[go: up one dir, main page]

RU2053781C1 - Preparation prepared from the living lactic bacteria - Google Patents

Preparation prepared from the living lactic bacteria Download PDF

Info

Publication number
RU2053781C1
RU2053781C1 RU93057614/14A RU93057614A RU2053781C1 RU 2053781 C1 RU2053781 C1 RU 2053781C1 RU 93057614/14 A RU93057614/14 A RU 93057614/14A RU 93057614 A RU93057614 A RU 93057614A RU 2053781 C1 RU2053781 C1 RU 2053781C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lactobacilli
drug
strains
acidophilus
preparation prepared
Prior art date
Application number
RU93057614/14A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU93057614A (en
Inventor
В.В. Поспелова
Н.Г. Рахимова
Н.Н. Ворошилина
Г.И. Ханина
Ю.К. Зацепин
М.П. Халенева
Н.С. Королева
И.В. Лагода
Original Assignee
Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского filed Critical Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского
Priority to RU93057614/14A priority Critical patent/RU2053781C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2053781C1 publication Critical patent/RU2053781C1/en
Publication of RU93057614A publication Critical patent/RU93057614A/en

Links

Images

Landscapes

  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: preparation has the strains of lactobacilli of species Lactobacillus acidophilus 100h, NК1 and К3Ш24 at the ratio 1:1:1. Total quantity of colony-forming units is 107 per one dose. EFFECT: increased biological activity for treatment of nonspecific processes in alimentary tract and other opened cavities.

Description

Изобретение относится к биотехнологии, в частности к медицинской и касается составов лечебных препаратов-зубиотиков, содержащих живые микроорганизмы полезной микрофлоры человека. The invention relates to biotechnology, in particular to medical, and relates to the compositions of therapeutic preparations-dentists containing living microorganisms of beneficial human microflora.

Лактобактерии являются общепризнанными представителями облигатного бактериоценоза здорового человека, начиная с полости рта, так и на слизистых верхних дыхательных путей, вагинальной полости и на коже, обеспечивая состояние физиологической нормы. Любые формы дисбактериозов, сопровождающие практически все виды патологии как инфекционной, так и неинфекционной природы, характеризуются нарушениями в качественном и количественном составе лактофлоры, что требует применения средств коррекционной терапии. В их числе первостепенная роль принадлежит биологическим препаратам- эубиотикам, действующим началом которых являются живые микробные клетки облигатных видов лактобактерий. Lactobacilli are generally recognized representatives of the obligate bacteriocenosis of a healthy person, starting with the oral cavity, and on the mucous membranes of the upper respiratory tract, vaginal cavity and skin, providing a physiological norm. Any forms of dysbacteriosis that accompany almost all types of pathology, both infectious and non-infectious in nature, are characterized by violations in the qualitative and quantitative composition of lactoflora, which requires the use of corrective therapy. Among them, the primary role belongs to eubiotics biological preparations, the active principle of which are living microbial cells of obligate species of lactobacilli.

До недавнего времени с лечебно-профилактическими целями достаточно широко использовались различные виды кисломолочных продуктов, заквашенных полезными штаммами лактобактерий. Однако низкая стандартность таких составов и нестабильность при хранении, определяющая короткие сроки годности, значительно ограничивает сферу их применения. Более отвечающими задачам коррекционной бактериальной терапии являются стандартные фармакопейные формы биологических препаратов-эубиотиков, конструируемые на основе стабильных культур производст- венных штаммов. Until recently, various types of fermented milk products fermented with useful strains of lactobacilli were used quite widely for therapeutic and preventive purposes. However, the low standard of such compositions and instability during storage, which determines the short shelf life, significantly limits their scope. Standard pharmacopoeial forms of biological eubiotics formulated on the basis of stable cultures of industrial strains are more appropriate for the tasks of corrective bacterial therapy.

Известны биопрепараты-эубиотики на основе живых культур лактобактерий, выпускаемые практически во всех развитых странах. Они содержат живые культуры лактобактерий как в моносоставе, так и в различных сочетаниях с представителями других родов микроорганизмов. Eubiotics-based biological preparations based on live cultures of lactobacilli are produced in almost all developed countries. They contain live cultures of lactobacilli, both in monolithic composition and in various combinations with representatives of other genera of microorganisms.

Наиболее близким к предлагаемому состав из живых лактобактерий "Лактобактерин", выпускаемый предприятиями России. Этот препарат содержит живую культуру штамма лактобактерий вида L.plantarum и или вида L.formentum в моносоставе в количестве не менее 4 · 109 колониеобразующих единиц на каждую дозу [1]
Столь высокое содержание действующего начала в дозе указывает на его относительно малую биологическую активность, которая контролируется при помощи лабораторных тестов антагонистической активности против патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем известно, что любое повышение содержания микробного начала в биопрепарате увеличивает антигенную нагрузку на организм больного усиливая риск и выраженность побочных реакций.
Closest to the proposed composition of live lactobacilli "Lactobacterin" produced by enterprises of Russia. This preparation contains a live culture of a lactobacillus strain of the species L. plantarum and or of the species L.formentum in monolithic composition in an amount of at least 4 · 10 9 colony forming units per dose [1]
Such a high content of the active principle in a dose indicates its relatively low biological activity, which is controlled by laboratory tests of antagonistic activity against pathogenic and conditionally pathogenic microorganisms. However, it is known that any increase in the content of the microbial principle in a biological product increases the antigenic load on the patient's body, increasing the risk and severity of adverse reactions.

Цель изобретения повышение биологической активности фармакопейного препарата из живых лактобактерий для лечений неспецифических воспалительных процессов пищеварительного тракта и других открытых полостей. The purpose of the invention is to increase the biological activity of a pharmacopeia drug from live lactobacilli for the treatment of non-specific inflammatory processes of the digestive tract and other open cavities.

Эта цель достигается тем, что в составе препарата используют штаммы лактобактерий виде Lactobacillus acidophilus 100 аш. NК1 и К3Ш24 в соотношении 1:1:1. Общее количество колониеобразующих единиц составляет 107 на 1 дозу.This goal is achieved by the fact that the composition of the drug uses strains of lactobacilli in the form of Lactobacillus acidophilus 100 ash. NK1 and K 3 W 24 in a ratio of 1: 1: 1. The total number of colony forming units is 10 7 per 1 dose.

Сочетанное использование трех штаммов лактобактерий вида L.acidophilus обеспечивает препарат одновременно высокой антагонистической активностью и адгезивностью, что существенно отличает его от аналога. The combined use of three strains of lactobacilli of the species L. acidophilus provides the drug with both high antagonistic activity and adhesiveness, which significantly distinguishes it from the analogue.

Показатели предлагаемого препарата по антагонистической активности против шигелл и сальмонелл находятся на одинаково высоком уровне 8,57 ± 0,44 и 8,80 ± 0,27, а в отношении протея достигают 7,31 ± 1,10, тогда как у аналога активность против сальмонелл и протея значительно уступает предлагаемому и составляет соответственно 7,50 ± 1,10 и 4,52 ± 1,00. The indices of the proposed preparation for antagonistic activity against Shigella and Salmonella are at the same high level of 8.57 ± 0.44 and 8.80 ± 0.27, and in relation to Proteus reach 7.31 ± 1.10, while the analogue has anti-activity salmonella and protea are significantly inferior to the proposed one and are 7.50 ± 1.10 and 4.52 ± 1.00, respectively.

Адгезивная активность заявляемого препарата характеризуется вдвое более высокими показателями к клеткам как толстого, так и тонкого кишечника, находясь на уровне 7,0 ± 0,12 и 10,3 ± 0,18 по сравнению с аналогом, имеющим показатели 4,9 ± 1,20 и 5,7 ± 0,45 соответственно. The adhesive activity of the claimed drug is characterized by twice as high indices for cells of both the large and small intestines, being at the level of 7.0 ± 0.12 and 10.3 ± 0.18 in comparison with the analogue having indicators of 4.9 ± 1, 20 and 5.7 ± 0.45, respectively.

Это преимущество обеспечивает создание в организме человека более выраженного защитного барьера против возбудителя заболевания на уровне эпителиальных тканей пищеварительного тракта и других нестерильных полостей. This advantage provides the creation in the human body of a more pronounced protective barrier against the causative agent of the disease at the level of epithelial tissues of the digestive tract and other non-sterile cavities.

Приведенные преимущества предлагаемого препарата определяются как подбором штаммов среди вида L.acidophilus, так и сохранением в его составе полного спектра присущих данному виду микробных метаболитов благодаря технологии получения без этапа концентрации выращенной биомассы. The above advantages of the proposed preparation are determined both by the selection of strains among the species L.acidophilus, and by the preservation in its composition of the full spectrum of microbial metabolites inherent in this species due to the technology of producing grown biomass without a concentration step.

Достаточная клиническая эффективность малых доз предлагаемого препарата (на уровне 107) в отличие от аналога (109 1010) позволяет существенно снизить антигенную нагрузку на организм пациента, что дает возможность расширить сферу его применения и уменьшить риск побочных реакций. Комиссионные испытания заявляемого препарата, где в контрольных группах применялся Лактобактерин, выявили преимущества первого. Это достоверно выражалось в укорочении сроков выздоровления от диареи взрослых и детей, а также в более выраженной нормализации микрофлоры, включая санацию от патогенного стафилококка.The sufficient clinical effectiveness of small doses of the proposed drug (at the level of 10 7 ), unlike the analogue (10 9 10 10 ), can significantly reduce the antigenic load on the patient's body, which makes it possible to expand the scope of its application and reduce the risk of adverse reactions. Commission tests of the claimed drug, where Lactobacterin was used in the control groups, revealed the advantages of the first. This was reliably expressed in shortening the recovery time from diarrhea in adults and children, as well as in a more pronounced normalization of microflora, including rehabilitation from pathogenic staphylococcus.

В таблице приведены результаты сравнительной характеристики предлагаемого препарата и известного по критериям лабораторных и клинических испытаний. The table shows the results of the comparative characteristics of the proposed drug and is known by the criteria of laboratory and clinical trials.

Из приведенных данных очевидны преимущества предлагаемого препарата как по критериям лабораторной оценки, так и по результатам клинических испытаний. From the above data, the advantages of the proposed drug are obvious both according to the criteria of laboratory evaluation, and according to the results of clinical trials.

Таким образом, предлагаемый препарат отличается существенно большей биологической активностью и клиническим эффектом по сравнению с аналогом. Применение его позволяет значительно расширить сферу показаний для лактосодержащих биопрепаратов, а именно использовать для быстрого купирования диарейного синдрома у детей раннего возраста, в том числе с кожными проявлениями атопического дерматита, с успехом применять у больных, страдающих дисбактериозом стафилококковой этиологии и впервые достичь стойкого эффекта при лечении обширного круга тяжелых форм стоматологических заболеваний. Thus, the proposed drug is characterized by significantly greater biological activity and clinical effect compared to the analogue. Its use allows you to significantly expand the scope of indications for lactose-containing biological products, namely to use for the rapid relief of diarrhea syndrome in young children, including with skin manifestations of atopic dermatitis, it can be successfully used in patients with staphylococcal etiology dysbiosis and to achieve a lasting effect in treatment for the first time an extensive range of severe forms of dental diseases.

Существенный экономический эффект от внедрения заявляемого препарата в практику определяется сокращением продолжительности курсов лечения благодаря его более высокой клинической эффективности. A significant economic effect from the introduction of the claimed drug into practice is determined by the reduction in the duration of treatment courses due to its higher clinical effectiveness.

П р и м е р 1. Ампулу или флакон каждого из штаммов лактобактерий 100 аш. NК1, К3Ш24 вскрывают стерильно, разводят 5-ю миллилитрами 0,9%-ного раствора натрия хлорида. Полученные взвеси переносят стерильно (каждую отдельно) в пробирки со стерильным обезжиренным молоком и инкубируют при 37оС в течение 18 ч. Получаемые таким образом культуры пеpвой генерации пересевают последовательно дважды в стерильное молоко для получения 2 и 3-й генерации, внося по 0,1 мл культуры в пробирку с 10 миллилитрами молока и инкубируя при 37оС в течение 18 ч. Выраженные культуры каждого штамма 3-й генерации соединяют в общей емкости в соотношении 1:1:1 и засевают в производственную питательную среду, содержащую лактозы 10 г, натрия хлористого 5 г, L-цистина 0,2 г, магния сернокислого 4-водного 0,05 г, калия фосфорнокислого двухзамещенного 2 г, аммония лимоннокислого 2 г, натрия уксуснокислого 5 г, агар-агара 0,75 г, дрожжевого автолизата 650 мл, казеинового гидролизата 350 мл, при уровне аминного азота 150 мг. Культуру инкубируют при 37оС в течение 18 ч.PRI me R 1. An ampoule or bottle of each of the strains of lactobacilli 100 ash. NK 1 , K 3 W 24 is opened sterile, diluted with 5 ml of 0.9% sodium chloride solution. The resulting slurry was transferred aseptically (each separately) in tubes with sterile skim milk and incubated at 37 ° C for 18 hours. The thus obtained culture of first generation subcultured successively twice in sterile milk for the preparation of 2 and 3rd generation, contributing to 0, 1 ml culture tube containing 10 ml of milk and incubating at 37 ° C for 18 h Expressed culture of each strain 3rd generation combined in a common vessel in a ratio of 1:. 1: 1, and inoculated into a production medium containing lactose 10 g sodium chloe porous 5 g, L-cystine 0.2 g, magnesium sulfate 4-aqueous 0.05 g, potassium phosphate disubstituted 2 g, ammonium citrate 2 g, sodium acetate 5 g, agar agar 0.75 g, yeast autolysate 650 ml , casein hydrolyzate 350 ml, with an amine nitrogen level of 150 mg. The culture is incubated at 37 about C for 18 hours

В емкость с полученной производственной культурой, после коррекции рН до значения 7,0 при помощи 5%-ного раствора аммиака, стерильно вводят сахарозо-желатиновую смесь (стабилизатор) в количестве сахарозы 8% желатина 1% Культуру разливают мерно по 5 доз во флаконы и подвергают высушиванию. After adjusting the pH to a value of 7.0 using a 5% ammonia solution, a sucrose-gelatin mixture (stabilizer) in the amount of sucrose of 8% gelatin 1% is sterilized into the container with the industrial culture obtained, 5 ml of the culture are poured into bottles and subjected to drying.

П р и м е р 2. Производственную культуру выращивают и стабилизируют согласно описанию по п.1, после чего разливают в стерильные металлические кассеты, плотно закрывают 4-мя слоями стерильной марли, высушивают, размельчают в грануляторе и используют для получения готовых лекарственных форм. PRI me R 2. The industrial culture is grown and stabilized according to the description according to claim 1, after which it is poured into sterile metal cassettes, tightly closed with 4 layers of sterile gauze, dried, crushed in a granulator and used to obtain finished dosage forms.

Получаемый препарат проходит три этапа тщательного контроля по развернутой схеме (в производственном цехе, ОБК предприятия и ГИСК им. Л.А.Тарасевича), после чего подвергается маркировке и промышленному выпуску. Критериями проверки являются безвредность, чистота и количество живых микробных клеток в дозе. Углубленными наблюдениями установлено, что разработанная технология обеспечивает высокую стабильность препарата на протяжении двух и более лет, а именно сохранение требуемого лимита колониеобра- зующих единиц, что вдвое превышает принятый для биопрепаратов годовой срок годности. The resulting preparation undergoes three stages of rigorous control according to the detailed scheme (in the production workshop, the enterprise's industrial complex and the GISK named after L.A. Tarasevich), after which it is subjected to labeling and industrial production. The test criteria are the safety, purity and number of living microbial cells in a dose. In-depth observations found that the developed technology ensures high stability of the drug for two or more years, namely, maintaining the required limit of colony forming units, which is twice the annual shelf life accepted for biological products.

Таким образом, предлагаемый биопрепарат на основе живой культуры лактобактерий вида L. acidophlus является стандартной стабильной фармакопейной формой, длительно сохраняющей исходную активность. Его высокая клиническая эффективность позволяет ограничить лечебную дозу на уровне 107, что обеспечивает хорошую переносимость и отсутствие побочного действия при существенном снижении антигенной нагрузки на организм пациента.Thus, the proposed biological product based on a live culture of lactobacilli of the species L. acidophlus is a standard stable pharmacopoeial form that retains its initial activity for a long time. Its high clinical efficacy makes it possible to limit the therapeutic dose to 10 7 , which ensures good tolerance and the absence of side effects with a significant reduction in the antigenic load on the patient's body.

Claims (1)

ПРЕПАРАТ ИЗ ЖИВЫХ ЛАКТОБАКТЕРИЙ для лечения неспецифических воспалительных процессов открытых полостей, содержащий штаммы рода Lactobacillus, отличающийся тем, что содержит штаммы L. acidophilus 100 аш, L. acidophilus NK1 и L. acidophilus K3 III24 при соотношении 1 : 1 : 1 и общем количестве 1 • 107 колониеобразующих единиц на дозу.A DRUG OF LIVING LACTOBACTERIA for the treatment of nonspecific inflammatory processes in open cavities, containing strains of the genus Lactobacillus, characterized in that it contains strains of L. acidophilus 100 al, L. acidophilus NK 1 and L. acidophilus K 3 III 2 4 at a ratio of 1: 1: 1 and a total of 1 • 10 7 colony forming units per dose.
RU93057614/14A 1993-12-28 1993-12-28 Preparation prepared from the living lactic bacteria RU2053781C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93057614/14A RU2053781C1 (en) 1993-12-28 1993-12-28 Preparation prepared from the living lactic bacteria

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU93057614/14A RU2053781C1 (en) 1993-12-28 1993-12-28 Preparation prepared from the living lactic bacteria

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2053781C1 true RU2053781C1 (en) 1996-02-10
RU93057614A RU93057614A (en) 1996-10-10

Family

ID=20150866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93057614/14A RU2053781C1 (en) 1993-12-28 1993-12-28 Preparation prepared from the living lactic bacteria

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2053781C1 (en)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2146526C1 (en) * 1999-05-05 2000-03-20 Колокольцов Алексей Александрович Curative-prophylactic preparation in solid and soft forms and method of prophylaxis and treatment of patients with dysbacteriosis and urogenital infections
RU2160992C1 (en) * 1999-08-17 2000-12-27 Вербицкая Наталья Борисовна Dry biopreparation and method of its preparing
RU2169472C2 (en) * 2000-06-19 2001-06-27 Цинберг Марк Беньяминович Method of preparing bacterial ferment for fermented-milk product
RU2170023C2 (en) * 1997-12-25 2001-07-10 Петров Леонид Николаевич Strain lactobacillus acidophilus a-91 used for preparing fermented-milk products, strain lactobacillus acidophilus h-91 used for preparing fermented-milk products, ferment for preparing fermented-milk products and preparation promoting body adaptation to unfavorable environment effects
RU2200566C1 (en) * 2001-07-26 2003-03-20 Пермское научно-производственное объединение "Биомед" Method of lactobacterin preparing
WO2003022255A3 (en) * 2001-09-05 2003-10-23 Simone Claudio De Lactic acid bacteria comprising unmethylated cytosine-guanine dinucleotides for use in therapy
RU2328291C2 (en) * 2003-03-12 2008-07-10 Хилл`С Пет Ньютришн, Инк. Method and composition for prevention and relief of dairrhoea

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Регламент производства лактобактерина сухого N 23-75 от 20.06.75. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2170023C2 (en) * 1997-12-25 2001-07-10 Петров Леонид Николаевич Strain lactobacillus acidophilus a-91 used for preparing fermented-milk products, strain lactobacillus acidophilus h-91 used for preparing fermented-milk products, ferment for preparing fermented-milk products and preparation promoting body adaptation to unfavorable environment effects
RU2146526C1 (en) * 1999-05-05 2000-03-20 Колокольцов Алексей Александрович Curative-prophylactic preparation in solid and soft forms and method of prophylaxis and treatment of patients with dysbacteriosis and urogenital infections
RU2160992C1 (en) * 1999-08-17 2000-12-27 Вербицкая Наталья Борисовна Dry biopreparation and method of its preparing
RU2169472C2 (en) * 2000-06-19 2001-06-27 Цинберг Марк Беньяминович Method of preparing bacterial ferment for fermented-milk product
RU2200566C1 (en) * 2001-07-26 2003-03-20 Пермское научно-производственное объединение "Биомед" Method of lactobacterin preparing
WO2003022255A3 (en) * 2001-09-05 2003-10-23 Simone Claudio De Lactic acid bacteria comprising unmethylated cytosine-guanine dinucleotides for use in therapy
RU2328291C2 (en) * 2003-03-12 2008-07-10 Хилл`С Пет Ньютришн, Инк. Method and composition for prevention and relief of dairrhoea

Similar Documents

Publication Publication Date Title
La Ragione et al. In vivo characterization of Lactobacillus johnsonii FI9785 for use as a defined competitive exclusion agent against bacterial pathogens in poultry
Griffiths et al. Two cases of endocarditis due to Lactobacillus species: antimicrobial susceptibility, review, and discussion of therapy
Jordan et al. Inhibition of experimental caries by sodium metabisulfite and its effect on the growth and metabolism of selected bacteria
JP3186202B2 (en) Parent organism
EP0923293B1 (en) Treatment of diarrhea
Sussman et al. Clinical manifestations and therapy of Lactobacillus endocarditis: report of a case and review of the literature
Bayer et al. Lactobacillemia—report of nine cases: important clinical and therapeutic considerations
Mursic et al. In vitro and in vivo susceptibility of Borrelia burgdorferi
US12303538B2 (en) High potency stable formulations of vaginal lactobacillus
JP2007518693A (en) Stable liquid probiotic composition, its preparation and application
JPH0656680A (en) Nutritional and/or pharmaceutical composi- tion containing freeze-dried lactic acid bacterium and preparation and use thereof
RU2104706C1 (en) Method of bifido-containing preparation making
US20130022577A1 (en) Probiotic compositions useful for treatment of bipolar disorder
US8246946B2 (en) Treatment of bipolar disorder utilizing anti-fungal compositions
RU2053781C1 (en) Preparation prepared from the living lactic bacteria
Smith et al. The influence of streptomycin and streptothricin on the intestinal flora of mice
Lowy et al. Penicillin therapy of experimental endocarditis induced by tolerant Streptococcus sanguis and nontolerant Streptococcus mitis
RU2203946C1 (en) Strain of bacterium lactobacillus acidophilus nv ep 317/402-x "balans-narine" used for preparing antigastritis and antiulcerous fermented-milk product
JP2007186529A (en) Odor gas emission reduction method
Ferraz et al. Rothia dentocariosa endocarditis and aortic root abscess
US5077063A (en) Process for preparing lactic-acid products
ROSEBURY The Aerobic Non-hemolytic Streptococci: a Critical Review of their Characteristics and Pathogenicity with Special Reference to the Human Mouth and to Subacute Bacterial Endocarditis
Al Fadel Saleh et al. First case of human infection caused by Pasteurella gallinarum causing infective endocarditis in an adolescent 10 years after surgical correction for truncus arteriosus
RU2257408C1 (en) Curative-prophylactic biopreparation based on dry biomass of bifidum bacteria and lactic acid bacteria, biologically active food supplement based on dry biomass of bifidum bacteria and lactic acid bacteria, dry biomass of bifidum bacteria and lactic acid bacteria and method for its preparing
Vemu et al. Infective Endocarditis Caused by Neisseria mucosa–A Case Report & Review of Literature

Legal Events

Date Code Title Description
QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20020725

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20010924

QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20070712

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20061017

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20070712

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20070712

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20020725

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20070712

Effective date: 20110919

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20020725

Effective date: 20120809

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20070712

Effective date: 20121218

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20130816