FI94132B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94132B FI94132B FI913281A FI913281A FI94132B FI 94132 B FI94132 B FI 94132B FI 913281 A FI913281 A FI 913281A FI 913281 A FI913281 A FI 913281A FI 94132 B FI94132 B FI 94132B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- furanyl
- piperidinyl
- pyridin
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 9
- -1 5-methyl-2-furanyl Chemical group 0.000 title claims description 8
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 title claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VXIJMTRTCJNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- MZSPQPFVTMTMOA-UHFFFAOYSA-N OC(CC(=O)O)(CC(=O)O)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)N Chemical compound OC(CC(=O)O)(CC(=O)O)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)N MZSPQPFVTMTMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229950009470 noberastine Drugs 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N hydrate tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl UUBJKHVFGWGJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexanone Natural products CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical class O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
94132
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli] -N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4, 5-b] -pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l, 2,3-propaanitrikarboksy-laatin valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 888 426 selostetaan ja vaaditaan patenttisuojaa yhdisteelle 3-[(5-metyyli-2-fu-ranyyli)-metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]-pyridiini-2-amiinille välituotteena, joka on käyttökelpoi-10 nen valmistettaessa allergian vastaisia yhdisteitä. Maini tun välituotteen farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti allergian vastaista vaikutusta, sekä sen koostumuksia ja käyttöä on selostettu US-patentissa 4 835 161. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla uudella suolamuodolla on 15 parempi fysikokemiallinen stabiilisuus kuin aikaisemmin tunnetuilla emäs- ja suolamuodoilla.
Tämä keksintö koskee menetelmää uuden terapeutti-. sesti käyttökelpoisen suolan 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)- metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-20 2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksylaatin(1:1), valmistamiseksi, jolla on kaava ch2 -O ch3 I ° ch2—cooh *>-U«x>h ro.
N / H CH2—COOH
Kaavan (I) mukaista suolaa vastaava vapaa emäs tun-30 netaan nimellä noberastine ja vastaavasti kaavan (I) mukaista uutta suolamuotoa nimitetään seuraavassa noberasti-ne-sitraatiksi.
Mainittua vapaata emästä samoin kuin dinitraatti-, dihydrokloridi-hemihydraatti- ja (Z)-2-buteenidioaatti-35 (l:2)suoloja on selostettu US-patentissa 4 835 161. Väli- 2 94132 tettavasti näiden aikaisemmin tunnettujen suolojen ja emäksen puutteena on kaikilla se, että niiden fysikoke-miallinen stabiilisuus ei ole oikein tyydyttävä. Varastoitaessa tai formuloitaessa mainittuja aikaisemmin tunnettu-5 ja suoloja ja emästä havaitaan jatkuvaa hajaantumista ja sen yhteydessä epäpuhtauksien määrän ja lukumäärän lisääntymistä. Tämä ongelma selvästi pahenee edelleen vaativissa ympäristöolosuhteissa kuten valon, lämmön, kosteuden, happamuuden, emäksisyyden ja hapen vaikutuksesta.
10 Noberastinen vapaa emäs on valonherkkä ja hajaantuu merkittävästi valottuessaan. Varastoitaessa tätä keltaista yhdistettä 60 %:n tai 90 %:n suhteellisessa kosteudessa sen väri muuttuu tummankeltaiseksi ja se absorboi vettä. Sen seurauksena yhdiste vetistyy osittain ja muodostuu 15 tarttuisaa, kiinteää massaa.
Dinitraatti- ja dihydrokloridi-hemihydraattisuolo-jen varjopuolena on hajaantuminen merkittävästi vesipitoisessa väliaineessa, ja sen vuoksi ne eivät ole sopivia standardin mukaiseen seosmuotoon, etenkään olennaisesti 20 nestemäisiin koostumuksiin. Dihydrokloridi-hemihydraatti- suola on hygroskooppinen ja muuttuu vaaleankeltaisesta tummankeltaiseksi ja lopulta ruskeaksi.
(Z)-2-buteenidioaatti(1:2)- tai dimaleaattisuola hajaantuu jopa huoneen lämpötilassa ja hajaantumista kiih-- 25 dyttää merkittävästi valo tai kohonneet lämpötilat. Ilmeinen havainto tässä yhteydessä on toteamus, että tämän suolan näytteet osoittautuvat mahdottomiksi varastoida vastaista käyttöä varten vertailuaineina, koska säännöllisesti muodostuu ainakin kahta epäpuhtautta.
30 Edellä esitetystä seuraa, että mitkään aikaisemmin tunnetuista suoloista ja emäksestä eivät ilman muuta sovellu tavanmukaiseen seosmuotoon eikä farmaseuttiseen käyttöön.
Yllättäen nyt on keksitty, että edellä mainitut 35 ongelmat voidaan kaikki kiertää tai vähentää merkitykset- 3 94132 tömiksi käyttämällä noberastinen sitraattisuolamuotoa. Tämä uusi suola ei ole valonherkkä ja se on paljon stabiilimpi kuin aikaisemmin tunnetut suolat ja emäs huoneen lämpötilassa, kohonneissa lämpötiloissa, suhteellisen suu-5 rissa kosteusolosuhteissa ja vesipitoisissa väliaineissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyy-li )-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiini-2-amiini liuotetaan liuot-timeen, liuos lämmitetään noin kiehumislämpötilaan, lisä-10 tään riittävä määrä sitruunahappoa, jäähdytetään reaktio-seos ja kerätään kiteinen 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy-li]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksylaattitalteen, ja haluttaessa edellä saatu tuote puhdistetaan edelleen 15 uudelleenkoteyttämällä.
Tässä mainittua vapaata noberastine-emästä, erityisemmin kun siihen viitataan lähtöaineena sitraattisuolan valmistamiseksi, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti US-patentissa 4 888 426 selostetulla tavalla.
20 Termi sopiva liuotin tässä käytettynä noberastine- sitraatin valmistuksen yhteydessä tarkoittaa jokaista alempaa alkanoli- tai ketoniliuotinta, johon noberastine liukenee, ja niitä ovat primääriset, sekundääriset ja ter-tiääriset alkoholit ja vastaavat ketonit, joissa on 1 - 6 25 hiiliatomia. Sopivia alkanoliliuottimia ovat metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 2-butanoli, 2-metyyli-lpropanoli, 1,1-dimetyylietanoli, sykloheksanoli ja näiden kaltaiset liuottimet. Sopivia ketoniliuottimia ovat asetoni, butanoni, 4-metyyli-2-pentanoni, syklohek-30 sanoni ja näiden kaltaiset liuottimet. Noberastine-sitraa- tin valmistuksessa voidaan käyttää tehokkaasti myös kahden tai useamman edellä mainitun luottimen seoksia samoin kuin mainittujen liuottimien tai niiden seosten liuoksia veden kanssa. Erityisesti vettä voi olla enintään noin 25 - 35 35 tilavuus-% mainitussa liuoksessa. Ensisijaisesti käytetty 4 94132 liuotin on alempi alkanoli, erityisesti metanoli tai etanoli. Metanoli on ensisijaisin liuotin.
Noberastinen liuokset edellä mainituissa liuotti-missa ovat erittäin konsentroituja; tyypillinen noberas-5 tinen tilavuussuhde liuottimeen voi olla 0,3 moolia/litra - 1,2 moolia/litra, ensisijaisesti 0,5 moolia/ litra - 1 mooli/litra. Mainittuja liuoksia valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla aineosia ympäristön lämpötilassa. Yleensä liuosta on sopivaa käsitellä tässä kohdin 5 10 paino-%:n kanssa aktivoitua hiiltä, noberastinen painosta laskien. Molempia liuostyyppejä, niitä jotka sisältävät aktiivihiiltä, ja myös niitä, jotka eivät sisällä sitä, voidaan sekoittaa minkä tahansa ajan aina tuntiin saakka, ensisijaisesti noin puoli tuntia, ja sitten suodatetaan 15 piimään läpi, joka on ensisijaisesti kostutettu edeltäkäsin liuottimena. Eräissä tapauksissa suodattaminen voi osoittautua vaikeaksi ja sitä voidaan helpottaa huomattavasti lisäämällä liuokseen ylimäärä piimaata. Jäännös voi-• daan pestä pienillä liuotinmäärillä, tavallisesti enintään 20 noin 25 %:lla käytetyn luottimen alkutilavuudesta laskien. Yhdistettyjä suodoksia lämmitetään enintään suunnilleen liuoksen kiehumislämpötilassa, ensisijaisesti lämpötila-alueessa 45 - 65 °C, erityisesti lämpötiloissa noin 50 -noin 60 °C. Sitruunahappo lisätään annoksittain lämmitet-25 tyihin konsentroituihin liuoksiin joko kiinteänä tai liuotettuna pieneen määrään vettä. Happoa lisätään sellaisella nopeudella, että liuoksen lämpötila voidaan pitää helposti vakiona. Käytettävä sitruunahappo voi yhtä hyvin olla vedettömässä muodossa tai monohydraattina. Sitruunahapon 30 moolisuhde noberastineen voi olla noin 0,9 - noin 2, ensisijaisesti noin 0,95 - noin 1,5 ja erityisesti noin 1,0 -noin 1,1. Liuoksen sekoittamista jatketaan lämpötilojen ollessa 55 - 65 °C minkä tahansa ajan aina noin tuntiin asti, ensisijaisesti puoli tuntia. Liuoksen annetaan sit-35 ten jäähtyä hitaasti ympäristön lämpötilaan. Tämä hidas
II
5 94132 jäähdyttäminen voidaan suorittaa tehokkaasti katkaisemalla lämpölähde ja mahdollisesti poistamalla lämpölähde, helpottamalla täten lämmönvaihtoa ympäristön kanssa. Siinä tapauksessa, että tilavuus on hyvin suuri suhteessa reak-5 tioastiaan, itsestään tapahtuvan jäähtymisen kestäessä liian kauan jäähdyttämistä voidaan jouduttaa alan tunnetuin jäähdytystavoin. Reaktioseoksen jäähdyttyä saostuneita kiteitä voidaan mahdollisesti digeroida ennen keräämistä talteen suodattamalla. Noberastine-sitraatin kiteiden 10 digerointi voidaan suorittaa jatkamalla seoksen sekoittamista sen jälkeen, kun huoneen lämpötila on saavutettu. Digerointi voi tapahtua minkä tahansa ajan aina noin päivän ajan, ensisijaisesti noin 0-4 tunnin kuluessa, ja monissa tapauksissa se voidaan jättää kokonaan suoritta-15 matta. Saostunut noberastine-sitraatti suodatetaan erilleen ja se voidaan pestä lisämäärällä liuotinta, ensisijaisesti pienellä määrällä kylmää liuotinta. Tuote kuivataan sitten tavanomaisin tavoin kuten vakuumissa ja kohotetussa lämpötilassa, erityisesti noin 40 - noin 60 °C:-20 ssa, ensisijaisesti noin 50 °C:ssa. Näin saadun noberas-tinesitraatin saanto on noin 80 - 95 % ja erityisen suuri metanolissa, toiston tuottaessa noin 93 - noin 94 %:n saannon. Sitraattisuolan laatuun liuottimen valinnalla ei näytä olevan vaikutusta.
25 Näin saatua noberastine-sitraattia voidaan puhdis taa edelleen kiteyttämällä uudelleen sopivassa liuottimes-sa. Termi sopiva liuotin tässä käytettynä noberastine-sitraatin uudelleenkiteyttämisen yhteydessä tarkoittaa edellä selostettua alempaa alkanoliliuotinta ja myös sellaisen 30 alemman alkanoliliuottimen seosta veden kanssa. Voidaan käyttää erityisiä seoksia, joissa vettä on enintään 30 til-% liuotinseoksesta. Erityisiä alempia alkanoliliuotti-mia uudelleenkiteytystä varten ovat metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja näiden kaltaiset liuottimet.
35 Uudelleenkiteytystä varten noberastine-sitraatin liuokset 6 94132 ovat hyvin konsentroituja, lähellä liuotteen kyllästymis-pistettä liuottimessa, ja niitä valmistetaan tavallisesti suolan ylikyllästetyistä liuoksista edellä mainitussaalem-massa alkanoliliuottimessa. Alempana alkanoliliuottimena 5 käytetään ensisijaisesti metanolia tai etanolia ja riittävä määrä vettä lisätään, esimerkiksi menetelmän myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi kun metanoli on sellainen liuotin, noberastine-sitraatin painosuhde metanoliin voi olla 0,3 g/ml - 0,7 g/ml, erityisesti 0,4 g/ml - 0,6 g/ml, en-10 sisijaisesti 0,45 - 0,55 g/ml. Mainittua liuosta alemmassa alkanoliliuottimessa sekoitetaan ja lämmitetään enintään noin kiehumislämpötilassa. Vettä lisätään tiputtamalla lämmitettyyn, heterogeeniseen seokseen tarkoituksen liuottaa sitraattisuola täydellisesti. Ensisijaisesti vettä 15 lisätään sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila voidaan pitää kiehumislämpötilassaan. Lämmitetyn noberastinesitraattiliuoksen vakiolämpötilan säilyttäminen voidaan suorittaa helpommin lisäämällä esilämmitettyä vettä, jonka lämpötila on ensisijaisesti suunnilleen suola-20 liuoksen kiehumislämpötila. Veden lisäämisen päätyttyä saatua liuosta sekoitetaan ja lämmitetään kiehumislämpötilassa minkä tahansa ajan aina tuntiin saakka, ensisijaisesti noin puoli tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä itsestään huoneen lämpötilaan ja kiteytyminen alkaa noin 25 45 °C:ssa. Kiteitä digeroidaan huoneen lämpötilassa minkä tahansa ajan, enintään päivän ajan, ensisijaisesti noin 0 - 10 tunnin ajan. Sakka suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä alempaa alkanoli-liuotinta, tyypillisesti määrällä noin 1 ml/g. Kiteet kuivataan tavalliseen ta-30 paan vakuumissa ja kohotetussa lämpötilassa, ensisijaisesti noin 40 - noin 60 °C:ssa.
Eräissä tapauksissa voi olla edullista tehdä uudelleen puhdistusvaihe käyttämällä aktivoitua hiiltä uudel-leenkiteytysmenetelmässä. Esimerkiksi veden lisäämisen 35 päätyttyä edellä mainitussa menetelmässä voidaan lisätä 5
II
7 94132 paino-% aktivoitua hiiltä, sitraattisuolasta laskien, ja sekoittaa edelleen ja lämmittää minkä tahansa ajan aina tuntiin asti, erityisesti noin puolen tunnin ajan. Lämmitetty liuos voidaan suodattaa piimään läpi, joka on ensi-5 sijaisesti kostutettu etukäteen liuottimen esilämmitetyllä seoksella. Jäännös voidaan pestä samanlaisella esilämmitetyllä liuotinseoksella, ja yhdistettyjen suodosten annetaan jäähtyä itsestään edelleen huoneen lämpötilaan. Saadut kiteet kerätään sitten talteen ja kuivataan tässä 10 edellä selostetulla tavalla.
Noberastine-sitraattiyhdiste on histamiinin vasta-aine ja antiserotoninerginen yhdiste, joka on käyttökelpoinen allergian vastaisena aineena. Mainitussa uudessa suolassa, edellä mainitun fysiko-kemiallisen stabilisuuden 15 ohella, yhtyvät edelleen laatuominaisuuksina hyvä liukoi suus ja lisäksi bioekvivalenttisuus (Z)-2-buteenidioaat-ti(1:2)suolan kanssa. Kuten aikaisemmin tunnetuilla vapaalla emäksellä ja suoloilla, sitraattisuolalla on edullinen farmakokineettinen profiili, jossa yhtyvät nopea al-20 kuvaikutus ja sopiva vaikutuksen kesto.
Esimerkki Valostabiilisuus 150 mg:n eriä noberastine-emästä, noberastine-dima-leaattia ja noberastine-sitraattia punnittiin lasiastioi-hin. Astioita säteilytettiin 7 päivää valotuskaapissa 2b 16:11a kylmänvalkealla fluoresenssiputkella (Sylvania F20T12/D Daylight-6500K). Valon intensiteetti oli 17000 luksia ja keskimääräinen lämpötila kaapissa oli suunnilleen 40 °C. 3:n ja 7:n päivän valotuksen jälkeen 50 mg:n erä kustakin näytteestä liuotettiin 10 ml:aan metanoli-30 vesiseosta (2:3, tilavuus/tilavuus) ja analysoitiin HPLC:n avulla.
kolonni: 12,5 cm Superspher RP Select-B (4pm) virtausnopeus: 1,5 ml/min.
eluointiliuottimet: A: 0,75 % ammoniumasetaattia 35 vedessä B: asetonitriili C: tetrahydrofuraani 8 94132 eluointitapa: lineaarinen gradientti aika (min. )__0__4__12__15_ % A 91 85 60 30 % B 9 15 20 45 5 % C__0__0__20__25 detektio: UV (220 nm)
Seuraavassa taulukossa esitetään suhteellinen re-10 tentioaika (RRT; versus noberastine) ja kunkin hajaantu-mistuotteen konsentraatio (%), joka on todettu konsentraa-tion ollessa > 0,1 % analysoiduissa näytteissä.
noberastine RRT 0.25 0.61 0.72 1.23 1.26 1.43 1.45 1.59 1.70 1.73 -------------- emäs 3d 0,2 0,2 0,3 0,1 0,2 0,2 0,1 __7d 0f3 0.3___0,4 0,2 0,3 0,2 0,2 0fl 0,1 dimaleaatti 3d 0,8 0,5 ,__7d___lf2 0f8________ . _, sitraatti 3d 20______________
Kun noberastine-emäs ja -dimaleaatti hajaantuivat merkittävästi päivänvalosäteilytyksen vaikutuksesta, nobe-rastine-sitraatti pysyi stabiilina varastoitaessa tutki-25 tuissa olosuhteissa eikä värjäytymistä eikä hajaantumista ollut havaittavissa.
Noberastine-sitraattia annetaan ensisijaisesti formuloituna sopivissa farmaseuttisissa koostumuksissa kuten esimerkiksi suun kautta kiinteinä valmisteina, esim. pil-30 lereinä, tabletteina, jauheina, kapseleina ja näiden kal-, täisinä valmisteina; suun kautta nestemuodoissa, esimer kiksi liuoksina, suspensioina, siirappeina, eliksiireinä ja näiden kaltaisissa muodoissa. Mainittuja ja samanlaisia alalla tunnettuja koostumuksia voidaan valmistaa sekoitta-35 maila perusteellisesti aktiivinen aineosa noberastine-sit-raatti yhden tai usemman sopivan kantajan ja/tai apuaineen
II
9 94132 kanssa ja muuttamalla näin saatu seos antoon soveltuvaan muotoon.
Annon helpottamiseksi ja annoksen tasaisuuden vuoksi erityisen edullista on formuloida edellä mainitut far-5 maseuttiset koostumukset annosyksikön muotoon. Esimerkkejä sellaisista annosmuodoista ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset, suspensiot, teelusikalliset, pöytälusikalliset ja näiden kaltaiset ja niiden erillään olevat moninkerrat.
10 Sopivan päivittäisen noberastine-sitraattiannoksen on suunniteltu olevan noin 0,01 mg/kg - noin 10 mg/kg kehon painoa, erityisesti 0,05 mg/kg - ja 5 mg/kg kehon painoa, ensisijaisesti 0,1-2 mg/kg kehon painoa.
Noberastine-sitraattia voidaan käyttää yksilöiden 15 hoitoon jotka kärsivät allergisista sairauksista tai häiriöistä, kuten esimerkiksi allergisesta nuhasta, allergisesta sidekalvontulehduksesta, kroonisesta nokkosihottumasta, allergisesta astmasta ja näiden kaltaisista sairauksista.
20 Seuraavien esimerkkien tarkoitus on valaista tätä keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä olevat osat ovat paino-osia.
Esimerkki 1
Seokseen, jossa oli 60,73 osaa 3-[(5-metyyli-2-fu-25 ranyyli )metyyli] -N-(4-piperidinyyli ) -3H-imidatso[4,5-b] - pyridiini-2-amiinia (noberastine) 195 ml:ssa metanolia, <§> lisättiin 3,3 osaa aktivoitua puuhiiltä (Norit A Supra ) ja 9,1 osaa piimaata. Reaktioseosta sekoitettiin 1/2 tuntia 20 °C:ssa ja suodatettiin piimään läpi, joka huuhdel-‘ 30 tiin sitten 40 ml:11a metanolia. Yhdistettyjä suodoksia lämmitettiin 50 °C:ssa ja lisättiin 41 osaa sitruuna-hap-po-monohydraattia. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia noin 60 - 65 °C:ssa ja annettiin sitten jäähtyä itsekseen huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitettiin yön yli ja suodatettiin 35 erilleen. Sakka pestiin 80 ml:11a metanolia ja kuivattiin 10 94132 vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 91,2 osaa (92,9 %) 3- [ (5-metyyli-2-furanyyli )metyyli ] -N- (4-piperidinyyli) -3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-pro-paanitrikarboksylaattia (1:1) (noberastine-sitraatti), sp.
5 192,0 °C.
Esimerkki 2
Sekoitettua seosta, jossa oli 40 osaa noberastine-sitraattia (valmistettu kuten esimerkissä 1) 80 ml:ssa me-tanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilassa. Lisättiin noin 10 25 ml vettä ja sekoittamista kiehumislämpötilassa jatket tiin 1/2 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä itsekseen huoneen lämpötilaan (20 °C) ja sekoitettiin edelleen yön ajan. Kiteinen sakka suodatettiin erilleen, pestiin me-tanolilla ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saa-15 tiin 37,4 osaa (94 %) noberastine-sitraattia.
Esimerkki 3
Sekoitettua seosta, jossa oli 40 osaa noberastine-sitraattia (valmistettu kuten esimerkissä 1) 80 ml:ssa me-tanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilassa. Lisättiin noin 20 25 ml vettä ja 2 osaa aktivoitua puuhiiltä ja sekoittamis ta kiehumislämpötilassa jatkettiin 1/2 tuntia. Liuos suodatettiin piimään läpi, joka huuhdeltiin esilämmitetyllä seoksella, jossa oli 16 ml metanolia ja 5 ml vettä. Yhdistettyjen suodosten annettiin jäähtyä itsekseen huoneen 25 lämpötilaan ja sekoitettiin edelleen yön ajan. Kiteinen tuote kerättiin talteen, pestiin metanolilla kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 34,7 osaa (87 %) noberastine-sitraattia; sp. 191,8 °C.
(I
Claims (3)
- 94132 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3- [ ( 5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidat-5 so[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitri- karboksylaatin valmistamiseksi, jolla on kaava CH 2-C3—CHl
- 10 I ° CHj-COOH »TV «K X Λ HO-C—COOH \-/ jj CH2—COOH 15 tunnettu siitä, että 3-[(5-metyyli-2-furanyyliJme- tyyli] -N-( 4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiini-2-amiini liuotetaan liuottimeen, liuos lämmitetään noin kie-humislämpötilaan, lisätään riittävä määrä sitruunahappoa, • jäähdytetään reaktioseos ja kerätään kiteinen 3-[(5-metyy- 20 li-2-furanyyli )metyyli] -N- ( 4-piperidinyyli ) -3H-imidatso-[4, 5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l, 2,3-propaanitrikar-boksylaatti talteen, ja haluttaessa edellä saatu tuote puhdistetaan edelleen uudelleenkiteyttämällä. 941 32 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-5 3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxi-l, 2,3-propantri- karboxylat med formeln CH.-0-CH3
- 10 I 0 CH2—COOH •»-f-030” \_/ H CH2—COOH 15 kännetecknat därav, att 3-[(5-metyl-2-fura- nyl )metyl ] -N- (4-piperidinyl) -3H-imidazo [ 4, 5-b] pyridin-2-amin upplöses i ett lösningsmedel, lösningen uppvärmes till cirka kokningstemperaturen, en tillräcklig mängd cit- « • ronsyra tillsättes, reaktionsblandningen avkyls och det 20 kristallina 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidi nyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxi-l,2,3-pro-pantrikarboxylatet tillvaratas, och om sä önskas den ovan erhällna produkten renas vidare genom äterkristallisering. « II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54935090A | 1990-07-06 | 1990-07-06 | |
| US54935090 | 1990-07-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913281A0 FI913281A0 (fi) | 1991-07-05 |
| FI913281L FI913281L (fi) | 1992-01-07 |
| FI94132B true FI94132B (fi) | 1995-04-13 |
| FI94132C FI94132C (fi) | 1995-07-25 |
Family
ID=24192647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913281A FI94132C (fi) | 1990-07-06 | 1991-07-05 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0464927B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04230382A (fi) |
| KR (1) | KR0165894B1 (fi) |
| CN (1) | CN1026790C (fi) |
| AT (1) | ATE142207T1 (fi) |
| AU (1) | AU632949B2 (fi) |
| BG (1) | BG60067B2 (fi) |
| CA (1) | CA2043564A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ279435B6 (fi) |
| DE (1) | DE69121807T2 (fi) |
| ES (1) | ES2091285T3 (fi) |
| FI (1) | FI94132C (fi) |
| GR (1) | GR3020951T3 (fi) |
| HU (1) | HUT58333A (fi) |
| IE (1) | IE75695B1 (fi) |
| IL (1) | IL98725A (fi) |
| MX (1) | MX9100102A (fi) |
| NO (1) | NO177854C (fi) |
| NZ (1) | NZ238369A (fi) |
| PL (1) | PL168719B1 (fi) |
| PT (1) | PT98215B (fi) |
| RU (1) | RU2047615C1 (fi) |
| SG (1) | SG48825A1 (fi) |
| SK (1) | SK278127B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA915241B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| KR100289063B1 (ko) * | 1997-12-17 | 2001-05-02 | 정선종 | 누름스윗치에의한휴대전화기용자동안테나 |
| RU2139872C1 (ru) * | 1998-12-22 | 1999-10-20 | Кубанский государственный технологический университет | 2,4-диметил-3-(5-нитрофурфурил)-пиразол, обладающий способностью активировать прорастание семян пшеницы |
| US7235567B2 (en) * | 2000-06-15 | 2007-06-26 | Schering Corporation | Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist |
| RU2177782C1 (ru) * | 2000-12-06 | 2002-01-10 | Научный Центр Здоровья детей РАМН | Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0144101B1 (en) * | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| ES2052544T3 (es) * | 1986-02-03 | 1994-07-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composiciones anti-histaminicas que contienen n-heterociclil-4-piperidinaminas. |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
-
1991
- 1991-05-30 CA CA002043564A patent/CA2043564A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 NZ NZ238369A patent/NZ238369A/xx unknown
- 1991-06-27 DE DE69121807T patent/DE69121807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-27 EP EP91201639A patent/EP0464927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 AT AT91201639T patent/ATE142207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 ES ES91201639T patent/ES2091285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 SG SG1996002176A patent/SG48825A1/en unknown
- 1991-06-28 SK SK1987-91A patent/SK278127B6/sk unknown
- 1991-06-28 CZ CS911987A patent/CZ279435B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 JP JP3185901A patent/JPH04230382A/ja active Pending
- 1991-07-04 PT PT98215A patent/PT98215B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 IL IL9872591A patent/IL98725A/en unknown
- 1991-07-04 KR KR1019910011284A patent/KR0165894B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 BG BG094757A patent/BG60067B2/bg unknown
- 1991-07-04 AU AU80206/91A patent/AU632949B2/en not_active Ceased
- 1991-07-05 ZA ZA915241A patent/ZA915241B/xx unknown
- 1991-07-05 IE IE236291A patent/IE75695B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 FI FI913281A patent/FI94132C/fi active
- 1991-07-05 RU SU915001001A patent/RU2047615C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 HU HU912284A patent/HUT58333A/hu unknown
- 1991-07-05 NO NO912650A patent/NO177854C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 PL PL91290956A patent/PL168719B1/pl unknown
- 1991-07-05 MX MX9100102A patent/MX9100102A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-06 CN CN91104582A patent/CN1026790C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-05 GR GR960402272T patent/GR3020951T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0304019B1 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4977159A (en) | 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension | |
| EP3453703B1 (en) | Crystalline form e of tafamidis meglumine, process for preparation and use thereof | |
| JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| SI9300287A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| FI94132B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| US11608325B2 (en) | Polycrystalline form of dehydrophenylahistin-like compound, and manufacturing and purification method and application thereof | |
| US4931449A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)benzofuro(2,3-C)pyridine derivatives, and their application in therapy | |
| EP3002286A1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| FI101700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi | |
| US4010265A (en) | 8-Alkylpyrido[3,4-d]pyridazines | |
| HK1012629A1 (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| CH551433A (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido (4,3-c)pyridazin-derivate. | |
| HK1012629B (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| CH505828A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| WO2004007487A1 (en) | Crystalline forms | |
| HK1193808B (en) | Chiral 3-hydroxypyrid-4-one derivative, and synthesis and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |