RU2003107014A

RU2003107014A - Замещенные пиразолы

Info

Publication number: RU2003107014A
Application number: RU2003107014/04A
Authority: RU
Inventors: Хьюи КАЙ; Джеймс П. Эдвардс; Стивен П. Медуна; Барбара А. ПАЙО; Джианмей ВЕЙ
Original assignee: Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2004-08-20

Claims

1. Соединение формулы (I)

в которой пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶, или отсутствует, или представляет собой sp² связь;

Y представляет собой азот или R²⁰C;

Z представляет собой азот или R²¹C;

T представляет собой азот или R²C;

S представляет собой азот или R³C,

при условии, что от 0 до 3 из S, T, Y и Z представляют собой азот, и дополнительно при условии, что один из S, T, Y и Z может представлять собой =N⁺-O^–, если остальные три не являются азотом,

R²⁰ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^oR^pN, R^oR^pNC=O, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁴OC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO и R¹⁴SO₂;

R²¹ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^cR^dN, R^cR^dNC=O, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁵OC=O, R¹⁵S, R¹⁵SO и R¹⁵SO₂;

R² выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^eR^fN, R^eR^fNC=O, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членный гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁶OC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO и R¹⁶SO₂;

R³ выбран из водорода, галогена, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкила, циано, нитро, C_1-5галогеналкила, R^gR^hN, C_2-8ацила, 4-7-членного гетероциклила, (4-7-членного гетероциклил)-C_1-5алкилена, фенила, (фенил)C_1-5алкилена, R¹⁷OC=O, R^mRⁿNC=O, R^mRⁿNSO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO и R¹⁷SO₂;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-5алкила;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, C_1-5алкенил, C_1-5алкокси, C_1-5алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил, в качестве альтернативы, R⁷ и R⁸ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенной 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть ненасыщенным или ароматическим, причем указанное кольцо необязательно замещено от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, R^t, R^tO-, R^tS-, R^tO(C_1-5алкилен)-, R^tO(C=O)-, R^t(C=O)-, R^t(C=S)-, R^t(C=O)O-, R^tO(C=O)(C=O)-, R^tSO₂, NHR^u(C=NH)-, NHR^uSO₂- и NHR^u(C=O)-;

R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил, бензил, фенетил или C_2-5гетероциклил, (C_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, NH₂, моно- или ди(C_1-6алкил)N-, или R⁴⁹OR⁵⁰-, в которых R⁴⁹ представляет собой H, C_1-5алкил, C_2-5алкенил, фенил, бензил, фенетил, C_1-5гетероциклил или (C_1-5гетероциклил)C_1-6алкилен, и R⁵⁰ представляет собой C_1-5алкилен, фенилен или бивалентный C_1-5гетероциклил;

R^u может представлять собой H, в дополнение к значениям, указанным для R^t;

R^c представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R¹⁰OC=O-, RⁱR^jNC=O, R¹⁰SO-, R¹⁰SO₂- и RⁱR^jNSO₂;

R^e представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R⁴⁰OC=O, R⁴³R⁴⁴NC=O, R⁴⁰SO, R⁴⁰SO₂ и R⁴³R⁴⁴NSO₂;

R^m представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R⁴¹OC=O, R⁴⁵R⁴⁶NC=O, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂ и R⁴⁵R⁴⁶NSO₂;

R^o представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R⁴²OC=O, R⁴⁷R⁴⁸NC=O, R⁴²SO, R⁴²SO₂ и R⁴⁷R⁴⁸NSO₂;

каждый из радикалов R^d, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, фенила и C_2-5гетероциклила, в дополнение к этому R^c и R^d, R^e и R^f, R^m и Rⁿ, или R^o и R^p, независимо, могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из радикалов R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², независимо, представляет собой C_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил;

каждый из радикалов Rⁱ и R^j, R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, C_3-5алкенил, фенил или C_2-5гетероциклил, в дополнение к этому Rⁱ и R^j, и R^k и R^l, R⁴³ и R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, и R⁴⁷ и R⁴⁸, независимо, могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂;

R^h представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил, в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены таким образом, чтобы образовать необязательно замещенную 4-7-членную гетероциклическую кольцевую систему, указанная кольцевая система может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, фенил или C_2-5гетероциклил, в качестве альтернативы R¹⁸ и R¹⁹ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

n = 0, 1 или 2;

G представляет собой C_3-6алкендиил или C_3-6алкандиил, необязательно замещенный группами гидрокси, галоген, C_1-5алкил, C_1-5алкокси, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, NR^kR^l, (L)-C_1-4 алкилен, R^kR^lNCO₂, [(L)-C_1-5 алкилен]амино, N₃ или (L)-C_1-5 алкокси;

L представляет собой амино, моно- или ди-C_1-5алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, в которых имеющийся атом азота кольцевой системы может быть необязательно замещен C_1-5алкилом, бензилом, C_2-5ацилом, C_1-5алкилсульфонилом или C_1-5 алкоксикарбонилом;

Ar представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную или гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5алкокси, C_1-5алкила, C_2-5алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²²S, R²²SO, R²²SO₂, R²²OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5галогеналкила, C_1-5 галогеноалкокси, C_1-5 галогеналкилтио и C_1-5 алкилтио;

R²² представляет собой водород, C_1-5алкил, C_3-5алкенил, фенил, бензил, C_2-5гетероциклил, C_2-8ацил, ароил, R¹¹OC=O, R²⁴R²⁵NC=O, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂ или R²⁴R²⁵NSO₂;

R²³ представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил или C_2-5гетероциклил, в качестве альтернативы R²² и R²³ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ и R²⁵ независимо представляют собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил или C_1-5гетероарил, в качестве альтернативы R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R³² представляет собой водород, C_1-5алкил, циано, C_1-5гидроксиалкил, C_2-8ацил, -(C=O)NR^vR^x, CHO или C_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из H, C_1-5алкила, C_1-5гидроксиалкила, C_1-5гетероциклила, (C_1-5гетероциклил)C_1-5алкилена, C_1-5аминоалкилена, C_3-8ацилокси, CHO, C_1-6алкоксикарбонила и циано;

Q представляет собой NR³³, S или O;

R³³ представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил, фенетил, C₂-₅гетероциклил, (C_2-5гетероциклил)C_1-5алкилен, C_2-8ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO, R³⁵S, R³⁵SO₂ и R³⁶R³⁷NSO₂;

R³⁵ выбран из водорода, C_1-5алкила, фенила, бензила, фенетила и C₂-₅гетероарила;

R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, фенила или C_2-5гетероарила, в качестве альтернативы R³⁶ и R³⁷ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, указанное кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим,

где каждая из указанных выше гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иное, и в дополнение к любому определенному заместителю может быть необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C_1-5алкила, C_1-5алкокси, -СООН, C_2-6ацила, [(ди(C_1-4алкил)амино]С_2-5алкилена, [(ди(C_1-4алкил)амино]С_2-5алкил-NH-CO- и C_1-5галогеналкокси,

или его фармацевтически приемлемая соль, амид и сложный эфир, или его стереоизомерная форма.

2. Соединение по п.1, где один из S, T, Y и Z представляет собой азот.

3. Соединение по п.1, где S и T представляют собой CR³ и CR², соответственно.

4. Соединение по п.1, где S, T, Y и Z представляют собой CR³, CR², CR²⁰ и CR²¹, соответственно.

5. Соединение по п.1, где (a) Z представляет собой N, Y представляет собой N, S представляет собой CR³ и T представляет собой CR², или (b) S представляет собой N, T представляет собой N, Y представляет собой CR²⁰ и Z представляет собой CR²¹.

6. Соединение по п.1, где R² представляет собой водород, галоген, C_1-5алкокси, циано, R^eR^fN или 5-6-членный гетероциклил.

7. Соединение по п.1, где R³ представляет собой водород, галоген, C_1-5алкокси, C_1-5алкил, циано, R¹⁷OC=O или R^gR^hN, где R^g и R^h представляют собой H или C_1-5алкил или объединены вместе с образованием 5-6-членного гетероциклила.

8. Соединение по п.1, где каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена и 5-6-членного гетероциклила.

9. Соединение по п.1, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода и C_1-3алкила, предпочтительно один из R⁵ и R⁶ представляет собой H, и более предпочтительно R⁵ и R⁶, каждый, представляет собой H.

10. Соединение по п.1, где один из R⁷ и R⁸ представляет собой H, а другой представляет собой 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил.

11. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ объединены вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, предпочтительно R⁷ и R⁸ объединены вместе с образованием шестичленного гетероциклила.

12. Соединение по п.11, где R⁷ и R⁸ объединены вместе с образованием 5-7-членного гетероциклила, необязательно N-замещенного группами R^t(C=O)-, R^tSO₂- или NHR^u(C=O)-, где R^t представляет собой C_1-6алкил, фенил или C_2-5гетероциклил и R^u представляет собой H, C_1-6алкил, фенил или C_2-5гетероциклил.

13. Соединение по п.1, где каждый из R^c, R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, C_2-8ацила, (C_1-5алкил)OC=O и соответствующих групп RRNC=O, RSO, RSO₂ и RRNSO₂.

14. Соединение по п.1, где каждый из R^c, R^d, R^g, R^h, R^o, R^f и R^p независимо выбран из водорода и C_1-5алкила; или, независимо, R^e и R^f, R^g и R^h или R^o и R^p объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, предпочтительно, где R^e и R^f вместе образуют морфолинил, пиперидинил или пирролидинил.

15. Соединение по п.1, где каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, Rⁱ, R^j, R^k и R^l независимо представляет собой водород или C_1-5алкил.

16. Соединение по п.1, где каждый из R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой C_1-5алкил.

17. Соединение по п.1, где R^g представляет собой C_1-5алкил, C_2-8ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂, и R^h представляет собой H или C_1-5алкил, в качестве альтернативы R^g и R^h могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, предпочтительно R^g и R^h, каждый, представляет собой C_1-3алкил.

18 Соединение по п.1, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил.

19. Соединение по п.1, где n = 1.

20. Соединение по п.1, где G представляет собой C_3-4алкандиил, необязательно замещенный группами гидрокси, галогеном, [(L)-C_1-5алкилен]амино или (L)-C_1-5алкилокси, предпочтительно, G представляет собой C₃ алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси.

21. Соединение по п.1, где R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-5алкокси, C_1-5алкила, циано, нитро, 4-7-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN, соответственно, предпочтительно R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, 5-6-членного гетероциклила и R^oR^pN или R^cR^dN соответственно.

22. Соединение по п.1, где Ar представляет собой моноциклическую кольцевую систему, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5алкила, циано, нитро, R²²R²³N, C_1-3галогеналкила, и C_1-3галогеналкокси.

23. Соединение по п.22, где Ar представляет собой шестичленную ароматическую кольцевую систему, монозамещенную в 4-положении галогеном, метилом, CF₃ или OCF₃, или дизамещенную в 3-4-положениях заместителями, независимо выбранными из галогена, CF₃, метила и OCF₃.

24. Соединение по п.22, где каждый из R²², R²³ и R²⁴ независимо представляет собой водород или C_1-5алкил.

25. Соединение по п.1, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил или в качестве альтернативы R²⁵ и R²⁶ объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

26. Соединение по п.25, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил.

27. Соединение по п.1, где Q представляет собой NR³³ или S.

28. Соединение по п.27, где Q представляет собой NR³³, R³³ представляет собой H или C_2-5гетероциклил, и R³² представляет собой H, C_1-5алкил, C_1-5гидроксиалкил, -(C=O)NR^vR^x, CHO или C_1-6алкоксикарбонил, где каждый из R^v и R^x независимо выбран из H, C_1-5гидроксиалкила, (C_1-5гетероциклил)-C_1-5алкилена и C_1-5аминоалкилена.

29. Соединение по п.27, где Q представляет собой S, и R³³ представляет собой NR³⁶R³⁷(C=O)-, где каждый из R³⁶ и R³⁷ независимо выбран из водорода и C_1-5алкила.

30. Соединение по п.1, где R³⁵ выбран из водорода и C_1-5алкила, R³⁶ и R³⁷, каждый, независимо выбран из водорода, C_1-5алкила или, в качестве альтернативы, R³⁶ и R³⁷ могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца.

31. Соединение по п.1, где Y представляет собой азот или R²⁰C, Z представляет собой азот или R²¹C, T представляет собой азот или R²C, S представляет собой азот или R³C, при условии, что от 0 до 2 из S, T, Y и Z представляют собой азот, R² представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-5алкокси, C_1-5алкил, 5-6-членный гетероциклил или R^eR^fN, R³ представляет собой водород, галоген, C_1-5алкокси, гидрокси, C_1-5алкил, 5-6-членный гетероциклил или R^gR^hN, R⁵ и R⁶, каждый, представляют собой H, R⁷ и R⁸ независимо объединены с образованием необязательно замещенного 5-7-членного ненасыщенного гетероциклического кольца, каждый из R^a, R^e, R^m и R^o независимо выбран из водорода, C_1-5алкила, C_2-8ацила, (C_1-5алкил)OC=O и соответствующих групп RRNC=O, RSO, RSO₂, и RRNSO₂, каждый из R^b, R^f, Rⁿ и R^p независимо выбран из водорода и C_1-5алкила, каждый из R⁹, R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет собой C_1-5алкил, каждый из R^c, R^d, Rⁱ, R^j, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R^k и R^l независимо представляет собой водород или C_1-5алкил, R^g представляет собой водород или C_1-5алкил, C_2-8ацил, R⁹OC=O, R¹⁸R¹⁹NC=O, R⁹SO, R⁹SO₂ или R¹⁸R¹⁹NSO₂, R^h представляет собой водород или C_1-5алкил, в качестве альтернативы, R^g и R^h могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил, n = 0 или 1, G представляет собой C_3-4алкендиил или C_3-4алкандиил, необязательно замещенный группой гидрокси, галогеном, C_1-5алкилокси, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, R^kR^lNCO₂, N₃ или (L)-C_1-5алкокси, L представляет собой амино, моно- или ди-C_1-5алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, доступные атомы азота кольцевой системы необязательно замещены C_1-5алкилом, бензилом, C_2-5ацилом или C_1-5алкилоксикарбонилом, R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, галогена, C_1-5алкокси, C_1-5алкила, циано, нитро и R^oR^pN, в качестве альтернативы, R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное водородом, галогеном, C_1-5алкокси, C_1-5алкилом, циано, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, CF₃, OCF₃, SCF₃ или C_1-5алкилтио, R²² представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил, фенетил, C_2-5гетероарил, C_2-8ацил, ароил, R²⁴OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R²⁴SO, R²⁴SO₂ или R²⁵R²⁶NSO₂, R²³ представляет собой водород или C_1-5алкил, в качестве альтернативы, R²² и R²³ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, R²⁴ представляет собой водород или C_1-5алкил, R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-5алкил, или в качестве альтернативы R²⁵ и R²⁶ могут быть объединены с образованием необязательно замещенного 4-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, R³² представляет собой водород, C_1-5алкил, C_1-5гидроксиалкил, CHO, C_2-6ацил, C_1-6алкоксикарбонил или -(С=O)NR^vR^x, где каждый из R^vR^x независимо выбран из H, C_1-5алкила, C_1-5гидроксиалкила, C_3-8ацилокси, (амино)C_1-6алкилена, (C_1-5гетероциклил)C_1-5алкилена или C_1-6алкоксикарбонила, Q представляет собой NR³³ или S, R³³ представляет собой водород, C_1-5алкил, фенил, бензил, (C_2-5гетероциклил)C_1-5 алкилен, C_2-8ацил, ароил, R³⁵OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R³⁵SO₂ и R³⁶R³⁷NSO₂, R³⁵ выбран из водорода и C_1-5алкила, R³⁶ и R³⁷ каждый независимо выбран из водорода и C_1-5алкила.

32. Соединение по п.1, где один из R⁵ и R⁶ представляет собой H, R⁷ и R⁸ объединены с образованием необязательно замещенного 6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, и Ar представляет собой моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5алкила, циано, нитро, R²²R²³N, CF₃и OCF₃.

33. Соединение по п.32, где как R⁵, так и R⁶, каждый, представляет собой H, и Ar представляет собой шестичленное кольцо, замещенное галогеном, CF₃, метилом, галогенметилом или OCF₃ в 3-4- положении, или дизамещенное в 3-4-положениях.

34. Соединение по п.33, где R⁷ и R⁸, объединенные вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный группами -(C=O)R^t, SO₂-R^t или -(C=O)NHR^u.

35. Соединение по п.32, где R²² и R²³, взятые вместе, независимо представляют собой морфолинил, пиперидил или пирролидинил, необязательно замещенные.

36. Соединение по п.1, где отсутствует пунктирная линия, расположенная рядом с C-R⁶.

37. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-диметиламино-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

(2-гидроксиэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

(2-аминоэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты; и

(2-морфолин-4-илэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

38. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-[4-(5-фтор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-хлор-2-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбонитрил;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-метокси-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

сложный этиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-диметиламино-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(5-диметиламино-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрил;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-фтор-2-гидроксиметил-бензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбальдегид;

сложный метиловый эфир 6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

и этиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты.

39. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

(2-морфолин-4-илэтил)амид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(5-окси-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол; и

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол.

40. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-этанон;

1-[1-{3-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-{3-[4-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин;

1-[4-(6-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[4-(6-хлор-1-метансульфонил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-хлор-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол-5-карбонитрил;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-1-(3-{4-[6-хлор-1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон;

1-[1-(2-гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

5-метансульфонил-1-{3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин; и

5-метансульфонил-1-{3-[4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин.

41. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропан-2-ол;

1-[3-(4-бромфенил)-1-(2-гидрокси-3-{4-[1-(2-морфолин-4-ил-этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]пиперидин-1-ил}пропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

сложный метиловый эфир 6-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(7-окси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(6-морфолин-4-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

1-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон;

сложный метиловый эфир 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-оксипирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоновой кислоты;

сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;

сложный метиловый эфир 3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

1-[4-(6-фторбензо[b]тиофен-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол;

1-[1-{3-[4-(6-фторбензофуран-3-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон;

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота;

диметиламид 6-фтор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;

3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонитрил; и

6-фтор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)бензо[b]тиофен-2-карбонитрил.

42. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 31, 37, 38 или 39 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ лечения субъекта, находящегося в состоянии, медиатором которого является катепсин S, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1, 31, 37, 38 или 39.

44. Способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1, 21, 37 или 39.

45. Способ лечения аутоиммунного заболевания или ингибирования развития аутоиммунного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1, 21, 37 или 39.

46. Способ по п.45, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, включающей волчанку, ревматоидный артрит и астму.

47. Способ по п.45, где аутоиммунное заболевание представляет собой астму.

48. Способ лечения или ингибирования развития отторжения трансплантата ткани у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1, 21, 37 или 38.

49. Способ по п.48, где указанное введение осуществляют после того, как субъект был подвергнут процедуре трансплантации ткани.

50. Способ по п.48, где указанное введение указанному субъекту осуществляют до или во время процедуры трансплантации ткани.