RU2009115963A

RU2009115963A - Производные оксадиазола, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессантными свойствами

Info

Publication number: RU2009115963A
Application number: RU2009115963/04A
Authority: RU
Inventors: Райнер АЛЬБЕРТ (CH); Райнер Альберт; Найджел Грэм КУК (CH); Найджел Грэм Кук; Айан ЛУИС (CH); Айан ЛУИС; Свен ВАЙЛЕР (DE); Свен Вайлер; Фредерик ЗЕКРИ (FR); Фредерик Зекри
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2006-09-29
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2010-11-10
Also published as: JP2010504932A; US20100087491A1; CA2664268A1; BRPI0717656A2; CN101522646A; EP2081916A1; WO2008037476A1; MX2009003129A; KR20090057070A; AU2007302262A1

Abstract

1. Соединение формулы I ! ! где или ! I) R1 означает остаток формулы (a) ! ! где Z означает СН или азот, ! каждый R5 и R6 независимо означает водород, галоген, C1-C8алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C1-С4алкоксигруппой, =N-OH-группой или =N-O(C1-С4)алкилом, галоген(C1-С8)алкил, CN-группу, C1-C8алкоксигруппу, галоген(C1-С8)алкоксигруппу, C1-C8алкилтиогруппу, Ra-CO-, где Ra означает (С1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, фенил или фенил(С1-С4)алкил, или фенил или ! R5 или R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют другое кольцо, например остаток формулы (b) ! ! где Z означает СН или азот, предпочтительно CH, ! каждый Rb и R'b независимо означает (C1-С4)алкил, ! при условии, что, по крайней мере, один из R5 и означает водород, ! R2 означает -R7-NR8R9-, где R7 необязательно замещен C1-C4алкиленом, и C1-C4алкилен, в котором две связи атома углерода в алкильной цепи образуют , p равно 1, 2 или 3 и ! каждый R8 и R9 независимо означает водород, необязательно замещенный C1-C8алкил, Rd-CO или гетероциклическую группу, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклическую группу, и ! Rd означает C1-С4алкил, C3-C6циклоалкил, фенил или фенил(C1-С4)алкил или ! R2 означает необязательно замещенную гетероциклическую группу и каждый R3 и R4 означает водород, ! при условии, что ! i) если R2 означает -CH2-NH2, то R1 не означает: 2-CF3-4-бифенилил, 3-CF3-4-трифторэтоксифенил или 3-CF3-4-изопропокси-фенил, и ! ii) если R2 означает -C(CH3)-NH2, то R1 не означает 2-CF3-4-бифенилил, или ! II) R1 означает замещенный бифенилил, 4-фенокси-фенил или 4-(фенил(С1-С4)алкокси)фенил, где, по крайней мере, одна фенильная группа монозамещена, или фенил, который замещен одним или боле�

Claims

1. Соединение формулы I

где или

I) R₁ означает остаток формулы (a)

где Z означает СН или азот,

каждый R₅ и R₆ независимо означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, C₁-С₄алкоксигруппой, =N-OH-группой или =N-O(C₁-С₄)алкилом, галоген(C₁-С₈)алкил, CN-группу, C₁-C₈алкоксигруппу, галоген(C₁-С₈)алкоксигруппу, C₁-C₈алкилтиогруппу, R_a-CO-, где R_a означает (С₁-C₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил, или фенил или

R₅ или R₆ вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют другое кольцо, например остаток формулы (b)

где Z означает СН или азот, предпочтительно CH,

каждый R_b и R'_b независимо означает (C₁-С₄)алкил,

при условии, что, по крайней мере, один из R₅ и означает водород,

R₂ означает -R₇-NR₈R₉-, где R₇ необязательно замещен C₁-C₄алкиленом, и C₁-C₄алкилен, в котором две связи атома углерода в алкильной цепи образуют

, p равно 1, 2 или 3 и

каждый R₈ и R₉ независимо означает водород, необязательно замещенный C₁-C₈алкил, R_d-CO или гетероциклическую группу, или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклическую группу, и

R_d означает C₁-С₄алкил, C₃-C₆циклоалкил, фенил или фенил(C₁-С₄)алкил или

R₂ означает необязательно замещенную гетероциклическую группу и каждый R₃ и R₄ означает водород,

при условии, что

i) если R₂ означает -CH₂-NH₂, то R₁ не означает: 2-CF₃-4-бифенилил, 3-CF₃-4-трифторэтоксифенил или 3-CF₃-4-изопропокси-фенил, и

ii) если R₂ означает -C(CH₃)-NH₂, то R₁ не означает 2-CF₃-4-бифенилил, или

II) R₁ означает замещенный бифенилил, 4-фенокси-фенил или 4-(фенил(С₁-С₄)алкокси)фенил, где, по крайней мере, одна фенильная группа монозамещена, или фенил, который замещен одним или более заместителей, выбранных из галогена, нитрила, C₁-C₈алкила, галоген(C₁-С₈)алкила, C₁-C₈алкоксигруппы, галоген(С₁-С₈)алкоксигруппы, С₁-С₈алкокси-(С₁-С₈)алкоксигруппы, C₁-С₈алкил(C₁-С₈)алкоксигруппы, C₁-С₈алкилгалоген(C₁-С₈)алкоксигруппы, галоген(С₁-С₈)алкил(С₁-С₈)алкоксигруппы, галоген(С₁-С₈)алкилгалоген(С₁-С₈)алкоксигруппы, галоген(C₁-С₈)алкокси(С₁-С₈)алкоксигруппы, C₁-С₈алкоксигалоген(C₁-С₈)алкоксигруппы, галоген(C₁-С₈)алкоксигалоген(C₁-С₈)алкоксигруппы, С₁-С₈алкокси(С₁-С₈)алкила, галоген(C₁-С₈)алкокси(С₁-С₈)алкила, С₁-С₈алкоксигалоген(C₁-С₈)алкила, галоген(С₁-С₈)алкоксигалоген(C₁-С₈)алкила, C₂-C₆алкенилоксигруппы, С₂-С₆алкинилоксигруппы, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкил(C₁-С₄)алкила, С₃-C₆циклоалкил(C₁-С₄)алкоксигруппы, C₃-C₆циклоалкилоксигруппы, фенил(С₁-С₄)алкоксигруппы и гетероцикло(С₁-С₄)алкоксигруппы,

R₂ означает -SO₂NH₂ или -SO₂NH-R₁₀-COOH, где R₁₀ означает C₁-C₆алкилен, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или С=СН₂,

один R₃ и R₄ означает водород или С₁-С₄алкил, а другой означает C₁-С₄алкил, или галоген(С₁-С₄)алкоксигруппу,

при условии, что, если R₂ означает -SO₂NH₂, a R₄ означает этил, то R₁ не означает:

а) бифенилил, замещенный CF₃ и необязательно атомом фтора, или

б) фенил, замещенный CF₃ и циклогескилом,

и их соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ означает остаток формулы (a)

где Z означает СН или азот,

каждый R₅ и R₆ независимо означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С₁-С₄алкоксигруппой, =N-OH-группой или =N-O(С₁-С₄)алкилом, галоген(С₁-С₈)алкил, CN-группу, C₁-C₈алкоксигруппу, галоген(C₁-С₈)алкоксигруппу, C₁-C₈алкилтиогруппу, R_a-CO-, где R_a означает (С₁-С₄)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил, или фенил

при условии, что, по крайней мере, один R5 и R6 означает водород.

3. Соединение по п.1, где Z означает СН.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R₂ означает -R₇-NR₈R₉- или гетероцикл, присоединенный через атом углерода, где заместители имеют значения, как указано в п.1.

5. Соединение по п.1, где R₃ означает водород.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который заключается в том, что проводят:

а) конденсацию соединения формулы (II), где R₁ имеет значения, определенные в п.1, или его функциональное производное, с соединением формулы (III) (способ A), или

б) превращение соединения формулы (IV) или (V) в соединение формулы (I) (способ B или C),

в соответствии с приведенной схемой

Y означает Cl, F, Br, OH

и выделение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в форме соли и, при необходимости превращение соединения формулы (I), полученного в свободной форме, в форму необходимой соли или наоборот.

7. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтическая соль для применения в качестве лекарственного средства.

S. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

9. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения расстройств или заболеваний, опосредованных лимфоцитами.

10. Фармацевтическая комбинация, например набор, включающий а) первый агент, который является соединением формулы I по п.1, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере, один совместный агент.

11. Соединение формулы I по п.1 и его применение в качестве лекарственного средства, фармацевтической композиции, включающей указанное соединение и комбинацию указанного соединения с совместным агентом, главным образом, как определено и описано выше.