил);
R10 и R11 независимо представляют собой Н, или замещенный или незамещенный C1-С4алкил; или R10 и R11 связаны с образованием С1-С4алкилена;
m равен 1, 2 или 3;
n равен 0, 1, 2 или 3; и
p равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемое пролекарство;
при условии, что
(1) если R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, А представляет собой замещенный или незамещенный фенил, R7 представляет собой Н, группа 
и группа 
присоединены к одному атому углерода или присоединены к соседним атомам углерода, и X1 представляет собой N, то X2 отличен от СН или C(Et); и
(2) соединение является отличным от 5-[[транс-4-(ацетиламино)циклогексил]амино]-6-этил-3-[[3-метил-4-[4-(4-метил-1-пиперазинил)-1-пиперидинил]фенил]амино]-2-пиразинкарбоксамида.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил.
11. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, или замещенный или незамещенный С2-С4алкинил.
12. Соединение по любому из пп. 9 или 10, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный изоиндолинил.
13. Соединение по п. 9, имеющее формулу (B-IIa)-(B-IId) или (B-VIII):
где:
каждый R6 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С4алкокси, замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
R20, R21 и R22, каждый независимо, представляют собой Н, CN, галоген, замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил; или R20 и R21 вместе образуют связь; и
q равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемое пролекарство.
14. Соединение по любому из пп. 9-13, отличающееся тем, что R7 представляет собой Н или Me.
15. Соединение формулы (C-I), имеющее структуру:
где:
кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил;
X1 и X2 оба представляют собой N или оба представляют собой C(R2); или X1 представляет собой N, и X2 представляет собой C(R2);
Y представляет собой связь или -СН2О-, -ОСН2-, -ОСН2СН2О-, -О-, -N(R3)-, -С(О)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R3)S(O)2-, -S(O)2N(R3)-, -C(=NH)-, -C(=NH)N(R3)-, -C(=NH)N(R3)- или замещенный или незамещенный C1-С4алкилен;
Z представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, замещенный или незамещенный С2-С4алкинил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный C1-С12гетероарил; или R1 представляет собой -NR7R10 или CN;
каждый R2 независимо представляет собой Н, -CN, галоген, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный С1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
каждый R3 независимо представляет собой Н, или замещенный или незамещенный C1-С4алкил;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, замещенный или незамещенный С1-С4алкокси, замещенный или незамещенный C1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С6гетероциклоалкил, или -N(R3)2;
R5 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С4алкил, или С(O)-(С2-С4алкенил);
R7 независимо представляет собой замещенный или незамещенный C1-С4алкил, замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, замещенный или незамещенный С2-С4алкинил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил;
R10 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С4алкил;
m равен 0 или 1;
n равен 0, 1, 2 или 3; и
p равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемое пролекарство;
при условии, что
(1) если m равен 0, то -A-Y-Z отличен от 
(2) если А представляет собой хинолинил, m равен 0, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой СН, то R1 отличен от Me;
(3) если R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил, или замещенный или незамещенный С2-С4алкенил, m равен 0, и X1 представляет собой N, то X2 представляет собой СН или N;
(4) соединение является отличным от
(R)-3-(1-бут-2-иноилпиперидин-3-иламино)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-3-(1-(4-(димeтилaминo)бyт-2-eнoил)пипepидин-3-илaминo)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-3-(1-(4-(циклoпpoпил(мeтил)aминo)бyт-2-eнoил)пипepидин-3-илaминo)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)-1,2,4-триазин-6-карбоксамида;
(R,E)-5-((l-(4-(димeтилaминo)бyт-2-eнoил)пипepидин-3-ил)(мeтил)aминo)-3-(4-феноксифениламино)пиразин-2-карбоксамида; или
(R)-3-(5-кapбaмoил-6-(3-мeтилизoтиaзoл-5-илaминo)пиpaзин-2-илaминo)-N,N-диметилазепан-1-карбоксамида;
и его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемое пролекарство.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил.
17. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкенил.
18. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4алкинил.
19. Соединение по любому из пп. 15-18, имеющее формулу (C-IA), (C-IB) или (C-IC), имеющую структуру:
или его фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемое пролекарство,
R20, R21 и R22, каждый независимо, представляют собой Н, CN, галоген, замещенный или незамещенный C1-С4алкил, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил; или R20 и R21 вместе образуют связь.
20. Соединение по любому из пп. 15-19, отличающееся тем, что R5 представляет собой Н или Me.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный С6-С12арил.
22. Соединение по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой фенил.
23. Соединение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой пиридил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил или изоксазолил.
25. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой изотиазолил.
26. Соединение по любому из пп. 1-25, отличающееся тем, что Y представляет собой связь, -CH2O-, -OCH2-, -О-, -N(R3)-, -С(О)-, -N(R3)C(O)-, -C(O)N(R3)- или замещенный или незамещенный С1-С4алкилен.
27. Соединение по любому из пп. 1-26, отличающееся тем, что Y представляет собой связь, -С(О)- или -C(O)N(R3)-.
28. Соединение по любому из пп. 1-27, отличающееся тем, что Z представляет собой замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил, или замещенный или незамещенный С1-С12гетероарил.
29. Соединение по п. 28, отличающееся тем, что Z представляет собой Me, Et или i-Pr.
30. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что кольцо А представляет собой изотиазолил;
Y представляет собой связь; и Z представляет собой Me.
31. Соединение по любому из пп. 1-30, где оба X1 и X2 представляют собой N.
32. Соединение по любому из пп. 1-30, где оба X1 и X2 представляют собой СН.
33. Соединение по любому из пп. 1-30, отличающееся тем, что X1 представляет собой N, а X2 представляет собой СН.
34. Соединение по любому из пп. 1-33, отличающееся тем, что n равен 0, 1 или 2.
35. Соединение по любому из пп. 1-34, отличающееся тем, что n равен 2.
36. Соединение по любому из пп. 1-35, отличающееся тем, что p равен 0, 1 или 2.
37. Соединение по любому из пп. 1-36, отличающееся тем, что p равен 0.
38. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что q равен 0, 1 или 2.
39. Соединение по п. 38, отличающееся тем, что q равен 1.
40. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R6 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С3алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил или -N(R3)2.
41. Соединение по п. 40, отличающееся тем, что R6 представляет собой Me, Et, i-Pr, циклопропил, циклобутил, циклопентил, Cl, F, амино или диметиламино.
42. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из соединений, перечисленных в таблице N1-N8 или в таблице 1 - таблице 17.
43. Соединение по п. 1, представляющее собой любое из соединений, выбранных из соединений с ID Соединения от А-1 до А-233, от В-1 до В-31, от С-1 до С-89, от D-1 до D-321 и от Е-1 доЕ-158.
44. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-43 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, составленная для способа введения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного введения или ректального введения.
46. Способ лечения аутоиммунного заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-45.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из ревматоидного артрита или волчанки.
48. Способ лечения гетероиммунного заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-43.
49. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-45.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что В-клеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, мантийноклеточную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
52. Способ лечения мастоцитоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-45.
53. Способ лечения остеопороза или расстройств костной резорбции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-45.
54. Способ лечения воспалительного заболевания или патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по любому из пп. 1-45.
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562169941P | 2015-06-02 | 2015-06-02 | |
| US201562169935P | 2015-06-02 | 2015-06-02 | |
| US201562169945P | 2015-06-02 | 2015-06-02 | |
| US62/169,935 | 2015-06-02 | ||
| US62/169,941 | 2015-06-02 | ||
| US62/169,945 | 2015-06-02 | ||
| US201562249340P | 2015-11-01 | 2015-11-01 | |
| US201562249336P | 2015-11-01 | 2015-11-01 | |
| US201562249338P | 2015-11-01 | 2015-11-01 | |
| US62/249,338 | 2015-11-01 | ||
| US62/249,340 | 2015-11-01 | ||
| US62/249,336 | 2015-11-01 | ||
| PCT/US2016/035489 WO2016196776A2 (en) | 2015-06-02 | 2016-06-02 | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017145650A true RU2017145650A (ru) | 2019-07-15 |
| RU2017145650A3 RU2017145650A3 (ru) | 2019-11-22 |
Family
ID=57441893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017145650A RU2017145650A (ru) | 2015-06-02 | 2016-06-02 | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180305348A1 (ru) |
| EP (1) | EP3310776A4 (ru) |
| JP (1) | JP2018522823A (ru) |
| KR (1) | KR20180021740A (ru) |
| CN (1) | CN107709315A (ru) |
| AU (2) | AU2016270907B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017025986A2 (ru) |
| CA (1) | CA2987054A1 (ru) |
| IL (1) | IL255831A (ru) |
| MA (1) | MA42623A (ru) |
| MX (1) | MX2017015574A (ru) |
| RU (1) | RU2017145650A (ru) |
| SG (1) | SG10201911523YA (ru) |
| WO (1) | WO2016196776A2 (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2017383236B2 (en) * | 2016-12-21 | 2022-02-10 | Acerta Pharma B.V. | Imidazopyrazine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
| KR101956815B1 (ko) * | 2017-02-14 | 2019-03-12 | 한국화학연구원 | 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN109384774B (zh) * | 2017-08-11 | 2023-02-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108530450B (zh) * | 2018-05-03 | 2021-03-30 | 赖建智 | 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用 |
| CN112469414A (zh) | 2018-05-25 | 2021-03-09 | 昂科库博疗法有限责任公司 | 作为新型候选抗癌药物的高效力tacc3抑制剂 |
| BR122023024103A2 (pt) | 2018-10-15 | 2024-02-20 | Nurix Therapeutics, Inc. | Compostos bifuncionais para degradação de btk por meio da via de proteossoma de ubiquitina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e seus usos |
| FI3870579T3 (fi) * | 2018-10-22 | 2025-01-02 | Alumis Inc | Tyk2-inhibiittoreita ja niiden käyttöjä |
| US20220143195A1 (en) * | 2019-02-13 | 2022-05-12 | Nurix Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway |
| JP2022526713A (ja) | 2019-03-21 | 2022-05-26 | オンクセオ | がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子 |
| WO2020210508A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Nurix Therapeutics, Inc. | 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus |
| US11530229B2 (en) | 2019-05-17 | 2022-12-20 | Nurix Therapeutics, Inc. | Cyano cyclobutyl compounds for CBL-B inhibition and uses thereof |
| US11401267B2 (en) | 2019-06-26 | 2022-08-02 | Nurix Therapeutics, Inc. | Substituted benzyl-triazole compounds for Cbl-b inhibition, and further uses thereof |
| US20210085717A1 (en) | 2019-09-24 | 2021-03-25 | Nurix Therapeutics, Inc. | Cbl inhibitors and compositions for expansion of immune cells |
| KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
| WO2021113557A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Nurix Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| EP4159731A4 (en) * | 2020-06-01 | 2024-06-26 | Wigen Biomedicine Technology (Shanghai) Co., Ltd. | New pyrazine compound |
| WO2022071772A1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | (주)메디톡스 | 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도 |
| US12016860B2 (en) | 2021-04-08 | 2024-06-25 | Nurix Therapeutics, Inc. | Combination therapies with Cbl-b inhibitor compounds |
| WO2022221194A1 (en) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | A2A Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| IL309427A (en) * | 2021-07-01 | 2024-02-01 | Hangzhou Healzen Therapeutics Co Ltd | TYROSINE KINASE AND MUTANT DEGRADER, Broughton's composition and application |
| CA3236073A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Robert J. Brown | Piperidinylpyrazine-carboxamide compounds for treating and preventing cancer and for degrading btk |
| CN116143757B (zh) * | 2021-11-22 | 2024-07-05 | 杭州和正医药有限公司 | 一种可降解btk激酶的多功能化合物、组合物及应用 |
| EP4499625A1 (en) | 2022-03-24 | 2025-02-05 | A2A Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075113A1 (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclic carboxamide derivatives |
| JP4622047B2 (ja) * | 1999-06-09 | 2011-02-02 | アステラス製薬株式会社 | 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体 |
| JP2014005206A (ja) * | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
| JP5878178B2 (ja) * | 2011-09-30 | 2016-03-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体 |
| US9216173B2 (en) * | 2011-10-05 | 2015-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
| SG10201601352UA (en) * | 2011-11-23 | 2016-03-30 | Portola Pharm Inc | Pyrazine kinase inhibitors |
| EP2802567B1 (en) * | 2012-01-10 | 2017-03-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors |
| ME02648B (me) * | 2012-01-17 | 2017-06-20 | Astellas Pharma Inc | Jedinjenje pirazin karboksamida |
| US20140113931A1 (en) * | 2012-06-22 | 2014-04-24 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted picolinamide kinase inhibitors |
| US9040530B2 (en) * | 2012-06-22 | 2015-05-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors |
| HK1217695A1 (zh) * | 2013-03-05 | 2017-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 |
| WO2014153280A1 (en) * | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
| WO2015039613A1 (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | 北京韩美药品有限公司 | 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物 |
| KR20160093675A (ko) * | 2013-12-05 | 2016-08-08 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 티로신 키나제의 억제제 |
-
2016
- 2016-06-02 RU RU2017145650A patent/RU2017145650A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-06-02 MA MA042623A patent/MA42623A/fr unknown
- 2016-06-02 JP JP2017560655A patent/JP2018522823A/ja active Pending
- 2016-06-02 CA CA2987054A patent/CA2987054A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-02 KR KR1020177037849A patent/KR20180021740A/ko not_active Withdrawn
- 2016-06-02 SG SG10201911523YA patent/SG10201911523YA/en unknown
- 2016-06-02 AU AU2016270907A patent/AU2016270907B2/en not_active Ceased
- 2016-06-02 WO PCT/US2016/035489 patent/WO2016196776A2/en not_active Ceased
- 2016-06-02 BR BR112017025986A patent/BR112017025986A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-06-02 US US15/579,142 patent/US20180305348A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-02 EP EP16804424.6A patent/EP3310776A4/en not_active Withdrawn
- 2016-06-02 CN CN201680035113.2A patent/CN107709315A/zh active Pending
- 2016-06-02 MX MX2017015574A patent/MX2017015574A/es unknown
-
2017
- 2017-11-21 IL IL255831A patent/IL255831A/en unknown
-
2019
- 2019-07-17 US US16/514,544 patent/US20210070748A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-11 AU AU2020286332A patent/AU2020286332A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018522823A (ja) | 2018-08-16 |
| WO2016196776A2 (en) | 2016-12-08 |
| KR20180021740A (ko) | 2018-03-05 |
| CA2987054A1 (en) | 2016-12-08 |
| AU2020286332A1 (en) | 2021-01-21 |
| RU2017145650A3 (ru) | 2019-11-22 |
| CN107709315A (zh) | 2018-02-16 |
| SG10201911523YA (en) | 2020-02-27 |
| BR112017025986A2 (pt) | 2018-08-14 |
| US20210070748A1 (en) | 2021-03-11 |
| AU2016270907A1 (en) | 2017-12-07 |
| IL255831A (en) | 2018-01-31 |
| US20180305348A1 (en) | 2018-10-25 |
| MX2017015574A (es) | 2018-08-09 |
| EP3310776A2 (en) | 2018-04-25 |
| EP3310776A4 (en) | 2019-01-16 |
| MA42623A (fr) | 2018-06-20 |
| WO2016196776A3 (en) | 2017-01-05 |
| AU2016270907B2 (en) | 2020-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017145650A (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
| JP2018522823A5 (ru) | ||
| JP6907173B2 (ja) | スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 | |
| TWI756482B (zh) | 治療活性化合物及其使用方法 | |
| JP6466348B2 (ja) | スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 | |
| RU2454405C2 (ru) | Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина | |
| RU2008112221A (ru) | Соединения ряда изоиндолимидов, их композиции и способы применения | |
| RU2004135066A (ru) | Ингибиторы деацетилазы гистонов | |
| RU2403247C2 (ru) | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения | |
| RU2009118254A (ru) | Фенилацетамиды в качестве ингибиторов протеинкиназ | |
| RU2012116877A (ru) | Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы | |
| RU2013143028A (ru) | Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ | |
| RU2002121645A (ru) | Производные 2-аминоникотинамида и их применение в качестве ингибиторов vegf-рецептора тирозинкиназы | |
| WO2014145029A2 (en) | N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities | |
| RU2008112691A (ru) | Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение | |
| SI2961736T1 (en) | Histone demethylase inhibitors | |
| HRP20191821T1 (hr) | Antiproliferativni spojevi i načini njihove uporabe | |
| CA2396590A1 (en) | 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors | |
| HRP20251220T1 (hr) | Derivati bipirazola kao jak inhibitori | |
| US20160115149A1 (en) | Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b | |
| JP2010538076A5 (ru) | ||
| RU2007108861A (ru) | Трифтометилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов киназ | |
| CA2522435A1 (en) | Inhibitors of akt activity | |
| CA2601508A1 (en) | Cyclopropanecarboxamide derivatives | |
| RU2003132687A (ru) | Лечение диабета типа 2 ингибиторами дипептидилпептидазы iv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20210716 |