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ES2637340T3 - Derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina y su uso como inhibidores de quinasa - Google Patents

Derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina y su uso como inhibidores de quinasa Download PDF

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ES2637340T3
ES2637340T3 ES13703121.7T ES13703121T ES2637340T3 ES 2637340 T3 ES2637340 T3 ES 2637340T3 ES 13703121 T ES13703121 T ES 13703121T ES 2637340 T3 ES2637340 T3 ES 2637340T3
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ES
Spain
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pyridin
pyrrolo
benzyl
amide
pyrazol
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Active
Application number
ES13703121.7T
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English (en)
Inventor
Stephen Stokes
Christoper John GRAHAM
Stuart Christopher RAY
Emma Jayne STEFANIAK
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Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
Vernalis R&D Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Z es independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X, en donde cada Alk es independientemente alquileno (C1 a C12) o alquenileno (C2 a C12), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0 o 1; cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno o heterociclo opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C>=O)-, -(C>=S)-, -SO2-, -C(>=O)O-, -C(>=O)NRA-, -C(>=S)NRA-, -S02NRA-, -NRAC(>=O)-, -NRASO2- o -NRA- en donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6 , -(alquil C1-C6)-(cicloalquil), (alquil C1-C6)-(alcoxi C1-C6) o alcoxi C1-C6 ; cada X es independientemente halógeno, -H, -ORA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido, CN o C(halogeno)aHb, donde a es 1, 2 o 3, y b es (3-a); Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y R1 es H o alquilo C1-C6, con la condición de que el compuesto no es N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(4- metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxamida o (R)-1-(5-bromo-3-(1-(4-metoxibencil)-1Hpirazol-4-carboxamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo.

Description

Derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina y su uso como inhibidores de quinasa
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina que tienen actividad inhibidora de la quinasa de puntos de control 1 (CHK1), al uso de dichos compuestos en medicina, en relación con el tratamiento del cáncer, por la inhibición de la proliferación celular aberrante, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos que dañan el ADN y la radiación ionizante son la piedra angular de los regímenes de tratamiento del cáncer actuales. Estas terapias son eficaces, en especial cuando se administran en combinaciones, contra una amplia variedad de neoplasmas y es probable que sigan siendo el tratamiento de referencia para el tratamiento del cáncer para el futuro cercano. Estos agentes, debido a su mecanismo de acción, tienen limitaciones que restringen su eficacia general. Puesto que estos agentes se dirigen al ADN, son eficaces contra cualquier célula, en especial las que se multiplican activamente y por lo tanto carecen de especificidad de células tumorales. La administración normalmente es con la dosis máxima tolerada (DMT) que da como resultado un índice terapéutico estrecho y toxicidad en el tejido normal, en especial los que tienen un componente ce células que se dividen activamente, tal como el tracto gastrointestinal, sistema hematológico y otros órganos. La resistencia adquirida o intrínseca puede limitar además la utilidad de estos agentes, haciendo que muchos tumores de pacientes sean refractarios al fármaco. Múltiples mecanismos pueden contribuir a la resistencia adquirida, incluyendo niveles celulares reducidos del fármaco activo (a través de un metabolismo mayor, detoxificación o flujo de salida activo), mayor reparación de ADN, pérdida de p53 o atenuación de la señalización apoptótica.
A pesar de inducir daño al ADN a través de mecanismo múltiples (p. ej., inhibición de la topoisomerasa, alquilación directa de ADN o reducción de desoxirribonucleótidos), los agentes quimioterapéuticos citotóxicos que dañan al ADN tales como el cisplatino, irinotecán o gemcitabina, activan los puntos de control del ciclo celular. Los puntos de control del ciclo celular existen para proteger la fidelidad de la multiplicación y división del ADN, y asegurar el tiempo correcto de los sucesos del ciclo celular. Puesto que el ADN no se puede sustituir, estar rutas son críticas en la protección de la integridad genómica y prevención del inicio del cáncer. Los puntos de control existen como fases múltiples del ciclo celular y se pueden activar durante la fase G1-, S o G2 del ciclo celular en respuesta al daño al ADN. Alternativamente, el punto de control mitótico es activado por unión inadecuada del cromosoma a un huso bipolar y existe para asegurar la segregación precisa de cromosomas y proteger contra la aneuploidía. En células de mamíferos, las proteínas efectoras clave son p53 y las quinasas de puntos de control Chk1 y Chk2. Una gran proporción de cánceres humanos son defectuosos para la ruta de p53 en alguna forma, careciendo así de un punto de control funcional G1. Por lo tanto, estos tumores humanos son muy dependientes de las quinasas Chk para protegerlos en respuesta a agresiones que dañan el ADN.
Los agentes que dañan el ADN, junto con la radiación ionizante, activan los puntos de control de daño del ADN e inducen la detención del ciclo celular en G1, S o en la transición G2-M. Los sensores de daños, tales como el complejo Mre11 (Mre11, Rad50 y Nbs1) que reconocen las roturas de doble cadena, o el complejo Rad17 y Rad9-Hus1-Rad1 que reconocen el estrés de replicación, activan las quinasas de transducción central ATM y ATR. A su vez, estas quinasas activan directamente las quinasas efectoras Chk1 y Chk2. Chk1 y Chk2 regulan negativamente la familia Cdc25 de fosfatasas previniendo el avance del ciclo celular así como modulando directamente las proteínas de reparación que dan como resultado la mayor reparación de la lesión. Esto permite que la célula detenga la replicación, repare el ADN dañado, y después reanude la replicación. Estudios bioquímicos y genéticos han demostrado que Chk1 es esencial e indispensable para los puntos de control de S y G2-M.
Por lo tanto, la inhibición de Chk1 representa una nueva estrategia terapéutica para aumentar la letalidad de los fármacos quimioterapéuticos que dañan el ADN en los cánceres con la ruta de p53 defectuosa. La anulación del punto de control que queda intacto daría como resultado una mayor muerte de células tumorales. Los inhibidores de Chk1 han demostrado potenciación de una variedad de fármacos quimioterapéuticos citotóxicos tanto in vitro como en una variedad de modelos preclínicos de cánceres humanos, que incluyen gemcitabina, irinotecán y paclitaxel. Este procedimiento de “letalidad sintética” debería aumentar la actividad terapéutica del fármaco quimioterapéutico sin aumentar la toxicidad sistémica ya que las células normales deberían permanecer protegidas por su ruta p53 funcional. Los inhibidores de Chk1 tienen, por lo tanto, el potencial de combinarse con una amplia variedad de agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el tratamiento de una selección diversa de cánceres humanos. Este procedimiento se ha empezado a probar en clínica con varios inhibidores de Chk1 moléculas pequeñas (GDC0425, GDC0575, LY2603618 y LY2606368) actualmente en evaluación clínica en fase I/II en combinación con gemcitabina, irinotecán y citarabina. Agentes adicionales, que incluyen AZD7762, PF00477736, SCH900776 y XL844, se han sometido a ensayos de fase I, pero el desarrollo de estos agentes posteriormente se ha detenido.
Los documentos WO2009140320 y WO2009089352 describen pirrolopiridinas como inhibidores de CHK1 y/o CHK2.
Ahora se ha encontrado que algunos derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina muestran eficacia como inhibidores de 2
CHK1.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina sustituida útiles como inhibidores de CHK1, por ejemplo, para usar en el tratamiento del cáncer.
Un patrón de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina central, con sustitución opcional en la posición 4 y 5 y en las posición 3 con un grupo unido a pirazolil-amido sustituido son las principales propiedades que caracterizan los compuestos a los que se refiere la invención.
La presente invención es un compuesto de fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Z es independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X, en donde cada Alk es independientemente alquileno (C1 a C12) o alquenileno (C2 a C12), cada uno de los cuales
puede estar opcionalmente sustituido; cada n es independientemente 0 o 1; cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno o heterociclo
opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -SO2NRA-,
-NRAC(=O)-, -NRASO2-o -NRA-en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C6; cada X es independientemente halógeno, -H, -ORA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido, CN o C(halogeno)aHb, donde a es 1, 2, o 3, y b es (3-a);
Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y R1 es H o alquilo C1-C6, con la condición de que el compuesto no es N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxamida o (R)-1-(5-bromo-3-(1-(4-metoxibencil)-1Hpirazol-4-carboxamido)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo.
Descripción de realizaciones preferidas
Terminología
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo (Ca-Cb)" en donde a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de a a b átomos de carbono. Por lo tanto, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, npentilo y n-hexilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquileno (Ca-Cb)" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas, tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-y -CH2C(CH3)2CH2-. Para evitar dudas, debe entenderse
que una cadena ramificada divalente del radical alquileno (Ca-Cb) incluye aquellos en donde uno de los carbonos de la cadena hidrocarbonada es un carbono de anillo de un anillo de cicloalquilo (es decir, un centro espiránico).
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono o bicíclico, cuyos átomos del anillo son todos carbono, e incluye radicales arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo monocíclicos, con la condición de que ningún anillo individual presente tenga más de 8 miembros en el anillo. Un grupo carbocíclico incluye un grupo alquilo cíclico con un solo puente o con múltiples puentes.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico mono, bi o tricíclico. Son ilustrativos de dichos radicales fenilo, bifenilo y naftilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" radical aromático mono, bi o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O. Son ilustrativos de dichos radicales benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Como se usa en la presente memoria, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se ha definido antes, y en particular se refiere a un radical no aromático, mono, bi o tricíclico que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de dichos heteroátomos, que está covalentemente unido a otro de dichos radicales o a un radical carbocíclico monocíclico, y a un radical no aromático mono, bi o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O que tiene un puente o múltiples puentes. Son ilustrativos de dichos radicales grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, maleimido y succinimido. Salvo que se especifique de otra forma en el contexto en el que aparece, el término "sustituido" como se aplica a cualquier resto en la presente memoria significa sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo, seleccionado de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halógeno (que incluye fluoro y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, fenilo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHBCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1C6), o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno pueden formar un anillo amino cíclico tal como un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo. Un "sustituyente opcional" o "sustituyente" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores.
Como se usa en la presente memoria, el término "sal" incluye sales de adición de base, adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales veterinaria o farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, p. ej., hidróxidos de sodio y potasio, hidróxidos de metales alcalinotérreos, p. ej., hidróxidos de calcio, bario y magnesio, con base orgánicas, p. ej., N-etil-piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden forma sales, incluyendo sales veterinaria o farmacéuticamente aceptables, con ácidos inorgánicos, p. ej., con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, p. ej., ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico y p-toluenosulfónico, y similares.
Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Se espera que los compuestos de la invención sean aislables como hidratos y solvatos. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es H2O. Cualquier referencia en la presente memoria a un compuesto de fórmula (I) debe entenderse que incluye dichos hidratos y solvatos.
Los compuestos a los que se refiere la invención que pueden existir en una o más formas estereoisómeras, debido a la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como una serie de estereoisómeros con estereoquímica R o S, en cada centro quiral o como atropoisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos dichos enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Realizaciones preferidas
Los sustituyentes variables presentes en los compuestos (I) ahora se describirán con más detalle. Debe entenderse
en la siguiente descripción que cualquier sustituyente descrito o clase de sustituyente puede estar presente en cualquier combinación con cualquiera de las otras clases de sustituyentes descritas. Los ejemplos específicos de los sustituyentes variables incluyen los presentes en los compuestos de los ejemplos de la presente invención.
Preferiblemente, el grupo "alk" es alquileno (C1 a C6) o alquenileno (C2 a C6).
Preferiblemente, al menos uno de los grupos "Z" está situado en la posición 4 o 5 del anillo de piridina. Más preferiblemente, al menos un grupo Z está situado en la posición 5 del anillo. Lo más preferiblemente, los grupos Z están situados en las posiciones 4 y 5 del anillo.
Preferiblemente X y/o Z es un grupo solubilizante. Muchos de dichos grupos solubilizantes son conocidos en química médica. Los ejemplos de grupos solubilizantes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, etilamino, isopropilamino, dietilamino, ciclohexilamino, ciclopentilamino, metoxietilamino, piperidin-4-ilo, N-acetipiperazinilo, metilsulfonilamino, tiomorfolinilo, dióxido de tiomorfolinilo, 4-hidroxietilpiperidinilo, y 4-hidroxipiperidinilo.
En una realización preferida, Y es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6, ORA, halógeno o alcoxi C1 a C6. Más preferiblemente Y es piridilo, pirrolilo, fenilo, o fenilo sustituido con metilo, O-metilo, bromo o cloro.
En una realización preferida más, Y es arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente Y es fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, Y es fenilo no sustituido.
Preferiblemente, un compuesto de la invención es según uno de los ejemplos específicos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
R1 es preferiblemente H o Me. Más preferiblemente, R1 es H.
RA es preferiblemente H o alquilo C1-C6. En una realización, RA es (alquil C1-C6)-(cicloalquilo) tal como -CH2ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo o -CH2-ciclohexilo.
En una realización, al menos un Z es H, halógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, alquilo de C1 a C6 o ORA. En una realización particularmente preferida el sustituyente opcional en el heterociclo que contiene nitrógeno es NRARA.
En una realización preferida, un grupo Z es H, halógeno, ORA o alquilo de C1 a C6, y el otro grupo Z es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. En una realización particularmente preferida, el sustituyente opcional en el heterociclo que contiene nitrógeno es NRARA.
En una realización preferida Z es (Alk)n-arileno opcionalmente sustituido-(Alk)n-heterociclo opcionalmente sustituido.
En una realización alternativa preferida Z es heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
En una realización preferida, los compuestos de la invención son de acuerdo con la fórmula (Ia):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
Z1 y Z2 son independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X; y 5
Alk, n, R, X, Y, RA y R1 son como se definen en la reivindicación 1.
Preferiblemente en el compuesto de fórmula (Ia) Z1 es halógeno, fenilo, ORA o alquilo de C1 a C6, y Z2 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente en el compuesto de fórmula (Ia) Z2 es halógeno, CF3, ciclopropilo, fenilo, ORA o alquilo C1 a C6, y Z1 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente los términos "heterociclo" o "heterociclo que contiene nitrógeno" cuando se usan en el contexto de los compuestos de fórmula (I) o (Ia) representan un anillo de piperidina, piperazina o morfolina opcionalmente sustituido.
En una realización Z1 es R-X, y Z2 es X.
En una realización alternativa Z2 es R-X, y Z1 es X.
En una realización adicional Z1 es R-Alk-X, y Z2 es X.
En una realización adicional más Z2 es R-Alk-X, y Z1 es X.
Utilidad
La presente invención se puede usar en relación con un sujeto humano o animal, más preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" como se usa en la presente memoria incluye el tratamiento profiláctico.
Los compuestos de la invención pueden ser para usar solos en el tratamiento de cánceres y trastornos autoinmunitarios tales como rechazo de trasplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y osteoartritis. Los inhibidores de CHK1 han demostrado su utilidad en la mejora de la eficacia de los regímenes de radioterapia o quimioterapéuticos que inducen daño en el ADN actuales, para el tratamiento del cáncer. El compuesto de fórmula (I) puede ser para usar en combinación para el tratamiento del cáncer con tratamiento de radiación o uno o más fármacos citotóxicos o citostáticos, o fármacos que inducen citotoxicidad o citostasia. El compuesto de la invención y otro componente pueden estar en la misma formulación farmacéutica o en formulaciones separadas para la administración simultánea o secuencial.
Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos, agentes radioterapéuticos y otros agentes activos y adicionales, se exponen a continuación.
(i)
Agentes alquilantes
(ii)
Mostazas nitrogenadas tales como
clorambucilo
ciclofosfamida
ifosfamida
mecloretamina
melfalán
(iii) Nitrosoureas tales como
carmustina (BCNU)
lomustina (CCNU)
semustina (metil-CCNU)
(iv)
Etilenimina/Metil-melamina tales como
(v)
Alquilsulfonatos tales como busulfán.
(vi)
Triazinas tales como dacarbazina (DTIC).
hexametilmelamina (HMM / altetamina)
trietilenomelamina (TEM)
tretileno tiofosforamida (tiotepa)
(vii) Antimetabolitos tales como análogos del ácido fólico, tales como
metoxtrexato
pemetrexed (antifolato multidiana)
trimetrexato
(viii) Análogos de pirimidina tales como
2,2'-difluorodeoxi-citidina
5-azacitidina
5-fluorouracilo
arabinósido de citosina (araC / citarabina)
fluorodesoxiuridina
gemcitabina
(ix)
Análogos de purina tales como
(x)
Inhibidores de topoisomerasa de tipo I tales como
(xi)
Modificadores de la respuesta biológica tales como G-CSF y GM-CSF.
2-clorodesoxiadenosina (cladribina / 2-CdA)
2'-desoxicoformicina (pentostatina)
6-mercaptopurina
6-tioguanina
azatioprina
ertirohidroxinonil-adenina (EHNA)
fosfato de fludarabina
camptotecina
irinotecán
topotecán
(xii) Agentes de diferenciación tales como derivados del ácido retinoico. 10 (xiii) Hormonas y antagonistas.
(xiv) Adrenocorticosteroides/antagonistas tales como
aminoglutetimida
dexametasona
prednisona y equivalentes
(xv) Progestinas tales como
caproato de hidroxiprogesterona
acetato de medroxiprogesterona
acetato de megestrol
15 (xvi) Estrógenos tales como
dietilstilbestrol etinilestradiol / equivalentes
(xvii) Antiestrógenos tales como tamoxifeno.
(xviii) Andrógenos tales como
propionato de testosterona fluoximesterona / equivalentes
20 (xix) Antiandrógenos tales como
Flutimida
Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina
Leuprolida
(xx) Antiandrógenos no esteroideos.
(xxi) Productos naturales.
(xxii) Fármacos antimitóticos.
(xxiii) Taxanos tales como
docetaxel (taxotere)
estramustina / fosfato de estramustina
paclitaxel
vinblastina (VLB)
alcaloides de la vinca
vincristina
vinorelbina
(xxiv) Epipodofilotoxinas tales como etopósido o tenipósido.
(xxv) Antibióticos tales como
actimomicina D
afidicolina
bleomicina
dactinomicina
daunomicina (rubidomicina)
doxorubicina (adriamicina)
mitomicina C
mitroxantrona-idarubicina
esplicamicina (mitramicina)
(xxvi) Enzimas tales como L-asparaginasa y L-arginasa.
(xxvii) Radiosensibilizadores tales como
5-bromodesoxiuridina
5-yodesoxiuridina
bromodesoxicitidina
desmetilmisonidazol
EO9
etanidazol
metronidazol
misonidazol
nicotinamida
nimorazol
pimonidazol
RB 6145
RSU1069
SR4233
(xxviii) Complejos de coordinación del platino tales como
antracenodiona
carboplatino
cisplatino
mitoxantrona
oxaliplatino
(xxix) Ureas sustituidas tales como hidroxiurea.
(xxx) Derivados de metilhidrazina tales como N-metilhidrazina (MIH) y procarbazina. 15 (xxxi) Supresor suprarrenal mitocano (o,p'-DDD) aminoglutetimida.
(xxxii) Citoquinas tales como interferón (α, β, γ) e interleuquina-2.
(xxxiii) Fotosensibilizadores tales como
bacterioclorofila-a
derivados de benzoporfirina
derivados de hematoporfirina
naptalocianinas
Npe6
feborida-a
fotofrina
ftalocianinas
etioporfirina de estaño (SnET2)
ftalocianinas de cinc
(xxxiv) Radiación tal como
radiación gamma
radiación infrarroja
radiación de microondas
luz ultravioleta
luz visible
rayos X
(xxxv) Productos terapéuticos moleculares dirigidos
inhibidores de mTOR
inhibidores de PI3 quinasa
inhibidores de MEK
inhibidores de Wee1
Los inhibidores de CHK1 han mostrado recientemente actividad preclínica como agentes individuales en una variedad diversa de cánceres humanos, que incluyen, pero no se limitan a cáncer de ovario, cáncer de mama triple negativo, neuroblastoma, melanoma, cáncer pancreático, cánceres hematológicos y cánceres con defectos en la ruta de reparación del ADN tales como anemia de Fanconi.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el mecanismo causante y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. En general, una dosis adecuada para formulaciones administrables por vía oral, normalmente estará en el intervalo de 0,1 a 3000 mg, una, dos o tres veces al día, o la cantidad diaria equivalente administrada por infusión u otras rutas. Sin embargo, los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación se determinarán por ensayos clínicos como es convencional en la técnica.
Los compuestos a los que se refiere la invención se pueden preparar para administrar por cualquier vía de acuerdo con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona, cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina, lubricantes de formación de comprimidos, por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietilenglicol o sílice, disgregantes, por ejemplo, almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir por métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con H2O u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tales como de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico, conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico, y si se desea agentes de sabor o colorantes convencionales.
Para la aplicación tópica sobre la piel, el fármaco se puede hacer en una crema, loción o pomada. Las formulaciones en crema o pomada que se pueden usar para el fármaco, son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en libros de texto convencionales farmacéuticos tales como la Farmacopea Británica.
El principio activo también se puede administrar por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y
la concentración usada, el fármaco puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, conservante y agentes de tamponamiento, se pueden disolver en el vehículo.
Hay múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I), con los que está relacionada la presente
5 invención, pero se basan todos en química conocida, conocida para el químico orgánico sintético. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía estándar y son bien conocidos para el experto en la técnica. Las fuentes de bibliografía típicas son "Advanced organic chemistry", 4ª Edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2ª Edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2ª Edición (Pergamon), A.R. Katritzky), artículos de
10 revisión, tales como los que se encuentran en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", o fuentes bibliográficas principales identificadas por búsquedas de bibliografía en internet o a partir de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Dichos métodos de la bibliografía incluyen los de los ejemplos preparativos de la presente memoria, y métodos análogos a los mismos.
Los ejemplos de métodos conocidos en la técnica de la química orgánica en general, mediante los cuales se pueden 15 preparar los compuestos de la presente invención, están incluidos en los siguientes esquemas y procedimientos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos específicos de la invención y no se pretende que limiten el alcance completo de la invención. Los expertos en la técnica reconocen que las síntesis químicas descritas aquí se pueden adaptar para preparar otros compuestos de la invención.
Ejemplo 1: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1.
Etapa 1: Preparación de 5-bromo-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (470 mg, 2,39 mmol) en porciones a una disolución con agitación de ácido nítrico fumante (2,5 ml) a 0°C. Después de la adición, la reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se añadió con cuidado a una mezcla de hielo/H2O (25 ml) y se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se separaron por filtración y la torta de filtración se lavó con cantidades copiosas de H2O y después iso-hexano antes de secar a vacío para dar el compuesto del título deseado, 484 mg, 84%.
Etapa 2: Preparación de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
La 5-bromo-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se agitó en ácido acético glacial (6 ml) a 85°C y a esta se le añadió una disolución de cloruro de estaño(II) dihidrato (936 mg, 4,15 mmol) en HCI conc. (1 ml), gota a gota. Después de la adición la reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas adicionales y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/H2O (30 ml) con agitación rápida y el pH se ajustó a 9 por la adición cuidadosa de una disolución acuosa al 50% de hidróxido sódico. Esta mezcla acuosa se extrajo con DCM DCM (3x25 ml) y los extractos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto deseado, 115 mg, 66%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
La 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (60 mg, 0,28 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (62 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (57 mg, 80 ul, 0,56 mmol) se agitaron en dimetilformamida (1 ml). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (106 mg, 0,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y disolución saturada de hidrogenosulfato sódico y los extractos orgánicos se separaron y lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x4), se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar un sólido marrón. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en SiO2 eluyendo primero con EtOAc/DCM al 50% y después MeOH/DCM al 5%. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón, 35 mg, 31%.
LC/MS: RT = 2,22 min (270 nm), m/z = 396 [M+H], 394 [M-H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,69 (s ancho, 1H)
Ejemplo 2: (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, etapas 1, 2 y 3, sustituyendo la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 1H-pirrolo[2,3b]piridina (150 mg, 1,27 mmol) en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color crema,
5 60,3 mg, 35,8%.
LC/MS: RT = 1,95 min (270 nm), m/z = 318 [M+H], 316 [M-H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,41 (s, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,41 (d ancho, 1H)
10 Ejemplo 3: (4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó por una ruta similar a la mostrada en el esquema 1.
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió gota a gota c.HNO3 (0,93 ml) a una disolución de c.H2SO4 (0,64 ml) a 0°C. Se añadió lentamente 4
15 bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2 g, 10,15 mmol) en c.H2SO4 (9 ml), manteniendo la temperatura a 0ºC. Después de la adición, la reacción se agitó durante una hora más a 0ºC antes de verterla con cuidado sobre hielo/H2O agitado rápidamente (100 ml). La suspensión se agitó durante 30 min y después los sólidos se separaron por filtración. La torta de filtración se lavó con cantidades copiosas de H2O antes de secar a vacío a 40°C, para dar el compuesto deseado, 1,9 g, 77,3%
20 Etapa 2: Preparación de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
La 4-bromo-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 2,07 mmol) se calentó en ácido bromhídrico acuoso al 48% (4 ml) a 70°C y después se añadió en porciones cloruro de estaño (II) dihidrato (2,26 g, 10 mmol). Después de la adición, la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora más y después se enfrió antes de añadirla cuidadosamente a hielo/H2O con agitación (15 ml). Esta disolución se hizo básica a pH 12 usando disolución de hidróxido sódico y el
25 material insoluble se separó mediante filtración. El filtrado se extrajo con DCM (3x100 ml) y los extractos combinados se lavaron con H2O y disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. Esto dio el compuesto deseado, 230 mg, 52,5%, que se usó sin más purificación.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: (4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico 16
El compuesto del título (sólido de color crema, 145 mg, 66,5%) se preparó como se describe en el ejemplo 1, etapa 3, sustituyendo la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina por la 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (117 mg, 0,55 mmol).
LC/MS: RT = 2,12 min (270 nm), m/z = 396 [M+H], 394 [M-H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (ds DMSO): δ 5,39 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 6H), 7,61 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 11,99 (s ancho, 1H)
Ejemplo 4: (5-Fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
10 El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1.
Se combinaron (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol), ácido fenilborónico (16,9 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (53,9 mg, 0,39 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9,5 mg, 0,01 mmol) en THF/H2O (1,1 ml : 0,12 ml) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora con irradiación con microondas y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se
15 extrajo con otra porción de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 5%. Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido marrón pálido, 27 mg, 54%.
20 LC/MS: RT = 1,23 min (270 nm), m/z = 394 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,51 (d ancho, 1H).
Ejemplo 5: (5-Piperidin-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
25 El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1.
La (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,19 mmol), piperidina (0,03 ml, 0,28 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (8,83 mg, 0,02 mmol), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II)-éter de metilo y t-butilo (15,5 mg,
0,02 mmol) se añadieron a un vial de microondas de 0,5 -2,0 ml. El vial se cerró, se extrajo el aire y se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió disolución de bis(trimetilsilil)amiduro de litio, 1,0 M en THF, (0,45 ml, 0,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar y la mezcla se inactivó con HCl 1 N, se diluyó con DCM, se lavó con H2O, se secó (separador de fases) y el disolvente se separó a vacío para dar un sólido marrón. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM MeOH/DCM al 10% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar un sólido marrón, 11 mg, 14%.
LC/MS: RT = 1,02 min (270 nm), m/z = 401 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,49-1,51 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 4H), 3,01-3,07 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 11,11 (d ancho, 1H)
Ejemplo 6: N-{4-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 2.
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (0,49 g, 12,18 mmol) en porciones a 4-bromo-1Hpirrolopiridina (2 g, 10,15 mmol) en THF (45 ml) a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota cloruro de triisopropilsililo (2,31 g, 2,57 ml, 12 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. Después de la adición se retiró en enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó que alcanzara t.a., donde se agitó durante 1 hora más. La suspensión después se enfrió a aproximadamente 0-5ºC y se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un aceite, 3,5 g, 97,6%.
Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió gota a gota una disolución de n-butil-litio, 2,5 M en hexanos (2,52 ml, 11,3 mmol) a una disolución de 4bromo-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,0 g, 5,66 mmol) en Et2O (60 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y durante 45 min a -5°C para dar una disolución amarillo pálido. La disolución resultante se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota una disolución de Nfluorobis(fenilsulfonil)amina (2,05 g, 6,51 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas más a -78ºC, y después se inactivó por la adición de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2x50 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró hasta una goma amarilla. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro, 1,3 g, 78,5%.
Etapa 3: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
La 4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (833,0 mg, 2,85 mmol) en THF (34 ml) a -78 °C se trató gota a gota con disolución de sec-butil-litio, 1,4 M en ciclohexano (4,48 ml, 6,27 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota una disolución de tetrabromuro de carbono (2,36 g, 7,12 mmol) en THF (6,3 ml) y la reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora más. La reacción se inactivó por la adición de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con iso-hexano (x2) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró hasta un
aceite marrón. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-hexano. Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de una goma amarilla que solidificó al reposar, 0,97 g, 91,7%.
Etapa 4: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió disolución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (2,61 ml, 2,61 mmol) a una disolución de 5bromo-4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (970 mg, 2,61 mmol) en THF (16,5 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 20 minutos y después se repartió entre H2O y Et2O. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con más Et2O (2x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar una goma marrón.
El material bruto se purificó por cromatografía automática, eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 40% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino, 0,323 g, 57,5%.
Etapa 5: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,323 g, 1,50 mmol) a ácido nítrico fumante (1,6 ml) a 0ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó 0ºC durante 30 minutos y después se añadió con cuidado a hielo/H2O con agitación rápida (25 ml). La suspensión se agitó durante 30 minutos más y después los sólidos se recogieron por filtración y la torta de filtración se lavó con cantidades copiosas de H2O y después iso-hexano, antes de secar a vacío a 60°C. Esto dio el compuesto deseado en forma de un sólido blanquecino, 0,335 g, 85,8%.
Etapa 6: Preparación de 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (2,62 g, 13,8 mmol) en porciones a la 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (0,717 g, 2,76 mmol) en HCI 6 N (21 ml) a 0ºC y después se retiró el enfriamiento y la reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre una mezcla de hielo/H2O (50 ml) y se hizo básica a pH 8 por adición cuidadosa de una disolución de hidróxido sódico al 50%. Esta se extrajo con DCM/ alcohol isopropílico (3:1; v:v) (3 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar un sólido marrón. Esto dio el compuesto deseado en forma de un sólido marrón, 0,613 g, 96,5%.
Etapa 7: Preparación de (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
Esta se preparó usando la metodología descrita en el ejemplo 1, etapa 3, 0,85 g, 77,0%.
Etapa 8: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (40 mg, 0,10 mmol), éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico (97 mg, 0,48 mmol) y n-butanol (2 ml) en un vial de microondas de 2-5 ml. El contenido se calentó a 160ºC durante 8 horas con irradiación de microondas y después la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en DCM (3 ml) y después se añadió TFA (3 ml) a t.a. y se continuó agitando durante 3 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (20 ml), que se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 x 20 ml) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar una goma amarillo oscuro. Este material bruto se purificó por cromatografía automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 10,2 mg, 21,4%.
LC/MS: RT = 1,77 min (270 nm), m/z = 494,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,13-1,20 (m, 1H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,62-1,77 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,77 (s ancho, 1H), 11,71 (s, 1H) No se ven 3 protones.
Ejemplo 7: [4-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 50,6 mg, 54,5%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el éster de terc-butilo del ácido (R)pirrolidin-3-il-carbámico (180 mg, 0,97 mmol) en la etapa 8.
5 LC/MS: RT = 1,73 min (254 nm), m/z = 480,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,68-1,75 (m, 1H), 1,78-1,87 (s ancho, 2H), 2,12-2,21 (m, 1H), 3,00-3,03 (m, 1H), 3,39-3,45 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,66-3,70 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,81 (s ancho, 1H), 11,63 (s, 1H)
Ejemplo 8: [5-Bromo-4-((R)-3-metilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H10 pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 63,4 mg, 51,7%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el éster de 1,1-dimetiletilo del ácido Nmetil-N-(3R)-3-piperidinil-carbámico (259 mg, 1,21 mmol) en la etapa 8.
15 LC/MS: RT = 1,78 min (270 nm), m/z = 510,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,28-1,35 (m, 1H), 1,47-1,52 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,562,61 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,82 (s ancho, 1H), 11,70 (s, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 9: [5-Bromo-4-((R)-3-etilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol20 4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 34,8 mg, 39,4%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el éster de 1,1-dimetiletilo del ácido Netil-N-(3R)-3-piperidinil-carbámico (116 mg, 0,51 mmol) en la etapa 8.
5 LC/MS: RT = 1,81 min (270 nm), m/z = 524,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,87 (t, 3H), 1,23-1,28 (m, 1H), 1,50-1,56 (m, 1H), 1,71-1,73 (m, 2H), 2,45 (q, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,99-3,05 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,70 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 10: [5-Bromo-4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol10 4-carboxílico
El compuesto del título (sólido naranja pálido, 47 mg, 51,0%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el (R)-pirrolidin-3-ol (84 mg, 0,97 mmol) en la etapa 8.
15 LC/MS: RT = 2,30 min (270 nm), m/z = 483,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ1,94-1,99 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 3,14-3,17 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 4,54 (s ancho, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,85 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 11,63 (s, 1H)
Ejemplo 11: [5-Bromo-4-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol20 4-carboxílico
El compuesto del título (sólido amarillo pálido, 3,6 mg, 6,0%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el hidrocloruro de la (R)-3hidroxipiperidina (83 mg, 0,6 mmol) y usando carbonato potásico (83 mg, 0,6 mmol) como base en la etapa 8.
5 LC/MS: RT = 2,35 min (270 nm), m/z = 495,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,48-1,54 (m, 2H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 2,97-3,07 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 5,33 (s ancho, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,91 (s ancho, 1H), 11,69 (s, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 12: [5-Bromo-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H10 pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido amarillo pálido, 51,9 mg, 54,9%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por la dimetil-piperidin-3-il-amina (116 mg, 0,91 mmol) en la etapa 8.
15 LC/MS: RT = 1,78 min (270 nm), m/z = 524,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ1,31-1,37 (m, 1H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,21-2,25 (m, 1H), 3,103,19 (m, 3H), 4,26-4,46 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,61 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H)
Ejemplo 13: {5-Bromo-4-[(R)-3-(ciclopentilmetil-amino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 120 bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 6
Se agitaron la (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (40,0 mg, 0,08 mmol), ácido acético (0,01 ml, 0,17 mmol) y ciclopentanocarbaldehído (10,8 mg, 0,11 mmol) en MeOH (0,5 ml). La 5 mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 10 minutos antes de añadir NaBH(OAc)3 (42,4 mg, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a t.a. 18 horas. La mezcla de reacción se hizo básica con disolución de bicarbonato sódico y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 5% (gradiente). Las fracciones que se encontró que
10 contenían el producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 5,6 mg, 12,1%.
LC/MS: RT = 2,00 min (230 nm), m/z = 576,6 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ0,94-1,80 (m, 14H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,93-3,68 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,26 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,66 (s ancho, 1H), 11,72 15 (d, 1H)
Ejemplo 14: [5-Bromo-4-((R)-3-isobutilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 38,1 mg, 68,4%) se preparó como se describe en el ejemplo 13, 20 sustituyendo el ciclopentanocarbaldehído por el isobutiraldehído (9,9 mg, 0,14 mmol).
LC/MS: RT = 1,91 min (254 nm), m/z = 552,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ0,74 (d, 6H), 1,14-1,20 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,69-1,71 (m, 2H), 2,132,22 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,62 (s ancho, 1H), 11,73 (s ancho, 1H).
25 No se ven 2 protones.
Ejemplo 15: {5-Bromo-4-[(R)-3-(2,2-dimetil-propilamino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 38,1 mg, 68,4%) se preparó como se describe en el ejemplo 13, sustituyendo el ciclopentanocarbaldehído por el isobutiraldehído (9,9 mg, 0,14 mmol).
LC/MS: RT = 1,96 min (270 nm), m/z = 566,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ0,75 (s, 9H), 1,08-1,13 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 1H), 1,63-1,74 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,973,08 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,52 (s ancho, 1H), 11,74 (s, 1H). No se ven 3 protones.
Ejemplo 16: {5-Bromo-4-[(R)-3-(ciclopropilmetil-amino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 18,4 mg, 41,9%) se preparó como se describe en el ejemplo 13, sustituyendo el ciclopentanocarbaldehído por el ciclopropilcarboxaldehído (7,7 mg, 0,14 mmol).
LC/MS: RT = 1,88 min (254 nm), m/z = 550,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ0,09-0,02 (m, 2H), 0,23-0,26 (m, 2H), 0,64-0,71 (m, 1H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,51-1,56 (m, 1H),
15 1,68-1,77 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,74 (s ancho, 1H), 11,71 (s, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 17: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico por el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (157 mg, 0,715 mmol), en la etapa 7.
Preparación de ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
5 Se agitaron 4-pirazolcarboxilato de etilo (1,5 g, 10,7 mmol) y K2CO3 (4,44 g, 32,1 mmol) en acetona (45 ml). A esto se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (1,38 ml, 11,24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a t.a. y los sólidos se separaron por filtración. La torta de filtración se lavó bien con EtOAc y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en MeOH (36 ml) y se añadió una disolución de KOH (1,20 g, 21,4 mmol) en agua (7,2 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se
10 separó a vacío. El residuo se diluyó con un poco de H2O, se enfrió a 5ºC, y se acidificó por la adición con cuidado de disolución de HCl 1 M para precipitar el producto. Después de agitar durante 10 minutos, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron bien con agua, isohexano y se secaron a vacío a 40°C durante 18 horas para dar el ácido 1(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco, 2,35 g, 99,6%.
El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido, 20,5 mg, 17,3%.
15 LC/MS: RT = 1,80 min (254 nm), m/z = 514,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,12-1,25 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,95-2,30 (s ancho, 2H), 2,87-3,00 (m, 2H), 3,01-3,20 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,51 (s ancho, 1H), 9,75 (s ancho, 1H), 11,70 (s ancho, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 18: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-1H20 pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido amarillo pálido, 19,6 mg, 17,3%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (163 mg, 0,715 mmol), preparado de una forma similar a la descrita para el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4
25 carboxílico, en la etapa 7.
LC/MS: RT = 1,87 min (254 nm), m/z = 530,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,11-1,20 (m, 1H), 1,43-1,79 (m, 5H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,53 (s ancho, 1H), 9,77 (s ancho, 1H), 11,72 (s ancho, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 19: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metil-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido marrón claro, 22 mg, 18,5%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-metil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (155 mg, 0,715 mmol), preparado de una forma similar a la descrita para el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-4
10 carboxílico, en la etapa 7. LC/MS: RT = 1,85 min (254 nm), m/z = 508,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,11-1,25 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,13-2,70 (s ancho, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,88-3,01 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 9,74 (s ancho, 1H), 11,70 (s ancho, 1H). No se ve 1 protón.
15 Ejemplo 20: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido marrón claro, 16,2 mg, 13,7%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (166 20 mg, 0,715 mmol), preparado de una forma similar a la descrita para el 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico ácido, en la etapa 7.
LC/MS: RT = 1,79 min (254 nm), m/z = 524,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,10-1,27 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 1H), 1,64-1,95 (m, 4H), 2,87-2,99 (m, 2H), 3,09-3,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,44 (s ancho, 1H), 9,73 25 (s ancho, 1H), 11,69 (s ancho, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 21: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido amarillo, 40 mg, 68,7%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo en la etapa 7 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,74 mmol), preparado de una forma similar a la descrita para el ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico
5 en el ejemplo 81, etapa 1. Se aisló como una sal de formiato después de purificación por HPLC preparativa a pH 4.
LC/MS: RT = 0,87 min (270 nm), m/z = 497 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): d □ 1,21-1,34 (m ancho, 1H), 1,40-1,53 (m ancho, 1H), 1,59-1,68 (m ancho, 1H), 1,78-1,86 (m ancho, 1H), 2,98-3,08 (m ancho, 1H), 3,13-3,29 (m ancho, 3H), 3,33-3,44 (m ancho, 1H),5,52 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,49-8,56 (m, 2H), 9,77 (s ancho, 1H).
10 No se ven 3 protones.
Ejemplo 22: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido marrón claro, 9,5 mg, 38%) se preparó como se describe en el ejemplo 6,
15 sustituyendo en la etapa 7 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico (150 mg, 0,74 mmol) preparado de una forma similar a la descrita para el ácido 1-piridin-4-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico en el ejemplo 81, etapa 1.
LC/MS: RT = 0,83 min (270 nm), m/z = 497 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,43-1,55 (m ancho, 1H), 1,61-1,69 (m ancho, 1H), 1,72-1,79 (m ancho, 1H), 3,03-3,22 (m
20 ancho, 4H), 5,48 (s, 2H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50-8,55 (m, 3H), 9,61 (s ancho, 1H), 11,81 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 23: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido marrón claro, 25 mg, 24%) se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo en la etapa 7 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (225 mg, 1,1 mmol), descrito en el ejemplo 81, etapa 1.
5 LC/MS: RT = 0,74 min (254 nm), m/z = no mass [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): d □ 1,10-1,20 (m ancho, 1H), 1,44-1,54 (m ancho, 1H), 1,61-1,80 (m ancho, 2H), 2,87-2,99 (m ancho, 2H), 3,09-3,23 (m ancho, 2H),5,51 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 11,72 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
10 Ejemplo 24: N-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 6, etapas 1 y 2.
Etapa 3: 5-Cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
15 La 4-fluoro-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2 g, 6,84 mmol) en THF (80 ml) a -78 °C se trató gota a gota con disolución de sec-butil-litio, 1,4 M en ciclohexano (4,48 ml, 6,27 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 0,5 horas. Se añadió gota a gota una disolución de hexacloroetano (4,05 g, 17,1 mmol) en THF (20 ml) y la reacción se agitó a -78°C durante 0,5 horas más. La reacción se inactivó por la adición de disolución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con iso-hexano (x2) y los extractos combinados se lavaron con
20 disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta una goma amarilla.
El material bruto se agitó en THF (50 ml) y se añadió gota a gota disolución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (6,84 ml, 6,84 mmol) a t.a. La reacción se agitó a t.a. durante 1 hora más antes de añadir H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
25 lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar un sólido naranja claro. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automática eluyendo con isohexano a EtOAc/iso-hexano al 40%. Las fracciones que contenían material bruto se purificaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco 1,0 g, 85,7%.
Etapa 4: Preparación de 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 28
Esta se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, etapa 5, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-1Hpirrolo[2,3-b]piridina por la 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 g, 5,86 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 1,15 g, 91,1%.
Etapa 5: Preparación de 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
Esta se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, etapa 6, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-3-nitro1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 5-cloro-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (202,9 mg, 0,94 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido, 167,4 mg, 95,8%.
Etapa 6: Preparación de (5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
La 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (167,4 mg, 0,90 mmol) se agitó en DMF (9,0 ml) con Et3N (0,25 ml, 1,80 mmol) y ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (200,6 mg, 0,99 mmol). Se añadió HATU (342,2 mg, 0,90 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, disolución acuosa saturada de cloruro sódico (4 x 60 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Esta se trituró con Et2O, se filtró y se lavó con Et2O antes de secar a vacío a 40°C. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 240,5 mg, 72,1%.
Etapa 7: Preparación del compuesto del título: N-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1bencil-1H-pirazol-4-carboxamida
Una disolución de la (5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (100,0 mg, 0,27 mmol) en n-BuOH (5,4 ml) se trató con éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico (270,8 mg, 1,35 mmol) y se calentó con irradiación de microondas a 160°C durante 6 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en DCM (5 ml). Se añadió TFA (5 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (40 ml), se lavó con disolución acuosa de amoniaco (2 x 50 ml), disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema, 53,6 mg, 44,1%.
LC/MS: RT = 1,77 min (270 nm), m/z = 450,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ1,16-1,21 (m, 1H), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,66-1,74 (m, 4H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,13-3,16 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,73 (s ancho, 1H), 11,68 (s, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 25: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metil-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 24 mg, 28,4%) se preparó como se describe en el ejemplo 24, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-metil-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (256,3 mg, 1,19 mmol), en la etapa 6.
LC/MS: RT = 1,82 min (254 nm), m/z = 464 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (pos corto), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): □ □, 1,18 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (2, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,19 (m, 4H), 7,75(s, 1H), 8,03(s, 1H), 8,09(s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,73(s, 1H), 11,69 (s, 1H)
Ejemplo 26: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 24,2 mg, 20,1%) se preparó como se describe en el ejemplo 24, 5 sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (261 mg, 1,19 mmol), en la etapa 6.
LC/MS: RT = 1,77 min (270 nm), m/z = 468,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,18-1,23 (m, 1H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,68-1,70 (m, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,11-3,13 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,69 (s 10 ancho, 1H), 11,71 (s ancho, 1H). No se ven 3 protones.
Ejemplo 27: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido de color crema, 22,1 mg, 18,4%) se preparó como se describe en el ejemplo 24, 15 sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (280,5 mg, 1,19 mmol), en la etapa 6.
LC/MS: RT = 1,84 min (270 nm), m/z = 484,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,15-1,20 (m, 1H), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,66-1,72 (m, 2H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,13-3,16 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,72 (s ancho, 1H), 11,70 20 (s ancho, 1H). No se ven 3 protones.
Ejemplo 28: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título (sólido blanco, 24 mg, 19,8%) se preparó como se describe en el ejemplo 24, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (275,3 mg, 1,19 mmol), en la etapa 6.
5 LC/MS: RT = 1,77 min (254 nm), m/z = 480 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,17 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,94 (d, J 8,68, 2H), 7,27(d, J 8,65, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,65 (s, 1H)
Ejemplo 29: [4-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-410 carboxílico
El compuesto del título (sólido blanco, 42,5 mg, 60,1%) se preparó como se describe en el ejemplo 24, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico por el éster de terc-butilo del ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbámico (151,1 mg, 0,81 mmol), en la etapa 7.
15 LC/MS: RT = 1,71 min (254 nm), m/z = 436,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ1,66-1,72 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 3,02-3,05 (m, 1H), 3,37-3,43 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 11,60 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 30: N-{4-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-420 carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico, el producto de la etapa 1, ejemplo 53.
Se cargaron el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3
5 b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (29 mg, 0,05 mmol), ácido ciclopropilborónico (8,4 mg, 0,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,1 mg, 0,01 mol) y K2CO3 (27,6 mg, 0,20 mmol) y THF (4,5 ml)/H2OH2O (0,5 ml) en un vial de microondas y se desgasificó. El contenido se calentó con irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2OH2O, después se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de
10 hidrogenocarbonato sódico, H2OH2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)amino]-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico bruto en forma de un aceite amarillo.
Este material se recogió en disolución de ácido clorhídrico, 1,25 M en MeOH (5 ml) y se irradió en un microondas durante 1 hora a 80°C. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió en el volumen mínimo de
15 MeOH y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX2 que se había cebado con MeOH. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto del título se eluyó usando disolución de amoniaco, 3,5 M en MeOH. Esta disolución se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa a pH 4 y después a pH 9. Este material se recogió en acetona y se filtró a través de un tapón de carbonato potásico. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 1,5 mg, 6,8%.
20 LC/MS: RT = 1,56 min (270 nm), m/z = 456 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d4 MeOH): δ 0,72-1,07 (m, 4H), 1,20-2,18 (m, 5H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,37-3,52 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,287,42 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). No se ven 5 protones.
Ejemplo 31: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 9.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 6. En la etapa 3, se usó (2R,8aS)-(+)(camforilsulfonil)oxaziridina (2,55 g, 11,1 mmol) como el electrófilo en lugar del tetrabromuro de carbono. Después del tratamiento habitual, purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con iso-hexano y después
30 EtOAc/iso-hexano al 5%, el producto intermedio deseado, 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-ol, se aisló en forma de un aceite amarillo pálido, 0,91 g, 66,5%.
Etapa 4: Preparación del éster de 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetilpropiónico
A una disolución de 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-ol (1 g, 3,24 mmol) y Et3N (0,45 ml, 3,24 mmol) en DCM (1 ml) se añadió cloruro de pivaloilo (0,8 ml, 6,5 mmol) y se agitó a t.a. durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 0,55 g, 43,2%.
Etapa 5: Preparación del éster de 4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se añadió gota a gota una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (2,8 ml, 2,8 mmol) a una disolución de éster 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (550 mg, 1,4 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. Después de la adición, se continuó agitando durante 1,5 horas más a t.a. Se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con H2O y disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 anhidro, se concentraron a vacío y el material bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 33%. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 270 mg, 81,6%.
Etapa 6: Preparación del éster de 4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Este se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, etapa 5, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-1Hpirrolo[2,3-b]piridina por el éster de 4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (270 mg, 1,14 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido, 321 mg, 99,9%.
Etapa 7: Preparación de éster de 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico
Se combinaron el éster de 4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (95 mg, 0,34 mmol), éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico (81 mg, 0,4 mmol), DIPEA (89 ul, 0,51 mmol) y 1butanol (2 ml) en un vial de microondas y después se calentaron a 120°C durante 2 horas con irradiación de microondas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 25%. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo 73 mg, 46,5%.
Etapa 8: Preparación de éster de 3-amino-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico
A una mezcla de éster de 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (73 mg, 0,158 mmol) y Et3N (0,2 ml) en MeOH (20 ml) se añadió níquel Raney, suspensión al 50% en H2O (10 mg). La reacción se agitó a t.a. en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón, 68 mg, 100%.
Etapa 9: Preparación de éster de 3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico
El éster de 3-amino-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetilpropiónico (68 mg, 0,158 mmol) y ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (32 mg, 0,158 mmol) se agitaron en DMF (5 ml) a t.a. A estos se les añadió trietilamina (0,04 ml, 5,74 mmol) seguido de HATU (60 mg, 0,158 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución resultante se concentró a vacío y la goma marrón resultante se recogió en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (2x60 ml), disolución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón, 63 mg, 64,8%.
Etapa 10: Preparación de éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-hidroxi1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico
A una disolución del éster de 3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico (382 mg, 0,62 mmol, en etanol (15 ml) se añadió disolución acuosa de NaOH, 4 N (1,5 ml, 6 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se neutralizó con cuidado a pH 7 con HCl 6 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x40 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH/DCM al 6% y las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido 115 mg, 34,9%.
Etapa 11: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il}-piperidin-3-il)-carbámico (115 mg, 0,216 mmol) se agitó en MeOH (4 ml) y se añadió disolución de ácido clorhídrico 4 N en MeOH (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas y después se neutralizó (pH 7) por la adición con cuidado de disolución de hidróxido amónico. Se añadió DCM (70 ml) y la mezcla se lavó con H2O (2x20 ml), disolución acuosa saturada de cloruro sódico (2x20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro, 75 mg, 80,5%.
LC/MS: RT = 2,02 min (270 nm), m/z = 432 [M+H]. Tiempo de ejecución total 7,5min (pos largo), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): □ 1,35-1,48 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,99-3,11 (m, 2H), 3,17-3,38 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,99 (s ancho, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,31 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 11,39 (s, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 32: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-ol, el producto de la etapa 3, en el ejemplo 31.
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-5-metoxi-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (688 mg, 3,4 mmol) a una disolución de 4-fluoro-1triisopropilsilanil-1H-indol-5-ol (805 mg, 2,61 mmol) y trifenilfosfina (892 mg, 3,44 mmol) en THF (25 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 10 min. Se añadió MeOH (1 ml, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora más a 0°C y después a t.a. durante 1 hora. La disolución se concentró a vacío para dar una goma amarillo oscuro. El material bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 3%. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 680 mg, 80,8%.
Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Esta se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 5, sustituyendo el éster de 4-fluoro-1triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico por la 4-fluoro-5-metoxi-1triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (630 mg, 1,95 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido, 285 mg, 87,8%.
Etapa 3: Preparación de 4-fluoro-5-metoxi-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Esta se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, etapa 5, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-1Hpirrolo[2,3-b]piridina por la 4-fluoro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (280 mg, 1,69 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido, 325 mg, 91,3%.
Etapa 4: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(5-metoxi-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3il]-carbámico
Este se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 7, sustituyendo el éster de 4-fluoro-3-nitro1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico por la 4-fluoro-5-metoxi-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (270 mg, 1,28 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo, 385 mg, 76,9%.
Etapa 5: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin3-il]-carbámico
Este se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 8, sustituyendo el éster de 4-((R)-3-tercbutoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico por el éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(5-metoxi-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico (130 mg, 0,332 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un aceite marrón, 120 mg, 100%.
Etapa 6: Preparación de éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-metoxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico
Este se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 9, sustituyendo el éster de 3-amino-4-((R)3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico por el éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico (120 mg, 0,332 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido marrón pálido, 68 mg, 37,5%.
Etapa 7: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
A una disolución del éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-metoxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (320 mg, 0,58 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió disolución de ácido clorhídrico, 3,0 M en MeOH (2 ml) a 0°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas y después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml) y MeOH en DCM al 20% (100 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separó a vacío y el material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 105 mg, 73%.
LC/MS: RT = 2,14 min (270 nm), m/z = 446 [M+H]. Tiempo de ejecución total 7,5 min (pos largo), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,15-1,25 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,67-1,76 (m, 2H), 2,25 (s ancho, 2H), 2,82-2,94 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,07 ( s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,71 (s ancho, 1H), 11,22 (s ancho, 1H).
Ejemplo 33: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolof2,3-blpiridin-3-il1-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico, el producto de la etapa 1, ejemplo 53.
Se cargaron éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (48,0 mg, 0,08m mmol), ácido metilborónico (8,70 mg, 0,15 mMmol), Pd(dppf)Cl2 (7,0 mg, 0,01 mMmol) y K2CO3 (22,1 mg, 0,16 mMmol) y THF (4,5 ml)/H2O (0,5 ml) en un vial de microondas y se desgasificaron. El contenido se calentó con irradiación de microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O, después se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 15 % (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)carbámico.
Este se recogió en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,6 m mmol) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a t.a. Se añadió ácido trifluoroacético (0,05 ml, 0,6 mMmol) y la reacción se agitó durante 1 hora más a t.a. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM y H2O. La capa orgánica se separó y se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y los productos volátiles se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa a pH 9, se recogió en acetona y se filtró a través de un tapón de carbonato potásico. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 4 mg, 11,5%.
LC/MS: RT = 1,61 min (270 nm), m/z = 430 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d4 MeOH) δ 1,11-1,23 (m, 1H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,832,97 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,24 (s, 1H). No se ven 5 protones.
Ejemplo 34: [5-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se hizo de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 3. El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1.
Etapa 1: Preparación de [5-(4-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
Se combinaron la (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (41,6 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (103,7 mg, 0,75 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (18,3 mg, 0,025 mmol) en THF/H2O (2,1 ml: 0,23 ml) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 7% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido, 76,5 mg, 71,9%.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título: [5-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
La [5-(4-formil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (76,5 mg, 0,18 mmol) y piperidina (0,05 ml, 0,54 mmol) se agitaron en THF (6 ml) a t.a. durante 10 minutos. Se añadió NaBH(OAc)3 (190,8 mg, 0,90 mmol) y la reacción se agitó a t.a. 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó por adición de disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar una goma amarilla.
El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 16% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema, 35,2 mg, 39,5%.
LC/MS: RT = 1,90 min (270 nm), m/z = 491,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,39-1,41 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 4H), 2,32-2,35 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,36-7,41 (m, 4H), 7,64 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,90 (s, 1H), 11,49 (d, 1H)
Ejemplo 35: [5-(4-{[(2-Metoxietil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, etapa 1 y el siguiente cambio del protocolo 5 descrito para la etapa 2.
Etapa 2: [5-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
La [5-(4-formil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) a t.a. A esta se añadió (2-metoxi-etil)-metil-amina (158,6 mg, 1,78 mmol) y AcOH (0,050 10 ml). Después se extrajo el aire de la disolución y se volvió a llenar con N2. Se añadió paladio sobre carbón al 10% (25,3 mg) y después se extrajo el aire de la reacción y se volvió a llenar con N2 una vez más, después se extrajo el aire y se volvió a llenar con H2. Después la reacción se agitó en atmósfera de H2 a 45°C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 15 eq. adicionales de amina y 50 ul de AcOH y la reacción se calentó a 45°C en atmósfera de H2 durante 24 horas más. El catalizador se separó por filtración y la torta de filtración se lavó con una
15 porción adicional de DMF (1 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa primero a pH 4 y después a pH 9 para dar el compuesto del título, 7,9 mg, 13,5% como un sólido marrón.
LC/MS: RT = 1,91 min (254 nm), m/z = 495 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 2,19 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,27-7,35 (m, 7H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,49 (d ancho, 20 1H)
Ejemplo 36: [5-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, sustituyendo la piperidina por pirrolidina (25,6 25 mg, 0,36 mmol) en la etapa 2. Se aisló como una sal de formiato, 21 mg, 37,1%, después de purificación por HPLC a pH 4.
LC/MS: RT = 1,87 min (270 nm), m/z = 477 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,69-1,76 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,53-8,55 (m, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,49 (d ancho, 1H). No se ven 6 protones.
Ejemplo 37: {5-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 4-fluoro-piperidina (99,4 mg, 0,71 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido blanco, 21 mg, 34%, después de purificación por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 8%
10 (gradiente) y trituración con acetonitrilo.
LC/MS: RT = 1,93 min (270 nm), m/z = 509 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (pos corta), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,67-1,92 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,61-4,76 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 7H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47-8,53 (m, 3H), 9,90 (s, 1H), 11,49 (s ancho, 1H)
Ejemplo 38: [5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-415 carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 35, sustituyendo la (2-metoxi-etil)-metil-amina por disolución de dimetilamina 2,0 M en THF (1,07 ml, 2,14 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido amarillo, que contenía 0,5 equivalentes de sal de formiato, 4,4 mg, 13,7%, después de purificación por HPLC preparativa a
20 pH 9.
LC/MS: RT = 1,84 min (254 nm), m/z = 451 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,22 (s, 0,5H -formiato), 8,47 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,49 (d ancho, 1H)
Ejemplo 39: {5-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol25 4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 3-fluoro-piperidina (99,4 mg, 0,71 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido blanco, 17 mg, 28%, después de purificación por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10%
5 (gradiente) y trituración con acetonitrilo.
LC/MS: RT = 1,91 min (270 nm), m/z = 509 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (pos corto), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,44-1,56 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 2H), 2,24-2,44 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,554,71 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 7H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47-8,53 (m, 3H), 9,90 (s, 1H), 11,49 (s ancho, 1H)
10 Ejemplo 40: [5-(4-Metilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 35, sustituyendo la (2-metoxi-etil)-metil-amina por disolución de metilamina, 2,0 M en THF (1,07 ml, 2,14 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido rosa, 4 mg, 12,9%, después de purificación por HPLC preparativa a pH 4.
15 LC/MS: RT = 1,83 min (254 nm), m/z = 437 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 2,37 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,52 (d ancho, 1H)
Ejemplo 41: [5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, sustituyendo la piperidina por morfolina (51,7 mg, 0,59 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido blanquecino, 28,4 mg, 48,6%, después de purificación por cromatografía en columna eluyendo con DCM -MeOH/DCM al 5% (gradiente) y HPLC preparativa a pH 4.
LC/MS: RT = 1,86 min (254 nm), m/z = 493 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 2,38 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,49 (d ancho, 1H)
Ejemplo 42: {5-[4-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 34, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 3,3-difluoropirrolidina (102,2 mg, 0,71 mmol) en la etapa 2. Se aisló en forma de un sólido blanco, 22 mg, 36,2%, después de purificación por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente) y trituración con acetonitrilo.
15 LC/MS: RT = 2,17 min (270 nm), m/z = 513 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (pos corto), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ2,26 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,29-7,44 (m, 7H), 7,69 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47-8,53 (m, 3H), 9,90 (s, 1H), 11,50 (s ancho, 1H)
Ejemplo 43: [5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 4. El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1.
Etapa 1: Preparación de [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
A una disolución de la (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico 93,5 g, 8,83 mmol) en DCM (75 ml) se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio 0,45 g, 1,32 mmol), disolución acuosa de hidróxido sódico (50% p/v, 7 ml) y cloruro de tosilo (2,02 g, 10,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 horas y después se diluyó con DCM. Se lavó con disolución acuosa de HCl 1 M, disolución acuosa saturada de bicarbonato, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 75% (gradiente). Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de una espuma marrón, 3,51 g, 61,4%.
Etapa 2: Preparación de [5-(3-formilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico (595 mg, 1,08 mmol), ácido 3-formilfenilborónico (195 mg, 1,3 mmol), K2CO3 (448 mg, 3,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (39,6 mg, 0,05 mmol) en THF/H2O (10 ml/1 ml) y se desgasificó completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 50% a EtOAc (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo, 420 mg, 67,5%.
Etapa 3: Preparación de [5-(3-dimetilaminometil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
A una disolución de la [5-(3-formil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,17 mmol) en MeOH (1 ml) se añadieron tamices moleculares 4A seguido de dimetilamina, disolución 2,0 M en THF (4 ml, 8 mmol), y la reacción se agitó durante 3 horas a t.a. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (72,1 mg, 0,34 mmol) y la reacción se agitó 18 horas a t.a. El material inorgánico se separó por filtración y el filtrado se diluyó con DCM. La disolución se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10%. Las fracciones que contenían compuesto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un vidrio incoloro, 61 mg, 58,0%.
Etapa 4: Preparación del compuesto del título: [5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
La [5-(3-dimetilaminometil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico (61 mg, 0,10 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (2 ml) y MeOH (1 ml) y se añadió hidróxido potásico (26,6 mg, 0,474 mmol) en el mínimo volumen de H2O. Después de agitar a t.a. durante 18 horas la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se continuó agitando. Después de 1 hora, los sólidos se separaron por filtración y la torta de filtración se lavó con H2O antes de secado a vacío a 40°C. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 15 mg, 33,2%.
LC/MS: RT = 0,99 min (230 nm), m/z = 451 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200. 41
RMN 1H (d6 DMSO): δ2,18(s, 6H), 3,47 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,25-7,46 (m, 7H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50-8,53 (m, 2H), 9,95 (s ancho, 1H), 11,50 (s ancho, 1H)
Ejemplo 44: {5-[3-(3-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 3-fluoropiperidina (47,5 mg, 0,34 mmol) en la etapa 3. Se aisló en forma de un polvo amarillo, 11,7 mg, 18,1%, después de purificación por HPLC preparativa a pH 9.
10 LC/MS: RT = 1,04 min (230 nm), m/z = 509 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,40-1,60 (m, 2H), 1,67-1,90 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,36-2,48 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 4,54-4,74 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,40 (m, 6H), 7,45(dd, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), ), 9,96 (s, 1H), 11,51 (d ancho, 1H)
Ejemplo 45: {5-[3-(3,3-Difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H15 pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 3,3-difluoropiperidina (124 mg, 0,79 mmol) y el triacetoxiborohidruro sódico por cianoborohidruro sódico (13,1 mg, 0,21 mmol) en la etapa 3.
20 Etapa 4: Preparación del compuesto del título: {5-[3-(3,3-Difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron [5-[3-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,147 mmol), carbonato potásico (138 mg, 1 mmol) y MeOH (4 ml) en un vial de microondas y se calentaron con irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de
25 reacción se diluyó con H2O y se extrajo con una mezcla de DCM/IPA (3:1). Los extractos orgánicos se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en la cantidad mínima de MeOH y se añadió después Et2O hasta que la disolución empezó a volverse turbia. Esta se dejó reposar durante 1 hora, después los cristales se filtraron y se secaron a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales amarillos, 30,3 mg, 38,6%.
LC/MS: RT = 1,17 min (230 nm), m/z = 527 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,62-1,71 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,40 (m, 6H), 7,47 (dd, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,10 (s, 1H),8,47 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,94 (s, 1H), 11,52 (d ancho, 1H)
Ejemplo 46: [5-(3-Azetidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 45, sustituyendo la piperidina por azetidina (38,7 mg, 0,68 mmol) en la etapa 3. En la etapa 4 el producto precipitó después de dilución con H2O y se recogió por filtración, se lavó con H2O, Et2O y se secó a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un
10 sólido blanquecino, 26,7 mg, 25,6%.
LC/MS: RT = 1,00 min (230 nm), m/z = 463,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,94-2,02 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 7H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,46-8,53 (m, 3H), 9,8-10,2 (s ancho, 1H), 11-12 (s ancho, 1H)
Ejemplo 47: {5-[3-(3,3-Ddifluoro-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H15 pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 45, sustituyendo la piperidina por el hidrocloruro de la 3,3-difluoroazetidina (114 mg, 0,88 mmol) y el triacetoxiborohidruro sódico por cianoborohidruro sódico (13,1 mg, 0,21 mmol) en la etapa 3. En la etapa 4 el producto precipitó después de diluir con H2O y se recogió por
20 filtración, se lavó con H2O, Et2O y se secó a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color crema, 23,4 mg, 38,8%.
LC/MS: RT = 1,15 min (230 nm), m/z = 499,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 3,64 (t, 4H), 3,81 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 6H), 7,45 (dd, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,95 (s ancho, 1H), 11,51 (s ancho, 1H)
25 Ejemplo 48: [5-(5-Pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo el ácido 3-formilfenilborónico por el ácido 5-formil-2-tiofenoborónico (67,1 mg, 0,43 mmol), K2CO3 por disolución acuosa de carbonato sódico 2 M (76,3 mg, 0,72 mmol), Pd(dppf)Cl2 por tetrakis (19,6 mg, 0,017 mmol) y THF/H2O (10:1) por 1,4-dioxano/THF (4 ml:2 5 ml) en la etapa 2. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 2 horas con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM/IPA 3:1, se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de DCM y se añadió Et2O para precipitar el producto de Suzuki desprotegido deseado, [5-(5-formil-tiofen-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, 68 mg, 43,8%. En la etapa 3 la piperidina se sustituyó por pirrolidina (45,3 mg, 0,64
10 mmol) y el triacetoxiborohidruro sódico por cianoborohidruro sódico (15 mg, 0,24 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 5 mg, 6,5%, después de purificación por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 20% (gradiente), HPLC preparativa a pH 4 y finalmente trituración con Et2O.
LC/MS: RT = 0,94 min (230 nm), m/z = 483 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,68-1,76 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,27-7,41 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 15 8,10 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,94 (s ancho, 1H), 11,53 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 49: [5-(5-Pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo el ácido 3-formilfenilborónico por
20 el ácido 5-formil-3-tiofenoborónico (67,1 mg, 0,43 mmol), K2CO3 por disolución acuosa de carbonato sódico 2 M (76,3 mg, 0,72 mmol), Pd(dppf)Cl2 por tetrakis (19,6 mg, 0,017 mmol) y THF/H2O (10:1) por 1,4-dioxano (4 ml) en la etapa 2. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 20 minutos con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de DCM y se añadió Et2O para precipitar el producto de Suzuki
25 deseado, 142 mg, 64,9% en forma de un polvo marrón. En la etapa 3 la piperidina se sustituyó por pirrolidina (34,2 mg, 0,48 mmol) y el triacetoxiborohidruro sódico por cianoborohidruro sódico (11,3 mg, 0,18 mmol). En la etapa 4 se combinaron carbonato potásico (83,2 mg, 0,6 mmol) y MeOH (4 ml) en un vial de microondas y se calentó con irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con H2O, Et2O y se secó a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título en
30 forma de un polvo de color crema, 12,8 mg, 22%.
LC/MS: RT = 0,94 min (230 nm), m/z = 483 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,68-1,76 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,42 (m, 6H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,83 (s ancho, 1H), 11-12 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 50: {5-[5-(3,3-Difluoro-azetidin-1-ilmetil)-tiofen-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 49, sustituyendo la pirrolidina por el hidrocloruro de la 3,3-difluoro-azetidina (94,5 mg, 0,73 mmol) en la etapa 3. Se aisló en forma de un polvo de color crema, 27,5 mg, 53,4%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en la etapa 4.
LC/MS: RT = 1,19 min (230 nm), m/z = 505 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
10 RMN 1H (d6 DMSO): δ 3,67 (t, 4H), 3,96 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,88 (s ancho, 1H), 11,47 (d ancho, 1H)
Ejemplo 51: [5-(3-Pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
15 El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo la dimetilamina, disolución 2,0 M en THF, por pirrolidina (30 mg, 0,45 mmol) en la etapa 3. En la etapa 4, se combinaron carbonato potásico (71,9 mg, 0,52 mmol) y MeOH (3 ml) en un vial de microondas y se calentó con irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de volumen a vacío. Se añadió H2O al residuo y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con H2O, Et2O y se secó a vacío a 40°C para proporcionar el compuesto
20 del título en forma de un polvo de color crema, 38 mg, 76,8%.
LC/MS: RT = 1,04 min (230 nm), m/z = 477 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,66-1,74 (m, 4H), 2,42-2,50 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,49-8,52 (m, 2H), 9,8-10,12 (s ancho, 1H), 11,12 (s ancho, 1H)
Ejemplo 52: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-425 carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 6, sustituyendo el tetrabromuro de carbono por Nfluorobis(fenilsulfonil)amina (1,08 g, 3,42 mmol) en la etapa 3, y el compuesto intermedio deseado se aisló en forma
5 de un sólido blanco, 134 mg, 63,4%. El material bruto de la etapa 8 se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM -MeOH/DCM al 16% (gradiente) y después HPLC preparativa a pH 4. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 34,3 mg, 46,6%.
LC/MS: RT = 1,70 min (270 nm), m/z = 434,5 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,33-1,38 (m, 2H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,74-1,76 (m, 1H), 2,98-3,14 (m, 4H), 3,46-3,48 (m, 1H),
10 5,41 (s, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,70 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 53: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 3. El compuesto del título se preparó a partir de la (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, el producto de la etapa 7 en el ejemplo 6.
Etapa 1: Preparación de éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico
20 Se combinaron (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,445 g, 1,07 mmol), éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico (1,08 g, 5,37 mmol) y n-butanol (15 ml) en un vial de microondas. El contenido se calentó a 160°C durante 6 horas con irradiación de microondas y después la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La disolución se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar una goma marrón. Este material bruto se purificó
25 por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-hexano -EtOAc/iso-hexano al 50% -EtOAc (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían el producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un polvo amarillo, 443,2 mg, 69,4%.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico.
Se combinaron ácido fenilborónico (17,9 mg, 0,15 mmol), éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1Hpirazol-4-carbonil)-amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (48,4 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (34,6 mg, 0,25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8,0 mg, 0,01 mmol) y THF/ H2O (4,5 ml: 0,5 ml) en un vial de microondas y se desgasificó completamente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora con irradiación de microondas y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Este material se recogió en DCM (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo seguido de la adición gota a gota de TFA (0,03 ml, 0,4 mmol). Se continuó agitando durante 4 horas a t.a. y los disolventes se separaron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM -MeOH/DCM al 15%. Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 22 mg, 55%.
LC/MS: RT = 1,82 min (270 nm), m/z = 492 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ □1,35-1,45 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 1H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,76-3,04 (m, 3H), 3,13-3,22 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,18-7,82 (m, 11 H), 7,89 (s ancho, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,74 (s, 1H)
Ejemplo 54: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)amino]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico, el producto de la etapa 1, Ejemplo 53.
Se combinaron el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (21 mg, 0,04 mmol), dicianozinc (7,5 mg, 0,06 mmol), Pd(PPh3)4 (6,1 mg, 0,01 mmol) y DMF (5 ml) en un vial de microondas y se desgasificó. El contenido se calentó con irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. Se añadieron una porción adicional de dicianozinc (2,1 mg, 0,018 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,0 mg) y se desgasificaron. El contenido se calentó con irradiación de microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O, después la capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano EtOAc/iso-hexano al 50% -EtOAc (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol4-carbonil)-amino]-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico.
Este material se recogió en disolución de ácido clorhídrico, 1,25 M en MeOH (5 ml) y se irradió en un aparato de microondas 1 hora a 80°C. Los productos volátiles se separaron a vacío y el residuo se recogió en el volumen mínimo de MeOH y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX2 que se había cebado con MeOH. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto del título eluyó usando disolución de amoniaco, 3,5 M en MeOH. Esta disolución se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3 mg, 19,3%.
LC/MS: RT = 1,67 min (270 nm), m/z = 441 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d4 MeOH): δ 1,35-1,98 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,47-3,56 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,247,40 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) 6 protons not seen
Ejemplo 55: {5-[3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 5. El compuesto del título se preparó a partir de la [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico, el producto de la etapa 1, ejemplo 43.
Etapa 1: Preparación de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (408 mg, 1,85 mmol), [5-bromo-1-(tolueno-4sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (850 mg, 1,54 mmol), K2CO3 (640 mg, 4,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56,5 mg, 0,077 mmol) y THF/ H2O (12 ml: 1,2 ml) en un vial de microondas y se desgasificó completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 50% a EtOAc (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un vidrio amarillo, 518 mg, 59,5%.
Etapa 2: Preparación de [5-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-(3-hidroxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) e hidrocloruro de la 4-(2-cloroetil)morfolina (37,0 mg, 0,2 mmol) en DMF anhidra (3 ml) y a esto se le añadió Cs2CO3 (138,7 mg, 0,43 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas y después se dejó enfriar a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x4), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un vidrio amarillo, 50 mg, 52,1%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: {5-[3-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,07 mmol), carbonato potásico (51,1 mg, 037 mmol) y MeOH (4 ml) en un vial de microondas y se calentaron con irradiación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se redujo a la mitad de volumen y se secó a vacío y se diluyó con H2O. La mezcla se agitó durante 1 hora a
t.a. y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con H2O, Et2O y se secó a vacío a 40ºC. Esto dio el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido, 20 mg, 51,8%.
LC/MS: RT = 1,02 min (230 nm), m/z = 523 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ2,72 (t, 2H), 3,56-3,61 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 8H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,90 (s ancho, 1H), 11,3-11,7 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 56: {5-[3-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
Preparación del hidrocloruro de la (3-cloro-2,2-dimetil-propil)-dimetil-amina
A una disolución de 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propan-1-ol (5 g, 38,1 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió DMF (1 gota) seguido de cloruro de tionilo (5 g, 41,9 mmol) gota a gota a t.a. Después de la adición, la reacción se calentó a
5 reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar a t.a. El disolvente se separó a vacío y se añadió tolueno (50 ml) y se separó a vacío. Este proceso se repitió tres veces más. Se añadió tolueno (50 ml) y los sólidos se rompieron por tratamiento con ultrasonidos durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con tolueno, iso-hexano y se secó a vacío. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido marrón claro, 6,68 g, 94%.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo el hidrocloruro de la 4-(2
10 cloroetil)morfolina por el hidrocloruro de la (3-cloro-2,2-dimetil-propil)-dimetil-amina (30,1 mg, 0,16 mmol) en la etapa 2, excepto que el calentamiento se llevó a cabo durante 18 horas a 60°C. Se aisló en forma de un polvo amarillo claro, 6,5 mg, 33,7%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en la etapa 3.
LC/MS: RT = 1,10 min (230 nm), m/z = 523,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,98 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,26 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,22-7,42 15 (m, 8H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,51-8,56 (m, 2H), 9,92 (s ancho, 1H), 11,50 (s ancho, 1H)
Ejemplo 57: {5-[3-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo la 4-(2-cloroetil)morfolina por la
20 4-(3-cloropropil)morfolina (31,9 mg, 0,195 mmol) en la etapa 2, excepto que el calentamiento se llevó a cabo durante 18 horas a 60°C. Se aisló en forma de un polvo, 8 mg, 20,2%, siguiendo el mismo procedimiento descrito en la etapa 3 y purificación extra por HPLC preparativa a pH 4.
LC/MS: RT = 1,06 min (230 nm), m/z = 537,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,91 (quintete, 2H), 2,33-2,40 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 3,53-3,60 (m, 4H), 4,10 (t, 2H), 5,42 (s,
25 2H) 6,90-6,96 (m, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,51-8,56 (m, 2H), 9,92 (s ancho, 1H), 11,51 (s ancho, 1H)
Ejemplo 58: {5-[3-(1-Metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo el hidrocloruro de la 4-(2cloroetil)morfolina por la 3-bromometil-1-metil-piperidina (40,7 mg, 0,21 mmol) en la etapa 2, excepto que el calentamiento se llevó a cabo durante 18 horas a 70°C. Se aisló en forma de un polvo blanco, 8,8 mg, 38%,
5 siguiendo el mismo procedimiento descrito en la etapa 3.
LC/MS: RT = 1,01 min (230 nm), m/z = 521 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,03-1,14 (m, 1H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 1H), 3,88-3,98 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 8H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (s, H), 8,53(dd, 2H), 9,91 (s ancho, 1H), 11,5 (s ancho, 1H)
10 Ejemplo 59: {5-[3-(Oxetan-3-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo el hidrocloruro de la 4-(2cloroetil)morfolina por el 3-yodo-oxetano (35,9 mg, 0,195 mmol) en la etapa 2, excepto que el calentamiento se llevó a cabo durante 18 horas a 60°C. Se aisló en forma de un polvo de color beige, 4 mg, 10,9%, siguiendo el mismo
15 procedimiento descrito en la etapa 3, y purificación extra por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente).
LC/MS: RT = 1,17 min (230 nm), m/z = 466,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 4,59 (dd, 2H), 4,97 (dd, 2H), 5,37-5,43 (m, 3H) 6,74-6,78 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,287,44 (m, 7H), 7,82 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,90 (s ancho, 1H), 11,52 (d ancho, 20 1H)
Ejemplo 60: {5-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 6. El compuesto del título se preparó a partir de la [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico, el producto de la etapa 1 en el ejemplo 43.
Etapa 1: Preparación de [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico (215 mg, 0,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (218,2 mg, 0,86 mmol), acetato sódico (96,1 mg, 1,17 mmol) y DMF (2 ml) en un vial de microondas. El contenido se desgasificó mediante burbujeo de N2 y después se añadió Pd(dppf)Cl2 (14,3 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 1 hora. Se añadió bis(pinacolato)diboro (78,9 mg, 0,31 mmol) y el contenido se desgasificó por burbujeo con N2. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (7,1 mg, 0,01 mmol) y la reacción se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x4), se secó (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 50% a EtOAc (gradiente) para dar el compuesto deseado en forma de una goma amarilla, 185 mg, 79,3%.
Etapa 2: Preparación de 1-[2-(3-bromo-fenoxi)-etil]-pirrolidina
Se agitaron 3-bromofenol (5 g, 28,9 mmol), hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (5,9 g, 34,7 mmol) en DMF (100 ml). Se añadió carbonato de cesio (18,83 g, 57,8 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se separó a vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x4), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 50% y después EtOAc/iso-hexano al 67% para dar el compuesto deseado en forma de un aceite marrón, 1,24 g, 15,9%.
Etapa 3: Preparación de [5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo el 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol por la [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (72 mg, 0,12 mmol) y la [5-bromo-1-(tolueno-4sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por 1-[2-(3-bromo-fenoxi)-etil]pirrolidina (65,1 mg, 0,24 mmol), en la etapa 1. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente) para dar el compuesto deseado en forma de un vidrio beige, 38 mg, 47,9%.
Etapa 4: Preparación del compuesto del título: {5-[3-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 55, sustituyendo la [5-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por la [5-[3(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico (38 mg, 0,058 mmol), en la etapa 3. Siguiendo el tratamiento habitual y trituración del sólido obtenido con acetonitrilo, el compuesto del título se aisló en forma de un polvo beige, 8,6 mg, 29,5%.
LC/MS: RT = 0,99 min (230 nm), m/z = 507 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,64-1,73 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 8H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,91 (s ancho, 1H), 11,34-11,64 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 61: [4-((3R,4R)-3-Amino-4-ciclopropil-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 2. El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa 7, en el ejemplo 6, (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico y éster dietílico del ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il)-fosforamídico.
Preparación del éster dietílico del ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il)-fosforamídico
Etapa 1: Preparación de éster de bencilo del ácido 3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
La 1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,24 g, 63 mmol) se agitó en DCM (30 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió Et3N (9,6 g, 95 mmol) seguido de cloroformiato de bencilo (11,3 g, 66,2 mmol) gota a gota. Después de la adición la reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y después a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa saturada de Na2CO3, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-Hexano a EtOAc/iso-Hexano al 10% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 9,8 g, 71,6%.
Etapa 2: Preparación de éster de bencilo del ácido 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptane-3-carboxílico
A una disolución del éster de bencilo del ácido 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (6,86 g, 31,6 mmol) en DCM (65 ml) a 0°C se añadió m-CPBA (8,28g, 48 mmol) en porciones. Después de la adición la reacción se mantuvo a 5°C durante 20 minutos y después a t.a. durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (150 ml), se lavó con disolución de NaOH 1 N (2 x 50 ml), disolución saturada de tiosulfato sódico (2 x 50 ml) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-Hexano al 10% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de una goma incolora, 5,88 g, 79,8%
Etapa 3: Preparación de éster de bencilo del ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-azido-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
El éster de bencilo del ácido 7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (3,35 g, 14,3 mmol) se disolvió en MeOH/H2O 5:1 (48 ml) y se añadió cloruro amónico (0,77 g, 14,3 mmol) seguido de azida sódica (1,87 g, 28,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. El MeOH se separó a vacío y el residuo se diluyó con H2O (15 ml) y se extrajo con Et2O (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar la mezcla de regioisómeros deseada, 3,84 g, 96,9%, en forma de un aceite incoloro. La mezcla contenía una relación 3:1 (3:1) del éster de bencilo del ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico al éster de bencilo del ácido 3-azido-4-hidroxi-piperidina1-carboxílico.
Etapa 4: Preparación de éster de bencilo del ácido 4-azido-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-azido-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico
El éster de bencilo del ácido 4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxílico y el éster de bencilo del ácido 3-azido-4hidroxi-piperidina-1-carboxílico (3,84 g, 13,9 mmol) se disolvieron en DCM (18 ml) y se añadió piridina (2,97g, 37,53 mmol). La disolución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de p-toluenosulfonilo (5,56 g, 29,2 mmol) en DCM (7 ml). La reacción se dejó agitar a t.a. durante 68 horas. Se añadieron piridina (1,96g, 24,8 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1 g, 5,25 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un sólido blanco que se disolvió en EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna
automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 50% (gradiente) para dar la mezcla de regioisómeros deseada, 5,62 g, 94%, en forma de un aceite incoloro. La mezcla contenía una relación (77:23) del éster de bencilo del ácido 4-azido-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico al éster de bencilo del ácido 3-azido-4-(tolueno-4sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico.
Etapa 5: Preparación de éster de bencilo del ácido 4-amino-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-amino-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió borohidruro sódico (300 mg, 7,93 mmol) en porciones a una disolución de sulfato de cobre (II) pentahidrato (1,04 g, 4,15 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C. Después de 5 minutos se añadió gota a gota una disolución de éster de bencilo del ácido 4-azido-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-azido-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico (3,57 g, 8,29 mmol) en MeOH (10 ml), seguido de borohidruro sódico (600 mg, 15,86 mmol) en porciones. Después de la adición, se continuó agitando a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró a vacío. El residuo se recogió en DCM y después se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro amónico, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La mezcla de regioisómeros deseada se obtuvo como un aceite incoloro, 2,77 g, 83,3%.
Etapa 6: Preparación de éster de bencilo del ácido 4-(dietoxi-fosforilamino)-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-(dietoxi-fosforilamino)-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico
A una disolución de éster de bencilo del ácido 4-amino-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-amino-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico (2,77 g, 6,84 mmol) en DCM (22 ml) se añadió trietilamina (1,38 g, 13,68 mmol) y la disolución se enfrió a 0°C. Se añadió clorofosfato de dietilo (1,3 g, 7,52 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la t.a. a lo largo de 30 minutos. Se añadió clorofosfato de dietilo (0,24 g 1,38 mmol) y se agitó durante 30 minutos a t.a. La reacción se diluyó con H2O y los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. Se añadió EtOAc al residuo y los cristales formados se recogieron por filtración y se secaron a vacío para dar el compuesto deseado, 0,604 g, 16,4%. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc para dar más del compuesto deseado, 2,76 g, 74,8%, en forma de un aceite incoloro.
Etapa 7: Preparación de éster de bencilo del ácido 7-(dietoxi-fosforil)-3,7-diaza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico
A una disolución de éster de bencilo del ácido 4-(dietoxi-fosforilamino)-3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1carboxílico y éster de bencilo del ácido 3-(dietoxi-fosforilamino)-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-piperidina-1-carboxílico (2,6 g, 4,81 mmol) en THF (25 ml) a 0°C se añadió hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral, (288,6 mg, 7,21 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro, 1,34 g, 76,5%.
Etapa 8: Preparación de éster de bencilo del ácido (3R,4R)-4-ciclopropil-3-(dietoxi-fosforilamino)-piperidina-1carboxílico
A una suspensión de yoduro de cobre (I) (38,8 mg, 0,2 mmol) en THF (10 ml) a -30°C se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio, 0,5 M en THF (16,3 ml, 8,15 mmol) gota a gota. Esta se agitó durante 15 minutos, después se añadió gota a gota éster de bencilo del ácido 7-(dietoxi-fosforil)-3,7-diaza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxílico (750 mg, 2,04 mmol) en THF (5 ml) a -30°C. La reacción se calentó a t.a. a lo largo de 2 horas, y se diluyó con EtOAc y H2O y la emulsión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se transfirió a un embudo de separación. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc, para dar el compuesto deseado en forma de una goma, 321 mg, 38,4%, que solidificó al reposar.
Etapa 9: Preparación del éster dietílico del ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il)-fosforamídico
El éster de bencilo del ácido (3R,4R)-4-ciclopropil-3-(dietoxi-fosforilamino)-piperidina-1-carboxílico (321 mg, 0,78 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió paladio sobre carbón, al 10% (20 mg), bajo una corriente de N2. Después se extrajo el aire y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces antes de extracción del aire final y conexión con una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Se extrajo el aire de la reacción y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar la amina deseada, el éster dietílico del ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il)-fosforamídico, en forma de un aceite incoloro, 232 mg.
Preparación del compuesto del título: [4-((3R,4R)-3-Amino-4-ciclopropil-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la (5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (90 mg, 0,22 mmol), éster dietílico del ácido ((3R,4R)-4-ciclopropil-piperidin-3-il)-fosforamídico (230 mg, 0,83 mmol) y 1butanol (5 ml) en un tubo sellado y se calentó en 3140-ES-085 a 160°C durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 25% (gradiente). El material obtenido se purificó más por HPLC preparativa a pH 4. El material obtenido se recogió en DCM/IPA (3:1), se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se secó a vacío a 40°C o/n para dar el compuesto del título deseado en forma de un polvo marrón dorado, 3,3 mg, 2,84%.
LC/MS: RT = 1,03 min (230 nm), m/z = 534 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,16-0,07 (m, 1H), 0,15-0,25 (m, 2H), 0,30-0,46 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,63 (s ancho, 1H), 11,56-11,94 (s ancho, 1H). No se ven 5 protones.
Ejemplo 62: [5-(2-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó por una ruta análoga a la indicada en el esquema 4.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo el ácido 3-formilfenilborónico por el ácido 2-fluoro-4-formil-borónico (109 mg, 0,65 mmol), K2CO3 por disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 ml) y THF/H2O por MeCN (4 ml) en la etapa 2. La reacción se calentó a 130°C durante 2 horas con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con H2O, la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar una goma marrón. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 90% -EtOAc (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto de Suzuki deseado, en forma de un vidrio amarillo, 108 mg, 50%.
En la etapa 3, la dimetilamina, disolución 2,0 M en THF, se sustituyó por pirrolidina (925,2 mg, 0,35 mmol) y el triacetoxiborohidruro sódico se sustituyó por el cianoborohidruro sódico (16,7 mg, 0,27 mmol).
El compuesto del título se aisló en forma de un polvo blanco, 16,6 mg, 68,1%, siguiendo el protocolo habitual para la desprotección del grupo tosilo.
LC/MS: RT = 1,00 min (230 nm), m/z = 495 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,69-1,75 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,24-7,40 (m, 7H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,40-8,42 (m, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 9,93 (s ancho, 1H), 11,56 (s ancho, 1H)
Ejemplo 63: [5-(3-Pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 4. El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo el ácido 3-formilfenilborónico por la 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (59,6 mg, 0,22 mmol) en la etapa 2. La posterior desprotección como se
5 describe para el ejemplo 43, etapa 4, proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo marrón, 54,2 mg, 62,4%.
LC/MS: RT = 1,33 min (230 nm), m/z = 463 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,94-2,02 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 6,52-6,57 (dd, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 6,87-6,91 (d, 1H), 7,247,41 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,45-8,48 (m, 2H), 8,50-8,52 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,47 (s ancho, 1H). No se 10 ven 4 protones.
Ejemplo 64: [5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 4. El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 43, sustituyendo el ácido 3-formilfenilborónico por el 1-metil-4-(4,4,5,5
15 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (41,6 mg, 0,2 mmol), disolución acuosa de carbonato sódico, 2 M (0,18 ml, 0,36 mmol), Pd(dppf)Cl2 por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10,5 mg, 9,1 µMol), THF/H2O (10:1) por 1,4-dioxano (2 ml) y se calentó a 150°C durante 20 minutos con irradiación de microondas, en la etapa 2. La posterior desprotección como se describe en el ejemplo 43, etapa 4, proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo amarillo, 32,6 mg, 52,6%.
20 LC/MS: RT = 1,01 min (230 nm), m/z = 398 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 3,88 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,27-8,30 (d, 1H), 8,45-8,48 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 11,40 (s ancho, 1H)
Ejemplo 65: (5-Piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1.
Se combinaron la (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,19 mmol), ácido piridina-4-borónico (34,9 mg, 0,28 mmol), K3PO4, disolución acuosa 2 M (0,19 ml, 0,38 mmol), y 5 Pd(dppf)Cl2 (13,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se desgasificaron completamente. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas y después se repartió entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. Este material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida,
10 eluyendo con DCM después MeOH/DCM al 4% y después MeOH/DCM al 7%. Las fracciones que se encontró que contenían material puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el producto deseado en forma de un sólido beige, 30,9 mg, 41,4%.
LC/MS: RT = 1,80 min (254 nm), m/z = 395 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,42 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,6315 8,80 (m, 4H), 9,96 (s, 1H), 11,67 (d ancho, 1H)
Ejemplo 66: (5-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 1, usando exactamente el mismo protocolo que el ejemplo 65 pero sustituyendo el ácido piridina-4-borónico por el ácido piridina-3-borónico (75 mg, 0,19 mmol). El compuesto del 20 título se aisló en forma de un sólido beige, 24,8 mg, 33,2%.
LC/MS: RT = 1,93 min (254 nm), m/z = 395 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,11-8,15 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,55-8,60 (m, 3H), 8,94 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,59 (d ancho, 1H)
Ejemplo 67: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(3-metoxibencil)-1Hpirazol-4-carboxílico (120,8 mg, 0,52 mmol) en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido marrón pálido, 73,6 mg, 36,6%.
LC/MS: RT = 2,35 min (254 nm), m/z = 426,3 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 3,75 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,69 (s, 1H)
Ejemplo 68: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo en la etapa 1 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(2fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (114,5 mg, 0,52 mmol), preparado de la misma forma que el ácido 1-(-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico como se describe en el ejemplo 17. En la etapa 3, el producto precipitó después de
15 dilución de la mezcla de reacción con H2O. Se separó por filtración, se lavó bien con H2O y Et2O y después se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, 93,1 mg, 47,7%.
LC/MS: RT = 2,27 min (254 nm), m/z = 414,3 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,47 (s, 2H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,41 (q, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,70 (s, 1H)
20 Ejemplo 69: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2-ciano-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo en la etapa 1 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(2cianobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (118,2 mg, 0,52 mmol), preparado de una forma similar al ácido 1-(-fluoro
5 bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico como se describe en el ejemplo 17. En la etapa 3, después del tratamiento acuoso habitual, el material bruto se trituró en Et2O, se filtró, se lavó con Et2O y se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 54,8 mg, 27,7%.
LC/MS: RT = 2,20 min (254 nm), m/z = 423,3 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,62 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,56 (td, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 10 8,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 11,71 (s ancho, 1H)
Ejemplo 70: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H
15 pirazol-4-carboxilato potásico (61,2 mg, 0,32 mmol) en la etapa 1. En la etapa 3, después del tratamiento acuoso habitual, el material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 20% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó más por HPLC preparativa a pH 9 para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco, 15,4 mg, 12,5%.
20 Preparación de 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato potásico.
Etapa 1: Preparación de 1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-carbaldehído
Una disolución de pirrolcarboxaldehído (1,0 g, 10,5 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (484 mg, 12,1 mmol) y THF (60 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min a t.a. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,69 g, 14,72 mmol) y la reacción se agitó 25 durante 1 hora más a t.a. La reacción se diluyó con H2O y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con DCM (x5) y los extractos combinados después se lavaron sucesivamente con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, H2O y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 30% (gradiente). Las fracciones que se
encontró que contenían el producto puro se combinaron y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1,3 g, 71,4%.
Etapa 2: Preparación de (1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-il)-MeOH
El 1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-carbaldehído (1,3 g, 7,51 mmol) se agitó en una mezcla de DCM (180 ml) y MeOH (63 ml) a 0°C. Se añadió borohidruro sódico (428 mg, 11,3 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 ml) y se añadió gota a gota ácido oxálico, disolución acuosa al 5% (200 ml) y se continuó agitando a 0°C durante 15 minutos adicionales, antes de dejar que la mezcla de reacción se calentara a t.a. La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2x250 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de cristales rosas, 0,865 g, 65,8%.
Etapa 3: Preparación de éster etílico del ácido 1-(1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Se añadió DIPEA (1,29 ml, 7,41 mmol) a una disolución de (1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-il)-MeOH (865 mg, 4,94 mmol) en DCM (27 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,57 ml, 7,41 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y a t.a. durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con H2O helada, disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10% fría, seguido de disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida (temperatura baja) para dar el 2-clorometil-1-metanosulfonil-1H-pirrol en forma de un aceite naranja que se usó inmediatamente ya que el compuesto puede polimerizar al reposar. Se añadió una disolución de 2-clorometil-1-metanosulfonil-1H-pirrol (1,02g, 5,27 mmol) en acetona (11 ml) a una suspensión de éster etílico del ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (703 mg, 5,02 mmol) y carbonato potásico (2,78 g, 20,1 mmol) en acetona (10 ml). Se continuó agitando durante 70 horas a t.a. y después la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó bien con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con H2O, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano a EtOAc (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un aceite naranja que solidificó al reposar, 442 mg, 29,6%. Las fracciones que contenían producto y una impureza se combinaron y se concentraron a vacío y el residuo se purificó más por columna de intercambio iónico SCX-2 dando 359 mg adicionales, 24,1%, del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 4: Preparación de 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato potásico
El éster etílico del ácido 1-(1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (801 mg, 2,69 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH:THF (1:1, 20 ml) y se añadió una disolución de hidróxido potásico (301,8 mg, 5,38 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se secó en un desecador a 60°C durante 18 horas para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 860 mg, 93,5%. Se supuso por la recuperación, y la estequiometría de la reacción que era predominantemente el compuesto del título deseado con 2 equivalentes de KOH presentes y se usó sin más purificación.
Etapa 5: Preparación del compuesto del título: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(1H-pirrol-2ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
La 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (101,8 mg, 0,48 mmol) y 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxilato potásico (61,2 mg, 0,179 mmol) se agitaron en DMF (4 ml) y se añadió trietilamina (97 mg, 0,13 ml, 0,96 mmol) seguido de HATU (183 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a t.a. durante 72 horas y se diluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x3), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 20% (gradiente). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío y el residuo se purificó más por HPLC preparativa a pH 9 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 15,4 mg, 22,3%.
LC/MS: RT = 1,09 min (254 nm), m/z = 386,0 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,28 (s, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 11,69 (s, 1H)
Ejemplo 71: (5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo en la etapa 1 el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(4fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (45,7 mg, 0,21 mmol), como se describe en el ejemplo 17. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido marrón, 26,7 mg, 34,2%.
LC/MS: RT = 2,26 min (270 nm), m/z = 416,3 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,40 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,69 (s ancho, 1H)
Ejemplo 72: (5-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, sustituyendo la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 5-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (1,06 g, 8,02 mmol) en la etapa 1. En la etapa 2, se usó la metodología del ejemplo 6, etapa 6, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 5-metil-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,42
15 g, 8,02 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color crema, 22,7 mg, 20,2%, siguiendo el protocolo descrito para el ejemplo 1, etapa 3, sustituyendo la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina por la 5metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (50 mg, 0,34 mmol).
LC/MS: RT = 2,04 min (270 nm), m/z = 332,4 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 2,38 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,69 (d, 1H), 7,97-7,98 (m, 1H), 8,06-8,08 (m, 20 2H), 8,44 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,25 (s ancho, 1H)
Ejemplo 73: (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 1, en la etapas 1 y 2, sustituyendo la 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 5cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (400 mg, 2,62 mmol) en la etapa 1.
5 Etapa 3: Preparación del compuesto del título: (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
Se combinaron 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (37,4 mg, 0,22 mmol), HATU (95,1 mg, 0,2 mmol) y acetonitrilo (5 ml) en un vial de microondas. Se añadieron ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (49,6 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) y el contenido se desgasificó. La reacción después se calentó a 80°C con 10 irradiación de microondas durante 1 hora. La reacción se repartió entre EtOAc y H2O y se separó la capa orgánica. La acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 30% a 100% de EtOAc. Las fracciones que contenían material puro se combinaron, se concentraron para dar el compuesto deseado en forma de un polvo
15 marrón, 24 mg, 30,6%.
LC/MS: RT = 2,19 min (270 nm), m/z = 352 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,42 (s, 2H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,70 (s, 1H)
Ejemplo 74: (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 73, en la etapa 1.
Etapa 2: Preparación de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (8,57 g, 38 mmol) en porciones a una mezcla de 5-cloro-3-nitro-1H
25 pirrolo[2,3-b]piridina (1,5 g, 7,59 mmol) en HCl 6 N (60 ml) a 5°C y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con H2O (300 ml) después se hizo básica a pH 8 por la adición cuidadosa de disolución acuosa de NaOH al 50%. La mezcla después se extrajo con DCM/IPA (3:1, 4 x 150 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido verde, 1,25 g, 98,2%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
La 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (40,0 mg, 0,24 mmol) se agitó en DMF (3,0 ml), con Et3N (0,07 ml, 0,48 mmol) y ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (57,8 mg, 0,26 mmol), que se preparó en el ejemplo 17. Se 5 añadió HATU (91,3 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, disolución acuosa saturada de cloruro sódico (4 x 60 ml), se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática, eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 5% (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a
10 vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido, 58,7 mg, 66,5%.
LC/MS: RT = 2,23 min (270 nm), m/z = 370,3 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 5,40 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,69 (s ancho, 1H)
Ejemplo 75: (5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 1, y usando la metodología descrita para el ejemplo 74, sustituyendo el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (72,8 mg, 0,31 mmol) en la etapa 3. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 24 mg, 21,1% después de trituración con EtOAc.
20 LC/MS: RT = 2,42 min (254 nm), m/z = 382 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 3,75 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,30(t, 7,83, 1H), 7,87(s, 1H), 8,09(s, 1H), 8,23(s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,44(s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,71 (s, 1H)
Ejemplo 76: {5-[3-((S)-1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 6. El compuesto del título se preparó a partir de la [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, el producto de la etapa 1 en el ejemplo 43. 62
Etapa 1: Preparación de (S)-1-metil-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-pirrolidina
A una disolución de 4-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (150 mg, 0,68 mmol), (S)-(-)-1-metil-2pirrolidina-MeOH (117,8 mg, 1,02 mmol) y trifenilfosfina (268,2 mg, 1,02 mmol) en THF (3 ml) se añadió DIAD (206,7 mg, 2 ml, 1,02 mmol) gota a gota a 0°C. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y la mezcla de reacción se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 50% (gradiente). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 220 mg, 100%.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título: {5-[3-((S)-1-Metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico (115 mg, 0,21 mmol), (S)-1-metil-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoximetil]-pirrolidina (99,4 mg, 0,31 mmol), carbonato potásico (86,6 mg, 0,63 mmol), THF (4 ml) y H2O (0,4 ml) en un vial de microondas. La mezcla se desgasificó, se añadió Pd(dppf)Cl2 (7,64 mg, 0,01 mmol) y la reacción se calentó a 130°C durante 1 hora con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente). Esto dio una mezcla de dos compuestos, la [5-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1-(tolueno-4sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico y la [5-[3-(1-metil-piperidin-3iloxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico como un vidrio marrón. Este se recogió en MeOH (5 ml) y se transfirió a un vial de microondas. Se añadió K2CO3 (100,9 mg, 0,73 mmol) y el contenido se calentó a 80°C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta una cuarta parte del volumen y se diluyó con H2O. Tras reposar se formó un precipitado, que se separó por filtración y se lavó con H2O y después Et2O. El polvo se secó y purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 19% (gradiente), para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 7 mg, 6,6%. El ejemplo 77 (a continuación), {5-[3-(1-metil-piperidin-3-iloxi)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, también se aisló de la misma columna en forma de un sólido, 8 mg, 7,6%.
LC/MS: RT = 1,00 min (230 nm), m/z = 507 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,62-1,81 (m, 3H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,9-4,15 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,936,98 (m, 1H), 7,22-7,42 (m, 8H), 7,82-7,85 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,51-8,57 (m, 2H), 9,92 (s ancho, 1H), 11,51 (s ancho, 1H). No se ven 5 protones.
Ejemplo 77: {5-[3-(1-Metil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se aisló a partir de la mezcla de reacción bruta como se describe en el ejemplo 76, etapa 2, en forma de un sólido, 8 mg, 7,6%.
LC/MS: RT = 1,00 min (230 nm), m/z = 507 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,31-1,42 (m, 1H), 1,50-1,62 (s, 1H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,862,92 (m, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 8H), 7,82-7,84 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,48(s, 1H), 8,51-8,55 (m, 2H), 9,91 (s ancho, 1H), 11,50 (s ancho, 1H). No se ve 1 protón.
Ejemplo 78: {5-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de la [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, el producto de la etapa 1 en el ejemplo 43.
Etapa 1: Preparación de: [5-(4-Hidroxifenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico (1,0 g, 1,82 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (0,3 g, 2,18 mmol) y K2CO3 (0,75g, 5,45 mmol) en THF/H2O (14 ml: 1,4 ml) y se desgasificaron completamente. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,067 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 120°C durante 1 hora con irradiación de microondas. Se añadió ácido 4-hidroxifenilborónico (0,15 g, 1,09 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 120°C durante 2 horas y a 140°C durante 1 hora con irradiación de microondas. La reacción se diluyó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con DCM a EtOAc/DCM al 50% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y el disolvente se separó a vacío. El residuo se trituró usando la cantidad mínima de etanol para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco, 0,33 g, 32,6%.
Etapa 2: Preparación de: [5-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
La [5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,18 mmol) se agitó en DMF (4 ml) con K2CO3 (73,6 mg, 0,53 mmol). A esto se añadió hidrocloruro de (3-cloropropil)-dimetilamina (36,5 mg, 0,23 mmol) y la reacción después se calentó a 50°C durante 16 horas. La reacción después se enfrió, se concentró a vacío y el residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con otra porción de EtOAc (40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM después con MeOH/DCM al 10% y finalmente disolución de amoniaco al 6%, 7 N en MeOH/EtOAc. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 67 mg, 58,2%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: {5-[4-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (67 mg, 0,10 mmol), K2CO3 (71,4 mg, 0,52 mmol) y MeOH (2 ml) en un vial de microondas y se calentaron a 100°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacío y el material bruto se purificó por HPLC preparativa a pH 9 y después a pH 4 para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, 0,8 mg, 1,6%.
LC/MS: RT = 1,98 min (254 nm), m/z = 495 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos/neg), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,87 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,37 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,62 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,43-8,50 (m, 3H), 9,92 (s, 1H), 11,45 (d, 1H)
Ejemplo 79: {5-[1-(2-Dietilaminoetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 6. El compuesto del título se preparó a partir de la [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico, el producto de la etapa 1 en el ejemplo 60.
Etapa 1: Preparación de [2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etil]-dietil-amina
Se añadió Cs2CO3 (1,66 g, 5,1 mmol) a una disolución de 4-bromopirazol (0,25 g, 1,7 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió hidrobromuro de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (0,577 g, 2,21 mmol) y la reacción se calentó a 70°C 18 horas. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con DCM/IPA (4:1) (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico (x4), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 275 mg, 65,7%.
Etapa 2: Preparación de [5-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (90 mg, 0,15 mmol), [2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etil]-dietil-amina (74,2 mg, 0,3 mmol), K2CO3 (62,5 mg, 0,45 mmol), THF (4 ml) y H2O (0,4 ml) en un vial de microondas y se desgasificaron. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (5,5 mg, 0,01 mmol) y el contenido se desgasificó de nuevo antes de calentar a 130°C durante 1 hora con irradiación de microondas. La mezcla se desgasificó y se añadió una porción adicional de Pd(dppf)Cl2 (5,5 mg, 0,01 mmol) y se desgasificó antes de calentar a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se separó la capa orgánica. La acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 15% (gradiente) para dar el compuesto del título, 24 mg, 25,1%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: {5-[1-(2-Dietilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (90 mg, 0,15 mmol), [2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etil]-dietil-amina (24 mg, 0,038 mmol), K2CO3 (104,1 mg, 0,75 mmol) y MeOH (3 ml) en un vial de microondas y se calentaron a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un cuarto de su volumen y se diluyó con H2O. Después de reposar durante 2 h, el sólido se separó por filtración, se lavó con H2O después Et2O y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo gris, 7 mg, 38,2%.
LC/MS: RT = 0,92 min (230 nm), m/z = 483 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,90-0,95 (t, 6H), 2,79-2,84 (t, 2H), 4,14-4,19 (t, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7. 72 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27-8,30 (m, 1H), 8,45-8,49 (m, 2H), 9,86 (s ancho, 1H), 11,39 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
Ejemplo 80: {5-[1-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 6, y usando la metodología descrita para el ejemplo 79, sustituyendo el hidrobromuro de la 2-bromo-N,N-dietiletilamina por el hidrocloruro de la 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (376,1 mg, 2,21 mmol) en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo
5 oscuro, 10 mg, 13,8%.
LC/MS: RT = 1,15 min (230 nm), m/z = 481 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,63-1,69 (m, 4H), 2,83-2,88 (t, 2H), 4,21-4,26 (t, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 7,84-7,86 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) 8,28-8,31 (m, 1H), 8,45-8,49 (m, 2H), 9,87 (s ancho, 1H), 11,40 (s ancho, 1H). No se ven 4 protones.
10 Ejemplo 81: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2.
Se preparó a partir de la 4-fluoro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina, el producto de la etapa 7, en el ejemplo 15 31.
Etapa 1: Preparación del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico. Se añadió hidrocloruro de la 4-bromometilpiridina (3,58 g, 14,17 mmol) a una suspensión de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,89 g, 14,17 mmol) y carbonato de cesio (10,43 g, 32 mmol) en acetona (50 ml), en atmósfera de hidrógeno, y la suspensión se agitó durante 18 horas a t.a. La reacción se diluyó con H2O y después se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos combinados se 20 lavaron con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se agitó en MeOH (50 ml) y se añadió una disolución de hidróxido sódico (0,896 g, 22,4 mmol) H2O (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a t.a. El disolvente se separó a vacío y el residuo se diluyó con un poco de H2O. El pH de la mezcla se ajustó a 4 por adición con cuidado de disolución acuosa de ácido clorhídrico, 1,0 M. Después de agitar durante 10 min, los sólidos se separaron por filtración, se
25 lavaron bien con H2O y se secaron a vacío para dar el compuesto del título deseado en forma de un sólido, 0,449 g. El filtrado se extrajo con EtOAc (x6) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para proporcionar una cosecha adicional del compuesto del título, 0,736 g. Esto dio un total de 1,185 g, 78%.
Etapa 2: Preparación de (5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-430 carboxílico
La 4-fluoro-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (97 mg, 0,54 mmol) se agitó en DMF (5 ml). Se añadieron Et3N (109 mg, 150 ul, 1,08 mmol) y ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (119,7 mg, 0,59 mmol) seguido de HATU (224,3 mg, 0,54 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 18 h y después se diluyó con H2O (20 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y MeOH en DCM al 10% (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos
5 combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido 125 mg, 63,7%.
Etapa 3: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico
Se combinaron la (5-cloro-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4
10 carboxílico (125 mg, 0,34 mmol), éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-il-carbámico (341,7 mg, 1,71 mmol) y nBuOH (5 ml) en un vial de microondas y se calentaron con irradiación de microondas a 160°C durante 6 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en DCM (5 ml). Se añadió TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La reacción se concentró a vacío y se recogió en DCM antes de cargarla en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés eluyó con disolución
15 de amoniaco 7 N en MeOH que se había diluido a 0,5 N usando DCM. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. El material se purificó más por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a disolución de amoniaco al 5% en MeOH 7 N / MeOH/DCM al 5%. Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido 22 mg, 14%.
20 LC/MS: RT = 1,35 min (270 nm), m/z = 447 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,18 (m, 1H), 1,44-1,76 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,55 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,76 (s ancho, 1H), 11,22 (s ancho, 1H)
Ejemplo 82: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2, y usando la metodología descrita para el ejemplo 81, sustituyendo el ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (119,7 mg, 0,59 mmol) en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanquecino, 48 mg, 26,6%.
30 LC/MS: RT = 1,50 min (270 nm), m/z = 447 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,2 (m, 1H), 1,41-1,75 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,52-8,62 (m, 3H), 9,74 (s ancho, 1H), 11,20 (s ancho, 1H)
Ejemplo 83: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2, y usando la metodología descrita para el ejemplo 81, sustituyendo el ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (119,7 mg, 0,59 mmol) en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en
5 forma de un sólido blanquecino, 56 mg, 34%.
LC/MS: RT = 1,60 min (270 nm), m/z = 447 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,2 (m, 1H), 1,48-1,77 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,78 (s ancho, 1H), 11,21 (s ancho, 1H)
10 Ejemplo 84: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2, usando la metodología descrita para el ejemplo 24, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 115 piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (344,5 mg, 1,7 mmol) en la etapa 6. Después del tratamiento habitual como se describe en la etapa 7, el material bruto se recogió en DCM y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés eluyó con disolución de amoniaco 7 N en MeOH que se había diluido a 0,5 N usando DCM. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó más por cromatografía en columna automática eluyendo con Et3N al 2%
20 en DCM a 20% de MeOH/Et3N al 2% en DCM (gradiente). Las fracciones que contenían material puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 52 mg, 21,4%.
LC/MS: RT = 1,59 min (270 nm), m/z = 451 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,19 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,40 (dd,
25 1H), 7,67-(dt, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,52-8,58 (m, 3H), 9,73 (s ancho, 1H), 11,69 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 85: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2, usando la metodología descrita para el ejemplo 24, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (344,5 mg, 1,7 mmol) en la etapa 6. Después del tratamiento habitual como 5 se describe en la etapa 7, el material bruto se recogió en DCM y se cargó en una columna de intercambio iónico SCX-2. La columna se lavó con DCM, MeOH y el compuesto de interés eluyó con disolución de amoniaco 7 N en MeOH que se había diluido a 0,5 N usando DCM. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó más por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 12% (gradiente). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. El 10 residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa a pH 4. Las fracciones que contenían material puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar una mezcla del compuesto deseado y la [5-cloro-4-((R)-3formilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico. Este material se agitó en la cantidad mínima de MeOH y después se añadió disolución de ácido clorhídrico, 4 M en 1,4dioxano (2 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 18 horas y el disolvente se separó a vacío. El residuo se recogió
15 en DCM, se lavó con disolución acuosa de amoniaco al 5%, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó más por cromatografía en columna automática eluyendo con Et3N al 2% en DCM a MeOH/Et3N al 2% en DCM al 20% (gradiente). Las fracciones que contenían material puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 52 mg, 13,2%.
LC/MS: RT = 1,52 min (270 nm), m/z = 451 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
20 RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,19 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 2,25 (s ancho, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,57 (m, 3H), 9,74 (s ancho, 1H), 11,71 (s ancho, 1H)
Ejemplo 86: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2, usando la metodología descrita para el ejemplo 85, sustituyendo el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (344,5 mg, 1,7 mmol) en la etapa 6. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido amarillo pálido, 30 mg, 12,3%.
LC/MS: RT = 1,69 min (270 nm), m/z = 451 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100. 5
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s ancho, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,79 (s ancho, 1H), 11,68 (s ancho, 1H)
Ejemplo 87: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta análoga a la indicada en el esquema 2.
Se preparó a partir de la 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, el producto de la etapa 2, en el ejemplo
6.
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió gota a gota disolución de sec-butil-litio, 1,4 M en ciclohexano (8,76 ml, 12,26 mmol) a una disolución de 4fluoro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,05 g, 7,01 mmol) en THF (75 ml) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se añadió gota a gota yoduro de metilo (2,49 g, 1,09 ml, 17,52 mmol) y la reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos adicionales. La reacción se inactivó por adición de disolución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) y la reacción se dejó que alcanzara la t.a. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en THF (50 ml) y se añadió gota a gota disolución de fluoruro de tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (7,01 ml, 7,01 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 minutos y después se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se agitó en DCM/iso-hexano (1:1), se filtró y se lavó en DCM/iso-hexano (1:1) antes de secar a vacío. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 0,561 g, 53,3%.
Etapa 2: Preparación de 4-fluoro-5-metil-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, sustituyendo la 5-bromo-4fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (600 mg, 4 mmol), en la etapa 5. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo amarillo pálido, 609 mg, 78,1%.
Etapa 3: Preparación de 4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina
El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 6, sustituyendo la 5-bromo-4fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 4-fluoro-5-metil-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (277 mg, 1,42 mmol), en la etapa 6. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo marrón, 230 mg, 98,1%.
Etapa 4: Preparación de (4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
La 4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilamina (230 mg, 1,39 mmol) se agitó en DMF (5 ml) con DIPEA (0,462 ml, 2,79 mmol) y ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (270 mg, 1,33 mmol). Se añadió HATU (582 mg, 153 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, y se extrajo con DCM/IPA (4:1) (x2). Los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y el disolvente se separó a vacío para dar un residuo negro. Este se trituró con MeOH/H2O (1:1), se filtró y se lavó con iso-hexano antes de secar a vacío a 40°C. Esto dio el compuesto del título en forma de un polvo marrón, 198 mg, 40,6%.
Etapa 5: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico
La (4-fluoro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (198 mg, 0,57 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (430 mg, 2,26 mmol), éster de terc-butilo del ácido (R)-piperidin-3-ilcarbámico (565,9 mg, 2,83 mmol) y NMP (6 ml) se calentaron en un tubo cerrado a 160°C durante 7 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 45% (gradiente). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. Este material todavía bruto se recogió en la cantidad mínima de DCM y se añadió Et3N (217,8 mg, 0,3 ml, 2,15 mmol). La mezcla se agitó a t.a. y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (150 mg, 0,69 mmol) seguido de DMAP (5 mg). Esto se agitó durante 1 hora, se diluyó con DCM y se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH/DCM al 10% (gradiente). Las fracciones que contenían el producto mono-Boc que corrían más rápido se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en disolución de ácido clorhídrico, 1,25 M en MeOH (2 ml) y se calentó con irradiación de microondas a 80°C durante 30 minutos. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en el volumen mínimo de MeOH y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX-2. Este se lavó con MeOH y el compuesto deseado se eluyó con DCM/NH3 7 N en MeOH 4:1 y se concentró a vacío. Se añadió acetonitrilo al residuo y después de tratamiento con ultrasonidos durante 10 minutos se formó un precipitado fino. Este se sedimentó en una centrífuga y, después de separar por decantación las aguas madre, los sólidos se lavaron con Et2O y se filtraron para dar el compuesto del título en forma de un polvo beige, 4,1 mg, 1,7%.
LC/MS: RT = 0,41 min (230 nm), m/z = 431 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,11-1,22 (m, 1H), 1,43-1,54 (m, 1H) 1,64-1,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,852,93 (m, 1H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54-8,57 (m, 2H), 8,59 (s ancho, 1H), 9,78 (s ancho, 1H), 11,28 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 88: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 87, sustituyendo el ácido 1-piridin4-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (406 mg, 2 mmol), en la etapa
4. Se aisló en forma de un polvo beige, 0,88 mg, 0,63%.
LC/MS: RT = 0,65 min (230 nm), m/z = 431 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
1H RMN (d6 DMSO): δ 1,11-1,23 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 1H) 1,63-1,77 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,852,94 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51-8,62 (m, 3H), 9,76 (s ancho, 1H), 11,27 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 89: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 7. Se hizo a partir del éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico, el producto de la etapa 5, en el ejemplo 32.
Etapa 1: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-{[1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-5metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico
A una disolución de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]carbámico (92 mg, 0,25 mmol), ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (61,6 mg, 0,28 mmol) y Et3N (69,6 µl, 0,5 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (95,1 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (50 ml). Se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 30% a EtOAc (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón, 82 mg, 57,2%.
Etapa 2: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
A una disolución de éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-metoxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (81 mg, 0,14 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a t.a. y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en DCM, se lavó con disolución acuosa de amoniaco al 5%, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a 20% de MeOH (que contenía 5% NH3 7 N en MeOH) (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 34 mg, 51%.
LC/MS: RT = 1,81 min (270 nm), m/z = 464 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,18 (m, 1H), 1,45-1,71 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,73 (s ancho, 1H), 11,21 (s ancho, 1H)
Ejemplo 90: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(3-metil-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 7, usando la metodología descrita para el ejemplo 89, sustituyendo el ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(3-metilbencil)-1Hpirazol-4-carboxílico (79 mg, 0,365 mmol), en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 59 mg, 64,7%.
5 LC/MS: RT = 1,86 min (270 nm), m/z = 460 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,19 (m, 1H), 1,44-1,75 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,07-7,14 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,74 (s ancho, 1H), 11,20 (s ancho, 1H)
Ejemplo 91: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencil)10 1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 7, usando la metodología descrita para el ejemplo 89, sustituyendo el ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(3-fluorobencil)1H-pirazol-4-carboxílico (80,4 mg, 0,365 mmol), en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido
15 blanco, 47 mg, 59,5%.
LC/MS: RT = 1,81 min (270 nm), m/z = 464 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,21 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,66-2,13 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,07-7,19 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,73 (s ancho, 1H), 11,22 (s ancho, 1H)
20 Ejemplo 92: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 7, usando la metodología descrita para el ejemplo 89, sustituyendo el ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(2-clorobencil)-1H25 pirazol-4-carboxílico (86,5 mg, 0,365 mmol), en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 55 mg, 53,6%.
LC/MS: RT = 1,86 min (270 nm), m/z = 480 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,17 (m, 1H), 1,44-1,72 (m, 5H), 2,84 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,75 (s ancho, 30 1H), 11,22 (s ancho, 1H)
Ejemplo 93: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(2-metil-bencil)1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 7, usando la metodología descrita
5 para el ejemplo 89, sustituyendo el ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-(2-metilbencil)-1Hpirazol-4-carboxílico (79 mg, 0,365 mmol), en la etapa 1. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco, 52 mg, 54,1%.
LC/MS: RT = 1,86 min (270 nm), m/z = 460 [M+H]. Tiempo de ejecución total 3,75 min (corto pos), HP1100.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 1,17 (m, 1H), 1,42-1,74 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,85 (s,
10 3H), 5,42 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,71 (s ancho, 1H), 11,21 (s ancho, 1H)
Ejemplo 94: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la ruta indicada en el esquema 8.
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 6, etapa 1, sustituyendo la 4-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridina por la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5 g, 32,8 mmol). Se aisló en forma de un aceite incoloro, 8,27 g, 81,7%.
20 Etapa 2: Preparación de 4-cloro-5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió gota a gota una disolución de sec-butil-litio, 1,4 M en ciclohexano (15,82 ml, 22,15 mmol) a una disolución de 4-cloro-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,91 g, 12,77 mmol) en THF (50 ml) a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se añadió gota a gota una disolución de yodo (8,03 g, 31,64 mmol) en THF (25 ml) y la reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos más. La reacción se inactivó por adición de 25 disolución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) y se dejó que la reacción alcanzara la t.a. La mezcla se extrajo con iso-hexano (2x75 ml) y los extractos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de sulfito sódico (x2) y disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró hasta un aceite incoloro. Este se recogió en THF (25 ml) y se añadió gota a gota disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (12,7 ml, 12,7 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 minutos y después se repartió entre H2O y EtOAc. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se agitó en DCM, se filtró y se lavó con DCM antes de secar a vacío. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2,72 g, 77,3%.
Etapa 3: Preparación de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (0,508 g, 12,7 mmol) en porciones a la 4-cloro-5-yodo1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,72 g, 10,74 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 15 minutos más y después se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,9 g, 1,37 ml, 10,74 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y después de agitar durante 15 minutos el precipitado se separó por filtración, se lavó con H2O y con Et2O. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 3,47 g, 84,8%, después de secar a vacío.
Etapa 4: Preparación de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se añadió yoduro de cobre (I) (0,78 g, 4,1 mmol) a una disolución de 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-yodo-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (1,43 g, 3,42 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se desgasificó y se añadió 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de metilo (2,3 g, 11,96 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo antes de calentar a 100°C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (40 ml). El precipitado se separó por filtración a través de un tapón de Celite. El filtrado se lavó con H2O (20 ml), disolución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna automática eluyendo con iso-hexano a EtOAc/iso-hexano al 25% (gradiente). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,46 g, 37,5%. Las fracciones que contenían producto puro y pequeñas impurezas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con Et2O para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 0,26 g, 21,3%. Esto dio un rendimiento de 0,72 g, 58,8% en conjunto.
Etapa 5: Preparación de 4-cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se agitó 1-bencenosulfonil-4-cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,5 g, 4,16 mmol) en THF (10 ml) y se añadió LiOH monohidrato (520 mg, 12,47 mmol) en H2O (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 64 horas y después el pH se ajustó a 7 por la adición de disolución acuosa saturada de hidrogenosulfato potásico. Esta se extrajo con EtOAc (2x30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido, 0,84 g, 91,8%.
Etapa 6: Preparación de 4-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 6, etapa 5, sustituyendo la 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 4-cloro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (842 mg, 3,82 mmol). Se aisló en forma de un polvo amarillo pálido, 0,78 g, 76,9%.
Etapa 7: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-nitro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 89, etapa 1, sustituyendo la 4-fluoro-5-metoxi-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por la 4-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 0,75 mmol). Se aisló en forma de un vidrio amarillo, 179 mg, 55,4%.
Etapa 8: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 8, sustituyendo el éster de 4-((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetilpropiónico por el éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-nitro-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]carbámico (179 mg, 0,42 mmol). Se aisló en forma de una goma verde, 149 mg, 88,9%.
Etapa 9: Preparación de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-{[1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-5trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico
Se agitó ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (síntesis descrita en el ejemplo 17) como una suspensión en DCM (2 ml) y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo, disolución 2,0 M en DCM (0,17 ml, 0,34 mmol), a t.a. seguido de una gota de DMF. La reacción se agitó durante 15 minutos más y la posterior disolución se concentró a vacío. El residuo se recogió en DCM (1 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico (62,3 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 ml) que contenía Et3N (90 mg, 0,12 ml, 0,85 mmol). Después de agitar durante 1 hora más la reacción se diluyó con DCM y se lavó con H2O. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en MeOH (5 ml) y después se añadió NaOH al 50% en p/v (1 ml), la mezcla se agitó durante 18 horas a t.a. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en DCM. Se lavó con H2O, disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por
5 cromatografía en columna automática eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 25% a EtOAc (gradiente). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo, 52 mg, 30,6%.
Etapa 10: Preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
10 El éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-{[1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico (50 mg, 0,08 mmol) se recogió en disolución de ácido clorhídrico, 1,25 M en MeOH (2 ml) y se calentó con irradiación de microondas a 80°C durante 30 minutos. El disolvente se separó a vacío y el residuo se recogió en el volumen mínimo de MeOH y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX-2. Este se lavó con MeOH y el compuesto deseado eluyó con DCM/NH3 7 N en MeOH 4:1 y se
15 concentró a vacío. El material bruto se purificó más por cromatografía en columna automática eluyendo con DCM a MeOH (que contenía 5% de NH3 7 N en MeOH)/DCM al 15% (gradiente). Las fracciones que se encontró que contenían producto se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color crema, 4,5 mg, 10,8%.
LC/MS: RT = 0,93 min (230 nm), m/z = 502,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
20 RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,82-0,93 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,1-3,09 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,70 ( s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,45-8,48 (m, 2H), 9,62 (s ancho, 1H), 11,60-12,60 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 95: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 94 en las etapas 1 a 8.
Etapa 9: Preparación de éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico
Este se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 31, etapa 9, sustituyendo el éster de 3-amino-4-((R)
30 3-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo del ácido 2,2-dimetil-propiónico por el éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-amino-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin-3-il]-carbámico (60 mg, 0,15 mmol) y la Et3N por DIPEA (40 mg, 50 ul, 0,3 mmol). El compuesto del título se aisló en forma de un vidrio amarillo oscuro, 63 mg, 71,9%.
Etapa 10: preparación del compuesto del título: [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin35 3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
Esta se preparó usando la metodología descrita para el ejemplo 94, etapa 10, sustituyendo el éster de terc-butilo del ácido [(R)-1-(3-{[1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-piperidin3-il]-carbámico por el éster de terc-butilo del ácido ((R)-1-{3-[(1-bencil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-5-trifluorometil1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-piperidin-3-il)-carbámico (63 mg, 0,11 mmol). Después del tratamiento habitual, el
40 residuo se recogió en el volumen mínimo de MeOH y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX-2.
Esta se lavó con MeOH y el compuesto deseado eluyó con DCM/NH3 7 N en MeOH 4:1 y se concentró a vacío. El material se purificó más por trituración con Et2O y después MeCN. Esto dio el compuesto del título en forma de un polvo beige, 4,3 mg, 8,2%.
LC/MS: RT = 0,91 min (230 nm), m/z = 484,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,90-1,00 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,54-1,68 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,07-3,13 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,45-8,50 (m, 2H), 9,65 (s ancho, 1H), 11,00-13,00 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 96: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 94, sustituyendo el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (57,5 mg, 0,28 mmol), en la etapa 9. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo beige, 11,7 mg, 28,2%.
LC/MS: RT = 0,78 min (230 nm), m/z = 485 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
15 RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,83-0,93 (m, 1H), 1,38-1,51 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 8,10, (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,50-8,55 (m, 3H), 9,65 (s ancho, 1H), 11,60-12,60 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Ejemplo 97: [4-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología descrita para el ejemplo 94, sustituyendo el ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico por el ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-carboxílico (57,5 mg, 0,28 mmol), en la etapa 9. El compuesto del título se aisló en forma de un polvo beige, 15,1 mg, 43,4%.
LC/MS: RT = 0,82 min (230 nm), m/z = 485,2 [M+H]. Tiempo de ejecución total 1,9 min (super corto pos), HP1200.
25 RMN 1H (d6 DMSO): δ 0,88-0,99 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 1H), 1,57-1,69 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 2H), 3,04-3,11 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,72 ( s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,07, (s, 1H), 8,45-8,57 (m, 3H), 9,68 (s ancho, 1H), 11,60-12,60 (s ancho, 1H). No se ven 2 protones.
Procedimientos generales
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin secado adicional. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo con cartuchos de gel de sílice preempaquetados (Isolute Flash Si II, 56 Å, Biotage). La cromatografía ultrarrápida
5 automática se llevó a cabo en un sistema de purificación Teledyne Isco CombiFlash® Rf con cartuchos de gel de sílice preempaquetados (SilaSep ™ Flash, 60 Å, Silicycle). La cromatografía de intercambio iónico se llevó a cabo usando columnas isolute SCX-2, SPE, Biotage. La cromatografía de capa fina se levó a cabo con placas de 5 x 10 cm recubiertas con Silica 60 (Machery-Nagel). El calentamiento con microondas se llevó a cabo en un instrumento Biotage Initiator Eight™ 2,0, un CEM explorer 24 o un CEM explorer 48.
10 Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alto rendimientoespectrometría de masas (HPLC-MS) en un detector de masas de resolución rápida Agilent HP1200 fuente multimodo 6140, intervalo de M/z de 150 a 1000 amu o un detector de masas Agilent HP1100 fuente ESI 1946D, intervalo de M/z de 150 a 1000 amu. Las condiciones y métodos indicados a continuación son idénticos para ambas máquinas.
15 Columna para ejecución de 7,5 min: GeminiNX, 5 µm, C18, 30 x 2,1mm (Phenomenex) o Zorbax Eclipse Plus, 3,5 µm, C18, 30 x 2,1 mm (Agilent).
Temperatura: 35°C.
Columna para ejecución de 3,75 min: GeminiNX, 5µm, C18, 30 x 2,1 mm (Phenomenex) o Zorbax Eclipse Plus, 3,5 µm, C18, 30 x 2,1 mm (Agilent).
20 Temperatura: 35°C.
Columna para ejecución de 1,9 min: Kinetex, 2,5 µm, C18, 50 x 2,1 mm (Phenomenex) o Accucore, 2,6 µm, C18, 50 x 2,1 mm.
Temperatura: 55°C.
Fase móvil: A -H2O + 10 mmol/formiato amónico + 0,08% (v/v) de ácido fórmico a pH aprox. 3,5.
25 B -95% de Acetonitrilo + 5% de A + 0,08% (v/v) de ácido fórmico.
Volumen de inyección: 1 µl
Tabla de gradiente para el método "corto", sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos/neg)
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal ( ml/min)
0
95 5 1
0,25
95 5 1
2,50
5 95 1
2,55
5 95 1,7
3,60
5 95 1,7
3,65
5 95 1
3,70
95 5 1
3,75
95 5 1
Tabla de gradiente para el método "super corto", sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos/neg)
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal ( ml/min)
0
95 5 1,3
0,12
95 5 1,3
1,30
5 95 1,3
1,35
5 95 1,6
1,85
5 95 1,6
1,90
5 95 1,3
1,95
95 5 1,3
Tabla de gradiente para el método "largo", sea ionización positiva (pos) o positiva y negativa (pos/neg)
Tiempo (min)
Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal ( ml/min)
0
95 5 1
0,25
95 5 1
5,50
5 95 1
7,25
5 95 1
7,50
95 5 1
Detección: UV a 230, 254 y 270 nm.
Los compuestos de la presente invención también se caracterizaron por resonancia magnésica nuclear (RMN). El análisis se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker DPX400 y los espectros de RMN de protón se midieron a 400 MHz. La referencia espectral era el desplazamiento químico del disolvente conocido. Los datos de RMN de protón se dan como sigue: desplazamiento químico (δ) en ppm, seguido de la multiplicidad, donde s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, dm = doblete de multipletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, td = triplete de dobletes, qd = cuartete de dobletes y ancho = ancho, y finalmente la integración
Algunos compuestos de la invención se purificaron por HPLC preparativa. Esta se llevó a cabo en un sistema de autopurificación de H2Os FractionLynx MS, con una columna Gemini-NX® 5 µm, C18, 100 mm x 21 mm d.i. Axia de Phenomenex, mediante ejecución con un caudal de 20 cm3min-1 con detección con matriz de diodos UV (210-400 nm), y recolección dirigida a la masa. Los gradientes usados para cada compuesto se muestran en las siguientes tablas.
A pH 4: disolvente A = formiato amónico 10 mM en H2O de calidad para HPLC + 0,08% v/v de ácido fórmico. Disolvente B = 95% v/v de acetonitrilo de calidad para HPLC + 5% v/v de disolvente A + 0,08% v/v de ácido fórmico.
A pH 9: disolvente A = formiato amónico 10 mM en H2O de calidad para HPLC + 0,08% v/v de disolución de amoniaco. Disolvente B = 95% v/v de MeOH de calidad para HPLC + 5% v/v de disolvente A + 0,08% v/v de disolución de amoniaco.
El espectrómetro de masas era un espectrómetro H2Os Micromass ZQ2000, trabajando en modos de ionización por electropulverización de iones positivos y negativos, con un intervalo de barrido de pesos moleculares de 150 a 1000.
Los nombres químicos IUPAC se generaron usando AutoNom Standard.
Protocolos de ensayo
Ensayo enzimático de CHK1
Los ensayos para la actividad de la quinasa CHK1 se llevaron a cabo vigilando la fosforilación de un péptido sintético Chktide con la secuencia de aminoácidos, KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR. La mezcla de ensayo que contenía el inhibidor y la enzima CHK1 se mezclaron entre sí en una placa de microvaloración en un volumen final de 50 µl y se incubaron durante 40 minutos a 30°C.
La mezcla de ensayo contenía ATP no marcado 0,02 mM, 33P-γ-ATP 0,5 µCi, Chktide 15 µM, BSA 0,1 mg/ml, Hepes-NaOH 50 mM a pH 7,5 y enzima CHK-1 5 nM (1-289)-8HIS (Vernalis). La reacción se detuvo por adición de 50 µl de ácido fosfórico 50 mM. Se transfirieron 90 µl de la mezcla a una placa de filtración MAPHNOB de multicribado de 96 pocillos, previamente humectada, y se filtraron en un colector de vacío. La placa de filtro se lavó con 3 adiciones sucesivas de 100 µl de ácido fosfórico 50 mM y después con 50 µl de MeOH. La placa de filtración se secó durante 10 min a 65ºC, se añadió agente de centelleo y se cuantificó el péptido fosforilado en un contador de centelleo (Trilux, PerkinElmer).
Ensayo enzimático de CHK-1 (TR-FRET)
La actividad de CHK también se evaluó usando la tecnología de TR-FRET (Life Technologies) vigilando la fosforilación de un péptido sintético marcado con fluoresceína basado en ezrina/radixina/moesina (ERM) (secuencia de aminoácidos GAGRLGRDKYKTLRQIRQ). La mezcla de ensayo que contenía el inhibidor y la enzima CHK-1 se mezclaron entre sí en una placa de microvaloración en un volumen final de 20 µl y se incubó durante 80 minutos a 30°C.
La mezcla de ensayo contenía HEPES 50 mM a pH 7,5, mgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 al 0,01%, ATP 200 µM, ERM marcado con fluoresceína 400 nM (Life Technologies), y CHK-1 marcada con HIS de longitud completa 1 nM (Life Technologies). La reacción se detuvo por adición de 20 µl de tampón de dilución de TR-FRET (Life Technologies) que contenía EDTA 20 mM y anticuerpo anti-pERM marcado con terbio 1 nM (Life Technologies). La reacción inactivada se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación, para permitir que el anticuerpo se uniera al ERM fosforilado, y después se midió la fluorescencia del fluoróforo donador (terbio) y del fluoróforo aceptor (fluoresceína) usando un lector de microplaca Synergy2 Multi-Mode (BioTek) a 495 nm y 520 nm respectivamente. La relación de TR-FRET se calculó como 520 nm/495 nm.
Ensayo de unión a CHK-1 (TR-FRET)
Se evaluó la unión de los compuestos a CHK-1 usando la tecnología de LanthaScreen TR-FRET (Life Technology). La mezcla de ensayo que contenía inhibidor, HEPES 50 mM a pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 al 0,01%, anticuerpo anti-marcador His marcado con biotina 2 nM (Life Technologies), estreptavidina marcada con europio 2 nM (Life Technologies), Tracer236 marcado con AlexaFluor 100 nM (Life Technologies), y enzima CHK-1(1-289)8HIS (Vernalis) bien 10 nM o 30 nM, se incubaron en una placa de microvaloración durante 120 minutos a 23°C. Se usó un volumen final de 15 µl. Se midieron la fluorescencia del fluoróforo donador (europio) y el fluoróforo aceptor (Alexa Fluor) usando un lector de microplaca Synergy2 Multi-Mode (BioTek) a 620 nm y 665 nm respectivamente. La relación TR-FRET se calculó como 665 nm/620 nm.
Todos los compuestos ilustrados en la patente se ensayaron en uno, dos o los tres ensayos anteriores y se encontró que tenían una CI50 menor de 1 µM. Se encontró que una mayoría de los ejemplos 1-97 tenían una CI50 menor que 0,1 µM.
Ensayo celular de CHK1 -Ensayo de CE50 de gemcitabina
Se adquirieron células HT29 de ATCC (Manassus, VA, US) y se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero de ternero fetal al 10% (FCS) y penicilina/estreptomicina a 37°C, 5% de CO2 en un incubador humidificado. Se sembraron 5x103 células HT29 por pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejaron incubar durante la noche. Se añadieron a las células diluciones por triplicado del compuesto, preparadas en DMEM/FCS al 10% más gemcitabina 15 nM, y se incubaron a 37°C durante 72 horas. Después, las células se fijaron en ácido tricloroacético (TCA) al 10%, se tiñeron con sulforodamina B (SRB) y se determinó la absorbancia a 540 nm. Las curvas se analizaron usando XLFit 4 (Excel) con el modelo 205 (ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))). La CE50 se determinó como la concentración de compuesto que inhibía el crecimiento en 50% a una concentración dada de gemcitabina.
Todos los compuestos ilustrados en la patente se ensayaron en el ensayo anterior en presencia de gemcitabina 15 nM, y se encontró que tenían una CE50 menor que 1 µM. Se encontró que una mayoría de los ejemplos 1-97 tenían una CE50 menor que 0,1 µM.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
    5 cada Z es independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X,
    en donde cada Alk es independientemente alquileno (C1 a C12) o alquenileno (C2 a C12), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    cada n es independientemente 0 o 1;
    cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno o
    10 heterociclo opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, -S02NRA-, -NRAC(=O)-, -NRASO2-o -NRA-en donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6 , -(alquil C1-C6)-(cicloalquil), (alquil C1-C6)-(alcoxi C1-C6) o alcoxi C1-C6 ;
    cada X es independientemente halógeno, -H, -ORA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido, CN o C(halogeno)aHb, donde a es 1, 2 o 3, y b es (3-a);
    15 Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y
    R1 es H o alquilo C1-C6,
    con la condición de que el compuesto no es N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(4metoxibencil)-1H-pirazol-4-carboxamida o (R)-1-(5-bromo-3-(1-(4-metoxibencil)-1Hpirazol-4-carboxamido)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo.
    20 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde los sustituyentes opcionales para el grupo Y se seleccionan de alquilo (C1-C6), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, fenilo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2N HRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -O CONRARB, -NHCORA, -NHBCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2,
    25 -NHCONHRB, -NRACONHR, -NHCONRARB o -NRACONRARB, en donde RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1C6), o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico seleccionado de un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo.
  2. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C6.
  3. 4.
    Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde al menos un Z es H, halógeno, arilo
    30 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, alquilo C1 a C6 o ORA.
  4. 5.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos un Z es (Alk)n-arileno opcionalmente sustituido-(Alk)n-heterociclo opcionalmente sustituido.
  5. 6.
    Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde R1 es H y en donde Y es fenilo.
  6. 7.
    Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, que tiene la fórmula la:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Z1 y Z2 son independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X; y Alk, n, R, X, Y, RA y R1 son como se han definido en la reivindicación 1.
  7. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde Z1 es halógeno, fenilo, ORA o alquilo C1 a C6, y Z2 es
    10 arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, o en donde Z2 es halógeno, CF3, ciclopropilo, fenilo, ORA o alquilo C1 a C6, y Z1 es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.
  8. 9. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es una piperidina, piperazina o morfolina opcionalmente sustituida.
  9. 10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, que es uno de los compuestos citados a 15 continuación, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico; (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico; (4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico; (5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico; o 20 (5-piperidin-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico. N-{4-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida [4-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-bromo-4-((R)-3-metilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico 25 [5-bromo-4-((R)-3-etilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico [5-bromo-4-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-bromo-4-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    [5-bromo-4-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-430 carboxílico
    {5-bromo-4-[(R)-3-(ciclopentilmetil-amino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico [5-bromo-4-((R)-3-isobutilamino-piperidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4
    carboxílico {5-bromo-4-[(R)-3-(2,2-dimetil-propilamino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico
    {5-bromo-4-[(R)-3-(ciclopropilmetil-amino)-piperidin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4
    carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico N-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico [4-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico N-{4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-ciclopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-1-bencil-1H-pirazol-4-carboxamida [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(4-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico [5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(4-dimetilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[4-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(4-metilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    [5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
    [5-(3-dimetilaminometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4
    carboxílico [5-(3-azetidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4
    carboxílico [5-(5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    {5-[5-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-tiofen-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico [5-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-ciano-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    {5-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
    {5-[3-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(1-metil-piperidin-3-ilmetoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(oxetan-3-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    [4-((3R,4R)-3-amino-4-ciclopropil-piperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1Hpirazol-4-carboxílico [5-(2-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico [5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(2-ciano-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(1H-pirrol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
    (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
    (5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-amida del ácido 1-(3-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[3-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico {5-[3-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico {5-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4
    carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(3-metil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(3-fluoro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(2-cloro-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(2-metil-bencil)-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1Hpirazol-4-carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-bencil-1H-pirazol-4carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-3-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico
    [4-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-amida del ácido 1-piridin-2-ilmetil-1Hpirazol-4-carboxílico.
  10. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Z es independientemente (Alk)n-Rn-(Alk)n-X, 5 en donde cada Alk es independientemente alquileno (C1 a C12) o alquenileno (C2 a C12), cada uno de los
    cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    cada n es independientemente 0 o 1;
    cada R es independientemente arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido, o cicloalquileno o
    heterociclo opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -C(=S)NRA-, 10 -S02NRA-, -NRAC(=O)-, -NRASO2-o -NRA-en donde RA es hidrógeno, alquilo C1-C6 , -(alquil C1-C6)-(cicloalquil), (alquil C1-C6)-(alcoxi C1-C6) o alcoxi C1-C6 ; cada X es independientemente halógeno, -H, -ORA, NRARA, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido, CN o C(halogeno)aHb, donde a es 1, 2 o 3, y b es (3-a); Y es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituido; y 15 R1 es H o alquilo C1-C6, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 12.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene cualquiera de las características adicionales de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.
  12. 13.
    Un compuesto o composición según cualquier reivindicación precedente, para usar en terapia.
    20 14. Un compuesto para usar según la reivindicación 13, para el tratamiento de una afección que responde a la inhibición de la actividad de proteína quinasa, en donde la proteína quinasa es CHK1, y en donde la afección se selecciona de cáncer y trastornos autoinmunitarios.
  13. 15. Un compuesto para usar según la reivindicación 13, para el tratamiento del cáncer por administración en combinación con radioterapia o quimioterapia.
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