[go: up one dir, main page]

RS66200B1 - Aprocitentan za upotrebu u lečenju hipertenzije i srodnih bolesti u kombinaciji sa valsartanom - Google Patents

Aprocitentan za upotrebu u lečenju hipertenzije i srodnih bolesti u kombinaciji sa valsartanom

Info

Publication number
RS66200B1
RS66200B1 RS20241269A RSP20241269A RS66200B1 RS 66200 B1 RS66200 B1 RS 66200B1 RS 20241269 A RS20241269 A RS 20241269A RS P20241269 A RSP20241269 A RS P20241269A RS 66200 B1 RS66200 B1 RS 66200B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pyrimidin
bromo
pharmaceutical composition
treatment
Prior art date
Application number
RS20241269A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Bolli
Marc Bellet
Martine Clozel
Marc Iglarz
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60268369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66200(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS66200B1 publication Critical patent/RS66200B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Description

Opis
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid (na koji se nadalje takođe poziva kao na “JEDINJENJE”), za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (chronic kidney disease -CKD) stadijuma 1 do 4 kao što je definisano Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Guidelines), gde pomenuta CKD je izazvana pomoću suštinske hipertenzije u kojoj pomenuto jedinjenje treba da se daje u kombinaciji sa blokatorom receptora angiotenzina (Angiotensin Receptor Blocker -ARB) koji je valsartan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0002] Aprocitentan, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid ima formulu I
I
[0003] Aprocitentan, takođe poznat pod imenom ACT-132577, je inhibitor endotelin receptora i koristan je kao antagonist endotelin receptora. Jedinjenje formule I je član strukturne familije koja je ranije generički opisana u WO 02/053557. Posebno, jedinjenje formule I, dok pokazuje aktivnost antagonista endotelin receptora, pokazuje in vivo mnogo duži poluživot i mnogo kraći klirens u poređenju sa odgovarajućim alkilovanim derivatima. Ovo čini jedinjenja formule I naročito pogodnim za dugodelujuće farmaceutske kompozicije, kao što je opisano u WO 2009/024906. Izvesni postupci proizvodnje koji se odnose na aprocitentan su opisani u WO2015/121397.
[0004] Zbog njegove sposobnosti da inhibira vezivanje endotelina, JEDINJENJE može biti korišćeno za lečenje bolesti povezanih sa endotelinom koje su povezane sa porastom u vazokonstrikciji, proliferaciji ili inflamaciji usled endotelina. Primeri takvih bolesti povezanih sa endotelinom su hipertenzija, plućna hipertenzija, koronarne bolesti, srčana insuficijencija, ishemija bubrega i miokarda, otkazivanje bubrega, cerebralna ishemija, demencija, migrena, subarahoidno krvarenje, Rejnodov sindrom, čirevi na prstima i portalna hipertenzija. Oni takođe mogu biti korišćeni u lečenju ili prevenciji hronične bolesti bubrega (CKD), dijabetesa, dijabetičke nefropatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičke vaskulopatije, hronične srčane insuficijencije i dijastolne disfunkcije, oni dalje mogu biti korišćeni u lečenju ili prevenciji ateroskleroze, restenoze nakon balonske angioplastike ili stenta, zapaljenja, čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, raka, melanoma, raka prostate, hipertrofije prostate, erektilne disfunkcije, gubitka sluha, amauroze, hroničnog bronhitisa, astme, plućne fibroze, gram negativne septikemije, šoka, anemije srpastih ćelija, glomerulonefritisa, bubrežne kolike, glaukoma, bolesti vezivnih tkiva, terapije ili profilakse komplikacija dijabetisa, komplikacija vaskurarne ili kradiohirurgije ili posle transplantacije organa, komplikacija lečenja ciklosporinom, bola, hiperlipidemije kao i ostalih bolesti, za koje je za sada poznato da su povezane sa endotelinom.
[0005] Prema zajedničkoj izjavi 2014 American Society of Hypertension i International Society of Hypertension [Weber et al., "Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension." J Clin Hypertens (2014), 16(1), 14-26], the 2013 European Society of Hypertension and European Society of Cardiology joint guideline [Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281 1357], kao i prema nekoliko nacionalnih smernica [Denolle et al., J Hum Hypertens. (2016), 30(11), 657-663; McCormack et al., Br J Cardiol (2013), 20 (suppl 1), S1–S16], rezistentna hipertenzija (rHT) (ili hipertenzija koja se teško leči) je definisana kao nekontrolisani krvni pritisak (BP) (tj., neuspelo snižavanje krvnog pritiska na prethodno definisani prag) uprkos istovremenom davanju tri antihipertenzivne terapije različitih farmakoloških klasa u maksimalnim ili optimalnim dozama, uključujući diuretike. Prema tome, pacijenti sa rezistentnom hipertenzijom obuhvataju pacijente čiji krvni pritisak je kontrolisan upotrebom više od tri leka. To jest, pacijenti čiji krvni pritisak je kontrolisan, ali zahteva četiri ili više lekova za to treba smatrati rezistentnim na lečenje (videti npr. Mancia et al, J. Hypertens. (2013)).
[0006] Kliničke studije su pokazale da antagonisti endotelinskih receptora (endothelin receptor antagonists - ERA) mogu imati značajan efekat lečenja kod pacijenata koji pate od hipertenzije i/ili bolesti bubrega. Međutim, terapeutska korist treba da se odmeri u odnosu na potencijalne neželjene efekte, kao što je potencijalni rizik od teratogene aktivnosti. Pored toga, i selektivni ETA-antagonisti i dvostruki antagonisti i ETAi ETBreceptora, mogu izazvati zadržavanje tečnosti, uobičajenu nuspojavu povezanu sa mnogim prethodno proučavanim ERA, a ponekad (npr. ukoliko se ne može kontrolisati diureticima) vodi do značajnog pogoršanja neželjenih srčanih događaja kao što su srčana insuficijencija ili smrt. Dok je odnos između rizika i koristi u većini slučajeva u korist lečenja sa ERA za indikacije kao što je plućna hipertenzija (što se u prošlosti odražavalo uzastopnim tržišnim odobrenjima, npr. za ERA dvostruki antagonisti bosentan i macitentan, ETA-selektivni antagonist ambrisentan), ERA nemaju ulogu u upravljanju primarnom hipertenzijom (Laffin et al. Seminars in Nephrologi 2015, 35, 168-175), a neželjeni efekti kao što je zadržavanje tečnosti mogu ostati problem kada se uzme u obzir potencijalno lečenje rHT, hronične bolesti bubrega ili druge bolesti povezane sa hipertenzijom pomoću ERA.
[0007] ETA-selektivni antagonist receptora endotelina darusentan je u razvoju za lečenje rHT (Bakris et al., Hipertension 2010, 56,824-830, videti takođe WO2007/098390). U 14-nedeljnom ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa rHT, pokazao je efikasnost u smanjenju ambulantnog krvnog pritiska, ali nije pokazao značajan efekat lečenja na sistolni krvni pritisak primarne krajnje tačke. Pacijenti su uključeni ako su imali terapiju rezistentne hipertenzije (sistolni krvni pritisak veći od 140 mm Hg) uprkos lečenju sa tri ili više antihipertenzivnih lekova iz različitih klasa lekova, uključujući diuretik, u optimizovanim dozama. Potrebna je minimalna doza od 25 mg hidrohlorotiazida (ili njegovog ekvivalenta za druge tiazidne diuretike). Iako je tokom probnog perioda terapija diureticima mogla biti intenzivirana prema nahođenju istraživača kako bi se kontrolisalo zadržavanje tečnosti, najčešći neželjeni događaj povezan sa darusentanom je bio zadržavanje tečnosti/edem na 28% naspram 12% u svakoj od ostalih grupa. Više pacijenata se povuklo zbog neželjenih događaja na darusentanu u poređenju sa placebom.
[0008] Weber et al (“A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-rezistentna hipertenzija: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial”; The Lancet 2009 (vol 374), Issue 9699, 1423-1431) otkriva
(Goddard et al., J.Am. Soc.Nephrol 2004, 15, 2601-2610). U ispitivanju faze 2 pokazano je da aprocitentan, ERA koji dovodi do efikasne dvostruke blokade endotelinskih receptora, može dovesti do efikasne kontrole krvnog pritiska kod subjekata koji imaju esencijalnu hipertenziju. (aprocitentan je davan kao monoterapija, tj. bez pozadinskih anti- hipertenzivna terapija) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, saopštenje za javnost 22. maja 2017.). Iako su uočene neke indikacije potencijalnog zadržavanja tečnosti (npr. povećana telesna masa pri većim dozama, smanjenje koncentracije hemoglobina u zavisnosti od doze, četiri slučaja perifernog edema pri većim dozama), ukupna učestalost neželjenih događaja bila je slična onim uočenim u placebo grupi. Dakle, za razliku od postupka iz WO2016/073846, za aprocitentan ne može biti potrebna procena rizika i/ili smanjenje doze radi ublažavanja neželjenih efekata povezanih sa zadržavanjem tečnosti kada se koristi u lečenju bolesti povezanih sa hipertenzijom, posebno rezistentne hipertenzije. Dakle, aprocitentan može imati drugačiji farmakološki profil od pretežno ETA-selektivnih antagonista koji su do sada testirani kod rezistentne hipertenzije ili hronične bolesti bubrega kod dijabetičara i pacijenata bez dijabetesa.
[0013] Utvrđeno je da se pod određenim uslovima mogu naći određeni kristalni oblici (koji nisu deo pronalaska, koji je definisan patentnim zahtevima) JEDINJENJA. Navedeni kristalni oblici JEDINJENJA mogu imati povoljna svojstva s obzirom na potencijalnu upotrebu JEDINJENJA kao aktivnog farmaceutskog sastojka. Takve prednosti mogu uključivati bolje karakteristike protoka; manju higroskopnost; bolju reproduktivnost u proizvodnji (na primer bolje parametre filtracije, bolju ponovljivost formiranja i/ili bolju sedimentaciju); i/ili definisanu morfologiju. Ovakvi kristalni oblici JEDINJENJA mogu biti posebno pogodni u procesu proizvodnje određenih farmaceutskih kompozicija. Takođe je utvrđeno da su JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so posebno korisni za lečenje određenih poremećaja, posebno kada se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapeutskim agensima.
Opis slika nacrta
[0014]
Slika 1 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku A, npr. kao što je dobijeno iz Primera 1. Dijagram rendgenske difrakcije pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) i 30.6° (10%).
Slika 2 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu dihlormetanskog solvata JEDINJENJA u kristalnom obliku B, npr. kao što je dobijeno iz Primera 2. Dijagram rendgenske difrakcije pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 11.2° (16%), 16.2° (57%), 18.0° (21%), 18.6° (71%), 18.8° (36%), 19.8° (19%), 20.3° (100%), 22.4° (45%), 22.9° (28%), 24.3° (44%), 24.8° (11%), 25.0° (41%), 25.7° (22%), 26.1° (31%), 27.4° (20%), 29.4° (16%), 29.8° (38%) i 32.4° (12%).
Slika 3 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku C, npr. kao što je dobijeno iz Primera 3. Dijagram difrakcije rendgenskih zraka pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) i 30.8° (13%).
Slika 4 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu JEDINJENJE u kristalnom obliku D, npr. kao što je dobijeno iz Primera 4. Dijagram difrakcije rendgenskih zraka pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta ( prijavljeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 4.6° (27%), 8.4° (15%), 8.6° (11%), 16.4° (17%), 16.8° (26%), 17.2° (10%), 18.6° (11%), 18.9° (18%), 19.3° (40%), 19.6° (45%), 20.1° (100%), 20.6° (55%), 20.8° (26%), 22.0° (10%), 22.7° (14%), 23.0° (24%), 23.5° (32%), 23.8° (12%), 24.2° (17%), 24.7° (20%), 25.1° (55%), 25.4° (22%), 25.6° (14%), 26.2° (16%), 26.8° (17%), 27.2° (28%), 28.1° (21%) i 28.1° (19%).
Slika 5 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu acetonitril solvata JEDINJENJA u kristalnom obliku E, npr. kao što je dobijeno iz Primera 5. Dijagram rendgenske difrakcije pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta ( navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 9.0° (21%), 9.5° (56%), 11.3° (61%), 14.5° (41%), 14.8° (15%), 15.6° (47%), 16.0° (26%), 16.5° (100%), 18.2° (84%), 18.7° (73%), 18.9° (56%), 20.2° (20%), 20.7° (56%), 22.8° (96%), 23.9° (22%), 24.5° (70%), 25.3° (77%), 25.6° (29%), 26.0° (14%), 26.6° (66%), 27.5° (27%), 29.6° (31%), 30.2° (66%) i 33.0° (13%).
Slika 6 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku J, npr. kao što je dobijeno iz Primera 6. Dijagram difrakcije rendgenskih zraka pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 4.0° (44%), 4.7° (14%), 6.5° (23%), 9.0° (27%), 16.1° (40%), 17.2° (11%), 18.7° (22%), 19.0° (58%), 19.4° (28%), 19.8° (46%), 20.7° (57%), 21.2° (17%), 21.9° (100%), 22.6° (14%), 23.2° (23%), 24.1° (37%), 24.8° (40%), 25.6° (42%), 27.0° (29%), 28.2° (27%), 29.0° (20%), 30.3° i 30.8° (10%).
Slika 7 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA u kristalnom obliku K, npr. kao što je dobijeno iz Primera 7. Dijagram rendgenske difrakcije pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 10.9° (16%), 16.9° (18%), 18.2° (26%), 18.4° (30%), 18.6° (29%), 18.7° (55%), 19.3° (100%), 20.8° (35%), 21.2° (47%), 21.9° (26%), 24.3° (21%), 24.8° (24%), 25.4° (29%), 25.8° (22%), 26.7° (34%), 27.7° (13%), 27.8° (14%), 28.6° (15%), 29.4° (18%), 31.5° (23%) i 31.8° (12%).
Slika 8 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu etanolnog solvata JEDINJENJA u kristalnom obliku L, npr. kao što je dobijeno iz Primera 8. Dijagram rendgenske difrakcije pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradi) pri naznačenim uglovima refrakcije 2teta (navedeni su odabrani signali iz opsega 3-33° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%): 9.1° (31%), 9.3° (34%), 11.3° (49%), 12.2° (10%), 14.6° (17%), 14.8° (46%), 15.7° (16%), 16.1° (10%), 16.4° (80%), 17.9° (17%), 18.2° (19%), 18.7° (96%), 20.0° (38%), 20.3° (100%), 22.6° (11%), 22.8° (76%), 23.2° (50%), 24.1° (14%), 24.5° (56%), 24.7° (68%), 25.4° (46%), 25.9° (32%), 26.4° (14%), 26.8° (22%), 27.7° (38%), 28.2° (12%), 29.7° (11%), 29.5° (64%), 29.8° (14%), 30.3° (14%), 30.5° (13%) i 32.4° (16%).
Da bi se izbegla svaka sumnja, gore navedeni signali opisuju eksperimentalne rezultate difrakcije rendgenskih zraka na prahu prikazane na slikama 1 do slika 8. Podrazumeva se da je, za razliku od gornje liste signala, samo izbor karakterističnih signala potreban za potpunu i nedvosmislenu karakterizaciju JEDINJENJA u odgovarajućem kristalnom obliku ovog pronalaska.
Na dijagramima difrakcije rendgenskih zraka na slikama 1 do 8, ugao prelamanja 2teta (2 Ɵ) je prikazan na horizontalnoj osi, a intenzitet na vertikalnoj osi.
Slika 9 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA na srednji arterijski krvni pritisak ("MAP") kod svesnih muških hipertenzivnih Dahl pacova osetljivih na so.
Slika 10 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA na MAP kod svesnih muških pacova sa hipertenzijom izazvanom deoksikortikosteron acetatom i soli.
Slika 11 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA na MAP kod svesnih muških spontano hipertenzivnih pacova.
Slika 12 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA, korišćenog samostalno ili u kombinaciji sa valsartanom, na MAP kod svesnih, spontano hipertenzivnih mužjaka pacova.
Slika 13 pokazuje akutne efekte JEDINJENJA, korišćenog samostalno ili u kombinaciji sa valsartanom, na MAP kod svesnih muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatom deoksikortikosterona i soli.
Slika 14 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA, korišćenog samostalno ili u kombinaciji sa enalaprilom, na MAP kod svesnih, spontano hipertenzivnih mužjaka pacova.
Slika 15 prikazuje akutne efekte JEDINJENJA, korišćenog samostalno ili u kombinaciji sa amlodipinom, na MAP kod svesnih muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatom deoksikortikosterona i soli.
Slika 16 prikazuje efekte hronične oralne primene JEDINJENJA na MAP kod svesnih muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatom deoksikortikosterona i soli.
Slika 17 prikazuje efekte hronične oralne primene JEDINJENJA na renalnu vaskularnu rezistenciju kod svesnih muških pacova sa hipetenzijom izazvanom acetatom deoksikortikosterona i soli.
Slika 18 prikazuje efekte jednokratne oralne primene JEDINJENJA na hematokrit (Hct) mužjaka Wistar pacova.
Slika 19 prikazuje gravimetrijski dijagram sorpcije pare JEDINJENJA u kristalnom obliku A dobijen iz Primera 1.
Slika 20 prikazuje gravimetrijski dijagram sorpcije pare JEDINJENJA u kristalnom obliku C kao što je dobijeno iz Primera 3.
Detaljni opis pronalaska
[0015] Prikazani pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Predmet koji nije obuhvaćen patentnim zahtevima ne čini deo sadašnjeg pronalaska za koji se traži zaštita.
1) Prvo izvođenje prema opisu (nije deo pronalaska, koji je definisan patentnim zahtevima) odnosi se na kristalne oblike JEDINJENJA {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida ili solvata tog jedinjenja, naznačene:
● oblikom A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 17.8°, 20.0°, i 23.5°; ili
● oblikom C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.7°, 15.7°, i 22.0°; ili
● oblikom D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6°, 16.8°, i 20.1°; ili
● oblikom E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.5°, 16.5°, i 18.2°; ili
● oblikom J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0°, 16.1°, i 21.9°; ili
● oblikom K dimetilsulfokisdnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.9°, 19.3°, i 24.8°; ili
● oblikom L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 11.3°, 16.4°, i 20.3°;
gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka je dobijen pomoću kombinovanog zračenja X Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost u okviru 2 Ɵ vrednosti je u opsegu od 2 Ɵ /- 0.2°.
Podrazumeva se da kristalni oblici prema izvođenju 1) sadrže JEDINJENJE u kristalnom obliku slobodne baze (tj. ne u obliku soli). Pored toga, pomenuti kristalni oblici mogu sadržati nekoordinisani i/ili koordinisani rastvarač. Koordinisani rastvarač se ovde koristi kao termin za kristalni solvat. Isto tako, nekoordinisani rastvarač se ovde koristi kao termin za fizičku sorbpciju ili fizički zarobljeni rastvarač (definicije prema polimorfizmu u Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Kristalni oblici A i C su anhidrirani oblici ili nesolvatni oblici, tj. ne sadrže koordiniranu vodu, ali mogu sadržati nekoordinisani rastvarač kao što su izopropanol, metanol, etanol i/ili voda, kristalni oblik B je DCM solvat, kristalni oblik E je MeCN solvat, kristalni oblik K je DMSO solvat, a kristalni oblik L je solvat etanola.
Podrazumeva se da ovaj pronalazak pokriva svaki od oblika A, C, D, E, J, K i L pojedinačno, kao i dva, tri, četiri, pet, šest ili sedam pojedinačnih oblika. Poželjni su oblici A i/ili C, posebno oblik A.
) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili solvata tog jedinjenja, naznačen oblikom A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° i 23.5°; ili
oblikom C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 19.8° i 22.0°; ili
oblikom D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6°, 16.8°, 19.6°, 20.1° i 20.6°; ili
oblikom E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.5°, 15.6°, 16.5°, 18.2° i 26.6°; ili
oblikom J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0°, 16.1°, 19.0°, 20.7° i 21.9°; ili
oblikom K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.9°, 19.3°, 20.8°, 21.2° i 24.8°; ili
oblikom L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.3°, 11.3°, 16.4°, 20.0° i 20.3°;
gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu 2 Ɵ /- 0.2°. Poželjni su oblici A i/ili C, naročito oblik A.
3) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili solvata tog jedinjenja, naznačen: ● oblikom A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 17.8°, 18.6°, 20.0°, 21.5°, 22.8°, 23.2° i 23.5°; ili
● oblikom C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 22.0°, 23.6°, i 25.3°; ili
● oblikom D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6°, 16.4°, 16.8°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 20.6°, 23.0°, 23.5°, i 25.1°; ili
● oblikom E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.5°, 15.6°, 16.0°, 16.5°, 18.2°, 18.7°, 25.3°, 26.6°, 29.6°, i 30.2°; ili
● oblikom J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0°, 6.5°, 9.0°, 16.1°, 19.0°, 19.8°, 20.7°, 21.9°, 24.1°, i 24.8°; ili
● oblikom K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 10.9°, 13.7°, 16.9°, 18.2°, 19.3°, 20.8°, 21.2°, 24.3°, 24.8°, i 26.7°; ili
● oblikom L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.1°, 9.3°, 11.3°, 14.8°, 16.4°, 20.0°, 20.3°, 22.8°, 24.5°, i 24.7°;
gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu2 Ɵ /- 0.2°. Poželjni su oblici A i/ili C, naročito oblik A.
) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili njegovog solvata, naznačen: oblikom A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 14.5°, 15.4°, 15.6°, 16.9°, 17.2°, 17.8°, 18.6°, 19.9°, 20.0°, 21.5°, 21.9°, 22.8°, 23.2°, 23.5°, 24.9°, 25.1°, 25.3°, 25.6°, 25.9°, 27.1°, 27.3°, 28.5°, 29.0°, 29.4°, 30.1° i 30.6°; ili
oblikom C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 20.1°, 20.6°, 21.6°, 22.0°, 23.4°, 23.6°, 24.1°, 24.5°, 25.1°, 25.3°, 25.7°, 26.8°, 27.1°, 28.5°, 30.8° i 30.8°; ili
oblikom D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6°, 8.4°, 8.6°, 16.4°, 16.8°, 17.2°, 18.6°, 18.9°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 20.6°, 20.8°, 22.0°, 22.7°, 23.0°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.7°, 25.1°, 25.4°, 25.6°, 26.2°, 26.8°, 27.2°, 28.1° i 28.1°; ili
oblikom E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.0°, 9.5°, 11.3°, 14.5°, 14.8°, 15.6°, 16.0°, 16.5°, 18.2°, 18.7°, 18.9°, 20.2°, 20.7°, 22.8°, 23.9°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 29.6°, 30.2° i 33.0°; ili
oblikom J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0°, 4.8°, 6.5°, 9.0°, 16.1°, 17.2°, 18.7°, 19.0°, 19.4°, 19.8°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.6°, 23.2°, 24.1°, 24.8°, 25.6°, 27.0°, 28.2°, 29.0°, 30.4° i 30.8°; ili
oblikom K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 10.9°, 16.9°, 18.2°, 18.4°, 18.6°, 18.7°, 19.3°, 20.8°, 21.2°, 21.9°, 24.3°, 24.8°, 25.4°, 25.8°, 26.7°, 27.7°, 27.8°, 28.6°, 29.4°, 31.5° i 31.8°; ili
oblikom L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.1°, 9.3°, 11.3°, 12.2°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 16.1°, 16.4°, 17.9°, 18.2°, 18.7°, 20.0°, 20.3°, 22.6°, 22.8°, 23.2°, 24.1°, 24.5°, 24.7°, 25.5°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.7°, 28.2°, 29.7°, 29.5°, 29.8°, 30.3°, 30.5° i 32.4°;
gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu2 Ɵ /- 0.2°. Poželjni su oblici A i/ili C, naročito oblik A.
5) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili njegovog solvata; naznačen: ● oblikom A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.8° (18%), 9.9° (18%), 11.7° (14%), 14.5° (10%), 15.4° (14%), 15.6° (29%), 16.9° (19%), 17.2° (16%), 17.8° (100%), 18.6° (50%), 19.9° (54%), 20.0° (67%), 21.5° (24%), 21.9° (10%), 22.8° (18%), 23.2° (49%), 23.5° (83%), 24.9° (32%), 25.1° (20%), 25.3° (24%), 25.6° (33%), 25.9° (16%), 27.1° (23%), 27.3° (39%), 28.5° (13%), 29.0° (23%), 29.4° (15%), 30.1° (12%) i 30.6° (10%); ili
● oblikom C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 7.8° (23%), 9.7° (42%), 15.7° (37%), 17.2° (16%), 17.8° (15%), 18.8° (26%), 19.8° (71%), 20.1° (51%), 20.6° (15%), 21.6° (15%), 22.0° (100%), 23.4° (27%), 23.6° (40%), 24.1° (23%), 24.5° (16%), 25.1° (13%), 25.3° (39%), 25.7° (28%), 26.8° (19%), 27.1° (16%), 28.5° (31%), 30.8° (13%) i 30.8° (13%); ili
● oblikom D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6° (27%), 8.4° (15%), 8.6° (11%), 16.4° (17%), 16.8° (26%), 17.2° (10%), 18.6° (11%), 18.9° (18%), 19.3° (40%), 19.6° (45%), 20.1° (100%), 20.6° (55%), 20.8° (26%), 22.0° (10%), 22.7° (14%), 23.0° (24%), 23.5° (32%), 23.8° (12%), 24.2° (17%), 24.7° (20%), 25.1° (55%), 25.4° (22%), 25.6° (14%), 26.2° (16%), 26.8° (17%), 27.2° (28%), 28.1° (21%) i 28.1° (19%); ili
● oblikom E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.0° (21%), 9.5° (56%), 11.3° (61%), 14.5° (41%), 14.8° (15%), 15.6° (47%), 16.0° (26%), 16.5° (100%), 18.2° (84%), 18.7° (73%), 18.9° (56%), 20.2° (20%), 20.7° (56%), 22.8° (96%), 23.9° (22%), 24.5° (70%), 25.3° (77%), 25.6° (29%), 26.0° (14%), 26.6° (66%), 27.5° (27%), 29.6° (31%), 30.2° (66%) i 33.0° (13%); ili
● oblikom J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0° (44%), 4.8° (14%), 6.5° (23%), 9.0° (27%), 16.1° (40%), 17.2° (11%), 18.7° (22%), 19.0° (58%), 19.4° (28%), 19.8° (46%), 20.7° (57%), 21.2° (17%), 21.9° (100%), 22.6° (14%), 23.2° (23%), 24.1° (37%), 24.8° (40%), 25.6° (42%), 27.0° (29%), 28.2° (27%), 29.0° (20%), 30.4° i 30.8° (10%); ili
● oblikom K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 10.9° (16%), 16.9° (18%), 18.2° (26%), 18.4° (30%), 18.6° (29%), 18.7° (55%), 19.3° (100%), 20.8° (35%), 21.2° (47%), 21.9° (26%), 24.3° (21%), 24.8° (24%), 25.4° (29%), 25.8° (22%), 26.7° (34%), 27.7° (13%), 27.8° (14%), 28.6° (15%), 29.4° (18%), 31.5° (23%) i 31.8° (12%); ili
● oblikom L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.1° (31%), 9.3° (34%), 11.3° (49%), 12.2° (10%), 14.6° (17%), 14.8° (46%), 15.7° (16%), 16.1° (10%), 16.4° (80%), 17.9° (17%), 18.2° (19%), 18.7° (96%), 20.0° (38%), 20.3° (100%), 22.6° (11%), 22.8° (76%), 23.2° (50%), 24.1° (14%), 24.5° (56%), 24.7° (68%), 25.5° (46%), 25.9° (32%), 26.4° (14%), 26.8° (22%), 27.7° (38%), 28.2° (12%), 29.7° (11%), 29.5° (64%), 29.8° (14%), 30.3° (14%), 30.5° (13%) i 32.4° (16%);
gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu2 Ɵ /- 0.2°. Poželjni su oblici A and C, naročito oblik A.
Sadašnji podaci pokazuju signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju sa najintenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala dati su u zagradi) pri naznačenim uglovima prelamanja 2teta (navedeni su izabrani siganli iz opsega 333° 2teta sa relativnim intenzitetom većim od 10%).
6) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili njegovog solvata koji suštinski pokazuje dijagram difrakcije rendgenskoh zraka na prahu kako je prikazan prema bilo kojoj od Slika 1, 3, 4, 5, 6, 7 i 8, gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu 2 Ɵ /- 0.2°.
U ovom kontekstu, termin "suštinski" znači da su barem glavni signali dijagrama prikazani na navedenim slikama, odnosno oni koji imaju relativni intenzitet veći od 10%, posebno veći od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim signalom u dijagramu, moraju biti prisutni. Međutim, stručnjak u oblasti difrakcije rendgenskih zraka na prahu će prepoznati da relativni intenziteti u dijagramima difrakcije rendgenskih zraka na prahu mogu biti podložni jakim varijacijama intenziteta zbog preferiranih efekata orijentacije.
7) Posebno podizvođenje izvođenja 6) opisuje kristalni oblik JEDINJENJA koje suštinski pokazuje dijagram difralcije rendgenskih zraka kako je prikazan na Slici 1, gde pomenuti dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i tačnost 2 Ɵ opsega je u opsegu2 Ɵ /- 0.2°.
8) U drugom izvođenju opisan je kristalni oblik JEDINJENJA ili njegovog solvata u kome (a) oblik A se dobija kristalizacijom JEDINJENJA u vodenom rasatvoru na pH 6.2 do 6.8;
(b) oblik B se dobija kristalizacijom JEDINJENJA iz DCM na pH 7;
(c) oblik C se dobija kristalizacijom JEDINJENJA iz MeOH, EtOH ili propan-2-ola; (d) oblik D se dobija kristalizacijom oblika A iz metil-etilketona;
(e) oblik E se dobija kristalizacijom oblika A iz MeCN;
(j) oblik J se dobija kristalizacijom oblika B iz DMSO i vode;
(k) oblik K se dobija kristalizacijom JEDINJENJA iz EtOH.
9) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 17.8°, 20.0°, i 23.5°; pri čemu je anhidrovani ili nesolvatni oblik. Razume se da dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenjima 2), 3), 4), 5) ili 6). Dalje se razume da pomenuti kristalni oblik može biti dalje naznačen endotermnim događajem sa endotermnim signalom primećenim na oko 159°C kako je određeno pomoću DSC, npr. pomoću postupka opisanog u eksperimentalnom delu.
10) Još jednom izvođenje opisuje kristalni oblik A JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 17.8°, 20.0°, i 23.5°; pri čemu je anhidrovani ili ansolvatni oblik koji je dobijen kristalizacijom u vodenom rastvoru na pH 6.2 do 6.8. Razume se da dijagram difrakcije rendgenskih zraka na prahu dalje sadrži signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
11) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik B dihlorometanskog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.2°, 18.6°, i 20.3° (naročito 16.2°, 18.6°, 20.3°, 22.4° i 24.3°, posebno 9.0°, 11.2°, 16.2°, 18.0°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 22.4°, 22.9° i 24.3°).
12) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik B dihlorometanskog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.2°, 18.6°, i 20.3° (naročito 16.2°, 18.6°, 20.3°, 22.4° i 24.3°, posebno 9.0°, 11.2°, 16.2°, 18.0°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 22.4°, 22.9° i 24.3°); pri čemu ovaj oblik je dobijen kristalizacijom iz dihlorometana na pH 7.
13) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.7°, 15.7°, i 22.0°; pri čemu je anhidrirani i nesolvatni oblik. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6). Dalje se razume da pomenuti kristalni oblik može biti dalje naznačen endotermnim događajem sa signalom endoterma primećenim na oko 153°C kako je određeno pomoču DSC, npr. korišćenjem postupka opisanog u eksperimentalnom delu.
14) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik C JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.7°, 15.7°, i 22.0°; pri čemu je anhidrirani i nesolvatni oblik koji je dobijen pomoću kristalizacije MeOH, EtOH ili propan-2-ol. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
15) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik D JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.6°, 16.8°, i 20.1°; pri čemu je dobijen kristalizacijom oblika A iz metil-etilketona. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
16) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.5°, 16.5°, i 18.2°. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
17) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik E acetonitrilnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 9.5°, 16.5°, i 18.2°; prui čemu ovaj oblik je dobijen pomoću kristalizacije oblika A iz acetonitrila. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
18) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik J JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 4.0°, 16.1°, i 21.9°; pri čemu je dobijen kristalizacijom oblika B dihlorometanskog solvata JEDINJENJA iz DMSO i vode. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
19) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.9°, 19.3°, i 24.8°. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
20) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 16.9°, 19.3°, i 24.8°; pri čemu ovaj oblik je dobijen pomoću kristalizacije u vodenom rastvoru. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6).
21) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik L etanolnog solvata JEDINJENJA koji obuhvata prisustvo signala na dijagramu difrakcije rendgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ: 11.3°, 16.4°, i 20.3°; pri čemu je dobijen kristalizacijom oblika K iz etanola. Razume se da dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu može dalje sadržati signale kako je opisano u izvođenju 2), 3), 4), 5) ili 6). Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, gde god se jedno od izvođenja odnosi na "signale u dijagramu difrakcije redgenskih zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2 Ɵ", pomenuti dijagram difrakcije redgenskih zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2; i treba razumeti da tačnost 2 Ɵ vrednosti koje su ovde obezbeđene je u opsegu /- 0.1-0.2°. Naročito, pri određivanju ugla prelamanja 2teta (2 Ɵ) za signal u izvođenjima prema pronalasku i patentnim zahtevima, datu 2 Ɵ vrednost treba razumeti kao interval od pomenute vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednosti plus 0.2° (2 Ɵ /- 0.2°); i poželjno od pomenute vrednosti minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1° (2 Ɵ /- 0.1°).
Prilikom definisanja prisustva signala u npr. dijagramu difrakcije redgenskih zraka na prahu, uobičajen pristup je da se to uradi u smislu prikazanog dijagrama (S = signal, N = šum). Prema ovoj definiciji, kada se navodi da signal mora biti prisutan u dijagramu difrakcije redgenskih zraka na prahu, podrazumijeva se da je signal u dijagramu difrakcije redgenskih zraka na prahu definisan tako što ima odnos S/N (S = signal , N = šum) veći od k (k je numerička vrednost veća od 1), obično veći od 2, posebno veći od 3.
Osim ako se ne koristi u vezi sa temperaturama, izraz „oko“ stavljen ispred numeričke vrednosti „X“ odnosi se u trenutnoj primeni na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, a poželjno je na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X. U posebnom slučaju temperatura, izraz „oko“ stavljen ispred temperature „Y“ se u trenutnoj primeni odnosi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC, poželjno do intervala koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC, naročito do intervala koji se proteže od Y minus 3ºC do Y plus 3ºC. Sobna temperatura označava temperaturu od oko 25ºC. Kada se u ovoj prijavi koristi termin n ekvivalenata gde je n broj, znači u okviru sadašnje prijave da se n odnosi na broj n, poželjno je da se n odnosi na tačan broj n .
Kad god se reč „između” ili „do” koristi za opisivanje numeričkog opsega, treba razumeti da su krajnje tačke naznačenog opsega eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ako je temperaturni opseg opisan između 40ºC i 80ºC (ili 40ºC do 80ºC), to znači da su krajnje tačke 40ºC i 80ºC uključene u opseg; ili ako je promenljiva definisana kao ceo broj između 1 i 4 (ili 1 do 4), to znači da je promenljiva ceo broj 1, 2, 3 ili 4.
22) Drugo izvođenje opisuje amorfni oblik JEDINJENJA {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida. Prema tome, amorfni oblik može biti dobijen melevenjem oblika A. Na primer, amorfni oblik je dobijen mlevenjem u mlinu sa kuglama (MM200 Retsch Ball Mill, 2 kuglice od ahata), 30 min na 30 na temperature okoline.
23) Kristalni oblik, posebno suštinski čist kristalni oblik, JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) može biti korišćen kao lekovi, npr. u obliku faramceutskih kompozicija za unutrašnje ili parenteralno davanje. Izraz “suštinski čist” se razume u kontekstu prikazanog pronalaska da označava posebno da bar 90, poželjno bar 95, i najpoželjnije bar 99 procenata po masi JEDINJENJA je prisutno u odgovarajućem kristalnom obliku.
24) Drugo izvođenje prema tome opisuje kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) za upotrebu kao lek.
Kristalna čvrsta supstanca, posebno suštinski čista kristalna čvrsta supstanca, JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) može se koristiti kao jednokomponentna ili kao smeša sa drugim kristalnim oblikom ili amorfnim oblikom JEDINJENJA.
Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može biti postignuta na način koji je sličan bilo kojoj osobi iz ove struke (videti na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) dovođenjem kristalnog oblika prema prikazanom pronalasku, opciono u kombinaciji sa drugim terapeutski vrednim suspstancama, u galenski oblik za davanje zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, faramceutski prihvatljivi čvrstim ili tečnim materijalima nosača i ukoliko je potrebno, uobičajenim farmaceutskih pomoćnim sredstvima.
25) Drugo izvođenje opisuje kristalni oblik JEDINJENJA ili solvata tog jedinjenja, prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u proizvodnji faramceutske kompozicije, gde pomenuta faramceutska kompozicija sadrži kao aktivnu supstancu jedinjenje {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid, i bar jedan terapeutski inertan ekscipijent.
[0016] Takve farmaceutske kompozicije prema izvođenju 25) su opisane kao posebno korisne u lečenju hipertenzije, plućne hipertenzije, koronarne bolesti, srčane insuficijencije, ishemije bubrega i miokarda, otkazivanja bubrega, cerebralne ishemije, demencije, migrene, subarahoidnog krvarenja, Rainaudovog sindroma, čireva na prstima ili portalne hipertenzije kao i za lečenje ili prevenciju aterosklerotze, restenoze nakon balonske angioplastike ili stenta, zapaljenja, čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, raka, melanoma, raka prostate, hipertrofije prostate, erektilne disfunkcije, gubitka sluha, amauroze, hroničnog bronhitisa, astme, plućne fibroze, gram negativne septikemije, šoka, anemije srpastih ćelija, glomerulonefritisa, bubrežne kolike, glaukoma, bolesti vezivnih tkiva, komplikacija dijabetisa, komplikacija vaskurarne ili kradiohirurije ili posle transplantacije organa, komplikacija lečenja ciklosporinom, bola ili hiperlipidemije. Farmaceutske kompozicije prema izvođenju 25) su takođe korisne za lečenje hronične bolesti bubrega (CKD), posebno CKD stupnjeva 1 do 4 kako je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO) (i naročito CKD stupnja 3), i posebno CKD (naročito ovih stupnjeva) izazvanih esencijalnom hipertenzijom. Poželjno, oni su korisni u lečenju bolesti izabranih iz grupe koji čine hipertenzija, plućna hipertenzija, dijabetička retinopatija, srčana insuficijencija, erektilne disfunkcije, angina pektoris i CKD [posebno CKD stupnjeva 1 do 4 kao što je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO) (i naročito CKD stupnja 3); i posebno CKD (naročito ovih stupnjeva) izazvanih esencijalnom hipertenzijom].
[0017] Pored toga, korisni su u lečenju bolesti odabranih iz grupe koju čine esencijalna hipertenzija, rezistentna hipertenzija, plućna hipertenzija i plućna arterijska hipertenzija (a naročito u lečenju rezistentne hipertenzije).
[0018] Svako upućivanje na postupak lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili lekove ovog pronalaska za upotrebu u takvom postupku lečenja.
[0019] Esencijalna hipertenzija (takođe nazvana primarna hipertenzija ili idiopatska hipertenzija) je oblik hipertenzije koji po definiciji nema prepoznatljiv uzrok. Predstavlja značajan globalni problem javnog zdravlja, doprinoseći vaskularnom i bubrežnom morbiditetu i kardiovaskularnom mortalitetu. Dijagnoza esencijalne hipertenzije se postavlja kada je prosek višestrukih merenja sistolnog krvnog pritiska u 2 ili više uzastopnih poseta konstantno jednak ili iznad određene granične vrednosti TSBP. Pojedinci sa visokim normalnim krvnim pritiskom imaju tendenciju da održavaju pritiske koji su iznad proseka za opštu populaciju i imaju veći rizik od razvoja definitivne hipertenzije i kardiovaskularnih događaja nego opšta populacija. O graničnoj vrednosti TSBPiznad koje se preporučuje lečenje redovno se raspravlja među kliničarima (videti npr. Mancia et al, J. Hipertens. (2013), 31, 12811357); shodno tome, u zavisnosti od opšteg stanja i starosti pacijenta, TSBPmože biti 140 ili 130 mm Hg, ili druga odgovarajuća vrednost.
[0020] Izraz "rezistentna hipertenzija" u ovom pronalasku je definisan kao krvni pritisak koji ostaje iznad ciljane vrednosti uprkos istovremenoj upotrebi 3 antihipertenzivna sredstva različitih klasa. Jedan od 3 agensa treba da bude diuretik i sva sredstva treba da budu propisana u optimalnim/maksimalnim količinama doze. Kako je definisano, pacijenti sa rezistentnom hipertenzijom obuhvataju pacijente čiji se krvni pritisak kontroliše upotrebom više od 3 leka. To jest, pacijente čiji je krvni pritisak kontrolisan, ali im je za to potrebno 4 ili više lekova treba smatrati otpornim na lečenje (videti npr. Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357).
[0021] "Diuretik" posebno označava u ovoj prijavi diuretik iz klase tiazida (diuretik sličan tiazidu) kao što je posebno hlortalidon, hidrohlorotiazid, hlorotiazid, indapamid, ili metolazon. Poželjni diuretici su hlortalidon ili hidrohlorotiazid.
[0022] Dalje opisano je JEDINJENJE, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) (posebno kristalni Oblik A ili C), gde JEDINJENJE / pomenuti kristalni oblik je korišćen kao lek, posebno za lečenje rezistentne hipertenzije; gde JEDINJENJE / pomenuti kristalni oblik je korišćen sam ili (poželjno) u kombinaciji (poželjno za simultano davanje, uključujući fiksnu doznu kombinaciju) sa diuretikom, posebno hidrohlorotiazidom (HCTZ ili HCT). U podizvođenju, pomenuta kombinacija JEDINJENJE / pomenuti kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) (naročito kristalni Oblik A ili C) sa diuretikom, naročito hidrohlorotiazidom (HCTZ ili HCT) za lečenje rezistentne hipertenzije; može zahtevati drugu kombinaciju (poželjno za simultano davanje, uključujući fiksnu doznu kombinaciju) sa jednim ili dva dodatna aktivna sastojka koja su antihipertenzivna sredstva različitih klasa (posebno CCB i/ili ARB), naročito valsartan. Pronalazak, prema tome, posebno se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže JEDINJENJE / odgovarajućeg kristalnog oblika JEDINJENJA kako je definisano u bilo kom od donjih izvođenja 26) do 31); koje sadrže aktivne sastojke, pored JEDINJENJA / odgovarajućeg oblika JEDINJENJA, diuretika, naročito hidrohlorotiazida (HCTZ ili HCT); i opciono dalje sadrže jedan ili dva aktivna sredstva koji su antihipertenzivna sredstva različitih klasa (posebno CCB i/ili ARB); posebno koji dalje sadrže valsartan.
[0023] 26) Drugo izvođenje opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao aktivni sastojak kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kod od izvođenja 1) do 21), i bar jednog terapeutski inertnog ekscipijenta.
[0024] 27) Dalje je opisana čvrsta farmaceutska kompozicija (posebno u obliku tablete) koja sadrži JEDINJENJE, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kojoj od izvođenja 1) do 21) (posebno čvrsti oblik A JEDINJENJA, kako je opisano u bilo kojom izvođenju 1 ) do 7)), mikrokristalnu celulozu, laktozu, hidroksipropilcelulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat; to će se posebno odnositi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju (posebno u obliku tablete) koja se sastoji od kristalnog oblika JEDINJENJA prema bilo kojoj od izvođenja 1) do 21) (posebno čvrsti oblik A, kao što je opisano u bilo kojom izvođenju 1) do 7)), mikrokristalne celuloze, laktoze, hidroksipropilceluloze, natrijum kroskarmeloze i magnezijum stearata.
[0025] 28) Poželjno, čvrsta farmaceutska kompozicija prema izvođenju 27) će sadržati JEDINJENJE, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kojom od izvođenja 1) do 21) (posebno čvrsti oblik A JEDINJENJA, kao što je opisano u bilo kojoj od varijanti 1) do 7)) u ukupnoj količini od 1 do 25% (posebno 5 do 25%) mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, mikrokristalna celuloza u ukupnoj količini od 20 do 35% (posebno 20 do 30%) mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, laktoza u ukupnoj količini od 40 do 65% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, hidroksipropilceluloza u ukupnoj količini od 1 do 3% mase zasnovane na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarmeloza u ukupnoj količini od 2 do 8% mase zasnovane na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije i magnezijum stearat u ukupnoj količini od 0,2 do 2% mase zasnovana na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije, pri čemu se ukupan procenat mase čvrste farmaceutske kompozicije će uvek biti 100; gore pomenuta čvrsta farmaceutska kompozicija će posebno biti u obliku tablete.
[0026] Takve farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 26) do 28) su opisane kao posebno korisne za lečenje bolesti i poremećaja uvezi sa endotelinom, naročito bolesti i poremećaja prema izvođenju 25).
[0027] 29) Drugo izvođenje opisuje farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 26) do 28), gde je pomenuta farmaceutska kompozicija u obliku tablete. 30) Posebno, farmaceutska kompozicija izvođenja 29) će biti u obliku tablete koja sadrži čvrsti oblik A JEDINJENJA (kao što je opisan u bilo kom od izvođenja 1) do 7)) u ukupnoj količini od 1 do 25% (posebno 5 do 25%) mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompzicije, mikrokristalne celuloze u ukupnoj količini od 20 do 35 % (posebno 20 do 30%) mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, laktoze u ukupnoj količini od 40 do 65% masene zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, hidroksipropilceluloze u ukupnoj količini od 1 do 3% mase zasnovane na ukupnoj količini farmaceutske kompozicije, natrijum kroskarameloze u ukupnoj količini od 2 do 8% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije i magenezijum stearata u ukupnoj količini od 0.2 do 2% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, gde ukupan procenat mase čvrste farmaceutske kompozicije će biti uvek 100.
[0028] Tableta prema izvođenju 29) ili 30) može opciono biti obložena sa pogodnim zaštitnom membranom. Pomenuta zaštitna membrane će naročito sprečiti direktni kontakt farmaceutske kompozicije sa vlagom; takođe može olakšati utiskivanja koja se mogu želeti u cilju razlikovanja farmaceutske kompozicije od drugih.
[0029] Materijal za oblaganje koji čine taku zaštitnu membranu može uključivati polimer niske propustvljivosti vodene pare (kao što je polivinil alkohol (npr. Aquapolish<®>white PVA od proizvođača Biogrund) ili dimetilaminoetil metiakrilat (npr. EUDRAGIT<®>E PO)). Materijal za oblaganje može dalje uključivati sredstvo za plastifikaciju (npr. propilen glikol, triacetin, dibutil ftalat ili dibutil sebakat), površinski aktivno sredstvo (npr. natrijum lauril sulfat ili polisorbat kao što je Tween<®>) i/ili lubrikans/glidant (npr. stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijum stearat ili talk). Povrh svega, material za oblaganje može takođe uključivati pigment (npr. gvožđe(II) oksid, gvožđe(III) oksid ili titanijum oksid) da bi se dobila tableta u boji.
[0030] 31) Drugo izvođenje opisuje farmaceutski kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 26) do 28), gde pomenuta farmaceutska kompozicija je u obliku kapsule. Da bi se izbegla svaka sumnja, izvođenja 25), 26), 27), 28), 29), 30) ili 31) posebno opisuju kristalni oblik prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) koji je pogodan / koji je korišćen kao krajnji korak izvolovanja JEDINJENJA (npr. kako bi se ispunili zahtevi za čistoćom farmaceutske proizvodnje), gde krajnja farmaceutska kompozicija prema izvođenju 25), 26), 27), 28) , 29), 30) ili 31) može ali ne mora sadržati pomenuti kristalni oblik (npr. zbog originalnog krstalnog oblika JEDINJENJA je dalje transformisan u toku postupka proizvodnje i / ili je rastvoren u farmaceutski prihvatljivom materijalnu nosača; prema tome, u krajnoj farmaceutskoj kompoziciji, JEDINJENJE može biti prisutno u nekristalnom obliku, u drugom kristalnom obliku, ili u rastvorenom obliku, ili slično).
[0031] 32) Drugo izvođenje opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lećenju hipertenzije, plućne hipertenzije, koronarne bolesti, srčane insuficijencije, ishemije bubrega i miokarda, otkazivanja bubrega, cerebralna ishemije, demencije, migrene, subarahoidnog krvarenja, Rainaudovog sindroma, čireva na prstima ili portalne hipertenzije kao i za lečenje ili prevenciju ateroskleroze, restenoze nakon balonske angioplastike ili stenta, zapaljenja, čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, rak, melanom, rak prostate, hipertrofije prostate, erektilne disfunkcije, gubitka sluha, amauroze, hroničnog bronhitisa, astme, plućne fibroze, gram negativne septikemije, šoka, anemije srpastih ćelija, glomerulonefritisa, bubrežne kolike, glaukoma, bolesti vezivnih tkiva, komplikacija dijabetisa, komplikacija vaskurarne ili kradiohirurije ili posle transplantacije organa, komplikacija lečenja ciklosporinom, bola, hiperlipidemije ili CKD [posebno CKD stupnjeva 1 do 4 kao što je definisano Smernicama globalnih ishoda bubrežnih bolesti (KDIGO) (i naročito CKD stupnja 3), i posebno CKD (naročito ovih stupnjeva) izazvanih esencijalnom hipertenzijom].
[0032] 33) Drugo izvođenje opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotebu u lečenju bolesti izabranih iz grupe koju čine hipertenzija, plućna hipertenzija, dijabetička arteriopatija, srčana insuficijencija, erektilne disfunkcije, angina pektoris i CKD [posebno CKD stupnjevi 1 do 4 kako je definisano Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bubrežnih bolesti (KDIGO) (i naročito CKD stupanj 3), i posebno CKD (naročito ovi stupnjevi) izazvani esencijalnom hipertenzijom].
[0033] 34) Drugo izvođenje opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju bolesti izabranih iz grupe koju čine suštinska hipertenzija, rezistentna hipertenzija, plućna hipertenzija i plućna arterijska hipertenzija (i naročito za upotrebu u lečenju rezistentne hipertenzije).
[0034] Da bi se izbegla svaka sumnja, ukoliko je izvesni kristalni oblik JEDINJENJA opisan kao koristan za prevenciju / profilaksu ili lečenje izvesnih bolesti, takva jedinjenja su kao takva pogodna za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju / profilaksu ili lečenje pomenutih bolesti. Slično, takva jedinjenja su takođe pogodna u postupaku za prevenciju / profilaksu ili lečenje takvih bolesti, koje obuhvataju davanje subjektu (sisaru, posebno čoveku) kome je potrebno, efikasne količine takvog jedinjenja.
[0035] 35) Drugo izvođenje opisuje upotrebu JEDINJENJA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno kristalnog oblika JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za dobijanje leka namenjenog za lečenje bilo koje bolesti ili poremećaja pomenutih u izvođenju 32).
[0036] 36) Drugo izvođenje opisuje upotrebu JEDINJENJA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno kristalnog oblika JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za dobijanje leka namenjenog za lečenje bilo koje bolesti ili poremećaja pomenutih u izvođenju 33).
[0037] 37) Drugo izvođenje opisuje upotrebu JEDINJENJA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, posebno kristalnog oblika JEDINJENJE prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za dobijanje leka namenjenog za lečenje bilo koje bolesti ili poremećaja pomenutog u izvođenju 34).
[0038] 41) Još jedno drugo izvođenje opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju poremećaja izabranog iz grupe koju čine hronične bolesti bubrega (CKD), dijabetesa, dijabetičke nefropatije, dijabetičke retinopatije, dijabetičke vaskulopatije, hronične srčane insuficijencije i dijastolne disfunkcije.
[0039] 42) Jedno podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju CKD, posebno CKD stupnjeva 1 do 4 kao što je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bubrežnih bolesti (KDIGO) (i naročito CKD stupnja 3), i posebno CKD (naročito ovih stupnjeva) izazvanih esencijalnom hipertenzijom.
[0040] 43) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju dijabetesa (to jest, tipa 1 ili tipa 2 dijabetesa).
[0041] 44) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju dijabetičke nefropatije.
[0042] 45) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju dijabetičke retinopatije.
[0043] 46) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenj a1) do 21), za upotrebu u lečenju dijabetičke vaskulopatije.
[0044] 47) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju hronične srčane insuficijencije.
[0045] 48) Prema jednoj varijani podizvođenja 47), hronična srčana insuficijencije podizvođenja 47) će biti srčana insuficijencija sa zadržanom ejekcionom (istisnom) frakcijom.
[0046] 49) Prema još jednoj varijanti podizvođenja 47), hronična srčana insuficijencije podizvođenja 47) će biti dijastolna srčana insuficijencija.
[0047] 50) Drugo podizvođenje izvođenja 41) opisuje JEDINJENJE ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), za upotrebu u lečenju dijastolne disfunkcije.
[0048] 51) Poželjno JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21)] prema bilo kom od izvođenja 41) do 50) će se nalaziti u farmaceutskom jediničnom doznom obliku podgodnom za oralno davanje 2.5 do 100 mg (posebno 5 ili 10 do 50 mg, naročito 25 ili 50 mg) po danu JEDINJENJA {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0049] 52) Poželjno JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21)] prema bilo kom od izvođenja 41) do 51) će biti za upotrebu u kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatorom receptora angiotenzina (ARB) ili blokatorom kalcijumovog kanala (CCB), ili sa farmaceutski prihvatljivom soli jednog od njih.
[0050] "Inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima " ili "ACE inhibitor" posebno označava u prikazanoj prijavi kaptopril, enalapril, ramipril, kvinapril, perindopril, lisinopril, imidapril ili cilazapril, ili farmaceutski prihvatljivu so jednog od njih. Poželjni ACE inhibitor je enalapril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0051] "Blokator receptora angiotenzina " ili "ARB" posebno označava u prikazanoj prijavi valsartan, losartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan, olmesartan, azilsartan, ili farmaceutski prihvatljivu so jednog od njih. Poželjni ARB je valsartan ili njegova farmaceutski prihvatljivu so.
[0052] "Blokator kalcijumovog kanala " ili "CCB" posebno označava u prikazanoj prijavi amlodipin, aranidipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, clevidipin, isradipin, efonidipin, felodipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, pranidipin, verapamil ili diltiazem ili farmaceutski prihvatljivu so jednog od njih. Poželjni CCB je amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0053] Prema tome, JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [posebno kristalni oblik JEDINJENJA može biti korisan u kombinaciji sa ACE inhibitorom, ARB, i/ili CCB. Odgovarajući kombinovani tretman može biti postignut istovremeno, odvojeno ili u toku vremenskog perioda (posebno istovremeno).
[0054] "Istovremeno", kada se odnosi na vrstu primene, znači u ovoj prijavi da se dotični tip primene sastoji od primene dva ili više aktivnih sastojaka i/ili tretmana u približno isto vreme; pri čemu se podrazumeva da će istovremena primena dovesti do izlaganja subjekta dvama ili više aktivnim sastojcima i/ili lečenja u isto vreme. Kada se daju istovremeno, pomenuta dva ili više aktivnih sastojka se mogu davati u kombinaciji sa fiksnom dozom, ili u ekvivalentnoj kombinaciji nefiksne doze (npr. korišćenjem dve ili više različitih farmaceutskih kompozicija koje se primenjuju na isti način primene u približno isto vreme), ili kombinacijom nefiksne doze koristeći dva ili više različitih načina davanja; pri čemu pomenuto davanje dovodi do suštinski istovremenog izlaganja subjekta dvama ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja. Na primjer, kada se koristi u kombinaciji sa ACE inhibitorom, ARB-om i/ili CCB-om, JEDINJENJE bi se eventualno koristilo "istovremeno". Isto tako, kada se koristi u kombinaciji sa diuretikom, JEDINJENJE bi se eventualno koristilo "istovremeno"
[0055] „Kombinacija fiksne doze“, kada se odnosi na vrstu primene, u ovoj prijavi znači da se dotični tip primene sastoji od davanja jedne jedinstvene farmaceutske kompozicije koja sadrži dva ili više aktivnih sastojaka.
[0056] „Odvojeno“, kada se odnosi na vrstu davanja, u ovoj prijavi znači da se dotični tip primene sastoji od davanja dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u različitim vremenskim momentima; pri čemu se podrazumeva da će odvojena primena dovesti do faze lečenja (npr. najmanje 1 sat, naročito najmanje 6 sati, posebno najmanje 12 sati) gde je subjekt izložen dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u isto vreme; ali odvojeno davanje takođe može dovesti do faze lečenja u kojoj je tokom određenog vremenskog perioda (npr. najmanje 12 sati, posebno najmanje jedan dan) subjekt izložen samo jednom od dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja. Odvojena primena se posebno odnosi na situacije u kojima se najmanje jedan od aktivnih sastojaka i/ili lečnja daje sa periodičnošću koja se značajno razlikuje od dnevnog (kao što je jednom ili dva puta dnevno) davanja (npr. gde se jedan aktivni sastojak i/ili lečenje daje npr. jednom ili dva puta dnevno, a drugi se daje svaki drugi dan, ili jednom nedeljno ili pri još većoj razdvojenošću).
[0057] Pod davanjem „u toku određenog vremenskog perioda“ se u ovoj prijavi podrazumeva naknadna primena dva ili više aktivnih sastojaka i/ili lečenja u različito vreme. Termin se posebno odnosi na postupak davanja prema kome se celokupno davanje jednog od aktivnih sastojaka i/ili lečenja završava pre nego što počne primena drugog/ostalih. Na ovaj način moguće je davati jedan od aktivnih sastojaka i/ili tretmana nekoliko meseci pre davanja drugog aktivnog(ih) sastojka(a) i/ili tretmana(a).
[0058] 53) Takođe poželjno, JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21)] prema bilo kom od izvođenja 41) do 51) će biti za upotrebu u kombinaciji sa diuretikom (posebno za upotrebu u kombinacija sa hidrohlorotiazidom (HCT)).
[0059] Shodno tome, JEDINJENJE ili njegova farmaceutski prihvatljiva so [posebno kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 1) do 21)] prema bilo kom od izvođenja 41) do 51) može biti za upotrebu u kombinaciji sa diuretikom (posebno za upotrebu u kombinacija sa HCT). Odgovarajući kombinovani tretman može se vršiti istovremeno, odvojeno ili tokom određenog vremenskog perioda (posebno istovremeno), kao što je definisano gore.
[0060] Prikazani pronalazak za koji je zatražena zaštita se odnosi na:
Prvo izvođenje za koje je zatražena zaštita se odnosi na jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za kombinovanu upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (CKD) stupnjeva 1 do 4 kao je definisano u Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bubrežnih bolesti (KDIGO), gde pomenuti CKD je izazvan suštinskom hipertenzijom gde pomenuto jedinjenje treba da se daje u kombinaciji sa blokatorom receptora angiotenzina (ARB) koji je valsartan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0061] Drugo izvođenje za koje je zatražena zaštita se odnosi na jedinjenje {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu prema izvođenju 1 za koji je zatražena zaštita, gde je pomenuta kombinacija za upotrebu u lečenju CKD stupnja 3 gde je pomenuti CKD izazvan esencijalnom hipertenzijom.
[0062] Još jedno izvođenje za koje je zatražena zaštita odnosi se na jedinjenje {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid za upotrebu prema izvođenjima 1 ili 2 za koje je zatražena zaštita, gde se pomenuto jedinjenje daje u obliku tablete, gde se pomenuta tableta sastoji od farmaceutske kompozicije koja sadrži: • jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u ukupnoj količini od 5 do 25% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije,
• mikrokristalnu celulozu u ukupnoj količini od 20 do 30% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije,
• laktozu u ukupnoj masi od 40 do 65% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije,
• hidroksipropilcelulozu u ukupnoj količini od 1 do 3% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije,
• natrijum kroskaramelozu u ukupnoj količini od 2 do 8% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, i
• magnezijum stearat u ukupnoj količini od 0.2 do 2% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije;
gde je ukupan procenat mase čvrste farmaceutse kompozicije 100.
[0063] Još jedno izvođenje za koje je tražena zaštita odnosi se na jedinjenje {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid za upotrebu prema bilo kom od izvođenja za koje je zatražena zaštita 1 do 3, gde je pomenuto jedinjenje formulisano za davanje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralno davanje 10 do 50 mg po danu {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida.
[0064] Posebna izvođenja pronalaska su opisana u sledećim primerima, koji služe da prikažu pronalazak u više detalja.
Ekserimentalni postupci
Skraćenice:
[0065] Sledeće skraćenice su korišćeno kroz opis i primere:
Ac acetil
AcOH sirćetna kiselina
vod. vodeni
DCM dihlorometan
DMSO dimetilsulfoksid
EtOAc etil acetat
ekv. ekvivalentni
FTIR Infracrvena spektroskopija ili spektar sa Furijeovom
transformacijom
HPLC Visokoefikasna tečna hromatografija
iPrOAc izopropil acetat
MeOH metanol
MIBK metil izo-butil keton
org. organski
st sobna temperatura
THF tetrahidrofuran
zap. zapremina
mas/mas odnos mase prema masi
mas. Masene jedinice
XRPD difraktogran rendgenskih zraka na prahu X
PRIMERI
Postupak za dobijanje XRPD uzoraka
[0066] Svi ovde opisani XRPD uzorci za čvrsti oblik su dobijeni kako je ovde opisano. Uzroci difrakcije rendgenskih zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 Advance difraktometru rendgenskih zraka snabdevenim sa Lynxeye detektorom koji radi sa CuKα-zračenjem u reflektivnom modu (kuplovano dva Teta/Teta). Tipično, cev rendgenskih zraka je radila na 40kV/40mA. Primenjen je korak veličine 0.02° (2θ) i vremenski korak 76.8 u toku opsega skeniranja od 3 - 50° na 2θ. Prorez divergencije je podešen na fiksni 0.3. Prahovi su blago presovanu u silikonske držače uzorka na monokristalu sa dubinom od 0.5 mm i uzorci su rotirani u njihovoj sopstvenoh ravni u toku merenja. Difrakcioni podaci su zabeleženi pomoću kombinovanog zračenja Cu K α1 i K α2, bez skidanja K α2. Tačnost 2 Ɵ vrednosti koja je ovde obezbeđena je u opsegu /- 0.1-0.2° kao što je uglavnom slučaj za konvencionalno zabeležene uzorke difrakcije rendgenskih zraka na prahu.
Gravimetrijska sorpcija pare (GVS)
[0067] Merenja su izvedena na instrumentu SPS-100n za više uzoraka (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) koji radi u režimu koraka na 25°C. Dozvoljena je ekvilibracija uzorka na 40% RV pre početka prethodno definisanog programa vlažnosti (40-0-95-0-95-40% RV, koraci od 5% ΔRH i sa primenjenim maksimalnim ekvilibracionim vremenom od 24 sati. Korišćeno je oko 20 do 30 mg svakog uzorka.
[0068] Klasifikacija higroskopije je uređena prema European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86), npr., blago higroskopska: porast u masi manji od 2% i jednak ili veći od 0.2% mas/mas; higroskopski: porast u masi manji od 15% i jedan ili veći od 2% mas/mas. Promena u masi između 40% relativne vlažnosti i 80% relativne vlažnosti u prvom apsorpcionom snimanju je uzeta u obzir.
Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)
[0069] DSC podaci su sakupljani na Mettler Toledo STARe sistemu (DSC822e modulu, merenjem ćelije sa keramičkim senzorom i STAR softver verzijom 9.20) snabdevenom sa 34-položajnim auto-samplerom. Instrument je kalibrisan na energiju i temperaturu pomoću sertifikovanog indijuma. Tipično, 1-5 mg svakog uzorka, u automatski probušenoj aluminijumskoj posudi je zagrevno na 10 ̊C min-1, osim ako nije drugačije navedeno, od -20°C do 280°C. Prečišćavanje azotom 20 mL min-1 je održavano preko uzorka. Maksimalne temerature su zabeležene kao temperature topljenja.
Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0070] TGA podaci su sakupljeni na Mettler Toledo STARe Sistemu (TGA851e modul i STAR softver verzija 9.20) snabdevenom sa autosemplerom sa 34 položaja. Uglavnom oko 5 mg uzorka, u automatski probušenom aluminijumskom sudu, je zagrevano na 10 ̊C min<-1>, osim ako nije navedeno drugačije, od 30°C do 250°C. Prečišćavanje azotom pri 10 mL min-1 je održavano preko uzroka.
Primer 1: Oblik A:
[0071] 1.1. Reaktor od 3 L sa dvostukim omotačem je napunjen sa 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6-fluoropirimidinom (100 g, 0.213 mol, 1 ekv. (WO2015/121397)), sulfamidom (40.9 g, 0.425 mol, 2.0 ekv.), K2CO3(147 g, 1.06 mol, 5 ekv.) i DMSO-om (500 mL, 5 zap.) dopunjen sa vodom (2 mL, 0.111 mol, 0.5 ekv.). Heterogena smeša je zagrevana do 70°C u toku ca. 3 h, posle tog vremena primećena je potpuna konverzija. Posle hlađenja do 20°C, najveći deo mase neorganske soli je uklonjen ceđenjem. Filter kolač je ispran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 zap.). Celit (100 g, 1 mas.) prekriven slojem drvenog uglja (20 g, 0.2 mas.) je prekondicioniran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 zap.) (filtrat je odbačen). Reakciona smeša je proceđena preko ovog kolača i isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 zap.). Zatim 1M vod. rastvora NaOAc (500 mL, 0.5 mol, 2.3 ekv, 5 zap.) je dodat dok je održavana temperatura na 25–35°C. Vod. faza je isprana dva puta sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 zap.). U vod. fazu, 1M H2SO4(200 mL, 0.2 mol, 1 ekv., 2 zap.) je dodato u toku 1 sata na 25-30°C. Kristalizacija je počela na pH 8.5-8.0. Sirovi proizvod je proceđen kao XRPD uzorak oblika K (DMSO solvat) ili smeše oblika A i oblika K. Ispran je dva puta sa vodom (2 x 1000 mL, 2 x 10 zap.). Čvrsta supsanca je suspendovana u vodi (1000 mL, 10 zap.) na st u toku 3 h. Čvrsta supsanca je proceđena i suspendovana drugi put u vodi (1000 mL, 10 zap.) na st u toku 3 h. Posle ispiranja sa vodom (1000 mL, 10 zap.), sirovi proizvod je osušen u vakuumu na 40°C da bi se dobio {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid kao beličasta čvrsta supstanca (75 g, 65% prinos, XRPD uzorak oblika A).
[0072] 1.2. Reaktor (200 L Hastelloy) je napunjen sa 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6 fluoropirimidinom (24.2 kg, 51.5 mol), sulfamidom (9.7 kg, 100.9 mol, 1.96 ekv.), kalijum karbonatom (35.5 kg, 256.9 mol, 5.0 ekv.), DMSO-om (133 kg, 5 zap.) i vodom (490 g, 27.2 mol, 0.53 ekv.). Sadržaj reaktora je zagrejan na 70-75°C. Praćenje pomoću HPLC-a je pokazalo potpunu konverziju u toku 4 sata. Sadržaji su ohlađeni na 20-25°C i čvrste supstance su centrifugirane. Svaki deo je ispran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 kg, 3zap.). Filtrat je ponovo napunjen u reaktor i dodati su drveni ugalj (2.4kg, 10%m/m) i Celite® (4.8 kg, 20% m/m). Sadržaj je mešan u toku 1 h na 15-20°C i proceđen kroz kroz kartridž filter nazad u reaktor. Filteri su isprani sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 kg, 2 zap.). NaOAc (8% u vodi) (124 kg, 5 zap.) je dodat u toku 2 h, održavajući temperaturu u toku 25°C. Posle odvajanja faza, vod. sloj je ispran sa EtOAc/iPrOAc 1: 1 (109 kg, 5 zap.) na 20-25°C. Sumporna kiselina (5% u vodi; 64 L, 32.6 mol, 0.63 ekv.) je dodata u vod. sloj na 25-30°C u toku 2 sata da bi se dostigao pH 6.4. Sadržaj je zatim ohlađen na 15-20°C u toku 1 sat. Čvrste supstance su proceđene i isprane dva puta sa vodom (2 x 24 L, 2 x 1 zap.). Čvrste supstance su suspendovane dva puta sa vodom (2 x 242 kg, 2 x 10 zap.) na 15-20°C u toku 3 sata svaka, proceđene i osušene, da se dobije 5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid kao bela čvrsta supstanca (21.6 kg, 77% prinos, XRPD uzorak Oblika A).
Referentni primer 2: Oblik B (DCM solvat JEDINJENJA):
[0073] 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6 fluoropirimidin (10.0 g, 21.3 mmol, 1.00 ekv.), sulfamid (4.1 g, 42.5 mmol, 2.0 ekv.) i K2CO3(14.7 g, 106 mmol, 5.0 ekv.) su suspendovani u DMSO (50 mL, 5 zap.) i zagrevani na 70°C u toku 5 h. Smeša je ohlađena na st i dodati su EtOAc (40 mL, 4 zap.) a zatim voda (100 mL, 10 zap.). Posle odvajanja slojeva (org. faza je odbačena), vod. faza je ekstrahovana sa DCM (100 mL, 10 zap.). DCM sloj je zakišeljen iz pH 11.5 do pH 7.0 sa konc. AcOH (3 mL, 52 mmol, 2.5 ekv.), što dovodi do kristalizacije proizvoda. Suspenzija je ohlađena na 0°C u toku 1 h, zatim na -5°C u toku 15 min. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom DCM (10 mL, 1 zap.) i osušena da da DCM solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku B kao bele čvrste supstance (9.8 g, 84% prinos).
Referentni primer 3: Oblik C:
[0074] 0.2 mL štoka rastvora {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida rastvorenog u THF-u na 50 mg/mL je podeljeno u 3 bočice. Rastvarač je uparen u toku 90 min u Combidancer uređaju od Hettich AG (Bäch, Switzerland) koji radi na 35 °C i 200 mbar. Neposredno posle toga, dodato je 0.015 mL MeOH u prvu bočicu, EtOH u drugu bočicu i iPrOH u treću bočicu i omogućeno je da bočice stoje zatvorene u toku 3 dana. Čvrsti ostatak {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku C je dobijen za svaki od ovih rastvarača.
Referentni primer 4: Oblik D:
[0075] 4.1. Reaktor je napunjen sa sulfamidom (2.00 ekv.), K2CO3(5.00 ekv.), 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6-fluoropirimidinom
(1.00 ekv.), DMSO-om (5.0 zap.) i vodom (0.02 zap.). Smeša je zagrevana do 75°C u toku 2 h.
[0076] Posle hlađenja na 23 °C, suspenzija je procđena i isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (5.5 zap.) kroz reaktor. Filtrat je ponovo proceđen u filteru u liniji i ispran sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (1.5 zap.). Rastvor 1M faza je isprana sa EtOAc/iPrOAc 1:1 (5.0 zap.). Vod. faza je zakišeljena na pH 5.8 pomoću 0.5M H2SO4u vodi (2.35 zap.) u toku 2.5 h što vodi do kristalizacije. Posle 1 h mešanja na 20°C, suspenzija je proceđena i isprana sa vodom (2 x 10 zap.). Čvrste supstance su suspendovane dva puta u vodi (2 x 10 zap.) na 20°C u toku 3 h svaka, proceđena, isprana sa vodom (10 zap.) i osušena da se dobije {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u Obliku D.
[0077] 4.2. 50 mg {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku A je rastvoreno u 3 mL metil-etilketona u novoj staklenoj bočici od 7 mL. Posle podvrgavanja ultrazvučnom kupatilu u toku 1 min, bočici je omogućeno da stoji orvorena na st u toku 3 dana. Ostatak čvrste supstance je bio {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u obliku D.
Referentni primer 5: Oblik E (MeCN solvat JEDINJENJA):
[0078] {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u Obliku A je zagrevan do refluksa u 10 zapremina MeCN. Posle 10 min omogućeno da se ohladi na 20°C u toku 1 h (kupatilo za grejanje je uklonjeno). Proceđen je i osušen pod sniženim pritiskom i 45 °C. Čvrsti ostatak je bio MeCN solvat {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku E.
Referentni primer 6: Oblik J:
[0079] DCM solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida Oblika B (9.4 g, 17.2 mmol, 1.00 ekv.) je rastvoren u DMSO-u (19 mL, 2 zap.). Rastvor je dodat u H2O (94 mL, 10 zap.) i mešan na st u toku 5 min. Dobijena suspenzija je proceđena, isprana dva puta sa H2O (2 x 94 mL, 2 x 10 zap.) i osušena da se dobije {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-yl}-sulfamidni Oblik J kao bela čvrsta supstanca (6.8 g, 72% prinos).
Referentni primer 7: Oblik K (DMSO solvat JEDINJENJA):
[0080] 7.1. {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid Oblika A (1.00 g, 1.83 mmol, 1.00 ekv.) je rastvoren u DMSO (2 mL, 2 zap.). U ovaj rastvor, dodavan je polako 10% H2O u DMSO (10 mL, 10 zap.), praćeno čistom H2O (2 mL, 2 zap.). Zasejavanje sa oblikom K je izazavalo kristalizaciju proizvoda. Suspenzija je proceđena, isprana sa H2O (5 x 10 mL, 5 x 10 zap.) i osušena da bi se dobio DMSO solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-ul}-sulfamida u Obliku K kao bele čvrste supstance (0.95 g, 95% prinos).
[0081] 7.2. 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oksi)etoksi)-6-fluoropirimidin (10.0 g, 21.3 mmol, 1.00 ekv.), sulfamid (4.1 g, 42.5 mmol, 2.0 ekv.) i K2CO3(14.7 g, 106 mmol, 5.0 ekv.) su suspenodvani u DMSO (50 mL, 5 zap.) i zagrejani na 50°C u toku 20h. Smeša je ohlađena na st i dodati su MIBK (100 mL, 10 vol.) a zatim voda (100 mL, 10 vol.). Posle odvajanja slojeva (org. faza odbačena), vod. faza je zakišeljena od pH 11.4 do pH 6.5 sa konc. AcOH (4 mL, 70 mmol, 3.3 ekv.), dovodeći do kristalizacije proizvoda. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom (4 x 50 mL, 4 x 5 zap.) i osušena da bi se dobio DMSO solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u obliku K kao bež čvrste supstance (10.4 g, 90% prinos).
Referentni primer 8: Oblik L (EtOH solvat JEDINJENJA):
[0082] DMSO solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida Oblika K (100 mg, 0.183 mmol, 1.00 ekv.) je suspendovan u EtOH (0.5 mL, 5 zap.) na st u toku 4 h. Suspenzija je proceđena, isprana dva puta sa H2O (2 x 0.5 mL, 2 x 5 zap.) i osušena da se dobije EtOH solvat {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida u Obliku L kao bele čvrste supstance (40 mg, 40% prinos).
Primer 9: ACT-132577 tablete:
[0083] Tablete od kojih svaka sadrži 50 mg JEDINJENJA mogu biti dobijene pomoću postupka vlažne granulacije. Sastav tablete je kao što sledi:
qs = dovoljna količina
[0084] Poželjno, JEDINJENJE u kristalnom Obliku A (kako je ovde opisano) će biti korišćeno za pripremanje tableta.
Primer 10: ACT-132577 tablete:
[0085] Tablete iz primera 9 mogu biti obložene sa slojem Aquapolish<®>white MS ili Aquapolish<®>white PVA (proizvodjač obloge: Biogrund).
Primer 11: ACT-132577 tablete:
[0086] Tablete od kojih svaka sadrži 50 mg JEDINJENJA mogu biti dobijene pomoću postupka vlažne granulacije. Sastav kompozicije je kao što sledi:
qs = dovoljna količina
[0087] Poželjno, JEDINJENJE u kristalnom Obliku A (kako je ovde opisano) će biti korišćeno za dobijanje tableta.
Primer 12
[0088] Tablete iz Primera 11 mogu biti obložene sa slojem Aquapolish<®>white MS ili Aquapolish<®>white PVA (proizvođač obloge: Biogrund).
Primer 13: ACT-132577 tablets:
[0089] Tablete od kojih svaka sadrži 12.5 mg JEDINJENJA mogu biti dobijene pomoću postupka vlažne granulacije. Sastav tablete je kao što sledi:
qs = dovoljna količina
[0090] Poželjno, JEDINJENJE u kristalom Obliku A (kako je ovde korišćeno) će biti korišćeno u pripremanju tablete.
Primer 14: ACT-132577 tablete:
[0091] Tablete iz Primera 13 mogu biti obložene sa slojem Aquapolish<®>white MS ili Aquapolish<®>white PVA (proizvođač obloge: Biogrund).
Primer 15: ACT-132577 tablets:
[0092] Tablete od kojih svaka sadrži 12.5 mg JEDINJENJA može biti dobijena pomoću postupka vlažne granulacije. Sastav tableta je kao što sledi:
qs = dovoljna količina
[0093] Poželjno, JEDINJENJE u kristalnom Obliku A (kako je ovde opisano) će biti korišćeno za dobijanje tableta.
Primer 16: ACT-132577 tablets:
[0094] Tablete iz primera 15 mogu biti obložene sa Aquapolish<®>white MS ili Aquapolish<®>white PVA (proizvođač obloge: Biogrund).
Osobine kristalnih oblika
Čuvanje na sobnoj temperaturi
[0095] Uzorak Oblika A kristala JEDINJENJA (kao što je dobijeno gore u Primeru 1) je čuvan na temperaturi od 20-25°C na 92% relativne vlažnosti u toku 2 mesec. Difrakcija rendgenskih zraka na prahu je izvedena na tom uzorku na kraju 2 meseca je prikazala da se uzorci još uvek sastoje samo od Oblika A kristala JEDINJENJA. Isti rezultat je dobijen posle čuvanja u toku 8 nedelja pod gornjim uslovima. HPLC kontola uzorka posle 8 nedelja otkrila je da ne postoje značajne promene u površini signala %, tj. nije primećena značajna degradacija pod takvim uslovima.
[0096] Uzorak kristala Oblika B dihlorometanskog solvata JEDINJENJA (kako je dobijen prema gornjem primeru 2) je čuvan u zatvorenoj bočici (20 mg kristala Oblika B je smešteno u zatvorenu bočicu od 4 mL) na temperaturi od 20-25°C u toku oko 3 nedelje. Difrakcija rendgenskih zraka izvedena na tom uzorku na kraju 3 nedelje je pokazala da Oblik B kristala je bio transformusan u Oblik A kristala JEDINJENJA.
[0097] Uzorak kristala Oblika K dimetilsulfoksidnog solvata JEDINJENJA (kako je dobijen prema gornjem primeru 7) je čuvan u zatvorenoj bočici (20 mg kristala Oblika K je smešteno u zatvorenu bočicu od 4 mL) na temperaturi od 20-25°C u toku oko 3 nedelje. Difrakcija rendgenskih zraka je izvedena na tom uzorku na kraju 3 nedelje je pokazala da je Oblik K kristala prešao u Oblik A kristala JEDINJENJA.
DSC
[0098] Oblik A JEDINJENJA (kao što je dobijen primeru 1) istovremeno se topi i raspada. Pomoću DSC primećen je endotermni/egzotermni signal, sa maksimumom endoterma primećenim na oko 159°C.
[0099] Oblik C JEDINJENJA (kao što je dobijen u primeru 3) istovremeno se topi i raspada. Pomoću DSC primećen je endotermni/egzotermni signal, sa maksimumom endoterma primećenim na oko 153°C.
Higroskopnost
[0100] Oblik A npr. kao što je dobijen iz Primera 1 se smatra da je nehigroskopski kako je određeno gravimetrijskom sorpcijom pare (GVS) (videti Sliku 19).
[0101] Oblik C npr. kao što je dobijen iz Referentnog primera 3 se smatra da je malo higroskopniji kako je određeno gravimetrijskom sorpcijom pare (GVS) (videti Sliku 20).
Primeri terapeutskih upotreba aprocitentana
PRIMER A: akutna dejstva JEDINJENJA na Dahl pacove osetljive na so:
[0102] Akutna dejstva JEDINJENJA na krvni pritisak, posebno sa srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR") su procenjena pomoću telementrije kod svesnih, muških hipertenzivnih Dahl pacova osetljivih na so (nadalje "Dahl-S pacovi" – videti detalje o ovom modelu u Rapp, Hypertension (1982), 4, 753-763).
[0103] Povišeni krvni pritisak je izazvan kod Dahl-S pacova obezbeđivanjem 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Grupe od 6-7 Dahl-S pacova su korišćene za nosač (7.5% vodeni rastvor želatina) i svaku testiranu dozu JEDINJENJA (0.3, 1, 3, 10, 30, 100, i 300 mg/kg). Efekti JEDINJENJA na HR i MAP su izračunati za pojedinačne životinje u odnosu na period od 24 h pre davanja. Dobijeni rezultati u vezi sa MAP (maksimalno smanjenje MAP primećeno u toku uzastomnih 6 sati) su ukratko prikazani na Slici 9 (podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratno, doza 10 mg/kg JEDINJENJA smanjila je MAP za 19 ± 4 mm Hg kod Dahl-S pacova. Suprotno od MAP, na HR nije uticala.
PRIMER B: akutna dejstva JEDINJENJA na pacove tretirane acetatnom deoksikortikosterona i soli:
[0104] Akutna dejstva JEDINJENJA na krvni pritisak, naročito na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i orkucaje srca (nadalje "HR") su procenjena pomoću telemetrije na svesnim, muškim hipertenzivnim pacovima tretiranim acetatnom deoksikortikosterona i soli (nadalje "DOCA-so pacovi " – videti detalje oko ovog modela u Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
[0105] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je izazvana kombinovanom unilateralnom nefrektomijom, implantacijom peleta mineralnokortikoidnog analoga DOCA, uz uslov 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Grupe od 6-11 DOCA-so pacova su korišćene za nosač (7.5% vodeni rastvor želatina) i svaku testiranu dozu JEDINJENJA (0.3, 1, 3, 10, 30, 100, i 300 mg/kg). Dejstva JEDINJENJA na HR i MAP su izračunata za pojedinačne životinje u odnosu na 24 h period pre davanja. Dobijeni rezultati u vezi MAP (maksimalno smanjenje MAP primećeno u toku 6 uzastopnih sati) su ukratko prikazani na Slici 10 (podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratko, doza 10 mg/kg JEDINJENJA smanjuje MAP za 29 ± 6 mm Hg na DOCA-so pacovima. Suprotno od MAP, na HR nije uticala.
PRIMER C: akutna dejstva JEDINJENJA na spontano hipertenzivne pacove:
[0106] Akutna dejstva JEDINJENJA na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog kvrnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR") su procenjeni pomoću telemetrije na svesnim, muškim hipertenzivnim pacovima (nadalje "SHRs" – videti detalje oko ovog modela u Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0107] Grupe od 4-6 SHRs su korišćene za noseće sredstvo (7.5% vodeni rastvor želatina) i svaku testiranu dozu JEDINJENJA (1, 3, 10, 30, 100, i 300 mg/kg). Dejstva JEDINJENJA na HR i MAP su izračunata za pojedinačne životinje u odnosu na 24 h period pre davanja. Dobijeni rezultati u vezi sa MAP (maksimalno smanjenje MAP je primećeno u toku 6 uzastopnih sati) su sažeto prikazani na Slici 11 (podaci su prikazani kao srednja vrednost ± standardna greška srednje vrednosti). Ukratko, doza 100 mg/kg JEDINJENJA smanjila je MAP za 18 ± 4 mm Hg kod SHRs. Suprotno od MAP, na HR nije uticala.
PRIMER D: akutna dejstva JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji sa valsartanom, kod spontano hipertenzivnih pacova:
[0108] Akutna dejstva JEDINJENJA davana oralno kao pojedinačna doza 100 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost krvnog pritisaka (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR"), sa JEDINJENJEM koje je korišćeno ili samo ili u kombinaciji sa valsartanom davanim oralno u jednoj dozi od 10 mg/kg, su procenjivana pomoću telemetrije kod svesnih, muških spontano hipertenzivnih pacova (nadalje "SHRs" - videti detalje o ovom modelu kod Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0109] 6 SHRs po tretiranoj grupi su korišćeni za ovaj test. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sažeto prikazani na Slici 12 gde svaka tačka podataka je prikazana kao 6h srednja vrednost (NB: očekivano aditivino dejstvo kombinacije dva leka, na koje se poziva kao na "Predviđeno aditivno dejstvo", je izračunato sabiranjem snižavanja vrednosti krvnog pritiska dobijenog posle davanja svakog jedinjenja ponaosob); tretiranje nosačem (7.5% vodeni rastvor želatina) nije imalo dejstvo na MAP ili HR i dobijeni rezultati prema tome nisu prikazani na slici. Ukratko, zajedničko davanje JEDINJENJA i valsartana smanjilo je MAP ispod predviđenih (izračunatih) vrednosti, pokazujući sinergizam između dva molekula. Suprotno od MAP, na HR nije uticalo u bilo kojoj tretiranoj grupi.
PRIMER E: akutna dejstva JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji sa valsartanom, kod pacova tretiranih acetatom deoksikortikosterona i soli:
[0110] Akutna dejstvo JEDINJENJA davanog oralno u jednoj dozi od 10 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i broj otkucaja (nadalje "HR"), kao JEDINJENJA koje je korišćeno ili samo ili u kombinaciji valsartanom davanim oralno u jednoj dozi od 30 mg/kg, su procenjivana pomoću telemetrije kod svesnih, muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatnom deoksikortikosterona i soli (nadalje "DOCA-so pacovi" - videti detalje o ovom modelu kod Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
[0111] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je izazvana kombinacijom unilaterlne nefrektomije, implantacije peleta mineralokortikoidnog analoga DOCA, i uslova od 1% natrijum hlorida u vodi za piće.7-8 DOCA-so pacova po tretiranoj grupi je korišćeno za ovaj test. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sažeto prikazani na Slici 13 gde je sva tačka podataka prikazana kao 6h srednja vrednost (NB: očekivano aditivino dejstvo kombinacije dva leka, na koje se poziva kao na "Predviđeno aditivno dejstvo", je izračunato sabiranjem smanjenja u vrednostima krvnog pritiska dobijenog posle davanja svakog jedinjenja ponaosob); tretman nosačem (4% vodeni rastvor želatina) nije imao dejstvo na MAP ili zajedničko davanje- JEDINJENJA i valsartana je smanjilo MAP ispod predviđenih (izračunatih) vrednosti, pokazujući sinergizam između dva molekula. Suprotno od MAP, na HR nije uticalo u bilo kojoj tretiranoj grupi.
REFERENTNI PRIMER F: akutna dejstva JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji sa enalaprilom, na spontano hipertenzivnim pacovima:
[0112] Akutna dejstva JEDINJENJA davanog oralno u jednoj dozi od 100 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR"), sa JEDINJENJEM koje je korišćeno ili samo ili u kombinaciji sa enalaprilom davanim oralno u jednoj dozi od 3 mg/kg, su procenjivana pomoću telemetrije kod svesnih, muških spontano hipertenzivnih pacova (nadalje "SHRs" - videti detalje o ovom modelu kodAtanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803).
[0113] 7 SHRs po tretiranoj grupi je korišćeno za ovaj test. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sažeto prikazani na Slici 14 gde sva tačka podataka je prikazana kao 6h srednja vrednost (NB: očekivano aditivino dejstvo kombinacije dva leka, na koje se poziva kao na "Predviđeno aditivno dejstvo", je izračunato sabiranjem smanjenja u vrednostima krvnog pritiska dobijenog posle davanja svakog jedinjenja ponaosob); tretiranje nosačem (4% vodeni rastvor želatina) nije imalo dejstvo na zajedničko davanje- JEDINJENJA i enalaprila smanjilo je MAP ispod predviđenih (izračunatih) vrednosti, pokazujući sinergizam između dva molekula. Suprotno od MAP, na HR nije uticalo u bilo kojoj tretiranoj grupi.
REFERENTNI PRIMER G: akutna dejstva JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji sa amlodipinom, kod pacova tretiranih acetatom deoksikortikosterona i soli:
[0114] Akutna dejstva JEDINJENJA davanih oralno u jednoj dozi od 10 mg/kg na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR"), sa JEDINJENJEM koje je korišćeno ili samo ili u kombinaciji amlodipinom davanim oralno u jednoj dozi od 1 mg/kg, su procenjivana pomoću telemetrije kod svesnih, muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatnom deoksikortikosterona i soli (nadalje "DOCA-so pacovi" - videti detalje o ovom modelu kodGavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309).
[0115] Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je izazvana kombinacijom unilaterlne nefrektomije, implantacije peleta mineralolortikoidnog analoga DOCA, uz uslov 1% natrijum hlorida u vodi za piće.6-8 DOCA-so pacova po tretiranoj grupi je korišćeno za ovaj test. Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sažeto prikazani na Slici 15 gde je svaka tačka podataka prikazana kao 6h srednja vrednost (NB: očekivano aditivino dejstvo kombinacije dva leka, na koje se poziva kao na "Predviđeno aditivno dejstvo", je izračunato sabiranjem smanjenja u vrednostima krvnog pritiska dobijenih posle davanja svakog nije imalo dejstvo na MAP ili HR i dobijeni rezultati prema tome nisu prikazani na slici. Ukratko, zajedničko davanje JEDINJENJA i amlodipina smanjuje MAP ispod predviđenih (izračunatih) vrednosti, pokazujući sinergizam između dva molekula. Suprotno od MAP, na HR nije uticalo u bilo kojoj tretiranoj grupi.
PRIMER H: hronično dejstvo JEDINJENJA na pacove tretirane acetatom deoksikortikosterona i soli:
[0116] Hronično dejstvo ponovljenog davanja doza 1, 10 i 100 mg/kg/dnevno JEDINJENJA, poseno srednje vrednosti arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR"), je procenjeno kod svesnih, muških pacova sa hipertenzijom izazvanom acetatom deoksikortikosterona i soli (nadalje "DOCA-so pacovi" - videti detalje o ovom modelu kod Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309). Kod DOCA-so pacova, hipertenzija je izazvana kombinacijom unilaterlne nefrektomije, implantacije peleta mineralolortikoidnog analoga DOCA, i uz uslov 1% natrijum hlorida u vodi za piće. Rezultati DOCA-so pacovi tretiranih sa JEDINJENJEM su poređeni sa onima dobijenim od Wistar pacova ili za DOCA-so pacova koji su primali samo nosač (4% vodeni rastvor želatina).
a) Rezultati dobijeni u vezi sa MAP su sažeto prikazani na Slici 16 gde je svaka tačka podataka prikazana 24-h srednjom vrednošću. 6 pacova je korišćeno za svaku od 5 test grupa (Wistar kontrolni pacovi [početna linija], DOCA-so kontrolni pacovi [2<.>linija odozgo dana 28] i DOCA-so pacovi su primali ponovljeno davanje doza od 1 mg/kg/day [gornja linija dana 28], 10 mg/kg/danu [3. linija odozgo dana 28] i 100 mg/kg/danu [4. linija odozgo dana 28] JEDINJENJA). Ukratko, oralno davanje JEDINJENJA za 4 nedelje dozno zavisno suzbija izazvani porast pomoću DOCA i soli na MAP bez promene HR.
b) Rezultati dobijeni u vezi sa bubrežnom vaskularnom rezistencijom su sažeto prikazani na Slici 17 gde:
� DOCA Ø 2w predstavlja DOCA-so pacove žrtvovane neposredno pre početka lečenja sa JEDINJENJEM; i
� "*" simbol predstavlja faktor statističke značajnosti p < 0.05 kada se koristi jednosmerni y ANOVA praćen pomoću post-hoc testa Newmal-Keuls višestrukog poređenja.
[0117] Ukratko, na osnovu ovih testova, hronično oralno davanje JEDINJENJA DOCA-so pacovima dozno zavisno povećava burežni protok krvi i smanjuje bubrežnu vaskularnu rezistencu. JEDINJENJE takođe teži da smanji levu ventrikularnu hipertrofiju, kako je sugerisano dozno zavisnim smanjenjem koncentracije u plazmi N-terminalni pro-moždani natriuretski peptid (NTproBNP).
PRIMER I: dejstva JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji sa ACE inhibitorom ili ARB, na životinjskom modelu dijabetesa:
[0118] Dejstva JEDINJENJA mogu biti procenjena na dijabetičkom modelu pacova (u vezi sa ovim, pogledati modele opisane u sledećim referencama: Sen et al, Life Sci. (2012), 91(13-14), 658-668; Janiak et al., Eur. J. Pharmacol. (2006), 534, 271–279; and Iglarz et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327(3), 736-745). Posebno, dejstvo JEDINJENJA, samog ili u kombinaciji, na glukoznu tolerancu, insulinemiju i krajnje oštećenje organa mogu se istražiti. Krajno oštećene organa uključuje: vaskularnu funkciju, bubrežnu funkciju (npr. proteinurija), srčanu funkciju i remodelovanje i bilo koji drugi ciljni organ oštećen dijabetesom (npr. oko).
PRIMER J: Procena dejstva JEDINJENJA na zadržavanje tečnosti
[0119] Smanjenje hematokrita (Hct) ili hemoglobina javlja se sekundatno u odnosuna porast u zapremini plazme i može biti korišćen kao marker zadržavanja fluida. Pojedinačna oralna doza aprocitentana (1-30 mg/kg) ili nosača (želatina) je davana pomoću gavaže muškim Wistar pacovima. Dvadeset četiri časa posle davanja, uzet je uzorak sublingvalne krvi u anesteziji izazvanoj izofluranom. Hematokrit je meren pomoću hematološkog analizatora. JEDINJENJE nije uticalo na haematocrit (Hct) što ukazuje na nisku mogućnost zadržavanja fluida (Slika 18).
UPORENI PRIMER 1: akutno dejstvo spironolaktona korišćenog u kombinaciji sa valsartanom na spontano hipertenzivnih pacova:
[0120] Akutno dejstvo spironolaktona na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR") u kombinaciji sa valsartanom, svaki davan oralno u pojedinačnoj dozi, su takođe procenjeni pomoću telemetrije na svesnim, muškim spontano hipertenzivnim pacovima (nadalje "SHRs" - videti detalje o ovom modelu kod Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803) pomoću protokola analognog onome opisanom u Primeru D.
[0121] Suprotno JEDINJENJU, nisu viđena sinergijska dejstva na smanjenje MAP-a za kombinaciju tretmana spironolaktona sa valsartanom.
UPOREDNI PRIMER 2: akutno dejstvo spironolaktona korišćeno u kombinaciji sa valsartanom na pacovima tretiranim acetatom deoksikortikosterona i soli:
[0122] Akutna dejstva spironolaktona na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR") u kombinaciji sa valsartanom, pri čemu je svaki dat oralno kao pojedinačna doza, su takođe procenjeni pomoću telemetrije na svesnim, muškim pacovima sa hipertenzijom izazvanom acetatnom deoksikortikosterona i soli (nadalje "DOCA-so pacovi" - videti detalje o ovom modelu kod Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309) pomoću protokola analognog onom koji je opisan u Primeru E.
[0123] Suprotno JEDINJENJU, nije viđeno sinergijsko dejstvo na smanjenje MAP-a za kombinaciju lečenja spironolaktonom sa lečenjem valsartanom.
UPORENI PRIMER 3: akutno dejstvo spironolaktona korišćenog u kombinaciji sa enalaprilom na sponatno hipertenzivne pacove:
[0124] Akutno dejstvo spironolaktona na krvni pritisak, posebno na srednju vrednost arterijskog krvnog pritiska (nadalje "MAP"), i otkucaje srca (nadalje "HR") u kombinaciji sa valsartanom, pri čemu je svaki dat oralno u pojedinačnoj dozi, je takođe procenjivano pomoću telemetrije na svesnim, muškim spontano hipertenzivnim pacovima (nadalje "SHRs" - videti detalje o ovom modelu kod Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803) pomoću protokola analognog onome opisanom u Primeru F.
[0125] Suprotno JEDINJENJU, nije viđeno sinergijsko dejstvo na smanjenje MAP-a za kombinaciju lečenja spironolaktonom sa lečenjem enalaprilom.

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju hronične bolesti bubrega (CKD) stupnjeva 1 do 4 kako je definisano Smernicama za poboljšanje globalnih ishoda bubrežnih bolesti (Kidney Disease Improving Global Outcomes -KDIGO), gde pomenuta CKD je urokovana esencijalnom hipertenzijom, gde pomenuto jedinjenje treba da se daje u kombinaciji sa blokatorom receptora angiotenzina (ARB) koji je valsartan, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde je pomenuta upotreba za lečenje CKD stupnja 3, gde je pomenuta CKD uzrokovana esencijalnom hipertenzijom.
  3. 3. Jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde pomenuto jedinjenje treba da se daje u obliku tablete, gde se pomenuta tableta sastoji od farmaceutske kompozicije koja sadrži: • jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid u ukupnoj količini od 5 do 25% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, • mikrokristalnu celulozu u ukupnoj količini od 20 do 30% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, • laktozu u ukupnoj količini od 40 do 65% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, • hidroksipropilcelulozu u ukupnoj količini od 1 do 3% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, • natrijum kroskaramelozu u ukupnoj količini od 2 do 8% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije, i • magnezijum stearat u ukupnoj količini od 0.2 do 2% mase zasnovane na ukupnoj masi farmaceutske kompozicije; gde ukupni procenat mase čvrste farmaceutske kompozicije je 100.
  4. 4. Jedinjenje {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamid za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je pomenuto jedinjenje formulisano da se daje u farmaceutskom jediničnom doznom obliku pogodnom za oralno davanje 10 do 50 mg {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromopirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il}-sulfamida po danu.
RS20241269A 2017-02-27 2018-02-26 Aprocitentan za upotrebu u lečenju hipertenzije i srodnih bolesti u kombinaciji sa valsartanom RS66200B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2017054489 2017-02-27
EP2017061487 2017-05-12
EP21202979.7A EP4014976B1 (en) 2017-02-27 2018-02-26 Aprocitentan for use in the treatment of hypertension and related diseases in combination with valsartan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66200B1 true RS66200B1 (sr) 2024-12-31

Family

ID=60268369

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250776A RS67082B1 (sr) 2017-02-27 2017-11-06 Kombinacije aprocitentana sa drugim aktivnim sastojcima za lečenje rezistentne hipertenzije
RS20241269A RS66200B1 (sr) 2017-02-27 2018-02-26 Aprocitentan za upotrebu u lečenju hipertenzije i srodnih bolesti u kombinaciji sa valsartanom

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250776A RS67082B1 (sr) 2017-02-27 2017-11-06 Kombinacije aprocitentana sa drugim aktivnim sastojcima za lečenje rezistentne hipertenzije

Country Status (29)

Country Link
US (5) US11174247B2 (sr)
EP (3) EP3658140B1 (sr)
JP (3) JP7223701B2 (sr)
KR (3) KR102568472B1 (sr)
CN (3) CN110325186A (sr)
AU (2) AU2017400276B2 (sr)
BR (2) BR112019017658A2 (sr)
CA (2) CA3053991A1 (sr)
CL (3) CL2019002470A1 (sr)
DK (2) DK3658140T3 (sr)
ES (2) ES3038007T3 (sr)
FI (2) FI3658140T3 (sr)
HR (2) HRP20250921T1 (sr)
HU (1) HUE069231T2 (sr)
IL (4) IL315563A (sr)
LT (2) LT3658140T (sr)
MA (2) MA49664A (sr)
MX (3) MX392313B (sr)
MY (2) MY199557A (sr)
NZ (1) NZ757344A (sr)
PH (2) PH12019501938A1 (sr)
PL (2) PL3658140T3 (sr)
PT (2) PT3658140T (sr)
RS (2) RS67082B1 (sr)
SG (3) SG11201907435PA (sr)
SI (2) SI3658140T1 (sr)
TW (2) TWI854353B (sr)
UA (1) UA126122C2 (sr)
WO (2) WO2018153513A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3179999A2 (en) * 2014-08-14 2017-06-21 Vivus, Inc. Treatment of sleep apnea with a combination of a carbonic anhydrase inhibitor and an aldosterone antagonist
LT3658140T (lt) * 2017-02-27 2025-08-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprocitentano ir kitų veikliųjų sudedamųjų dalių deriniai, skirti atsparios hipertenzijos gydymui
DK3716979T3 (da) * 2017-11-30 2025-06-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kombination af et 4-pyrimidinsulfamidderivat med en sglt-2-inhibitor til behandlingen af endothelinrelaterede sygdomme
US12023054B2 (en) 2018-09-28 2024-07-02 Scp Altis Catheter apparatus
KR20210109558A (ko) 2018-12-21 2021-09-06 액테리온 파마슈티칼 리미티드 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
CN112569357B (zh) * 2019-09-30 2023-03-28 深圳奥萨制药有限公司 双重内皮素受体拮抗剂与利尿剂的组合物
CN112679441A (zh) * 2019-10-18 2021-04-20 普济生物科技（台州）有限公司 阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途
EP4056182A1 (en) * 2019-11-07 2022-09-14 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of aprocitentan, preparation method therefor and use thereof
WO2021237004A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof
PH12023550025A1 (en) 2020-07-10 2024-03-11 Astrazeneca Ab Combination of zibotentan and dapagliflozin for the treatment of chronic kidney disease
CN114644595A (zh) * 2020-12-19 2022-06-21 普济生物科技（台州）有限公司 阿普昔腾坦的无定型态、其药物组合物和用途
WO2023111797A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Pyrimidine sulfamide derivatives and process for manufacturing them
KR20250016196A (ko) 2022-05-22 2025-02-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 고혈압의 치료를 위한 아프로시텐탄
CA3251318A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CRYSTALLINE FORMS OF (5-(4-BROMOPHENYL)-6-(2-((5-BROMOPYRIMIDIN-2-YL)OXY)ETHOXY)PYRIMIDIN-4-YL)(SULFAMOYL) SODIUM AMIDE
WO2024140425A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 苏州科睿思制药有限公司 一种阿普昔腾坦晶型及其制备方法和用途
KR20250152723A (ko) 2024-04-16 2025-10-24 경북대학교 산학협력단 신규한 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE198551T1 (de) * 1993-07-15 2001-01-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält
ES2260318T3 (es) 2000-12-18 2006-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Nuevas sulfamidas y su utilizacion como antagonistas del receptor de endotelina.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20070196510A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
WO2007146900A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Gilead Colorado, Inc. Antihypertensive therapy method
AR061627A1 (es) 2006-06-27 2008-09-10 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina, e hidroclorotiazida, y metodo para elaborarlas
MX2010001837A (es) * 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
CA2697057A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
CN102614189B (zh) * 2012-04-17 2014-10-22 北京哈三联科技股份有限公司 含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合
EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN107106522A (zh) 2014-11-07 2017-08-29 艾伯维公司 使用液体潴留的预测因子治疗ckd的方法
WO2017185142A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating atrial fibrillation
LT3658140T (lt) 2017-02-27 2025-08-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprocitentano ir kitų veikliųjų sudedamųjų dalių deriniai, skirti atsparios hipertenzijos gydymui
DK3716979T3 (da) 2017-11-30 2025-06-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kombination af et 4-pyrimidinsulfamidderivat med en sglt-2-inhibitor til behandlingen af endothelinrelaterede sygdomme
KR20210109558A (ko) * 2018-12-21 2021-09-06 액테리온 파마슈티칼 리미티드 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190121827A (ko) 2019-10-28
PL4014976T3 (pl) 2024-12-23
SI4014976T1 (sl) 2025-01-31
BR112019017644A2 (pt) 2020-03-31
IL268850B2 (en) 2025-02-01
IL297993B2 (en) 2025-04-01
SG11201907604UA (en) 2019-09-27
TWI854353B (zh) 2024-09-01
US12297189B2 (en) 2025-05-13
CN110381948A (zh) 2019-10-25
AU2017400276B2 (en) 2024-01-11
EP3658140A1 (en) 2020-06-03
JP7520951B2 (ja) 2024-07-23
HUE069231T2 (hu) 2025-02-28
JP2023027305A (ja) 2023-03-01
WO2018154101A1 (en) 2018-08-30
HRP20241461T1 (hr) 2025-01-03
ES3006308T3 (en) 2025-03-18
CN110325186A (zh) 2019-10-11
EP3658140B1 (en) 2025-05-21
RS67082B1 (sr) 2025-09-30
NZ757344A (en) 2025-10-31
TW201835071A (zh) 2018-10-01
CL2019002470A1 (es) 2020-02-21
EP4014976A1 (en) 2022-06-22
MA49664A (fr) 2020-06-03
AU2018225309B2 (en) 2024-01-18
WO2018153513A1 (en) 2018-08-30
ES3038007T3 (en) 2025-10-08
PT4014976T (pt) 2024-12-04
KR102577375B1 (ko) 2023-09-11
US10919881B2 (en) 2021-02-16
SG10202111695RA (en) 2021-12-30
AU2017400276A1 (en) 2019-10-17
TW202330502A (zh) 2023-08-01
UA126122C2 (uk) 2022-08-17
TWI786089B (zh) 2022-12-11
US20200002317A1 (en) 2020-01-02
LT3658140T (lt) 2025-08-25
LT4014976T (lt) 2024-11-11
JP2020508338A (ja) 2020-03-19
US20210206750A1 (en) 2021-07-08
MX392313B (es) 2025-03-21
KR20190119635A (ko) 2019-10-22
HRP20250921T1 (hr) 2025-09-26
EP3585391A1 (en) 2020-01-01
US20200061061A1 (en) 2020-02-27
FI4014976T3 (fi) 2024-11-05
US11787782B2 (en) 2023-10-17
IL268850A (en) 2019-10-31
AU2018225309A1 (en) 2019-10-17
US11174247B2 (en) 2021-11-16
KR20230074610A (ko) 2023-05-30
DK4014976T3 (da) 2024-12-02
MX2019010221A (es) 2019-10-21
PL3658140T3 (pl) 2025-09-08
DK3658140T3 (da) 2025-08-25
CL2019002464A1 (es) 2020-01-31
CL2020001762A1 (es) 2020-11-20
SI3658140T1 (sl) 2025-08-29
IL297993A (en) 2023-01-01
CA3053991A1 (en) 2018-08-30
MX2019010222A (es) 2019-10-24
CN117946011A (zh) 2024-04-30
JP2020508339A (ja) 2020-03-19
KR102700778B1 (ko) 2024-08-29
MY199557A (en) 2023-11-07
BR112019017658A2 (pt) 2020-03-31
SG11201907435PA (en) 2019-09-27
IL268852A (en) 2019-10-31
MY208610A (en) 2025-05-20
US20220064149A1 (en) 2022-03-03
EP4014976B1 (en) 2024-09-04
IL315563A (en) 2024-11-01
JP7223701B2 (ja) 2023-02-16
US11680058B2 (en) 2023-06-20
PH12019501937A1 (en) 2020-07-06
MA47596A (fr) 2021-05-05
PH12019501938A1 (en) 2020-07-06
FI3658140T3 (fi) 2025-08-12
US20230391757A1 (en) 2023-12-07
CA3053994A1 (en) 2018-08-30
IL297993B1 (en) 2024-12-01
PT3658140T (pt) 2025-08-19
MX2021007184A (es) 2021-07-21
IL268850B1 (en) 2024-10-01
KR102568472B1 (ko) 2023-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12297189B2 (en) Crystalline forms of a 4-pyrimidinesulfamide derivative aprocitentan
HK40076069A (en) Aprocitentan for use in the treatment of hypertension and related diseases in combination with valsartan
HK40076069B (en) Aprocitentan for use in the treatment of hypertension and related diseases in combination with valsartan
NZ796683A (en) Crystalline forms of the 4-pyrimidinesulfamide derivative aprocitentan
EA050602B1 (ru) Кристаллические формы 4-пиримидинсульфамидного производного апроцитентана