RU2047615C1 - 3-[ (5-метил-2 -фуранил)метил] -n-(4- пиперидинил) -3н-имидазо (4,5-b)пиридин- 2-амин-2- гидрокси-1,2,3 -пропантрикарбоксилат, обладающий противоаллергической активностью, способ его получения и антиаллергическая композиция - Google Patents
3-[ (5-метил-2 -фуранил)метил] -n-(4- пиперидинил) -3н-имидазо (4,5-b)пиридин- 2-амин-2- гидрокси-1,2,3 -пропантрикарбоксилат, обладающий противоаллергической активностью, способ его получения и антиаллергическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2047615C1 RU2047615C1 SU915001001A SU5001001A RU2047615C1 RU 2047615 C1 RU2047615 C1 RU 2047615C1 SU 915001001 A SU915001001 A SU 915001001A SU 5001001 A SU5001001 A SU 5001001A RU 2047615 C1 RU2047615 C1 RU 2047615C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- noberastine
- piperidinyl
- imidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- -1 5- methyl-2- furanyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- MZSPQPFVTMTMOA-UHFFFAOYSA-N OC(CC(=O)O)(CC(=O)O)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)N Chemical compound OC(CC(=O)O)(CC(=O)O)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)N MZSPQPFVTMTMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 abstract description 38
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 28
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Chemical group 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VXYQHUWWRWOEBB-UHFFFAOYSA-N 2,11-dioctyldodecanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCCCCC(CCCCCCCC)C(O)=O)C(O)=O VXYQHUWWRWOEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical group CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexanone Natural products CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTGIXIEIFNGTA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(O1)CN2CN(C3=C2N=CC=C3)C4CCNCC4 Chemical compound CC1=CC=C(O1)CN2CN(C3=C2N=CC=C3)C4CCNCC4 QUTGIXIEIFNGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241001091440 Grossulariaceae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GJSYDLQEDRMJPU-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1 GJSYDLQEDRMJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical class [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения 3-/ (5-метил-2 -фуранил) метил/-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо/ 4,5-b/пиридин-2-амин-2- гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоксилата, обладающего противоаллергическими свойствами. Сущность изобретения: продукт - 3-/(5-метил-2-фуранил) метил/-N-(4-пиперидинил)-3Н- имидазо/4,5-b/пиридин- 2-амин-2-гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоксилат с т. пл. 192°С, активность в дозе 0,01 10 мг/кг массы тела, обладает более высокой стабильностью к свету и влаге, чем дималеатная соль ноберастина. Реагент 1: ноберастин. Реагент 2: лимонная кислота. Условия реакции: нагревание реагентов в среде растворителя с последующим охлаждением реакционной массы, отделением целевого кристаллического продукта и в случае необходимости кристаллизацией его. 3 с. п. ф-лы, 18 табл.
Description
3-[(5-Метил-2-фуранил)метил] -N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-2-амин в качестве промежуточного продукта, используемого для приготовления противоаллергических соединений /1/. Известны также фармакологические свойства, в частности, противоаллергическая активность упомянутого промежуточного соединения, а также его состав и применение. Новизна настоящего соединения состоит в улучшенной физико-химической стабильности соединения, имеющего форму соли по сравнению с предыдущими соединениями, имеющими форму соли или основания.
Настоящее изобретение касается новой соли, а именно, 3-[(5-метил-2-фуранил)-метил] -N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-2-амин 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата (1:1), которая представлена двумя формулами:
HN
- 
- 
(1)
Свободное основание, соответствующее соли формулы I известно как ноберастин и согласно новой соли формулы I в дальнейшем будет называться цитрат ноберастина.
HN
Свободное основание, соответствующее соли формулы I известно как ноберастин и согласно новой соли формулы I в дальнейшем будет называться цитрат ноберастина.
Упомянутое свободное основание, а также динитрат, дигидрохлорид полугидрат и (Z)-2-этендикарбонат (1:2) соли описаны в патенте США N 4 835 161 [2] К сожелению все эти известные ранее соли и основания имеют недостаток они имеют недостаточную физико-химическую стабильность. При хранении упомянутые соли и основания подвергаются прогрессивному разложению и часто увеличивается содержание и число загрязнений. В дальнейшем эта проблема усугубляется требованиями окружающих условий свет, тепло, влажность, кислотность, основность, кислород.
Свободное основание ноберастина светочувствительно и при освещении значительно умменьшает молекулярную цепь. При хранении этого соединения, имеющего желтый цвет при относительной влажности 60 или 90% цвет меняется до темно-желтого и происходит поглощение воды. Вследствие этого соединение частично разжижается и образуется вязкая твердая масса. Динитро соль и дигидрохлорид полугидратная соль имеют недостаток, т.к. они значительно разлагаются в водной среде, и следовательно, они не подлежат выражению стандартной формулой, особенно в составах жидкостей. Дигидрохлорид полугидратной соли-гигроскопичное соединение и меняет цвет от светло-желтого до темно-желтого, и в конце концов, до коричневого цвета.
(Z)-2-этендикарбонат (1: 2) или кислая соль малеиновой кислоты разлагается даже при комнатной температуре, а уменьшение молекулярной цепи значительно увеличивается при освещении или повышении температуры. Длительные наблюдения показывают, что невозможно хранить для будущего использования пробы этой соли в качестве эталона, так как образуются, по меньшей мере, две посторонние примеси.
Из указанного следует, что ни соли, ни основание, известные ранее, не подходят в достаточной мере ни для традиционного выражения формулой, ни для фармацевтического использования.
Неожиданно было обнаружено, что упомянутые проблемы можно обойти или свести к минимуму использованием цитратной соли ноберастина. Эта новая соль не является светочувствительной, гораздо стабильнее известных ранее солей и оснований по отношению к комнатной температуре, высокой относительной влажности и устойчива в водных условиях.
Обычно цитрат ноберастина можно приготовить растворением ноберастина в подходящем растворителе, нагреванием раствора, добавлением достаточного количества лимонной кислоты, охлаждением реакционной смеси и отделением прозрачного целевого продукта. Полученный таким образом цитрат ноберастина в дальнейшем подвергается повторной кристаллизации для очистки.
Свободное основание ноберастина, упомянутое выше, и используемое в качестве исходного материала для приготовления соли лимонной кислоты, можно приготовить трацидионным способом, описанным в патенте США N 4888426 /1/.
Термин "подходящий растворитель", который используется для приготовления цитрата ноберастина, определяет любой низший спирт или кетон, в которых растворяется ноберастин, в состав такого растворителя включены первичные, вторичные и третичные спирты и соответствующие кетоны, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. А именно, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 1,1-диметил-этанол, циклогексанол и подобные им соединения. Подходящие кетоновые растворители-ацетон, бутанон, 4-метил-2-пентанон, циклогексанон и подобные им. Смеси двух или более вышеупомянутых растворителей можно также эффективно использовать для приготовления цитрата ноберастина, а также растворов упомянутых растворителей или их смесей с водой. В частности, содержание воды в растворе может достигать 25-35% (по объему). Предпочтение отдается использованию в качестве растворителей низших спиртов, в частности, метанола или этанола. Метанол наиболее предпочтителен.
Растворы ноберастина в упомянутых растворителях имеют высокую концентрацию, наиболее типично соотношение по объему ноберастина к растворителю 0,3 моль/л: 1,2 моль/л, предпочтительнее 0,5 моль/л: 1 моль/л. Эти растворы готовят традиционным способом путем смешивания всех компонентов при температуре окружающей среды. Уместна обработка раствора активированным углем 5% от массы ноберастина. Оба типа раствора, в состав которых входит или не входит активированный уголь, должны перемешиваться в течение часа, предпочтительнее в течение получаса, затем фильтруются через инфузорную землю, которая предварительно увлажняется растворителем. Иногда фильтрация протекает с некоторыми затруднениями, чтобы ускорить этот процесс добавляется дополнительное количество инфузорной земли в раствор. Осадок промывается небольшим количеством растворителя, в основном используется до 25% от исходного объема растворителя. Комбинированные фильтраты нагреваются при температуре, достигающей температуры флегмы раствора, предпочтительнее при 45-65оС в частности при 50-60оС. Лимонная кислота добавляется порциями к нагретому концентрированному раствору либо твердыми кристаллами, либо в растворенном виде в небольшом количестве воды. Кислота добавляется с такой скоростью, что температура раствора легко удерживается на постоянном уровне. В равной степени можно использовать лимонную кислоту безводную или моногидрат. Молярное соотношение лимонной кислоты к ноберастину может составлять 0,9:2, предпочтительнее 0,95: 1,5, а в частности 1,0:1,1. Перемешивание раствора происходит непрерывно при 55-65оС в течение около часа, предпочтительнее в течение получаса. Затем раствор медленно охлаждается при температуре окружающей среды. Такое медленное охлаждение можно эффективно выполнять, если выключить источник нагревания и его удалением, что будет способствовать теплообмену с окружающей средой. В случае, если объем очень велик по отношению к площади поверхности реакционного сосуда, то процесс охлаждения сильно замедлится, в этом случае можно использовать любые известные способы охлаждения. После охлаждения реакционной смеси осажденные кристаллы нужно дегидрировать до фильтрации. Выпаривание кристаллов цитрата ноберастина можно осуществить путем непрерывного перемешивания смеси после достижения комнатной температуры. Процесс выпаривания может продолжаться в течение всего дня, предпочтительныее 0-4 ч. Осажденный цитрат ноберастина фильтруется, промывается дополнительным растворителем небольшим количеством холодного растворителя. Полученный продукт затем просушивается традиционными средствами, например, вакуумом или повышением температуры, в частности до 40-60оС, предпочтительнее 50оС. Выход полученного цитрата ноберастина составляет 80-95% с высоким содержанием метанола, сходимость результатов (воспроизводимость) около 93-94% Качество цитрата не зависит от выбора растворителя.
Полученный таким способом цитрат ноберастина можно в дальнейшем очистить вторичной кристаллизацией в подходящем растворителе. Термин "подходящий растворитель", используемый в процессе повторной кристаллизации цитрата ноберастина, определяет растворитель из низшего спирта, а также смесь низших спиртов с водой. В частности, применяется смесь, где содержание воды составляет до 30% раствора (по объему). Для процесса повторной кристаллизации используется метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и аналогичные соединения. Растворы цитрата ноберастина, используемые для процесса повторной кристаллизации, имеют высокую концентрацию около точки насыщения растворенного вещества в растворителе и приготовляются традиционно из пересыщенных растворов соли в упомянутых растворителях из низших спиртов. Предпочтительнее использование в качестве растворителя низших спиртов, таких как метанол или этанол и использование достаточного количества добавляемой воды, например, на более поздних этапах процесса. При использовании метанола соотношение массы к объему цитрата ноберастина к метанолу может достигать 0,3 г/мл:0,7 г/мл, в частности, 0,4 г/мл:0,6 г/мл, предпочтительнее 0,45 г/мл:0,55 г/мл. Упомянутый раствор в растворителе из низших спиртов перемешивается и подогревается до температуры обратного потока. Чтобы полностью растворить цитрат, к нагретой гетерогенной смеси добавляется вода по каплям. Предпочтительнее добавить воду при такой скорости, чтобы температура реагентной смеси удерживалась на уровне температуры флегмы. Удержание постоянной температуры нагретого раствора цитрата ноберастина можно облегчить, если добавлять предварительно подогретую воду, имеющую температуру обратного потока раствора соли. После полного добавления воды получившийся раствор перемешивают и подогревают при температуре обратного потока в течение часа, предпочтительнее около получаса. Реактивная смесь охлаждается спонтанно при комнатной температуре, процесс кристаллизации начинается при температуре около 45оС. Кристаллы выпариваются при комнатной температуре в течение дня, предпочтительнее 0-10 ч. Осадок отфильтровывается и промывается небольшим количеством растворителя из низших спиртов, обычно около 1 мл/г. Кристаллы просушиваются традиционными способами в условиях вакуума и при повышенной температуре около 40-60оС.
В некоторых случаях можно использовать дополнительную ступень очистки, применяя активированный уголь при повторной кристаллизации. Например, после полного добавления воды при проведении повторной кристаллизации добавляется активированный уголь 5% от массы цитрата, в дальнейшем смесь перемешивается и нагревается в течение часа, лучше в течение получаса. Полученный нагретый раствор фильтруется через инфузорную землю, которая предварительно увлажняется подогретой смесью растворителей. Осадок промывается аналогичной подогретой смесью растворителей, комбинированные фильтраты спонтанно охлаждаются до комнатной температуры. Полученные кристаллы собираются и высушиваются, как описано выше.
Соединение цитрат ноберастина является антигистаминным и антисеротонинным соединением, применяемым в качестве противоаллергического средства. Указанная новая соль обладает, кроме того, физико-химической устойчивостью, в дальнейшем объединяется в количествах с хорошей растворимостью и биоэквивалентна соли (Z)-2-этендикарбоната (1: 2). Как и ранее известные соли и свободные основания цитрат имеет благоприятную фармакокинетическую направленность при объединении быстродействующего начала и подходящей длительности действия.
Цитрат ноберастина предназначается для применения в подходящих фармацевтических соединениях, например, твердые препараты для орального применения пилюли, таблетки, порошки, капсулы и т.п. жидкие формы для орального применения растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. Известные ранее аналогичные соединения и упомянутые соединения можно получить при однородном смешивании активного компонента цитрата ноберастина с одним или более подходящим носителем и/или с присадками и превращением полученной смеси в ту форму, которая назначена для применения.
Для упрощения применения и унифицирования дозировки необходимо упомянутые фрамацевтические соединения выражать в единицах дозировки. Примерами таких единиц дозировки могут быть таблетки, капсулы, пилюли, порошки, облатки, растворы для инъекций, суспензии, полная чайная ложка, полная столовая ложка и т.п. а также многие другие.
Целесообразная ежедневная дозировка цитрата ноберастина составляет предположительность 0,01-10 мг/кг масса тела, в частности, 0,05 и 5 мг/кг массы тела, предпочтительнее 0,1 и 2 мг/кг массы тела.
Другая особенность изобретения использование цитрата ноберастина для изготовления медицинских препаратов для лечения больных, страдающих аллергическими заболеваниями или такими растройствами как аллергические риниты, аллергические конъюнктивиты, хроническая крапивница, аллергическая астма и т.п.
Однако другая особенность изобретения относится к способу лечения больных, страдающих от аллергических заболеваний или расстройств, путем назначения эффективного количества антиаллергического цитрата ноберастина этим больным.
Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения использования настоящего изобретения. Если не оговорено особо, все части представлены по массе.
Экспериментальная часть
П р и м е р 1. К смеси из 60,73 ч 3-[(5-метил-2-фуранил)метил]-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо [4,5-b]-пиридин-2-амина(ноберастина) в 195 мл метанола добавляли 3,3 ч активированного древесного угля (Norit A Supra R) и 9,1 ч инфузорной земли. Реагентная смесь перемешивалась в течение получаса при 20оС и фильтровалась через инфузорную землю, которая затем промывалась 40 мл метанола. Комбинированные фильтраты подогревались до 50оС и добавляли 41 ч моногидрата лимонной кислоты. Смесь перемешивали в течение получаса при 60-65оС, затем спонтанно охлаждалась до комнатной температуры. Смесь перемешивалась срезу же (всю ночь) и отфильтровывалась. Осадок промывался 80 мл метанола и просушивался в условиях вакуума при 50оС, выход продукта составлял 91,2 ч (92,9%) 3 [(5-метил-2-фиранил)метил]-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидаза [4,5-b] пиридин-2-амин 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) (цитрат ноберастина) т.р. 192,0оС.
П р и м е р 1. К смеси из 60,73 ч 3-[(5-метил-2-фуранил)метил]-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо [4,5-b]-пиридин-2-амина(ноберастина) в 195 мл метанола добавляли 3,3 ч активированного древесного угля (Norit A Supra R) и 9,1 ч инфузорной земли. Реагентная смесь перемешивалась в течение получаса при 20оС и фильтровалась через инфузорную землю, которая затем промывалась 40 мл метанола. Комбинированные фильтраты подогревались до 50оС и добавляли 41 ч моногидрата лимонной кислоты. Смесь перемешивали в течение получаса при 60-65оС, затем спонтанно охлаждалась до комнатной температуры. Смесь перемешивалась срезу же (всю ночь) и отфильтровывалась. Осадок промывался 80 мл метанола и просушивался в условиях вакуума при 50оС, выход продукта составлял 91,2 ч (92,9%) 3 [(5-метил-2-фиранил)метил]-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидаза [4,5-b] пиридин-2-амин 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) (цитрат ноберастина) т.р. 192,0оС.
П р и м е р 2. Перемешанная смесь из 40 ч цитрата ноберастина (как было приготовлено в примере 1) в 80 мл метанола нагревалась до температуры обратного потока. Добавляли около 25 мл воды и непрерывно перемешивали в течение получаса при температуре обратного потока. Раствор спонтанно охлаждали до комнатной температуры 20оС, а в дальнейшем сразу же (всю ночь) перемешивали. Кристаллический осадок отфильтровывался метанолом и высушивался в вакууме при 50оС, выход цитрата ноберастина составлял 37,4 ч (94%).
П р и м е р 3. Перемешанная смесь из 40 ч цитрата ноберастина (как было приготовлено в примере ) в 80 мл метанола подогревали при температуре обратного потока. Добавляли около 25 мл воды и 2 ч активированного древесного угля, перемешивали непрерывно в течение получаса при температуре обратного потока. Раствор фильтровали через инфузорную землю, которая промывалась предварительно нагретой смесью из 16 мл метанола и 5 мл воды. Комбинированные фильтраты спонтанно охлаждались до комнатной температуры, а затем перемешивались сразу же (всю ночь). Кристаллический продукт собирался, промывался метанолом и высушивался в условиях вакуума при температуре 50оС, выход цитрата ноберастина составлял 34,7 ч (87%); т.р. 191,8оС.
П р и м е р 4 устойчивость к свету.
Порции, состоящие из 150 мг основания ноберастина, димелеинат ноберастина и цитрат ноберастина отвешивали в стеклянные сосуды. Эти сосуды получали световое излучение в течение 7 дней в светлом шкафу с 16 белыми флюоресцентными лампами (Sylvania F 20T 12/D Daylight 6500K). Интенсивность освещения составляла 17000 люкс, средняя температура в шкафу была приблизительно 40оС. После 3 и 7-дневного освещения порция в 50 мг из каждой пробы растворялась в 10 мл смеси метанола и воды (2:3 по объему) и анализировали в (HpLC) жидкостной хроматографией выского разрешения с обращенными фазами.
Колонна: 12,5 см Суперсфера RP селект-В (4 )
Интенсивность потока: 1,5 мл/мин
Растворители элюции:
A: 0,75% ацетат аммония в воде
B: ацетонитрил
C: тетрагидрофуран
Режим элюции приведен в табл. 1.
Интенсивность потока: 1,5 мл/мин
Растворители элюции:
A: 0,75% ацетат аммония в воде
B: ацетонитрил
C: тетрагидрофуран
Режим элюции приведен в табл. 1.
Табл. 2 показывает относительное время удержания (RRT; в отношении ноберастина) и концентрацию (%) каждого продукта разложения, определенного при концентрации 0,1% в анализируемых пробах.
Т.к. основание и дималеинат ноберастина подвергаются значительному разложению при действии дневного света, цитрат ноберастина остается стабильным в условиях хранения и у него не наблюдается ни обесцвечивания, ни разложения.
Примеры состава.
Следующие формулировки являются примером типичных фармацевтических составов в единицах дозировки, подходящих для системного и локального назначения для теплокровных животных согласно настоящему изобретению.
Термин "Активный ингредиент" (А.1), который применяется повсюду в примерах, относится к цитрату ноберастина.
П р и м е р 5 (оральное применение капель).
500 г А.1. растворяли в 0,5 л 2-гидроксипропионовой кислоте и 0,5 л полиэтилен гликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС добавляли 35 мл полиэтиленгликоля смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 г натриевого производного сахарина в 2,5 л очищенной воды и в процессе перемешивания добавляли 2,5 л аромата какао и полиэтилен гликоля g.s. к объему в 50 л, получая раствор капель для орального применения, где А.1. составляет 10 мг/мм. Получаемый раствор заполнялся в подходящие сосуды.
П р и м е р 6 (растворы для орального применения).
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3-дигидрокси этендикарбоновой кислоты, а затем 20 г А.1. Полученный раствор соединяли с оставшейся частью первого раствора, затем добавляли 12 л 70% 1,2,3-пропантриола и 3 л сорбита, 40 г натриевого производного сахарина растворяли в 0,5 л воды, затем добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Полученный раствор соединяли с первым раствором, добавляли воды g. s. до объема 20 л, обеспечивая получение раствора для орального применения с содержанием 5 мг А.1. в полной чайной ложке (5 мл). Полученный раствор разливали в подходящие сосуды.
П р и м е р 7 (капсулы).
20 г А.1. 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г магниевой соли стеариновой кислоты интенсивно перемешивали вместе.
g.s. сколько понадобится
Полученная смесь затем заполнялась в 1000 затвердевших желатиновых капсул, каждая из которых содержала 20 мг A.1.
Полученная смесь затем заполнялась в 1000 затвердевших желатиновых капсул, каждая из которых содержала 20 мг A.1.
П р и м е р 8 (таблетки, покрытые пленкой).
Приготовление содержимого таблетки.
Смесь, состоящую из 100 г А.1. 570 г лактозы и 200 г крахмала, хорошо перемешивали, затем увлажняли раствором из 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинил пирролидона (Kollidou K 90 ® ) в 200 мл воды. Смесь влажного порошка просеивали, просушивали и снова просеивали, затем добавляли 100 л микрокристаллической целлюлозуы (Avicel ® ) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (Sterotex ® ). Все это хорошо перемешивали и спрессовывали в таблетки, получалось 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингридиента.
Покрытие.
К раствору из 10 г метил целлюлозы (Methocel 60HG ® ) в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор из 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps ® ) в 150 мл дихлорометана. Затем добавляли 75 мл дихлоромметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтилен гликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дилохрметана. Полученный раствор добавлялся к первому раствору, затем добавляли 2,5 г магниевой соли октодекановой кислоты, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (Opaspray K-1-2109 ® ) и всю смесь гомогенизировали. Содержимое таблетки покрывали полученной смесью в специальном аппарате.
Сравнительные физико-химические данные.
Гигроскопичность продукта исследовали следующим образом:
500 мг продукта хранили при температуре окружающей среды в дессикаторе над насыщенным раствором NaBr, относительная влажность (RH) составляла 60% Другие 500 мг продукта выдерживали при температуре окружающей среды над насыщенным раствором Li2SO4, относительная влажность составляла 85% Периодически определяли изменение веса и внешнего вида образцов. Через 5,5 дней образцы выдерживали в течение 2 дней при 25оС и 45% RH. Затем определяли содержание влаги в образцах с помощью методики кулонометрического титрования.
500 мг продукта хранили при температуре окружающей среды в дессикаторе над насыщенным раствором NaBr, относительная влажность (RH) составляла 60% Другие 500 мг продукта выдерживали при температуре окружающей среды над насыщенным раствором Li2SO4, относительная влажность составляла 85% Периодически определяли изменение веса и внешнего вида образцов. Через 5,5 дней образцы выдерживали в течение 2 дней при 25оС и 45% RH. Затем определяли содержание влаги в образцах с помощью методики кулонометрического титрования.
После хранения при 60% RH и температуре окружающей среды в течение 4,5 дня цвет свободного основания изменился от желтого до темно-желтого.
Хранение при 85% RH и температуре окружающей среды в течение 0,66 дня привело к изменению цвета от желтого к коричневому. Далее соединение частично разжижалось и образовывало липкую, твердую массу.
Процентное изменение массы свободного основания ноберастина в процессе хранения при 60 и 85% RH при температуре окружающей среды приведено в табл. 3 в функции от времени
(1) Приращение массы в процентах после хранения в течение 5,5 дней при 60% RH или 85% RH и последующей выдержки в течение 2 дней при 25оС / 45% RH.
(1) Приращение массы в процентах после хранения в течение 5,5 дней при 60% RH или 85% RH и последующей выдержки в течение 2 дней при 25оС / 45% RH.
Начальное содержание воды свободного основания ноберастина составляло 0,12 мас. как определено с помощью кулонометрического титрования. После хранения в течение 5,5 дней при 60% RH и последующей выдержки в течение 2 дней при 45% RH, содержание воды достигло 2,58 мас. После хранения в течение 5,5 дней при 85% RH и после этого в течение 2 дней при 45% RH, определенное содержание воды в образце составляло 10,78 мас.
Далее испытания свободного основания ноберастина на светостойкость проводили в соответствии со следующей процедурой:
Порцию основания ноберастина массой 150 кг взвешивали в стеклянном контейнере. Контейнер облучали в течение 7 дней в световом шкафу, освещенном 16 трубчатыми лампами холодного белого дневного света (Sylvania F20T 12/D Daylight 6500 K). Интенсивность освещения составляла 17000 люкс, а средняя температура в шкафу приблизительно 40оС. Через 3 и 7 дней освещения 50 мг образца растворяли в 10 мл раствора метанол-вода (2:3 об/об) и анализировали с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Порцию основания ноберастина массой 150 кг взвешивали в стеклянном контейнере. Контейнер облучали в течение 7 дней в световом шкафу, освещенном 16 трубчатыми лампами холодного белого дневного света (Sylvania F20T 12/D Daylight 6500 K). Интенсивность освещения составляла 17000 люкс, а средняя температура в шкафу приблизительно 40оС. Через 3 и 7 дней освещения 50 мг образца растворяли в 10 мл раствора метанол-вода (2:3 об/об) и анализировали с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
HPLC является аналитической технологией, с помощью которой растворенные вещества разделяют в результате динамического дифференцированного процесса миграции в системе, состоящей из стационарной фазы столба и подвижной мобильной фазы, известной как "элюент". Технология столба основана на применении столбов, имеющих небольшие отверстия [внутренним диаметром (1Д) 2-5 мм] и малых частиц (3-10 мкм) наполнителей, которые позволяют обеспечить быстрое равновесие между подвижной и стационарной фазами. Разделение различных составляющих образца получается распределением соединения между стационарной и жидкой фазой, указанное распределение является специфическим для каждого соединения. В этом случае соединение более или менее "тормозится" в своем течение через систему в результате взаимодействия с материалом столба, так что соединение выходит отделенным от других растворенных веществ извлеченных раньше или позже.
После отделения различных компонентов образца проводится измерение УФ-спектральной поглощательной способности выделенного раствора за определенный период времени.
Составляющие смеси могут быть индентифицированы по их относительному времени удержания (RRT), которое измеряется временем прохождения через столб отнесенным к времени удержания эталонного соединения. RRT определяют из формулы
RRT
где ti время, измеренное от момента впрыска до пика максимума соединения i в хроматограмме;
tref время, измеренное от момента впрыска до пика максимума эталонного соединения (здесь ноберастина), определенное с помощью того же столба и при той же температуре.
RRT
tref время, измеренное от момента впрыска до пика максимума эталонного соединения (здесь ноберастина), определенное с помощью того же столба и при той же температуре.
Время, за которое соединение отделяется из столба зависит, помимо других факторов, от типа и концентрации используемого элюента. В случае сложных смесей компромисс между удовлетворительным разделением составляющих и разумным временем анализа достигается с помощью использования "градиента отделения". Это означает, что композиция элюента изменяется в функции от времени. В этом случае использовали линейный градиент, что означает, что композиция элюента определяется в различные моменты времени и между этими моментами изменение композиции элюента носит линейный характер.
Количественное определение соединений, представленных в образце выполняется с помощью внешнего калибрования. Анализируют выделенный из образца раствор, так же эталонный раствор, содержащий известные количества исследуемых соединений.
Относительная концентрация в мас/мас (свободное основание) каждого расчитывается с помощью следующей формулы:
Ci
100 где
ais область пика соединения i в образце раствора
air область пика соединения i в эталонном растворе
Cir концентрация (в мг/мл) соединения i в эталонном растворе
Cas концентрация (в мг/мл) аналита ноберастина в образце раствора
fi (принимается во внимание только в том случае, если соединение i является солью) отношению молекулярной массы (MW) соли к молекулярной массе основания
Условия эксперимента
Система 1.
Ci
ais область пика соединения i в образце раствора
air область пика соединения i в эталонном растворе
Cir концентрация (в мг/мл) соединения i в эталонном растворе
Cas концентрация (в мг/мл) аналита ноберастина в образце раствора
fi (принимается во внимание только в том случае, если соединение i является солью) отношению молекулярной массы (MW) соли к молекулярной массе основания
Условия эксперимента
Система 1.
Столб: 12,5 см Super spher RP Select-B (4 мкм)
Определение: УФ при 220 нм
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты:
A: 0,75% ацетата аммония в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 4.
Определение: УФ при 220 нм
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты:
A: 0,75% ацетата аммония в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 4.
Результаты испытаний основания ноберастина, описанные выше кратко изложены в табл. 5, в которой относительная концентрация (%) каждого продукта, которая определялась при концентрации ≥ 0,1% показана в сравнении с соответствующим RRT ноберастина, после 3 и 7 дней освещения образца.
Из результатов приведенных испытаний можно сделать следующщий вывод.
Свободное основание ноберастина гигроскопично, что препятствует образованию стабильной безводной формы. Кроме того, указанное основание светочувствительно и сильно разрушается при освещении.
В виду ограниченной физико-химической стабильности свободного основания ноберастина стала очевидной необходимость другой более стабильной формы соли ноберастина.
В конце 1986 г были синтезированы (Z)-2-бутендиоат (1:2) или дималеатная соль, дигидрохлоридполугидратная соль и динитратная соль ноберастина.
Гигроскопические свойства указанных солей ноберастина исследовали в процессе испытаний как описано выше.
В течение всего эксперимента при 60% RH и температуре окружающей среды цвет трех форм солей ноберастина оставался неизменным.
После выдержки в течение 0,66 дней при 85% RH и температуре окружающей среды цвет дигидрохлоридполугидратной соли изменился от желтого до темножелтого. Цвет других солей остался неизменным.
Процентное изменение массы каждой описанной соли ноберастина в процессе хранения при 60% RH и 85% RH и температуре окружающей среды приведено в табл. 6 в функции от времени.
(1) Приращение массы в процентах после хранения в течение 5,5 дней при 60% RH или 85% RH с последующей дополнительной выдержкой в течение 2 дней при 25о/45% RH.
Начальное содержание воды указанной формы соли (мас.) и содержание воды (мас.), определенное кулонометрически после хранения в течение 5,5 дней при 60% RH или 85% RH и последующей выдержки в течение 2 дней при 25о/45% RH, показано в табл. 7.
Из результатов, приведенных выше, очевидно, что дигидрохлоридполугидратная соль гигроскопична. Кроме того было установлено, что указанная соль хорошо растворима (>100 мг/мл) в водных растворах. Высокая растворимость указанной соли в сочетании с сильной тенденцией к поглощению влаги делает эту соль непригодной для использования в виде таблеток, поскольку некоторые лекарства будут растворяться в своей собственной адсорбированной пленке влаги и сильная кислотная среда может увеличить разрушение имеющегося основания. С другой стороны, на динитратную соль вода оказывает не значительное воздействие. Однако указанная соль также не пригодна для использования в качестве фармацевтического продукта, поскольку в суровых кислотных условиях формирования динитратной соли, молекула распадается на N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-2-амин:
H-N
- 
- 
N
NH
HNO3
Быстрое разрушение ноберастина в кислых условиях, как описано выше, показано ниже.
H-N
Быстрое разрушение ноберастина в кислых условиях, как описано выше, показано ниже.
Дималеатная соль гигроскопична только немного и в то время указанная соль оказалась наилучшей при выборе из доступных форм ноберастина.
Однако по мере продолжения испытаний на стабильность наблюдали постепенное разрушение дималеатной соли и попутно увели чение количества и числа разрушенных соединений. Эта проблема дополнительно усугублялась в требуемых условиях окружающей среды, например, световых, тепловых, кислотных и щелочных.
Поскольку дималеатная соль оказалась не практичной, был продолжен поиск формы соли, характеризующейся стабильностью физико-химических свойств в течение длительного срока хранения.
В августе 1989 г было впервые синтезировано соединение 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат /1:1/ или моноцитратная соль ноберастина и допущена к серийным испытаниям на стабильность. В следующих параграфах приведены результаты сравнительных испытаний дималеатной соли и моноцитратной соли.
Три партии моноцитратной соли анализировали с помощью HPLC непосредственно после синтеза и снова через 4 месяца после хранения в условиях окружающей среды. Относительное количество ноберастина, определенное для каждой партии, приведено в табл. 8.
Подобный HPLC анализ дималеатной соли обнаружил присутствие 2 основных (>0,1%) продуктов распада, которое имело место непосредственно после синтеза соли. С помощью спектроскопического анализа и сравнения относительного времени удержания было установлено, что продукты распада имеют следующую структуру:
(DC 1) H-N
- NH'- 
(DC 2) H-N
- NH'- 
В табл. 9 приведены относительные количества продуктов распада для двух партий дималеата ноберастина, определенные в различные моменты времени:
В отличие от моноцитратной соли дималеатная соль ноберастина распадается сильно и этот распад увеличивается при хранении.
(DC 1) H-N
(DC 2) H-N
В табл. 9 приведены относительные количества продуктов распада для двух партий дималеата ноберастина, определенные в различные моменты времени:
В отличие от моноцитратной соли дималеатная соль ноберастина распадается сильно и этот распад увеличивается при хранении.
Анализ с помощью HPLC, на который имеется ссылка выше, моноцитратной соли и дималеатной соли через 9,6 и 12,7 месцев хранения выполняли в следующих условиях эксперимента:
Система 2.
Система 2.
Столб: 10 см Hypersil ODS (3 мкм)
Определение: УФ при 290 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A: 0,5% NH4H2PO4 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 10.
Определение: УФ при 290 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A: 0,5% NH4H2PO4 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 10.
Дималеат ноберастин непосредственно после синтеза (время 0 месяцев) анализировали с помощью HPLC в следующих условиях эксперимента:
Система 3.
Система 3.
Столб: 10 см Hypersil ODS (3 мкм)
Определение: КФ при 300 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: Окружающая
Элюенты: A: 10% (NH4)2 CO3 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 11.
Определение: КФ при 300 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: Окружающая
Элюенты: A: 10% (NH4)2 CO3 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 11.
Гигроскопичность моноцитратной соли исследовали с помощью процедуры, подобной той, которая описана выше. В дополнении к хранению образца при 60% RH и 85% RH, другой образец моноцитратной соли держали при 95% RH в дессикаторе над насыщенным раствором K2SO4. После хранения в течение 13 дней при 60% RH; 85% RH и 95% RH образцы выдерживали в течение одного дня при 22,5оС и 47% RH.
Приращение массы в процентах в процессе хранения при 60% RH, 85% RH и 95% RH при температуре окружающей среды в зависимости от времени приведено в табл. 12.
(1) Приращение массы в процентах после хранения в течение 13 дней при 60% RH, 85% RH или 95% RH с последующей дополнительной выдержкой в течение одного дня при 22,5оС/45% RH.
Начальное содержание воды в продукте составляло 0,39% как было определено кулонометрически.
Для моноцитратной соли определенные величины содержания воды после хранения в течение 13 дней после 60% RH, 85% RH и 95% RH с последующей выдержкой в течение одного дня при 22,5оС/47% RH были следующими:
60% RH 1,41%
85% RH 1,41%
95% RH 1,43%
Как дималеатная соль ноберастина, так и моноцитратная соль ноберастина были допущены к ускоренным испытаниям на стабильность по следующим режимам:
Период хранения до 12 мес при комнатной температуре (RT) и 40-65% RH.
60% RH 1,41%
85% RH 1,41%
95% RH 1,43%
Как дималеатная соль ноберастина, так и моноцитратная соль ноберастина были допущены к ускоренным испытаниям на стабильность по следующим режимам:
Период хранения до 12 мес при комнатной температуре (RT) и 40-65% RH.
Период хранения до трех месяцев при 40оС и 80% RH.
Период хранения до трех месяцев при 50оС и 5-35% RH.
Период хранения до трех месяцев, в течение которого продукт подвергался прямому воздействию дневного света при температуре окружающей среды и RН.
Периодически образцы, содержащиеся в различных условиях хранения, анализировали с помощью HPLC. Для дималеатной соли HPLC выполняли в следующих условиях эксперимента:
Система 4
Столб: 10 см Hypersil ODS (3 мкм)
Определение: УФ при 290 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A: 0,5% NH4H2PO4 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 13.
Система 4
Столб: 10 см Hypersil ODS (3 мкм)
Определение: УФ при 290 нм
Скорость потока: 2 мл/мин
Объем впрыска: 10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A: 0,5% NH4H2PO4 в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 13.
HPLC моноцитратной соли проводили в следующих условиях эксперимента:
Система 5.
Система 5.
Столб: 10 см Hypersil c. 18 BDS (3 мкм)
Определение: УФ при 220 нм
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Объем вспрыска:10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A; 0,75% ацетата аммония в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 14.
Определение: УФ при 220 нм
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Объем вспрыска:10 мкл
Температура столба и растворителя: окружающая
Элюенты: A; 0,75% ацетата аммония в воде
B: ацетонитрил
С: тетрагидрофуран
Вид отделения: линейный градиент. Данные приведены в табл. 14.
Для моноцитратной соли распада не наблюдалось на всех партиях в течение всего исследуемого периода времени. Однако дималеатная соль показала значительный распад во всех условиях хранения и распад со временем увеличивался. Основными продуктами распада были обнаружены альдегид (DС1) и гидроперекись (DC 2) соединений, описанный выше. В следующей Таблице кратко изложены количества прдуктов распада DC1 и DC2 (в процентах) для различных условий хранения за различные периоды времени. Данные приведены в табл. 15.
Кроме того, стабильность в растворе дималеатной соли и моноцитратной соли ноберастина испытывали с помощью следующей процедуры:
50 мг каждой соли помещали, соответственно, в 5 мл воды, 5 мл 0,1 н. HCl и в 5 мл NaOH. Смеси хранили при температуре 100оС и анализировали через определенные промежутки времени с помощью HPLC. HPLC для дималеатной соли выполняли при условиях системы 3, в то время как HPLC для моноцитратной соли при условиях системы 1.
50 мг каждой соли помещали, соответственно, в 5 мл воды, 5 мл 0,1 н. HCl и в 5 мл NaOH. Смеси хранили при температуре 100оС и анализировали через определенные промежутки времени с помощью HPLC. HPLC для дималеатной соли выполняли при условиях системы 3, в то время как HPLC для моноцитратной соли при условиях системы 1.
Количества (в процентах) продуктов распада дималеатной соли и моноцитратной соли, определенные при концентрации ≥0,1% для различных условий хранения, описанных выше, кратко показаны ниже в функции от времени. Продукты распада были индентифицированы с помощью масспектрометрии. Данные приведены в табл. 16.
Структуры различных соединений распада (DC) являются следующими
H-N
- NH'- 
Из табл. приведенных выше, показывающих распад дималеатной соли ноберастина и моноцитратной соли ноберастина в водной среде ясно, что:
Обе соли характеризуются распадом во всех трех средах.
H-N
Из табл. приведенных выше, показывающих распад дималеатной соли ноберастина и моноцитратной соли ноберастина в водной среде ясно, что:
Обе соли характеризуются распадом во всех трех средах.
Структура продуктов распада различна для обеих солей.
Распад имеет место почти немедленно для дималеатной соли и моноцитратной соли в 0,1 н. HCl и воде.
Моноцитратная соль значительно более стабильна в 1 н. NaOH, чем дималеатная соль: распад моноцитратной соли начинается через 8 ч, в то время как дималеат разрушается почти сразу.
Стабильность дималеатной соли и моноцитратной соли в окислительных условиях испытывали в соответствии со следующей процедурой:
50 мг каждой соли добавляли в 5 мл воды и 0,25 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и хранили при 60оС. Эталонные образцы готовили подобным образом, без добавления перекиси водорода.
50 мг каждой соли добавляли в 5 мл воды и 0,25 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и хранили при 60оС. Эталонные образцы готовили подобным образом, без добавления перекиси водорода.
Периодически образцы анализировали с помощью HPLC. Для дималеатной соли HPLC проводили в условиях системы 3. HPLC для моноцитратной соли выполняли в условиях системы 1.
Количества (в процентах) продуктов распада дималеатной соли и моноцитратной соли, определенные при концентрациях 0,1% приведены в табл. 17 в функции от времени.
Структура соединения распада DC 10 была идентифицирована с помощью масспектрометрии как:
H-N
NH
Из таблиц, приведенных выше, в которых описаны результаты исследования распада дималеатной соли и моноцитратной соли в окислительных условиях, очевидно, что распад дималеатной соли более интенсивен, он приводит к образованию трех соединений распада через один час хранения. В противоположность этому распад моноцитратной соли менее интенсивен, т.е. только одно соединение распада образуется через 1 ч хранения.
H-N
Из таблиц, приведенных выше, в которых описаны результаты исследования распада дималеатной соли и моноцитратной соли в окислительных условиях, очевидно, что распад дималеатной соли более интенсивен, он приводит к образованию трех соединений распада через один час хранения. В противоположность этому распад моноцитратной соли менее интенсивен, т.е. только одно соединение распада образуется через 1 ч хранения.
Испытания на стабильность дималеатной соли и моноцитратной соли в условиях искусственного освещения проводили с помощью процедуры, описанной выше. HPLC моноцитратной соли проводили в условиях системы 1, а дималеатной соли в условиях системы 3, УФ детектирование последней осуществляли при длине волны 252 нм.
У моноцитратной соли не было обнаружено распада в течение всего эксперимента.
С другой стороны, дималеат проявил увеличивающийся распад в течение хода эксперимента. Соответствующие количества продуктов распада в процентах, определенные при концентрациях≥ 0,1% приведены в табл. 18.
Из сказанного очевидно, что моноцитратная соль обладает более высокой физико-химической стабильностью по сравнению со свободным основанием, дигидрохлоридполугидратной, динитратной и дималеатной солью ноберастина. Эта новая соль не светочувствительна, стабильна в условиях ускоренных испытаний и не подвержена воздействию влаги. Вследствие улучшенных физико-химических свойств моноцитратная соль обладает преимуществами перед ранее синтезированными солями.
Claims (3)
1. 3- [(5-Метил-2-фуранил)метил] -N-(4-пиперидинил)-3н-имидазо(4,5-b) пиридин-2-амин-2-гидрокси-1,2,3 -пропантрикарбоксилат общей формулы
обладающий противоаллергической активностью.
обладающий противоаллергической активностью.
2. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 3-[(5-метил-2-фуранил)метил] -N-(4-пиперидинил) -3Н-имидазо(4,5-b)пиридин-2-амин растворяют в растворителе с последующим нагреванием раствора до температуры флегмы, добавлением достаточного количества лимонной кислоты, охлаждением реакционной смеси и отделением кристаллического целевого продукта и в случае необходимости перекристаллизации его.
3. Антиаллергическая композиция, содержащая соль 3-[(5-метил-2-фуранил) -метил] -N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо-(4,5-b)пиридин-2-амино и инертный носитель, отличающаяся тем, что она содержит 3-[(5-метил-2-фуранил]-N-( 4-пиперидинил)-3Н-имидазо(4,5-b) пиридин-2-амин-2-гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоксилат (1:1) в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54935090A | 1990-07-06 | 1990-07-06 | |
| US549350 | 1990-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2047615C1 true RU2047615C1 (ru) | 1995-11-10 |
Family
ID=24192647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001001A RU2047615C1 (ru) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | 3-[ (5-метил-2 -фуранил)метил] -n-(4- пиперидинил) -3н-имидазо (4,5-b)пиридин- 2-амин-2- гидрокси-1,2,3 -пропантрикарбоксилат, обладающий противоаллергической активностью, способ его получения и антиаллергическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0464927B1 (ru) |
| JP (1) | JPH04230382A (ru) |
| KR (1) | KR0165894B1 (ru) |
| CN (1) | CN1026790C (ru) |
| AT (1) | ATE142207T1 (ru) |
| AU (1) | AU632949B2 (ru) |
| BG (1) | BG60067B2 (ru) |
| CA (1) | CA2043564A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ279435B6 (ru) |
| DE (1) | DE69121807T2 (ru) |
| ES (1) | ES2091285T3 (ru) |
| FI (1) | FI94132C (ru) |
| GR (1) | GR3020951T3 (ru) |
| HU (1) | HUT58333A (ru) |
| IE (1) | IE75695B1 (ru) |
| IL (1) | IL98725A (ru) |
| MX (1) | MX9100102A (ru) |
| NO (1) | NO177854C (ru) |
| NZ (1) | NZ238369A (ru) |
| PL (1) | PL168719B1 (ru) |
| PT (1) | PT98215B (ru) |
| RU (1) | RU2047615C1 (ru) |
| SG (1) | SG48825A1 (ru) |
| SK (1) | SK278127B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA915241B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139872C1 (ru) * | 1998-12-22 | 1999-10-20 | Кубанский государственный технологический университет | 2,4-диметил-3-(5-нитрофурфурил)-пиразол, обладающий способностью активировать прорастание семян пшеницы |
| RU2177782C1 (ru) * | 2000-12-06 | 2002-01-10 | Научный Центр Здоровья детей РАМН | Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс |
| RU2355689C2 (ru) * | 2004-01-09 | 2009-05-20 | Шеринг Корпорейшн | Кристаллическая полиморфная форма бисульфатной соли антагониста тромбинового рецептора |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| KR100289063B1 (ko) * | 1997-12-17 | 2001-05-02 | 정선종 | 누름스윗치에의한휴대전화기용자동안테나 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0144101B1 (en) * | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| ES2052544T3 (es) * | 1986-02-03 | 1994-07-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas. |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
-
1991
- 1991-05-30 CA CA002043564A patent/CA2043564A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 NZ NZ238369A patent/NZ238369A/xx unknown
- 1991-06-27 DE DE69121807T patent/DE69121807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 EP EP91201639A patent/EP0464927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 AT AT91201639T patent/ATE142207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 ES ES91201639T patent/ES2091285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 SG SG1996002176A patent/SG48825A1/en unknown
- 1991-06-28 SK SK1987-91A patent/SK278127B6/sk unknown
- 1991-06-28 CZ CS911987A patent/CZ279435B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 JP JP3185901A patent/JPH04230382A/ja active Pending
- 1991-07-04 PT PT98215A patent/PT98215B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 IL IL9872591A patent/IL98725A/en unknown
- 1991-07-04 KR KR1019910011284A patent/KR0165894B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 BG BG094757A patent/BG60067B2/bg unknown
- 1991-07-04 AU AU80206/91A patent/AU632949B2/en not_active Ceased
- 1991-07-05 ZA ZA915241A patent/ZA915241B/xx unknown
- 1991-07-05 IE IE236291A patent/IE75695B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 FI FI913281A patent/FI94132C/fi active
- 1991-07-05 RU SU915001001A patent/RU2047615C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 HU HU912284A patent/HUT58333A/hu unknown
- 1991-07-05 NO NO912650A patent/NO177854C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 PL PL91290956A patent/PL168719B1/pl unknown
- 1991-07-05 MX MX9100102A patent/MX9100102A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-06 CN CN91104582A patent/CN1026790C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-05 GR GR960402272T patent/GR3020951T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Патент США N 4835161, кл. A 61K 31/44, опублик. 1989. * |
| Патент США N 4888426, кл. C 07D 471/04, опублик. 1989. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139872C1 (ru) * | 1998-12-22 | 1999-10-20 | Кубанский государственный технологический университет | 2,4-диметил-3-(5-нитрофурфурил)-пиразол, обладающий способностью активировать прорастание семян пшеницы |
| RU2177782C1 (ru) * | 2000-12-06 | 2002-01-10 | Научный Центр Здоровья детей РАМН | Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс |
| RU2355689C2 (ru) * | 2004-01-09 | 2009-05-20 | Шеринг Корпорейшн | Кристаллическая полиморфная форма бисульфатной соли антагониста тромбинового рецептора |
| RU2355689C9 (ru) * | 2004-01-09 | 2010-07-10 | Шеринг Корпорейшн | Кристаллическая полиморфная форма бисульфатной соли антагониста тромбинового рецептора |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3453703B1 (en) | Crystalline form e of tafamidis meglumine, process for preparation and use thereof | |
| RU2047615C1 (ru) | 3-[ (5-метил-2 -фуранил)метил] -n-(4- пиперидинил) -3н-имидазо (4,5-b)пиридин- 2-амин-2- гидрокси-1,2,3 -пропантрикарбоксилат, обладающий противоаллергической активностью, способ его получения и антиаллергическая композиция | |
| US2997470A (en) | Lysergic acid amides | |
| US5403931A (en) | (-)-(S)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane L-tartrate | |
| EP3466958B1 (en) | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof | |
| US4515804A (en) | Crystal modifications of (+)-catechin and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5545738A (en) | Alfuzosin hydrochloride dihydrate | |
| EP3572399A1 (en) | Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof | |
| SA519401004B1 (ar) | بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني | |
| KR100419355B1 (ko) | 무정형피레타나이드,피레타나이드다형체,이들의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| CN119487016A (zh) | 一种桥杂环取代的苯酸衍生物或其盐的结晶及其制备方法 | |
| EP3002286A1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| EP0626388A2 (en) | 14Alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same | |
| FI91756C (fi) | Menetelmä trans-3-hydroksi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2-okso-1,2-dihydropyridin-1-yyli)-2H-1-bentsopyraani-6-karbonitriilin (I) enantiomeerien erottamiseksi | |
| KR102222784B1 (ko) | 신규한 에독사반 헤미에틸렌다이설퍼닉산 염 일수화물 | |
| Kostek | Prazosin hydrochloride | |
| KR102150825B1 (ko) | 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정 | |
| DE69929315T2 (de) | Kristalline formen von 1s-ä1alpha(2s*,3r*),9alphaü-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-ää(1-isochinolyl)carbonylü- aminoüoctahydro-6h-piridazinoä1,2-aüä1,2üdiazepin-1-carboxyamid | |
| Giron-Forest et al. | Bromocriptine methanesulphonate | |
| FI82457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar kristallform çaçav 1-benzhydyl-4 -allylpiperazindihydroklorid. | |
| CN111032635B (zh) | N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂 | |
| CN107868058B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| French et al. | Identification and assay of phenmetrazine and phendimetrazine in pharmaceutical dosage forms | |
| Brittain | Chlorothiazide | |
| KR20240134998A (ko) | 페노티아진 화합물의 결정형 및 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030706 |