[go: up one dir, main page]

CN111032635B - N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂 - Google Patents

N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111032635B
CN111032635B CN201780093994.8A CN201780093994A CN111032635B CN 111032635 B CN111032635 B CN 111032635B CN 201780093994 A CN201780093994 A CN 201780093994A CN 111032635 B CN111032635 B CN 111032635B
Authority
CN
China
Prior art keywords
vortioxetine
formyl
formic acid
reaction
formate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780093994.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111032635A (zh
Inventor
林金生
黄天培
兰菲菲
徐晓燕
胡李斌
李丹
朱文泉
李敏
王志云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN111032635A publication Critical patent/CN111032635A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111032635B publication Critical patent/CN111032635B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了N‑甲酰基沃替西汀，还公开了一种制备N‑甲酰基沃替西汀的方法和一种稳定的沃替西汀的固体制剂。

Description

N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂
技术领域
本发明涉及一种N-甲酰基沃替西汀及其制备方法以及沃替西汀的固体制剂。
背景技术
沃替西汀(Vortioxetine)，商品名为
Figure GPA0000284798230000021
由武田制药与灵北制药共同上市，用于治疗重度抑郁症，其化学名为1-[2-(2，4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，分子式C18H22N2S，分子量为298.45，其结构式如下：
Figure GPA0000284798230000022
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。
发明内容
发明人对沃替西汀固体制剂，特别是氢溴酸沃替西汀片及氢溴酸沃替西汀缓释片进行处方研究时出人预料地发现了一种未知杂质。当制备沃替西汀固体制剂的条件参数控制不好时，这种未知杂质的含量甚至可以达到0.5％以上，超过了制剂产品中单个杂质含量不超过0.2％的限度指标。因此，迫切需要确定该杂质的具体结构并且开发一种快速经济制备该杂质化合物的方法。这对沃替西汀固体制剂的处方开发、稳定性研究及分析方法开发具有非常大的实际意义。
本发明的第一方面提供N-甲酰基沃替西汀(I)，其是新的沃替西汀杂质，并且结构式如以下式(I)所示：
Figure GPA0000284798230000031
N-甲酰基沃替西汀的结构表征如下：经高分辨质谱(HRMS)检测，其[M+H+]精确分子量为327.1535，匹配误差为2.75ppm，匹配分子式为C19H22N2OS，与N-甲酰基沃替西汀理论精确分子量327.1526几乎完全一致，见图1。
N-甲酰基沃替西汀的核磁1H-NMR及13C-NMR的数据汇总于表1及表2。
表1.N-甲酰基沃替西汀核磁共振氢谱数据
Figure GPA0000284798230000032
表2.N-甲酰基沃替西汀核磁共振碳谱数据
化学位移(ppm) C原子类型 C个数 归属C编号
20.7 CH<sub>3</sub> 1 C-3
21.3 CH<sub>3</sub> 1 C-6
40.7 CH<sub>2</sub> 1 C-17
46.4 CH<sub>2</sub> 1 C-16
51.2 CH<sub>2</sub> 1 C-18
52.5 CH<sub>2</sub> 1 C-15
120.2 CH 1 C-13
125.1 CH 1 C-11
125.7 CH 1 C-12
126.4 CH 1 C-10
127.6 C 1 C-1
128.0 CH 1 C-7
131.9 CH 1 C-4
134.8 C 1 C-9
136.2 CH 1 C-8
139.5 C 1 C-5
142.5 C 1 C-2
148.5 C 1 C-14
161.1 C 1 C-19
核磁1H-NMR及13C-NMR谱图见图2及图3，化合物编号见图4。
不限于理论，发明人出人预料地发现：沃替西汀分子中含有未被取代封端的哌嗪环仲胺基团，在沃替西汀固体制剂长期储存及相对比较极端的高温或高湿条件下，沃替西汀的哌嗪环仲胺原子容易与处方中含有的还原糖类辅料、或者含有的纤维素或纤维素衍生物等辅料发生重排反应，从而在仲胺基团中接上一个甲酰基，即产生N-甲酰基沃替西汀杂质，该杂质可能的产生来源分析如下：
Figure GPA0000284798230000051
另外，沃替西汀固体制剂在长期储存及相对比较极端的高温或高湿条件下，沃替西汀的哌嗪环亚胺原子也可能与处方中的纤维素或改性纤维素类辅料中存在的甲酸、甲酸酯或甲酰基纤维素等杂质发生甲酰化反应，从而在亚胺基团中接上一个甲酰基，这样也可以产生N-甲酰基沃替西汀杂质，并且该杂质的产生与沃替西汀固体制剂中及其制备工艺中的水分含量有密切关系。
本发明的第二方面提供一种制备N-甲酰基沃替西汀的方法，包括以下步骤：
(a)将沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐加入反应溶剂中，然后加入甲酰化试剂；
(b)将反应液加热升温至30～150℃进行反应；
(c)反应结束后，分离获得目标产物N-甲酰基沃替西汀。
步骤(a)中的酸可以是无机酸或有机酸，沃替西汀与酸形成的盐选自：氢溴酸沃替西汀、盐酸沃替西汀、硫酸沃替西汀、硫酸氢沃替西汀、甲磺酸沃替西汀、柠檬酸沃替西汀、酒石酸沃替西汀、马来酸沃替西汀、苹果酸沃替西汀、富马酸沃替西汀、对甲苯磺酸沃替西汀、甲酸沃替西汀、乙酸沃替西汀、丙酸沃替西汀、帕莫酸沃替西汀，进一步优选为氢溴酸沃替西汀。
步骤(a)中沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的纯度优选在90％以上，进一步优选在99％以上。
步骤(a)中的反应溶剂为水、极性有机溶剂、或它们的混合物。极性有机溶剂优选选自甲酸、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
步骤(a)中使用的甲酰化试剂选自：甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸C1-C5烷基取代苄酯、甲酸酚酯、甲酸C1-C5烷基取代酚酯、或者选自以下任意混合物或其组合：甲酸和乙酸酐、甲酸和三氟乙酸酐、甲酸和氯甲酸甲酯、甲酸和氯甲酸乙酯、甲酸和氯甲酸正丙酯、甲酸和氯甲酸异丙酯、甲酸和氯甲酸正丁酯、甲酸和氯甲酸叔丁酯、甲酸和氯甲酸苄酯。
优选的甲酰化试剂优选为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸苄酯、或甲酸和乙酸酐的混合物。
步骤(a)中的甲酰化试剂为甲酸时，其与沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的体积质量比为0.1～100∶1ml/g，优选为5～20∶1ml/g；当甲酰化试剂为甲酸之外的其它试剂或为甲酸与其它试剂的混合物时，其与沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的摩尔比为0.2～50∶1，优选为1～10∶1。
步骤(b)中的加热温度优选为80～110℃，加热时间优选为12～18小时。
根据本发明提供的N-甲酰基沃替西汀的制备方法，反应结束后，反应液中目标产物N-甲酰基沃替西汀的含量为55-80％，优选为60-80％，更优选为65-80％，进一步优选为70-80％，甚至更优选为75-80％。其余的组分主要为未反应完的沃替西汀，目标产物的分离难度大大降低；而通过常规的沃替西汀固体制剂降解得到的样品中该杂质含量只有0.5％左右，分离较困难，无法进行相应的后续研究。
根据本发明的制备方法得到的N-甲酰基沃替西汀纯度在90％以上，优选在95％以上，进一步优选为99％以上。
根据本发明的N-甲酰基沃替西汀在沃替西汀固体制剂检测时作为杂质对照品的用途。
本发明的第三个方面，还提供了稳定的沃替西汀固体制剂，其包含沃替西汀或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料，该沃替西汀固体制剂在温度40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月后，其中N-甲酰基沃替西汀的量不超过沃替西汀标示量的0.5％，优选不超过沃替西汀标示量的0.2％，进一步优选不超过沃替西汀标示量的0.1％。
根据本发明的沃替西汀固体制剂，其包含沃替西汀或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料，其中该辅料不含有还原糖类物质，例如葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖等。
优选地，辅料不含有纤维素或纤维素衍生物。优选地，当辅料含有纤维素或纤维素衍生物时，沃替西汀固体制剂必须采用干法制粒工艺制备。纤维素包括粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素，纤维素衍生物包括羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。
根据本发明的沃替西汀固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。
本发明还提供沃替西汀固体制剂的制备方法，其采用干法制粒工艺，包括如下步骤：
1)将沃替西汀或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料混合均匀；
2)将步骤1)的混合物压制成压紧物；
3)将所述压紧物转化成粒化物；
4)将所述粒化物压制成片或灌装为胶囊。
本发明还提供一种用于对沃替西汀固体制剂的质量进行控制的方法，其中使用N-甲酰基沃替西汀作为杂质对照品。优选的质量控制方法，包括以下步骤：称取适量的N-甲酰基沃替西汀溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；接着用反相液相色谱方法对沃替西汀固体制剂样品中所含的N-甲酰基沃替西汀杂质进行定性或定量研究。
根据本发明发现的N-甲酰基沃替西汀在沃替西汀固体制剂的处方研究、稳定性研究及分析方法开发中具有重要的应用意义。另外，本发明发现的N-甲酰基沃替西汀使得能够更容易地、更直观地对沃替西汀固体制剂进行质量控制。另外，根据本发明的N-甲酰基沃替西汀的制备方法工艺成本低，容易控制，原料易得；且所得到的产品质量稳定，收率高。
本发明提供的沃替西汀固体制剂在生产和储存过程具有良好的稳定性，较低的杂质含量和较少的主药降解，有助于提高沃替西汀固体制剂的安全性和有效性。
附图说明
图1为本发明制备的N-甲酰基沃替西汀的高分辨质谱数据(HRMS)。
图2为本发明制备的N-甲酰基沃替西汀的核磁氢谱谱图(1H-NMR)。
图3为本发明制备的N-甲酰基沃替西汀的核磁碳谱谱图(13C-NMR)。
图4为本发明制备的N-甲酰基沃替西汀的结构式原子编号。
具体实施方式
以下通过示例的方式进一步阐述本发明。
实施例1
将1g氢溴酸沃替西汀加入10mL甲酸中，加热升温至100℃，反应18小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为75％。用旋转蒸发仪蒸去甲酸，然后，用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(10∶1，V/V)]对剩余物进行分离，得到N-甲酰基沃替西汀0.60g，HPLC纯度99.8％，产率70％。
实施例2
将1g氢溴酸沃替西汀加入12mL甲酸中，加热升温至110℃，反应16小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为80％。用冻干仪除去甲酸，然后，将剩余物用10mL甲醇重结晶得到N-甲酰基沃替西汀0.59g，HPLC纯度95.7％，产率69％。
实施例3
将1g氢溴酸沃替西汀加入12mL甲酸中，加热升温至90℃，反应16小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为71％。用旋转蒸发仪蒸去大部分甲酸后，用80mL水将剩余物稀释。然后，用碳酸钠调节pH至9左右，这时有固体析出。用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(9∶1，V/V)]对所析出固体进行分离，得到N-甲酰基沃替西汀0.47g，HPLC纯度99.6％，产率55％。
实施例4
将1g沃替西汀游离碱加入20mL水-甲酸(1∶1，V/V)中，加热升温至90℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为74％。用旋转蒸发仪蒸去大部分甲酸后，用80mL水将剩余物稀释。然后，用碳酸钠调节pH至9左右，这时有固体析出。将固体用12mL乙醇重结晶得到N-甲酰基沃替西汀0.59g，HPLC纯度93.8％，产率54％。
实施例5
将1g沃替西汀游离碱加入12mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入2mL甲酸甲酯，加热升温至90℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为66％。用冻干仪除去N，N-二甲基甲酰胺及未反应完的甲酸甲酯，然后，用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(9∶1，V/V)]对剩余物进行分离，得到N-甲酰基沃替西汀0.57g，HPLC纯度99.1％，产率52％。
实施例6
将1g沃替西汀游离碱加入12mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入3mL甲酸乙酯，加热升温至90℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为68％。用冻干仪除去N，N-二甲基甲酰胺及未反应完的甲酸乙酯，然后，将剩余物用20mL乙酸乙酯重结晶，得到N-甲酰基沃替西汀0.60g，HPLC纯度91.3％，产率55％。
实施例7
将1g氢溴酸沃替西汀加入12mL二甲亚砜中，然后加入3mL甲酸苄酯，加热升温至110℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为75％。用冻干仪除去二甲亚砜及未反应完的甲酸苄酯，然后，用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(8∶1，V/V)]对剩余物进行分离，得到N-甲酰基沃替西汀0.59g，HPLC纯度99.5％，产率68％。
实施例8
将1g氢溴酸沃替西汀加入12mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入4mL甲酸苄酯，加热升温至110℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为73％。用冻干仪除去N，N-二甲基甲酰胺及未反应完的甲酸苄酯，然后将剩余物用20mL乙酸乙酯重结晶，得到N-甲酰基沃替西汀0.49g，HPLC纯度90.6％，产率57％。
实施例9
将1g氢溴酸沃替西汀加入10mL甲酸中，然后加入5mL乙酸酐，加热升温至110℃，反应15小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为67％。用冻干仪除去甲酸及乙酸酐，然后将剩余物用10mL丙酮重结晶，得到N-甲酰基沃替西汀0.44g，HPLC纯度91.7％，产率51％。
实施例10
将1g沃替西汀游离碱加入10mL甲酸中，然后加入5mL乙酸酐，加热升温至90℃，反应20小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为61％。用冻干仪除去甲酸及乙酸酐，然后，用薄层层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(15∶1，V/V)]对剩余物进行分离，得到N-甲酰基沃替西汀0.60g，HPLC纯度99.1％，产率55％。
实施例11
将1g甲磺酸沃替西汀加入10mL甲酸中，然后加入2.0mL甲酸苯酚酯，加热升温至150℃，反应15小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为69％。用冻干仪除去甲酸和未反应完的甲酸苯酚酯，然后，用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(9∶1，V/V)]对剩余物中的目标产物进行分离，得到高纯度的N-甲酰基沃替西汀0.47g，HPLC纯度99.2％，产率57％。
实施例12
将1g柠檬酸沃替西汀加入10mL甲酸中，然后加入2.8mL甲酸和氯甲酸乙酯的混合物(1∶1，V/V)，加热升温至30℃，反应14小时。用HPLC对反应液进行监控，测得反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为74％。用冻干仪除去甲酸和未反应完的甲酸和氯甲酸乙酯，然后，用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝(10∶1，V/V)]对剩余物中的目标产物进行分离，得到高纯度的N-甲酰基沃替西汀0.40g，HPLC纯度98.9％，产率60％。
实施例13
本实施例中沃替西汀固体制剂的配方组成如下表所示：
氢溴酸沃替西汀 16.95％
微晶纤维素 15.0％
甘露醇 58.55％
羟丙纤维素 3.0％
羧甲基淀粉钠 3.0％
滑石粉 2.0％
硬脂酸镁 1.5％
沃替西汀固体制剂的制备方法如下：
1)将氢溴酸沃替西汀、甘露醇、羟丙纤维素、滑石粉、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2)将过筛后的氢溴酸沃替西汀与微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀；
3)将步骤2)得到的混粉加入干法制粒机中进行干法制粒；
4)将步骤3)中得到的颗粒与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，备用；
5)将步骤4)中得到的混颗粒加入压片机的料斗中，进行压片。
实施例14
本实施例中沃替西汀固体制剂的配方组成如下表所示：
氢溴酸沃替西汀 16.95％
甘露醇 71.55％
共聚维酮 5.0％
羧甲基淀粉钠 3.0％
滑石粉 2.0％
硬脂酸镁 1.5％
沃替西汀固体制剂的制备方法如下：
1)将处方量氢溴酸沃替西汀、甘露醇、共聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2)将过筛后的氢溴酸沃替西汀与甘露醇、共聚维酮、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀；
3)将步骤2)得到的混粉加入干法制粒机中进行干法制粒；
4)将步骤3)中得到的物料与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，备用；
5)将步骤4)中的混颗粒填充入空心胶囊中。
对比实施例1
本实施例中沃替西汀固体制剂的配方组成如下表所示：
氢溴酸沃替西汀 16.95％
微晶纤维素 15.0％
甘露醇 58.55％
羟丙纤维素 3.0％
羧甲基淀粉钠 3.0％
滑石粉 2.0％
硬脂酸镁 1.5％
沃替西汀固体制剂的制备方法如下：
1)将甘露醇、羟丙纤维素、滑石粉、硬脂酸镁分别过筛，备用；
2)将氢溴酸沃替西汀与微晶纤维素、与过筛后的甘露醇、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠加入高剪切湿法制粒机中进行预混；
3)以纯化水作为润湿剂加入湿法制粒机中进行湿法制粒；
4)将步骤3)中得到的湿颗粒用旋转整粒机进行湿整粒；
5)将步骤4)中的湿颗粒放入流化床中干燥至LOD≤3.0％；
6)将步骤5)中得到的干颗粒与1)中过筛后的滑石粉加入总混桶中混合，备用；
7)将过筛后的硬脂酸镁加入6)中总混桶中混合，备用
8)将步骤7)中得到的混颗粒加入压片机的料斗中，进行压片。
在加速条件下(温度40℃、相对湿度75％的条件下)对实施例13、实施例14和对比实施例1中制得的氢溴酸沃替西汀片的杂质含量进行考察。实验结果见下表：
Figure GPA0000284798230000131
Figure GPA0000284798230000141
以上数据表明：一方面，与对比实施例1的固体制剂相比，根据本发明的沃替西汀固体制剂不仅具有显著更低的N-甲酰基沃替西汀含量，总杂质的含量也明显降低。另一方面，在加速条件下储存6个月后，根据本发明的沃替西汀固体制剂中的N-甲酰基沃替西汀含量仍保持在检测限以下，而对比实施例1中的固体制剂含有高达0.25％的N-甲酰基沃替西汀；此外，本发明的沃替西汀固体制剂的总杂质含量也比对比实施例1中的总杂质含量低。与现有技术的沃替西汀固体制剂相比，本发明的沃替西汀固体制剂具有良好的稳定性，较低的杂质含量和较少的主药降解，有助于提高沃替西汀固体制剂的安全性和有效性。
实施例15
本实施例举例说明对沃替西汀固体制剂的质量进行控制的方法。
色谱条件
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Waters Xterra MS C18，150×4.6mm，3.5μm
流动相A：称取1.2g乙酸铵溶于1000mL水中，用冰乙酸调节pH至6.0
流动相B：乙腈
检测波长：250nm
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
柱温：40℃
运行时间：50min
流动相梯度：
Figure GPA0000284798230000151
稀释液：乙腈∶水＝(7∶3，V/V)
空白溶液：同稀释液
N-甲酰基沃替西汀对照品溶液配制：称取1mg N-甲酰基沃替西汀，溶于1ml稀释液。
供试品溶液：取对比实施例1中在加速条件下储存3个月的沃替西汀片样品数片称重并置于相应体积的容量瓶中，加稀释液至约2/3容量瓶体积，振摇1h使分散，超声5min使沃替西汀片溶解，冷却至室温，加稀释液稀释至刻度，摇匀。静置片刻，精密移取5mL样品溶液至50mL容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。然后，用0.45μm PTFE针头式过滤器过滤，取滤液作为供试品溶液。
供试品溶液用上述的HPLC方法检测，用N-甲酰基沃替西汀对照品溶液定位并用外标法进行定量。在加速条件下储存3个月的沃替西汀片中，N-甲酰基沃替西汀的含量为0.13％。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。

Claims (26)

1.一种制备如以下式(I)所示的N-甲酰基沃替西汀的方法，
Figure FDA0003952367130000011
包括以下步骤：
(a)将沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐加入反应溶剂中，然后加入甲酰化试剂；
(b)将反应液加热升温至30～150℃进行反应；
(c)反应完成后，分离获得N-甲酰基沃替西汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述沃替西汀与酸形成的盐选自：氢溴酸沃替西汀、盐酸沃替西汀、硫酸沃替西汀、硫酸氢沃替西汀、甲磺酸沃替西汀、柠檬酸沃替西汀、酒石酸沃替西汀、马来酸沃替西汀、苹果酸沃替西汀、富马酸沃替西汀、对甲苯磺酸沃替西汀、甲酸沃替西汀、乙酸沃替西汀、丙酸沃替西汀、帕莫酸沃替西汀。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述沃替西汀与酸形成的盐选自氢溴酸沃替西汀。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)中的反应溶剂为水、极性有机溶剂或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述极性有机溶剂选自甲酸、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(a)中的甲酰化试剂选自：甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸C1-C5烷基取代苄酯、甲酸酚酯、甲酸C1-C5烷基取代酚酯、或者选自以下任意混合物或其组合：甲酸和乙酸酐、甲酸和三氟乙酸酐、甲酸和氯甲酸甲酯、甲酸和氯甲酸乙酯、甲酸和氯甲酸正丙酯、甲酸和氯甲酸异丙酯、甲酸和氯甲酸正丁酯、甲酸和氯甲酸叔丁酯、以及甲酸和氯甲酸苄酯。
7.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(a)中的甲酰化试剂为甲酸时，其与所述沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的体积质量比为0.1～100:1ml/g；当甲酰化试剂为甲酸之外的其它试剂或为甲酸与其它试剂的混合物时，其与沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的摩尔比为0.2～50:1。
8.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(a)中的甲酰化试剂为甲酸时，其与所述沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的体积质量比为5～20:1ml/g；当甲酰化试剂为甲酸之外的其它试剂或为甲酸与其它试剂的混合物时，其与沃替西汀游离碱或沃替西汀与酸形成的盐的摩尔比为1～10:1。
9.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(b)中的加热温度为80～110℃，加热时间为12～18小时。
10.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：反应完成后，所述反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为55-80％。
11.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：反应完成后，所述反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为60-80％。
12.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：反应完成后，所述反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为65-80％。
13.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：反应完成后，所述反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为70-80％。
14.根据权利要求1到4任一项所述的方法，其特征在于：反应完成后，所述反应液中N-甲酰基沃替西汀的含量为75-80％。
15.通过根据权利要求1-14任一项所述的方法制备的N-甲酰基沃替西汀，其结构式如以下式(I)所示，
Figure FDA0003952367130000021
16.根据权利要求15所述的N-甲酰基沃替西汀，其纯度在90％以上。
17.根据权利要求15所述的N-甲酰基沃替西汀，其纯度在95％以上。
18.根据权利要求15所述的N-甲酰基沃替西汀，其纯度在99％以上。
19.根据权利要求15到18任一项所述的N-甲酰基沃替西汀在沃替西汀固体制剂检测时作为杂质对照品的用途。
20.一种沃替西汀固体制剂，其包含沃替西汀或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料，所述沃替西汀固体制剂在温度40℃、相对湿度75％的条件下放置6个月后，其中N-甲酰基沃替西汀的量不超过沃替西汀标示量的0.2％。
21.根据权利要求20所述的沃替西汀固体制剂，其特征在于：N-甲酰基沃替西汀的量不超过沃替西汀标示量的0.1％。
22.根据权利要求20所述的沃替西汀固体制剂，其特征在于：所述辅料不含有还原糖类物质，所述还原糖类物质选自葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖或麦芽糖；或者所述辅料不含有纤维素或纤维素衍生物，所述纤维素选自粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或羧甲基纤维素，所述纤维素衍生物选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠。
23.根据权利要求20所述的沃替西汀固体制剂，其特征在于：所述辅料含有纤维素或纤维素衍生物时，所述沃替西汀固体制剂采用干法制粒工艺制备。
24.根据权利要求20到23任一项所述的沃替西汀固体制剂的制备方法，其采用干法制粒工艺，包括如下步骤：
1)将沃替西汀或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料混合均匀；
2)将步骤1)的混合物压制成压紧物；
3)将所述压紧物转化成粒化物；
4)将所述粒化物压制成片或灌装为胶囊。
25.一种用于对沃替西汀固体制剂的质量进行控制的方法，其特征在于：利用N-甲酰基沃替西汀作为杂质对照品。
26.根据权利要求25所述的方法，包括以下步骤：
称取适量的N-甲酰基沃替西汀溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；
接着用反相液相色谱方法对沃替西汀固体制剂样品中所含的N-甲酰基沃替西汀杂质进行定性或定量研究。
CN201780093994.8A 2017-09-20 2017-09-20 N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂 Active CN111032635B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2017/102470 WO2019056211A1 (zh) 2017-09-20 2017-09-20 N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111032635A CN111032635A (zh) 2020-04-17
CN111032635B true CN111032635B (zh) 2023-02-28

Family

ID=65809479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780093994.8A Active CN111032635B (zh) 2017-09-20 2017-09-20 N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11707461B2 (zh)
EP (1) EP3674294B1 (zh)
CN (1) CN111032635B (zh)
WO (1) WO2019056211A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230852A (zh) * 2014-08-29 2014-12-24 成都倍特药业有限公司 沃替西汀的合成方法
CN105017175A (zh) * 2014-04-24 2015-11-04 杭州和泽医药科技有限公司 一种沃替西汀的制备方法
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
GB2557867A (en) * 2015-11-18 2018-07-04 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to vortioxetine salts
WO2017162536A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105339361A (zh) * 2013-05-31 2016-02-17 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法
CN105017175A (zh) * 2014-04-24 2015-11-04 杭州和泽医药科技有限公司 一种沃替西汀的制备方法
CN104230852A (zh) * 2014-08-29 2014-12-24 成都倍特药业有限公司 沃替西汀的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3674294A1 (en) 2020-07-01
WO2019056211A1 (zh) 2019-03-28
EP3674294A4 (en) 2020-07-29
CN111032635A (zh) 2020-04-17
EP3674294C0 (en) 2023-06-14
US20200306245A1 (en) 2020-10-01
EP3674294B1 (en) 2023-06-14
US11707461B2 (en) 2023-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018108101A1 (zh) {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法
EP3495352B1 (en) Crystal forms of an androgen receptor antagonist, preparation method and use thereof
WO2019056163A1 (zh) N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法
EP3553058A1 (en) Crystal form of bromodomain protein inhibitor drug, preparation method and use thereof
EP3524594A1 (en) Non-solvated crystal, preparation method and application thereof
WO2019042219A1 (zh) 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
WO2021000687A1 (zh) Pac-1晶型的制备方法
AU2021106179A4 (en) New crystalline form of epalrestat as well as preparation method and application thereof
WO2015176591A1 (zh) 贝曲西班盐及其制备方法和用途
EP3287466A1 (en) Amorphous piceatannol 3&#39;-o-glucoside and preparation method thereof
EP3572399A1 (en) Crystal form of gft-505 and preparation method and use thereof
CN111032635B (zh) N-甲酰基沃替西汀及其制备方法和沃替西汀的固体制剂
EP2744801B1 (en) 5,6,7,8-tetrahydro-6-[n,n-bis[(2-thienyl)ethyl]]amino-1-naphthol, and preparing method and use thereof
WO2021213453A1 (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
WO2019205812A1 (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
US20220251044A1 (en) Crystal form of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor
EP3159336B1 (en) Crystal of allisartan isoproxil, preparation method therefor and pharmaceutical composition containing same
EP4056182A1 (en) Crystal form of aprocitentan, preparation method therefor and use thereof
CN114644642A (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
EP4559904A1 (en) Salt type and crystal form of thienopyrimidinone derivative
CN118652240A (zh) 一种含有取代的2-氢-吡唑衍生物和其杂质的药物组合物及其制备方法
CN111330018B (zh) 沃替西汀-环糊精包合物、制备方法及其药物组合物
EP4653441A1 (en) Salt of antidepressant compound, and preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same and use thereof
CN1989129B (zh) 晶型转变了的(s)-(3-吡啶羧基酰胺,6-[4-[2-[[3-(9h-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物
HK40122879A (zh) 一种噻吩并嘧啶酮衍生物的盐型及晶型

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant