[go: up one dir, main page]

RU2009115687A - Олигорибонуклеотиды и их применения - Google Patents

Олигорибонуклеотиды и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2009115687A
RU2009115687A RU2009115687/10A RU2009115687A RU2009115687A RU 2009115687 A RU2009115687 A RU 2009115687A RU 2009115687/10 A RU2009115687/10 A RU 2009115687/10A RU 2009115687 A RU2009115687 A RU 2009115687A RU 2009115687 A RU2009115687 A RU 2009115687A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
orn
seq
motif
individual
spacer
Prior art date
Application number
RU2009115687/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Марион ЮРК (DE)
Марион Юрк
Йорг ФОЛЛЬМЕР (DE)
Йорг Фолльмер
Ойген УЛЬМАНН (DE)
Ойген Ульманн
Original Assignee
Коли Фармасьютикал Гмбх (De)
Коли Фармасьютикал Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Коли Фармасьютикал Гмбх (De), Коли Фармасьютикал Гмбх filed Critical Коли Фармасьютикал Гмбх (De)
Publication of RU2009115687A publication Critical patent/RU2009115687A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/317—Chemical structure of the backbone with an inverted bond, e.g. a cap structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3511—Conjugate intercalating or cleaving agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3517—Marker; Tag

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:29), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20. ! 2. ORN по п.1, где ORN не является 5'-GGGGUUUUGGGGG-3' (SEQ ID NO: 33) или 5'-GGGGUUUUGGGG-3'(SEQ ID NO: 34). ! 3. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)5-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:30), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20. ! 4. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4(R2)mGGGG (SEQ ID NO:31), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20, и где если (R1)n представляет собой GG, то (R2)m не является G, или m не равно 0. ! 5. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:29), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20, и где ORN не содержит модифицированную фосфатную связь, выбранную из группы, состоящей из: ! (i) ! ! Формула I ! где R1 представляет собой водород (H), COOR, OH, алкил C1-C18, C6H5 или (CH2)m-NH-R2, где R представляет собой H или метил, бутил, метоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксибензил или S-пивалоилтиоэтил; R2 представляет собой H, алкил C1-C18 или ацил C2-C18; и m равно 1-17; ! X представляет собой кис�

Claims (83)

1. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:29), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20.
2. ORN по п.1, где ORN не является 5'-GGGGUUUUGGGGG-3' (SEQ ID NO: 33) или 5'-GGGGUUUUGGGG-3'(SEQ ID NO: 34).
3. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)5-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:30), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20.
4. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4(R2)mGGGG (SEQ ID NO:31), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20, и где если (R1)n представляет собой GG, то (R2)m не является G, или m не равно 0.
5. Олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 10-100 рибонуклеотидов, содержащий GG(R1)n(U)4-20(R2)mGGGG (SEQ ID NO:29), где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин, n = 0-20, m = 0-20, и где ORN не содержит модифицированную фосфатную связь, выбранную из группы, состоящей из:
(i)
Figure 00000001
Формула I
где R1 представляет собой водород (H), COOR, OH, алкил C1-C18, C6H5 или (CH2)m-NH-R2, где R представляет собой H или метил, бутил, метоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксибензил или S-пивалоилтиоэтил; R2 представляет собой H, алкил C1-C18 или ацил C2-C18; и m равно 1-17;
X представляет собой кислород (O) или серу (S); и
каждый из Nu и Nu' независимо представляет собой нуклеозид или аналог нуклеозида;
при условии, что если R1 представляет собой H, то X представляет собой S;
(ii)
Figure 00000002
Формула II
где X представляет собой O или S;
X1 представляет собой OH, SH, BH3, OR3 или NHR3, где R3 представляет собой алкил C1-C18;
каждый из X2 и X3 независимо представляет собой O, S, CH2 или CF2; и
каждый из Nu и Nu' независимо представляет собой нуклеозид или аналог нуклеозида;
при условии, что
(a) по меньшей мере, один из X, X2 и X3 не является O, или X1 не является OH,
(b) если X1 представляет собой SH, то, по меньшей мере, один из X, X2 и X3 не является O,
(c) если X и X2 представляют собой O, и если X1 представляет собой OH, то X3 не является S, и Nu представляет собой 3'Nu, и Nu' представляет собой 5'Nu', и
(d) если X1 представляет собой BH3, то, по меньшей мере, один из X, X2 или X3 представляет собой S; и
(iii) любое сочетание (i) и (ii),
или, по меньшей мере, один аналог нуклеотида, представленный в качестве формулы IIIA или формулы IIIB
Figure 00000003
где R4 представляет собой H или OR, где R представляет собой H или ацил C1-C18;
B представляет собой нуклеиновое основание, модифицированное нуклеиновое основание или H;
каждый из X и X5 независимо представляет собой O или S; и
X4 представляет собой OH, SH, метил или NHR5, где R5 представляет собой алкил C1-C18; и
каждая пунктирная линия независимо представляет собой необязательную связь со смежной группой, водородом или органическим радикалом;
при условии, что, по меньшей мере, один из X и X5 не является O, или X4 не является OH.
6. ORN по п.1, где ORN не содержит мотив 5'-GGGUUUU 3'.
7. ORN по п.1, дополнительно содержащий стерильный носитель.
8. ORN по п.1, где ORN образует смесь с липидным носителем.
9. ORN по п.1, где ORN является одноцепочечным.
10. ORN по п.1, где олигонуклеотид не является миРНК или антисмысловым олигонуклеотидом.
11. ORN по п.1, где ORN содержит, по меньшей мере, одну фосфоротиоатную связь.
12. ORN по п.1, где все межнуклеотидные связи ORN являются фосфоротиоатными связями.
13. ORN по п.1, где ORN содержит, по меньшей мере, одну фосфодиэфироподобную связь.
14. ORN по п.13, где фосфодиэфироподобная связь представляет собой фосфодиэфирную связь.
15. ORN по п.1, дополнительно содержащий, по меньшей мере, одну межнуклеотидную 5'-5'-связь.
16. ORN по п.15, где межнуклеотидная 5'-5'-связь содержит линкер.
17. ORN по п.1, дополнительно содержащий, по меньшей мере, одну межнуклеотидную 3'-3' связь.
18. ORN по п.17, где межнуклеотидная 3'-3'-связь содержит линкер.
19. ORN по п.1, дополнительно содержащий, по меньшей мере, один 2'-O-алкил-модифицированный, 2-фторарабино-модифицированный или LNA-модифицированный G.
20. ORN по п.1, где ORN не содержит динуклеотид CG.
21. ORN по п.1, где ORN содержит, по меньшей мере, один неметилированный динуклеотид CpG.
22. ORN по п.1, где ORN содержит последовательность нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или сочетания нуклеозидов и аналогов нуклеозидов, способных формировать вторичную структуру, которую обеспечивают, по меньшей мере, две смежные пары оснований, соединенные водородными связями.
23. ORN по п.22, где вторичная структура представляет собой вторичную структуру «стебель-петля».
24. ORN по п.1, где (R1)n представляет собой GG.
25. ORN по п.1, где (R2)m представляет собой GGG.
26. ORN по п.1, где (U)4-20 представляет собой UUUUU.
27. ORN по п.1, где (U)4-20 представляет собой UUUUUUU.
28. ORN по п.1, где (U)4-20 представляет собой UUUUUUUUUU (SEQ ID NO:32).
29. ORN по п.1, где GG и (R1)n непосредственно связаны.
30. ORN по п.1, где GG и (R1)n связаны посредством 3'-3'-связи.
31. ORN по п.1, где GG и (R1)n связаны посредством спейсера.
32. ORN по п.31, где спейсер представляет собой ненуклеотидный спейсер.
33. ORN по п.32, где ненуклеотидный спейсер представляет собой D-спейсер.
34. ORN по п.32, где ненуклеотидный спейсер представляет собой линкер.
35. ORN, содержащий
rG*rG*rG*rG*rU*rU*rU*rU*rU*rU*rU*rU*rU*rU*rG*rG*rG*rG*rG*rG*rG (SEQ ID NO:4).
36. ORN, содержащий
rG*rG*rG*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rU*rG*rU*rG*rG*rG*rG*rG*rG*rG (SEQ ID NO:5).
37. ORN, содержащий
rG*rG*rG*rG*rU*rU*rA*rU*rU*rA*rU*rU*rA*rU*rG*rG*rG*rG*rG*rG*rG (SEQ ID NO:6).
38. ORN, содержащий rG*rG*rG*rG-rU-rU-rU-rU-rU-rU-rU-rU-rU-rU-rG*rG*rG*rG*rG*rG*rG (SEQ ID NO:8).
39. ORN, содержащий rG*rU*rU*rG*rU*rG*rU*dG*dG*dG*dG*dG (SEQ ID NO:10).
40. Иммуностимулирующий олигонуклеотид РНК (ORN) длиной 8-100 рибонуклеотидов, содержащий иммуностимулирующий мотив ORN, связанный с поли-G-мотивом, где поли-G-мотив расположен с 3'-конца от иммуностимулирующего мотива ORN, и поли-G-мотив содержит, по меньшей мере, 4 G, где G представляет собой гуанозин.
41. ORN по п.40, где ORN не является одним из следующего 5'-GGGGUUUUGGGGG-3' (SEQ ID NO:33), 5'-GGGGUUUUGGGG-3' (SEQ ID NO:34), GUUUUUG (SEQ ID NO: 35), GGGGGGGUUGUGUGGGGG (SEQ ID NO:36), CCCCUUUUGGGGG (SEQ ID NO:37), GUUUGUGUGGGG (SEQ ID NO:38), GUUGUGUGGGGG (SEQ ID NO:39), UUUUUUGGGGG (SEQ ID NO:40), UUUUUGGGGG (SEQ ID NO:41), UUUUGGGGG (SEQ ID NO:19) или UUUUGGGG (SEQ ID NO:15).
42. ORN по п.40, где иммуностимулирующий мотив ORN представляет собой мотив TLR8.
43. ORN по п.42, где мотив TLR8 представляет собой N-U-R1-R2, где N является рибонуклеотидом, и N не содержит U, U представляет собой урацил или его производное, и где R представляет собой рибонуклеотид, где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет собой аденозин (A), или цитозин, или их производные. R не является U, если только N-U-R1-R2 не содержит, по меньшей мере, два A.
44. ORN по п.43, где N представляет собой аденозин, или цитозин (C), или их производные.
45. ORN по п.43, дополнительно содержащий второй мотив N-U-R1-R2.
46. ORN по п.40, где иммуностимулирующий мотив ORN является мотивом TLR7/8.
47. ORN по п.46, где мотив TLR7/8 содержит рибонуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(i) 5'-C/U-U-G/U-U-3',
(ii) 5'-R-U-R-G-Y-3',
(iii) 5'-G-U-U-G-B-3',
(iv) 5'-G-U-G-U-G/U-3' и
(v) 5'-G/C-U-A/C-G-G-C-A-C-3',
где C/U представляет собой цитозин (C) или урацил (U), G/U представляет собой гуанин (G) или U, R представляет собой пурин, Y представляет собой пиримидин, B представляет собой U, G или C, G/C представляет собой G или C, и A/C представляет собой аденин (A) или C.
48. ORN по п.40, где поли-G-мотив представляет собой 6 G.
49. ORN по п.40, где поли-G-мотив представляет собой 7 G.
50. ORN по п.40, где иммуностимулирующий мотив ORN и поли-G-мотив непосредственно связаны.
51. ORN по п.40, где иммуностимулирующий мотив ORN и поли-G-мотив опосредованно связаны при помощи линкера, который представляет собой спейсер, нуклеотидный линкер или ненуклеотидный линкер.
52. ORN по п.40, где ORN содержит, по меньшей мере, одну фосфоротиоатную связь.
53. ORN по п.40, где все межнуклеотидные связи ORN являются фосфоротиоатными связями.
54. ORN по п.52, где ORN содержит, по меньшей мере, одну фосфодиэфироподобную связь.
55. ORN по любому из пп.1, 3, 4, 5 или 35-40, где ORN конъюгирован с молекулой, выбранной из группы, состоящей из липида, малой молекулы, пептида или белка.
56. ORN по п.55, где ORN и молекула конъюгированы напрямую.
57. ORN по п.55, где ORN и молекула конъюгированы посредством линкера.
58. Способ стимуляции продукции IFN-α, включающий:
контактирование TLR7-экспрессирующей клетки с олигонуклеотидом РНК (ORN), содержащим иммуностимулирующий мотив ORN, связанный с поли-G-мотивом, где поли-G-мотив расположен с 3'-конца от иммуностимулирующего мотива ORN, и поли-G-мотив содержит, по меньшей мере, 4 G, где G представляет собой гуанозин, в эффективном количестве для стимулирования продукции IFN-α, и где продукция IFN-γ или IL-12 в ответ на ORN не индуцируется значительно по сравнению с фоном.
59. Способ по п.57, где ORN представляет собой GG(R1)n(U)4-20(R2)mGGGG, где R1 и R2 представляют собой рибонуклеозид, дезоксирибонуклеозид, спейсер или ненуклеотидный линкер, где n = 0-20, где m = 0-20, U представляет собой уридин или его производное, G представляет собой гуанозин.
60. Способ по п.58, где TLR7-экспрессирующая клетка представляет собой mDC.
61. Способ по п.58, где TLR7-экспрессирующая клетка находится in vitro.
62. Способ по п.58, где TLR7-экспрессирующая клетка находится in vivo.
63. Способ лечения рака, включающий:
введение индивиду ORN по любому из пп.1-57 в эффективном количестве для лечения рака.
64. Способ по п.63, дополнительно включающий введение химиотерапевтического средства индивиду.
65. Способ по п.64, дополнительно включающий проведение облучения индивида.
66. Способ лечения астмы, включающий введение индивиду ORN по любому из пп.1-57 в эффективном количестве для лечения астмы.
67. Способ лечения аллергии, включающий введение индивиду ORN по любому из пп.1-57 в эффективном количестве для лечения аллергии.
68. Способ по п.67, где индивид страдает аллергическим ринитом.
69. Способ модуляции иммунного ответа у индивида, включающий введение индивиду ORN по любому из пп.1-57 в эффективном количестве для модуляции иммунного ответа.
70. Способ по п.69, где ORN доставляют индивиду для лечения аутоиммунного заболевания у индивида.
71. Способ по п.69, где ORN доставляют индивиду для лечения ремоделирования дыхательных путей у индивида.
72. Способ по п.69, где ORN вводят без антигена индивиду.
73. Способ по п.69, где ORN доставляют способом, выбранным из группы, состоящей из перорального, назального, сублингвального, внутривенного, подкожного, мукозального, респираторного, непосредственной инъекции и дермального способа.
74. Способ по п.69, где ORN доставляют индивиду в эффективном количестве для индукции экспрессии IFN-α.
75. Способ лечения астмы, осложненной вирусной инфекцией, включающий введение индивиду ORN по любому из пп.1-54 в эффективном количестве для лечения астмы, осложненной вирусной инфекцией.
76. Способ по п.75, где вирусная инфекция представляет собой RSV.
77. Способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение индивиду ORN по любому из пп.1-54 в эффективном количестве для лечения инфекционного заболевания.
78. Способ по п.77, где индивид имеет вирусную инфекцию.
79. Способ по п.78, где вирусная инфекция представляет собой гепатит B.
80. Способ по п.78, где вирусная инфекция представляет собой гепатит C.
81. Способ по п.78, дополнительно включающий введение противовирусного средства индивиду.
82. Способ по п.68, где противовирусное средство связано с ORN.
83. Способ по п.77, где ORN доставляют способом, выбранным из группы, состоящей из перорального, назального, сублингвального, внутривенного, подкожного, мукозального, респираторного, непосредственной инъекции и дермального способа.
RU2009115687/10A 2006-10-26 2007-10-26 Олигорибонуклеотиды и их применения RU2009115687A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85458506P 2006-10-26 2006-10-26
US60/854,585 2006-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2009115687A true RU2009115687A (ru) 2010-11-10

Family

ID=40002694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009115687/10A RU2009115687A (ru) 2006-10-26 2007-10-26 Олигорибонуклеотиды и их применения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100144846A1 (ru)
EP (1) EP2104738A2 (ru)
JP (1) JP2010507386A (ru)
KR (1) KR20090058584A (ru)
CN (1) CN101558157A (ru)
AU (1) AU2007353120A1 (ru)
BR (1) BRPI0718182A2 (ru)
CA (1) CA2667297A1 (ru)
MX (1) MX2009004510A (ru)
NO (1) NO20092023L (ru)
RU (1) RU2009115687A (ru)
WO (1) WO2008139262A2 (ru)
ZA (1) ZA200902823B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030026782A1 (en) 1995-02-07 2003-02-06 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US7935675B1 (en) 1994-07-15 2011-05-03 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
ATE335510T1 (de) 1998-05-22 2006-09-15 Ottawa Health Research Inst Methoden und produkte zur induzierung mukosaler immunität
US7585847B2 (en) 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US8834900B2 (en) 2001-08-17 2014-09-16 University Of Iowa Research Foundation Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity
US8153141B2 (en) 2002-04-04 2012-04-10 Coley Pharmaceutical Gmbh Immunostimulatory G, U-containing oligoribonucleotides
US7807803B2 (en) 2002-07-03 2010-10-05 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7569553B2 (en) 2002-07-03 2009-08-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20040053880A1 (en) 2002-07-03 2004-03-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7605138B2 (en) 2002-07-03 2009-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7576066B2 (en) 2002-07-03 2009-08-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
MXPA05004588A (es) 2002-10-29 2005-12-14 Coley Pharmaceutical Group Ltd Metodos y productos relacionados con el tratamiento y prevencion de infeccion de virus de hepatitis c.
WO2004053104A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5’ cpg nucleic acids and methods of use
BRPI0416079A (pt) 2003-10-30 2007-01-02 Coley Pharm Gmbh análogos de oligonucleotìdeos de classe c com uma potência imunoestimuladora aumentada
MY159370A (en) 2004-10-20 2016-12-30 Coley Pharm Group Inc Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides
JP2010507361A (ja) * 2006-07-31 2010-03-11 キュアバック ゲーエムベーハー 具体的には免疫刺激剤／アジュバントとしての、一般式（Ｉ）：ＧｌＸｍＧｎ、または一般式（ＩＩ）：ＣｌＸｍＣｎで表される核酸
MX2009003398A (es) 2006-09-27 2009-08-12 Coley Pharm Gmbh Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada.
MX2010008468A (es) * 2008-01-31 2010-08-30 Curevac Gmbh Acidos nucleicos de la formula (i) (nug1xmgnnv)a y derivados de los mismos como un agente/adyuvante inmunoestimulante.
RU2015151857A (ru) 2008-12-02 2019-01-15 Уэйв Лайф Сайенсес Джапан, Инк. Способ синтеза модифицированных по атому фосфора нуклеиновых кислот
WO2010093705A2 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rna-based agonists of tlr7
US10174326B2 (en) 2009-03-17 2019-01-08 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn TLR7 ligand and uses thereof
GB0910723D0 (en) * 2009-06-22 2009-08-05 Sylentis Sau Novel drugs for inhibition of gene expression
MX342945B (es) 2009-07-06 2016-10-18 Ontorii Inc * Profármacos de ácido nucleico novedosos y métodos de uso de los mismos.
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
WO2012103985A2 (en) * 2010-12-16 2012-08-09 Steve Pascolo Pharmaceutical composition consisting of rna having alkali metal as counter ion and formulated with dications
EP3248982A1 (en) 2011-07-19 2017-11-29 Wave Life Sciences Ltd. Thiosulfonate reagents for the synthesis of functionalized nucleic acids
EP2773760B2 (en) * 2011-10-31 2020-11-04 RiboxX GmbH Double-stranded rna for immunostimulation
ES2731524T3 (es) 2012-04-05 2019-11-15 Massachusetts Inst Technology Composiciones inmunoestimuladoras y métodos de uso de las mismas
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
CA2879023C (en) 2012-07-13 2017-03-28 Wave Life Sciences Japan Asymmetric auxiliary group
CN104661664B (zh) 2012-07-13 2020-07-03 波涛生命科学有限公司 手性控制
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10144933B2 (en) 2014-01-15 2018-12-04 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
MX2016009290A (es) 2014-01-16 2017-02-28 Wave Life Sciences Ltd Diseño quiral.
TW201639583A (zh) * 2015-03-20 2016-11-16 國立研究開發法人醫藥基盤 健康 營養研究所 具有免疫賦活活性之含有ＣｐＧ－間隔基－寡核苷酸複合體及其用途
KR101899057B1 (ko) * 2015-10-15 2018-09-14 한국과학기술원 Rna 올리고뉴클레오티드를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
WO2017065369A1 (ko) * 2015-10-15 2017-04-20 한국과학기술원 Rna 올리고뉴클레오티드 및 이를 포함하는 면역 활성제
BR112019009469A2 (pt) * 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
US12453777B2 (en) 2019-03-20 2025-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Uses of amphiphiles in immune cell therapy and compositions therefor
CN114057816B (zh) * 2020-07-30 2025-02-11 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
EP4104830A1 (en) 2021-06-16 2022-12-21 Burghardt Wittig Sequential innate and adaptive immune modulation for cancer treatment

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL107150A0 (en) * 1992-09-29 1993-12-28 Isis Pharmaceuticals Inc Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence
EP0772619B2 (en) * 1994-07-15 2010-12-08 The University of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
AU738513B2 (en) * 1997-02-28 2001-09-20 University Of Iowa Research Foundation, The Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide in the treatment of LPS-associated disorders
DE69838294T2 (de) * 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
ES2284247T3 (es) * 1998-04-03 2007-11-01 University Of Iowa Research Foundation Metodos y productos para estimular el sistema inmunitario usando oligonucleotidos y citoquinas inmunoterapeuticos.
DE19935756A1 (de) * 1999-07-27 2001-02-08 Mologen Forschungs Entwicklung Kovalent geschlossenes Nukleinsäuremolekül zur Immunstimulation
JP2003510290A (ja) * 1999-09-27 2003-03-18 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫刺激核酸誘導インターフェロンに関する方法
US7585847B2 (en) * 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US8834900B2 (en) * 2001-08-17 2014-09-16 University Of Iowa Research Foundation Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity
WO2005037323A2 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Use of gro to treat or prevent inflammation
WO2006116458A2 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhances immunostimulatory activity
CN101291949A (zh) * 2005-10-04 2008-10-22 麦吉尔大学 包含阿拉伯糖修饰核苷酸的适体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008139262A8 (en) 2009-03-12
CA2667297A1 (en) 2008-11-20
BRPI0718182A2 (pt) 2014-02-25
KR20090058584A (ko) 2009-06-09
CN101558157A (zh) 2009-10-14
NO20092023L (no) 2009-06-23
WO2008139262A2 (en) 2008-11-20
JP2010507386A (ja) 2010-03-11
US20100144846A1 (en) 2010-06-10
EP2104738A2 (en) 2009-09-30
MX2009004510A (es) 2009-05-12
WO2008139262A3 (en) 2009-06-04
AU2007353120A1 (en) 2008-11-20
ZA200902823B (en) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009115687A (ru) Олигорибонуклеотиды и их применения
EP2056845B1 (en) Structure and use of 5' phosphate oligonucleotides
AU2012304358B2 (en) Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers
EP3044228B1 (en) Highly efficient synthesis of long rna using reverse direction approach
DK2958998T3 (en) SHORT INTERFERATING NUCLEIC ACID (SINA) MOLECULES CONTAINING A 2'-INTERNUCLEOSIDE BOND
JP2008531018A5 (ru)
JP7348922B2 (ja) Ｂ型肝炎感染の治療用のＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７ ｍＲＮＡを低減させるための核酸分子
CA2168409A1 (en) G cap-stabilized oligonucleotides
WO2006116458B1 (en) Modified oligoribonucleotide analogs with enhances immunostimulatory activity
EP2773760B2 (en) Double-stranded rna for immunostimulation
CN107012149A (zh) 调控基于toll‑样受体的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(iro)化合物
RU2010112771A (ru) Иммуностимулирующие аналоги олигонуклеотидов, содержащие модифицированные сахарные группировки
CN113412268B (zh) 5’位修饰核苷和使用其的核苷酸
CN112513060B (zh) 包含三硫代磷酸酯核苷间键的寡核苷酸
AU2019300324A1 (en) Oligonucleotides for modulating RTEL1 expression
WO2003062258A1 (en) Rnase l activator-antisense complexes
EP1945653A2 (en) Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides
EP4077671A1 (en) Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
JP2023506550A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのｓｂｄｓ阻害剤の使用
Uhlmann Oligonucleotide technologies: synthesis, production, regulations and applications
CN117737057A (zh) 一种具有增强抗乙肝效果的小核酸序列以及其偶联物
CN120615096A (zh) 核苷酸类似物及其制备方法和用途
HK40046699A (en) Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage
JP2024505583A (ja) Ｒｔｅｌ１発現を阻害するための増強されたオリゴヌクレオチド
CA3098267A1 (en) Oligonucleotides comprising a phosphorotrithioate internucleoside linkage