[go: up one dir, main page]

RU2009116670A - Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина - Google Patents

Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина Download PDF

Info

Publication number
RU2009116670A
RU2009116670A RU2009116670/04A RU2009116670A RU2009116670A RU 2009116670 A RU2009116670 A RU 2009116670A RU 2009116670/04 A RU2009116670/04 A RU 2009116670/04A RU 2009116670 A RU2009116670 A RU 2009116670A RU 2009116670 A RU2009116670 A RU 2009116670A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
nicotinamide
hydroxycyclohexyl
cyclopropyl
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
RU2009116670/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2454405C2 (ru
Inventor
Марьяна АНДЖЕЛКОВИЦ (CH)
Марьяна АНДЖЕЛКОВИЦ
Аньес БЕНАРДО (FR)
Аньес БЕНАРДО
Эвелине ШАПУ (FR)
Эвелине ШАПУ
Пауль ХЕБАЙЗЕН (CH)
Пауль Хебайзен
Маттиас НЕТТЕКОВЕН (DE)
Маттиас НЕТТЕКОВЕН
Ульрике ОБСТ-ЗАНДЕР (CH)
Ульрике ОБСТ-ЗАНДЕР
Константинос ПАНОУСИС (US)
Константинос ПАНОУСИС
Штефан РЁВЕР (DE)
Штефан РЁВЕР
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2009116670A publication Critical patent/RU2009116670A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2454405C2 publication Critical patent/RU2454405C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Применение соединений общей формулы ! , ! где А представляет собой СН или N; ! R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13; ! R9 представляет собой водород или низший алкил; ! R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси; ! R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; ! R13 представляет собой низший алкил; ! R2 представляет собой водород; ! или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо; ! G представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из -X-R3, -C≡C-R15 и -CH2-CH2-R16; ! Х представляет собой О или NR14; ! R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; ! R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенныой или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном; ! или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислор�

Claims (43)

1. Применение соединений общей формулы
Figure 00000001
,
где А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо;
G представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из -X-R3, -C≡C-R15 и -CH2-CH2-R16;
Х представляет собой О или NR14;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенныой или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или сера, причем указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкокси и галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкоксиалкила, циклоалкила и фуранила, замещенного галогеном;
R16 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, гетероарила, выбранного из пиридила или имидазолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом или галогеном, и низшего алкиламинокарбонила;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
и их фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственных средств для лечения и/или
профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина.
2. Применение по п.1, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000002
,
где А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо;
Х представляет собой О или NR14;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкокси и галогена;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила;
и их фармацевтически приемлемых солей,
для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина.
3. Применение по п.1, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000003
,
где A, R1-R8, R15 и R17 являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемых солей,
для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина.
4. Применение по п.1, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000004
,
где A, R1-R8, R16 и R17 являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемых солей,
для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина.
5. Применение соединений формулы I по п.1, где А представляет собой СН.
6. Применение соединений формулы I по п.1, где А представляет собой N.
7. Применение по п.1, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000005
где R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород; гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
Х представляет собой О или NR14;
R14 представляет собой водород или низший алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещена галогеном, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
и их фармацевтически приемлемых солей,
для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина.
8. Применение соединений формулы I по п.1, где Х представляет собой О.
9. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 представляет собой циклоалкил, замещенный гидрокси.
10. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 представляет собой -CH2-CR9R10-циклоалкил, и где R9 представляет собой водород, и R10 представляет собой гидрокси.
11. Применение соединений формулы I по п.1, где R3 выбран из группы, состоящей из низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила и низшего галогеналкила.
12. Применение соединений формулы I по п.1, где R6 представляет собой галоген или низший галогеналкил, и R4, R5, R7 и R8 представляют собой водород.
13. Применение соединений формулы I по п.1, где
R1 представляет собой циклоалкил, который замещен гидрокси, или -СН2-CR9R10-циклоалкил;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R2 представляет собой водород;
Х представляет собой О;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила и низшего галогеналкила;
R4, R5, R7 и R8 представляют собой водород;
R6 представляет собой галоген;
и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Применение соединений формулы I по п.7, выбранных из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид
и их фармацевтически приемлемых солей.
15. Применение соединений формулы I по п.1, выбранных из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)никотинамид,
6-бутокси-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
6-циклопентилокси-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-циклопентиламинопиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопентилокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
(1-гидроксииндан-2-ил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-пиперидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(3,4-дихлорфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметилпентил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(3,4-дихлорфенил)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
6-((R)-втор-бутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-[(2-метоксиэтил)метиламино]никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метокси-1-метилэтокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(1-метоксиметилпропокси)никотинамид,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-((R)-2-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((S)-2-метоксипропокси)никотинамид,
6-втор-бутокси-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(3-метилбутиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(циклопропилметиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5,6-бис-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-(циклопропилметилметиламино)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-(циклопропилметилметиламино)-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(циклопропилметилметиламино)-5-(4-фторфенил)никотинамид,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-бутокси-6-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2-метоксиэтокси)-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(пиридин-4-илметокси)никотинамид,
((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(3-метилизоксазол-5-илметокси)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(циклопропилметилметиламино)-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-метилникотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-5-(4-фторфенил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-тиоморфолин-4-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
6-циклопропилметокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид,
5-(4-цианофенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(3-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-ил-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-пиридин-2-илэтил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-[2-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-(4-бутилкарбамоилбутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-[4-(2-бутилкарбамоилэтил)фенил]-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3,4-дихлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 3'-(3-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
и их фармацевтически приемлемых солей.
16. Применение соединений формулы I по п.1 для лечения и/или профилактики периферического сосудистого заболевания, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечнососудистых нарушений, ангины, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, рестеноза вследствие ангиопластики, гипертензии и васкулярных осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии.
17. Применение соединений формулы I по п.1 для лечения и/или профилактики дислипидемии.
18. Применение соединений формулы I по п.1 в комбинации или вместе с другим соединением, выбранным из группы, состоящей из ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора микросомального белка переноса триглицеридов/секреции АроВ, активатора PPAR, ингибитора белка переноса сложных эфиров холестерина, ингибитора перезахвата желчной кислоты, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора синтеза холестерина, фибрата, ниацина, препаратов, содержащих ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменной смолы, антиоксиданта, ингибитора АСАТ или вещества, способствующего накоплению желчной кислоты.
19. Фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина, включающие одно или несколько соединений формулы
Figure 00000006
,
где А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо;
G представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из -X-R3, -C≡C-R15 и -CH2-CH2-R16;
Х представляет собой О или NR14;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенныой или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или сера, причем указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкокси и галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкоксиалкила, циклоалкила и фуранила, замещенного галогеном;
R16 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, гетероарила, выбранного из пиридила или имидазолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом или галогеном, и низшего алкиламинокарбонила;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
и их фармацевтически приемлемые соли.
20. Фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина по п.19, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000007
,
где А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -СН2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил,
R2 представляет собой водород;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо;
Х представляет собой О или NR14;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкокси и галогена;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила;
и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина по п.19, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000008
,
где A, R1-R8, R15 и R17 являются такими, как определено в п.19, и их фармацевтически приемлемые соли.
22. Фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина по п.19, где соединения формулы I имеют формулу
Figure 00000009
,
где A, R1-R8, R16 и R17 являются такими, как определено в п.19, и их фармацевтически приемлемые соли.
23. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где А представляет собой СН.
24. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где А представляет собой N.
25. Фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина по п.19, включающие одно или несколько соединений формулы I, имеющих формулу
Figure 00000010
,
где R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, -СН2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
Х представляет собой О или NR14;
R14 представляет собой водород или низший алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
или их фармацевтически приемлемые соли,
и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
26. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где Х представляет собой О.
27. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где R1 представляет собой циклоалкил, замещенный гидрокси.
28. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где R1 представляет собой -СН2-CR9R10-циклоалкил, и где R9 представляет собой водород и R10 представляет собой гидрокси.
29. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где R3 выбран из группы, состоящей из низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила и низшего галогеналкила.
30. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где R6 представляет собой галоген или низший галогеналкил, и R4, R5, R7 и R8 представляют собой водород.
31. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения формулы I, где
R1 представляет собой циклоалкил, который замещен гидрокси, или -СН2-CR9R10-циклоалкил;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R2 представляет собой водород;
Х представляет собой О;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила и низшего галогеналкила;
R4, R5, R7 и R8 представляют собой водород;
R6 представляет собой галоген;
или их фармацевтически приемлемые соли.
32. Фармацевтические композиции по п.25, содержащие соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид
и их фармацевтически приемлемые соли.
33. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)никотинамид,
6-бутокси-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
6-циклопентилокси-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-циклопентиламинопиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопентилокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
(1-гидроксииндан-2-ил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-пиперидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(3,4-дихлорфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметилпентил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(3,4-дихлорфенил)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
6-((R)-втор-бутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-[(2-метоксиэтил)метиламино]никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метокси-1-метилэтокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(1-метоксиметилпропокси)никотинамид,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-((R)-2-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((S)-2-метоксипропокси)никотинамид,
6-втор-бутокси-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(3-метилбутиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(циклопропилметиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5,6-бис-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-(циклопропилметилметиламино)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-(циклопропилметилметиламино)-5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(циклопропилметилметиламино)-5-(4-фторфенил)никотинамид,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксилропил)амид 5-бутокси-6-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2-метоксиэтокси)-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(пиридин-4-илметокси)никотинамид,
((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(3-метилизоксазол-5-илметокси)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(циклопропилметилметиламино)-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-метилникотинамид,
N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-5-(4-фторфенил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-тиоморфолин-4-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
6-циклопропилметокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(пиридин-2-илметокси)никотинамид,
5-(4-цианофенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(3-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-ил-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-пиридин-2-илэтил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-[2-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-(4-бутилкарбамоилбутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-[4-(2-бутилкарбамоилэтил)фенил]-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3,4-дихлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 3'-(3-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
и их фармацевтически приемлемые соли.
34. Фармацевтические композиции по п.19 для лечения и/или профилактики периферического сосудистого заболевания, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечнососудистых нарушений, ангины, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, рестеноза вследствие ангиопластики, гипертензии и васкулярных осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии.
35. Фармацевтические композиции по п.19 для лечения и/или профилактики дислипидемии.
36. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие соединение формулы I в комбинации или вместе с другим соединением, выбранным из группы, состоящей из ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора микросомального белка переноса триглицеридов/секреции АроВ, активатора PPAR, ингибитора белка переноса сложных эфиров холестерина, ингибитора перезахвата желчной кислоты, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора синтеза холестерина, фибрата, ниацина, препаратов, содержащих ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменной смолы, антиоксиданта, ингибитора АСАТ или вещества, способствующего накоплению желчной кислоты.
37. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы
Figure 00000006
,
где А представляет собой СН или N;
R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо;
G представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из -X-R3, -C≡C-R15 и -CH2-CH2-R16;
Х представляет собой О или NR14;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего алкилкарбониламиноалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, где гетероциклильная группа является незамещенной или замещена оксо, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенныой или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или сера, причем указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкокси и галогена;
R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкоксиалкила, циклоалкила и фуранила, замещенного галогеном;
R16 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, гетероарила, выбранного из пиридила или имидазолила, который является незамещенным или замещен низшим алкилом или галогеном, и низшего алкиламинокарбонила;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
и их фармацевтически приемлемых солей,
пациенту, нуждающемуся в этом.
38. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут быть излечены агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы
Figure 00000011
,
где R1 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси или низшим алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, -CH2-CR9R10-циклоалкила и -CR11R12-COOR13;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси;
R11 и R12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
R13 представляет собой низший алкил;
R2 представляет собой водород;
Х представляет собой О или NR14;
R14 представляет собой водород или низший алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, низшего циклоалкилалкила, низшего алкоксиалкила, низшего галогеналкила, низшего карбамоилалкила, низшего фенилалкила, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероарилалкила, где гетероарильная группа является незамещенной или моно- или дизамещена низшим алкилом, и фенила, который является незамещенным или моно- или дизамещен галогеном;
или R3 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо;
R4 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано;
или их фармацевтически приемлемых солей пациенту, нуждающемуся в этом.
39. Способ по п.37 для лечения и/или профилактики периферического сосудистого заболевания, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечнососудистых нарушений, ангины, ишемии, ишемии сердца, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, рестеноза вследствие ангиопластики, гипертензии и васкулярных осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии.
40. Способ по п.37 для лечения и/или профилактики дислипидемии.
41. Способ по п.37, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации или вместе с другим соединением, выбранным из группы, состоящей из ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора микросомального белка переноса триглицеридов/секреции АроВ, активатора PPAR, ингибитора белка переноса сложных эфиров холестерина, ингибитора перезахвата желчной кислоты, ингибитора абсорбции холестерина, ингибитора синтеза холестерина, фибрата, ниацина, препаратов, содержащих ниацин или другие агонисты НМ74а, ионообменной смолы, антиоксиданта, ингибитора АСАТ или вещества, способствующего накоплению желчной кислоты.
42. Соединения формулы I, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
6-циклогексилокси-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-бутокси-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-циклогексилокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопентилокси-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
6-циклопентилокси-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 6-(2-хлорфенил)-5-циклопентиламинопиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопентилокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-феноксиникотинамид,
(1-гидроксииндан-2-ил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-пиперидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(3,4-дихлорфенил)-5-пирроли дин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
[5-(4-хлорфенил)-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]морфолин-4-илметанон,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-(2-пропиониламиноэтокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметилпентил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(3,4-дихлорфенил)-N-((транс)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-циклопропилметоксипиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-6-(2-метоксиэтокси)никотинамид,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлорфенокси)-6-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(3-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
6-((R)-втор-бутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-изопропоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(2-метокси-1-метилэтокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(1-метоксиметилпропокси)никотинамид,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-((R)-2-метоксипропокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((S)-2-метоксипропокси)никотинамид,
6-втор-бутокси-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(3-метилбутиламино)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-циклопропиламинопиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропокси]никотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(3-метоксипропокси)никотинамид,
((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-[(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиразин-2-карбоновой кислоты,
N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(циклопропилметилметиламино)-5-(4-фторфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(метилпропиламино)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2-метоксиэтокси)-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-(2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-[(2-метоксиэтил)метиламино]никотинамид,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 3'-(4-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты,
N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметокси-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(2-метил-2H-[1,2,4]триазол-3-илметокси)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-(пиридин-4-илметокси)никотинамид,
((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-циклопропилметокси-6-(4-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-цианофенил)-N-((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)-6-циклопропилметоксиникотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-(1-гидроксиметилциклопентил)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]-6-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(5-бромфуран-2-илэтинил)-6-(4-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-(3-метоксипроп-1-инил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилэтинил-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-метилникотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(2-пиридин-3-илэтил)-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-тиоморфолин-4-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-хлорфенил)-5-(2-циклопропилэтил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(2-пиридин-2-илэтил)-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты,
((R)-2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 6-(4-фторфенил)-5-пиперидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты,
5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-[2-(1-гидроксициклопентил)этил]никотинамид,
6-циклопропилметокси-5-(4-фторфенил)-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-2-трифторметилникотинамид,
N-((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(3-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-N-((R)-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(3-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-5-(4-метоксифенил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-ил-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-ил-5-(4-трифторметоксифенил)никотинамид,
5-(4-цианофенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-[2-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)этил]-5-(4-трифторметилфенил)никотинамид,
метиловый эфир (R)-2-{[6-(4-фторфенил)-5-пирролидин-1-илпиразин-2-карбонил]амино}-3-метилбутановой кислоты,
6-(4-бутилкарбамоилбутокси)-5-(4-хлорфенил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-[4-(2-бутилкарбамоилэтил)фенил]-6-циклопропилметокси-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)никотинамид,
5-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-6-пропоксиникотинамид,
6-циклопентилметокси-5-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)никотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3,4-дихлорфенил)-N-((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-N-((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(2-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-фторфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(4-хлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
5-(3,4-дихлорфенил)-N-((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-6-пирролидин-1-илникотинамид,
((S)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 3'-(3-хлорфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-карбоновой кислоты
и все их фармацевтически приемлемые соли.
43. Соединения формулы I, имеющие формулу
Figure 00000008
,
где A, R1-R8, R15 и R17 являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.
RU2009116670/04A 2006-10-04 2007-09-24 Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина RU2454405C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121755.0 2006-10-04
EP06121755 2006-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009116670A true RU2009116670A (ru) 2010-11-10
RU2454405C2 RU2454405C2 (ru) 2012-06-27

Family

ID=38740266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009116670/04A RU2454405C2 (ru) 2006-10-04 2007-09-24 Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20080085906A1 (ru)
EP (2) EP2074096B1 (ru)
JP (1) JP2010505789A (ru)
KR (1) KR101107896B1 (ru)
CN (1) CN101522626A (ru)
AU (1) AU2007304365A1 (ru)
BR (1) BRPI0717845A2 (ru)
CA (1) CA2664119A1 (ru)
IL (1) IL197577A0 (ru)
MX (1) MX2009003222A (ru)
NO (1) NO20091045L (ru)
RU (1) RU2454405C2 (ru)
WO (1) WO2008040651A1 (ru)
ZA (1) ZA200902353B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070087096A (ko) 2004-12-14 2007-08-27 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ 억제제로서의 옥사디아졸 유도체
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
CA2651663A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ572586A (en) 2006-05-30 2011-03-31 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme a diacylglycerol acyltransferase
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5662803B2 (ja) 2007-12-20 2015-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ１阻害剤としてのカルバモイル化合物１９０
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US7897621B2 (en) 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
AU2009327357C1 (en) 2008-12-19 2017-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ１의 억제제로서 피라진 카르복사미드
UA107088C2 (xx) 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину
KR20130066633A (ko) 2010-05-12 2013-06-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013529200A (ja) 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) * 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) * 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US20120101282A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
CA2832100A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2844834A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides
WO2013037703A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 3 -pyridine carboxylic acid hydrazides as hdl-cholesterol raising agents
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2755950B1 (en) * 2011-09-12 2016-05-04 F.Hoffmann-La Roche Ag N-(5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-)-pyridin-3-yl carboxamides
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA3124539A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
CN103957917A (zh) 2011-09-30 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776421A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20140044802A1 (en) 2012-04-05 2014-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase and combination therapies thereof
WO2014029726A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
RS64234B1 (sr) 2012-12-07 2023-06-30 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidini korisni kao inhibitori atr kinaze za lečenje kancera
CN108299400B (zh) * 2013-03-14 2021-02-19 达特神经科学(开曼)有限公司 作为pde4抑制剂的取代的吡啶和取代的吡嗪化合物
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SI3077397T1 (sl) 2013-12-06 2020-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)pirazolo(1,5-A)pirimidin-3- karboksamidna spojina, koristna kot inhibitor kinaze ATR, njena priprava, različne trdne oblike in njeni radioaktivno označeni derivati
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
NZ727399A (en) 2014-06-17 2022-07-29 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
DK3239143T3 (da) * 2014-12-24 2023-04-11 Lg Chemical Ltd Biarylderivat som gpr120-agonist
RU2760373C2 (ru) 2015-09-18 2021-11-24 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Биарильное производное и содержащее его лекарственное средство
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
AU2018360730A1 (en) 2017-10-30 2020-05-21 Montreal Heart Institute Methods of treating elevated plasma cholesterol
PL237374B1 (pl) * 2017-11-10 2021-04-06 Lambdafin Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie
WO2024003259A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tead inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2006527770A (ja) 2003-06-18 2006-12-07 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｂ１モジュレーターとしての２−置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
RU2404164C2 (ru) * 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
BRPI0717822A2 (pt) * 2006-10-04 2013-11-12 Hoffmann La Roche Composto, processo de fabricação de composto da fórmula i, composição farmacêutica, método de tratamento e/ou profilaxia de doenças que são associadas à modulação de receptores de cb2 e uso de composto.
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007304365A1 (en) 2008-04-10
US8188093B2 (en) 2012-05-29
MX2009003222A (es) 2009-04-06
BRPI0717845A2 (pt) 2015-06-16
EP2074096A1 (en) 2009-07-01
KR101107896B1 (ko) 2012-01-25
JP2010505789A (ja) 2010-02-25
RU2454405C2 (ru) 2012-06-27
CA2664119A1 (en) 2008-04-10
WO2008040651A1 (en) 2008-04-10
EP2450350A1 (en) 2012-05-09
KR20090075852A (ko) 2009-07-09
ZA200902353B (en) 2010-04-28
NO20091045L (no) 2009-03-31
US20100267745A1 (en) 2010-10-21
EP2074096B1 (en) 2012-06-27
US20090143409A1 (en) 2009-06-04
US20080085906A1 (en) 2008-04-10
CN101522626A (zh) 2009-09-02
US7812028B2 (en) 2010-10-12
IL197577A0 (en) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009116670A (ru) Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина
RU2404164C2 (ru) Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
CN103249720B (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的肟化合物
US9090599B2 (en) Heteroarylmethyl amides
JP2004532227A5 (ru)
HRP20181076T1 (hr) Pirazolski derivati kao modulatori kalcijevih kanala aktiviranih oslobađanjem kalcija
JP2007519754A5 (ru)
JP2004531571A (ja) サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
JP6319436B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
CA2982267C (en) Novel dgat2 inhibitors
RU2012134093A (ru) 4-фенокси-никотинамиды или 4-фенокси-пиримидин-5-карбоксамиды
HRP20100284T1 (hr) Derivati piperazinila korisni u liječenju bolesti posredovanih receptorom gpr38
JP5823543B2 (ja) 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
RU2006135486A (ru) Производные n-пиперидина в качестве модуляторов ссr3
JPH05504353A (ja) シクロヘキサノール誘導体の硝酸エステル
MX2011002069A (es) Derivados de piridina como receptores vegfr-2 e inhibidores de la proteina tirosina cinasa.
JP2004530650A5 (ru)
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
CN103153957B (zh) N-吡啶-3-基或n-吡嗪-2-基甲酰胺类
CN103781765A (zh) 作为hdl-胆固醇升高剂的3-吡啶甲酰肼类
HK1181759B (en) N-pyridin-3-yl or n-pyrazin-2-yl carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130925