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ES3038007T3 - Combinations of aprocitentan with further active ingredients for the treatment of resistant hypertension - Google Patents

Combinations of aprocitentan with further active ingredients for the treatment of resistant hypertension

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Publication number
ES3038007T3
ES3038007T3 ES17794712T ES17794712T ES3038007T3 ES 3038007 T3 ES3038007 T3 ES 3038007T3 ES 17794712 T ES17794712 T ES 17794712T ES 17794712 T ES17794712 T ES 17794712T ES 3038007 T3 ES3038007 T3 ES 3038007T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
pharmaceutical composition
aprocitentan
combination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17794712T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Bellet
Martin Bolli
Martine Clozel
Marc Iglarz
Philipp Kohler
Ivan Schindelholz
Raumer Markus Von
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60268369&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3038007(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES3038007T3 publication Critical patent/ES3038007T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Abstract

La presente invención se refiere al compuesto aprocidentán, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida, y a su uso como antagonista del receptor de endotelina, en combinación con otros principios activos o agentes terapéuticos, incluyendo un bloqueador del receptor de angiotenina y/o un bloqueador de los canales de calcio, y preferiblemente un diurético tipo tiazida, en la profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con la endotelina. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden aprocidentán en combinación con dichos otros principios activos o agentes terapéuticos. La invención se refiere además a dichas composiciones farmacéuticas que comprenden nuevas formas cristalinas de aprocidentán. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones de aprocidentan con principios activos adicionales para el tratamiento de la hipertensión resistente
La presente invención se refiere al compuesto aprocitentán y su uso como antagonista del receptor de endotelina, en combinación con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos que incluyen un bloqueador del receptor de angiotensina (especialmente valsartán), y/o un bloqueador del canal de calcio (especialmente amlodipino) y un diurético que es hidroclorotiazida, en la profilaxis o tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con endotelina. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden aprocitentán en combinación con los otros ingredientes activos o agentes terapéuticos mencionados. La invención se refiere además a tales composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas novedosas de aprocitentán; composiciones farmacéuticas preparadas de tales formas cristalinas, y al uso de tales formas cristalinas en combinación con los otros ingredientes activos o agentes terapéuticos mencionados en la profilaxis o tratamiento de dichas enfermedades relacionadas con endotelina.
El aprocitentán, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida (en adelante también referida como el “COMPUESTO”), tiene la fórmula I:
I
El compuesto de fórmula I, conocido también con el nombre y referido como ACT-132577, es un inhibidor del receptor de endotelina y es útil como antagonista del receptor de endotelina. El compuesto de fórmula I es un miembro de una familia estructural que anteriormente fue divulgada genéricamente en WO 02/053557. En particular, el compuesto de fórmula I, aunque muestra actividad antagonista del receptor de endotelina, exhibein vivouna vida media mucho más prolongada y una eliminación mucho más corta en comparación con los derivados alquilados correspondientes. Esto hace al compuesto de fórmula I particularmente adecuado para composiciones farmacéuticas de acción prolongada, como se divulga en WO 2009/024906.
Debido a su capacidad para inhibir la unión de la endotelina, el compuesto de fórmula I se puede usar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina que están asociadas con un aumento en la vasoconstricción, proliferación o inflamación debida a la endotelina. Ejemplos de tales enfermedades son la hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y miocárdica, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, úlceras digitales e hipertensión portal. También se pueden usar en el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, restenosis después de angioplastia de balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia gram negativa, estado de choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades del tejido conectivo, terapia y profilaxis de las complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de trasplante de órgano, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor, hiperlipidemia y también otras enfermedades que actualmente se sabe que están relacionadas con la endotelina. Los ejemplos particulares de enfermedades relacionadas con endotelina son las enfermedades relacionadas con la hipertensión que comprenden hipertensión que incluye especialmente hipertensión difícil de tratar / resistente; hipertensión pulmonar; insuficiencia cardiaca, especialmente insuficiencia cardiaca crónica; reducción del riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor (tal como fallo cardiaco, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que están en riesgo cardiovascular (como los pacientes que tienen enfermedad de arteria coronaria o pacientes que han mostrado signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva); angina de pecho y disfunción diastólica; disfunción eréctil; CKD (especialmente CKD de las etapas 1 a 4, definidas por las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (y particularmente CKD de la etapa 3), y en particular CKD de estas etapas causada por / asociada con hipertensión esencial, especialmente hipertensión resistente); y diabetes y enfermedades relacionadas con la diabetes tales como arteriopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, vasculopatía diabética; y reducción del riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor (tal como fallo cardiaco, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que tienen diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (tal como hipertensión, especialmente hipertensión resistente).
De acuerdo con la declaración conjunta de 2014 de la American Society of Hypertension y la International Society of Hypertension [Weber et al., “Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension”,J Clin Hypertens(2014), 16 (1), 14-26], la guía conjunta de 2013 de la European Society of Hypertension y la European Society of Cardiology [Mancia et al,J. Hypertens.(2013), 31, 1281-1357], así como también varias guías nacionales [Denolle et al.,J Hum Hypertens.(2016), 30 (11), 657-663; McCormack et al.,Br J Cardiol(2013), 20 (supl. 1), S1-S16], la hipertensión resistente (rHT) (o hipertensión difícil de tratar) se define como presión sanguínea (BP) no controlada (es decir, fracaso para reducir la BP a un umbral predefinido), a pesar de la administración concurrente de tres terapias antihipertensivas de diferentes clases farmacológicas a dosis máximas u óptimas, inclusive un diurético. De esta manera, los pacientes de hipertensión resistente incluyen pacientes cuya presión sanguínea está controlada con el uso de más de tres medicamentos. Esto es, los pacientes cuya presión sanguínea está controlada pero que requieren cuatro o más medicamentos para controlarla, deben considerarse resistentes al tratamiento (véase, por ejemplo, Mancia et al,J. Hypertens.(2013)).
Los estudios clínicos han mostrado que los antagonistas del receptor de endotelina (ERA) pueden tener un efecto de tratamiento significativo en los pacientes que padecen hipertensión o enfermedad renal. Sin embargo, el beneficio terapéutico requiere ser ponderado contra los efectos secundarios potenciales, tales como el riesgo potencial de actividad teratogénica. Además, tanto los antagonistas selectivos de ETa como los antagonistas dobles del receptor ETa y ETb, pueden causar retención de fluido, un efecto secundario común asociado con muchos ERA previamente estudiados. Aunque en la mayoría de los casos el equilibrio riesgo-beneficio está a favor del tratamiento con un ERA para indicaciones tales como hipertensión pulmonar (como lo reflejan las aprobaciones comerciales sucesivas en el pasado, por ejemplo, de los ERA, los antagonistas dobles bosentán y macitentán, el antagonista selectivo de ET<a>ambrisentán), los ERA no tienen participación en el manejo de la hipertensión primaria (Laffin et al.Seminars in Nephrology,2015, 35, 168-175), y los efectos secundarios como la retención de fluido pueden seguir siendo un problema cuando se considera un tratamiento potencial con un ERA de la rHT, enfermedad renal crónica u otras enfermedades relacionadas con hipertensión.
El antagonista del receptor de endotelina selectivo de ET<a>darusentán está en desarrollo para el tratamiento de rHT (Bakris et al.,Hypertension,2010, 56,824-830, véase también WO2007/098390). En una prueba de fase 3 de 14 semanas en pacientes con rHT demostró eficacia sobre la reducción de la presión sanguínea ambulatoria, pero no pudo mostrar un efecto de tratamiento significativo sobre el punto final primario presión sanguínea sistólica. Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían hipertensión resistente al tratamiento (presión sanguínea sistólica mayor de 140 mm Hg) a pesar del tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos de diferentes clases farmacológicas que incluyen un diurético, a dosis optimizadas. Se requiere una dosis mínima de 25 mg por día de hidroclorotiazida (o su equivalente con otros fármacos diuréticos de tiazida). Aunque durante la prueba pudo ser intensificada la terapia diurética a criterio de los investigadores para manejar la retención de fluido, el evento adverso más frecuente asociado con darusentán fue la retención de fluido/edema en 28% contra 12% en cada uno de los otros grupos. Más pacientes se retiraron debido a los eventos adversos del darusentán en comparación con el placebo.
El documento WO2016/073846 provee un sumario amplio de los ERA probados para varias indicaciones que incluyen CKD y rHT. Similarmente a las observaciones hechas con darusentán arriba mencionadas, también el e Ra selectivo de ETa avosentán, en una prueba que investigó el uso de avosentán para reducir la proteinuria en pacientes con diabetes, se observó un efecto de tratamiento significativo asociado con un aumento significativo de descontinuación de los medicamentos de la prueba debido a los eventos adversos, relacionados predominantemente con sobrecarga de fluido e insuficiencia cardiaca congestiva. La prueba se terminó prematuramente y los autores concluyeron que “puede ser que a dosis de 25 a 50 mg, el avosentán es menos selectivo para el receptor ETa y por lo tanto causó retención de sodio y agua y vasodilatación periférica con desplazamiento de fluido potencial del espacio intravascular al extravascular. La suposición del bloqueo del receptor ETb con dosis más altas de avosentán es apoyada adicionalmente por datos que muestran un efecto natriurético del bloqueo selectivo del receptor ETa en personas que fueron tratadas con ACEI (Mann et al.,J Am Soc Nephrol.2010, 21 (3): 527-535”. WO2016/073846 provee más ejemplos en donde la retención de fluido pudo haber aumentado los efectos secundarios de los ERA bosentán, tezosentán, ambrisentán y atrasentán. WO2016/073846 concluye proponiendo un procedimiento de tratamiento de CKD con un ERA, especialmente con el ERA selectivo de ETA atrasentán, usando predictores de retención de fluido; dicho procedimiento comprende la determinación del riesgo de retención de fluido si se administrara un ERA al sujeto; y la administración del ERA al sujeto si el riesgo está a un nivel aceptable.
Los datos preclínicos y clínicos sugieren que los antagonistas selectivos de ETa sitaxentán y ambrisentán poseen un mayor riesgo de retención de fluido que los ERA dobles bosentán y macitentán (Vercauteren et al.,JPET2017, 361, 322-333). Por otra parte, los datos preclínicos mostraron que el efecto sinérgico sobre la presión sanguínea de un ERA selectivo de ETa en combinación con el inhibidor de ACE enalapril fue suprimido por bloqueo simultáneo del receptor ET<b>(Goddard et al.,J. Am. Soc. Nephrol.2004, 15, 2601-2610).
En una prueba de fase 2 se mostró que el aprocitentán, un ERA que produce doble bloqueo eficaz de los receptores de endotelina, puede resultar en un control eficaz de la presión sanguínea en sujetos que tienen hipertensión esencial, es decir, sin una terapia de base (Actelion Pharmaceuticals Ltd, comunicado de prensa, 22 de mayo de 2017). La frecuencia general de eventos adversos fue similar a la observada en el grupo de placebo. De esta manera, de forma diferente de los procedimientos de WO2016/073846, puede no ser necesaria la evaluación del riesgo o la reducción de dosis para mitigar los efectos secundarios relacionados con la retención de fluido del aprocitentán cuando se utiliza en el tratamiento de enfermedades relacionadas con hipertensión, especialmente hipertensión resistente.
Más aún, se ha encontrado en modelos de hipertensión en rata que el aprocitentán puede tener un efecto farmacológico sinérgico en combinación con valsartán y un efecto farmacológico sinérgico en combinación con amlodipino, en comparación con el efecto de los respectivos ingredientes activos solos. En particular, cuando se combina con tres terapias antihipertensivas de diferentes clases farmacológicas que incluyen valsartán, amlodipino y un diurético de la case tiazida, tal como el Exforge HCT®, disponible comercialmente (es decir, una combinación de dosis fija de valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida), el aprocitentán puede resultar en un efecto superior al de espironolactona que es un tratamiento complementario estándar disponible. Además, el aprocitentán puede tener un perfil farmacológico diferente de los antagonistas predominantemente selectivos de ETa probados hasta ahora en la hipertensión resistente y otras enfermedades relacionadas con endotelina. De esta manera, el aprocitentán, un ERA que resulta en bloqueo doble eficaz de los receptores de endotelina, puede ser particularmente adecuado para el tratamiento de la hipertensión resistente cuando se prescribe en combinación con una o más terapias antihipertensivas de diferentes clases farmacológicas, que incluyen especialmente un bloqueador del receptor de angiotensina, en especial valsartán, un bloqueador del canal de calcio, en especial amlodipino, y un diurético, en especial un diurético de la clase tiazida (un diurético del tipo de tiazida), especialmente clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida o metolazona. Tal tratamiento combinado puede resultar en un control superior de la presión sanguínea en comparación con el tratamiento con terapias antihipertensivas solas, manteniendo al mismo tiempo un perfil benigno de efectos secundarios, incluso a dosis eficaces óptimas de aprocitentán, sin requerirse por ejemplo de los procedimientos de evaluación de riesgo de WO2016/073846 o reducción de las dosis para mitigar los efectos secundarios, por ejemplo, relacionados con la retención de fluido.
El documento WO2003/097045 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden (i) un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en el tratamiento de, entre otros, la hipertensión. Weber et al ("A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial"; The Lancet 2009 (vol 374), Issue 9699, 1423-1431) divulga un estudio aleatorio, doble ciego que incluyó a 379 pacientes con presión arterial sistólica de 140 mm Hg o más (>130 mm Hg si el paciente tenía diabetes o enfermedad renal crónica) que estaban recibiendo al menos tres fármacos para reducir la presión arterial, incluido un diurético, en dosis completas o máximas toleradas.
Además, se ha encontrado que pueden encontrarse bajo ciertas condiciones ciertas formas cristalinas del aprocitentán que son adecuadas para la producción de composiciones farmacéuticas. Dichas formas cristalinas del COMPUESTO son novedosas y pueden tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial del COMPUESTO como ingrediente farmacéutico activo. Tales ventajas pueden incluir mejores propiedades de flujo; menor higroscopicidad; mejor reproducibilidad de fabricación (p. ej., mejores parámetros de filtración, mejor reproducibilidad de formación o mejor sedimentación); y/o morfología definida. Estas formas cristalinas del COMPUESTO pueden ser particularmente adecuadas en un proceso de fabricación de ciertas composiciones farmacéuticas. También se ha encontrado que el COMPUESTO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente útil para tratar ciertos trastornos, en particular cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos.
Descripción de las figuras
Lafigura 1muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina A obtenida en el ejemplo 1. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 9,8° (18%),
9,9° (18%), 11,7° (14%), 14,5° (10%), 15,4° (14%), 15,6° (29%), 16,9° (19%), 17,2° (16%), 17,8° (100%),
18,6° (50%), 19,9° (54%), 20,0° (67%), 21,5° (24%), 21,9° (10%), 22,8° (18%), 23,2° (49%), 23,5° (83%), 24,9° (32%), 25,1° (20%), 25,3° (24%), 25,6° (33%), 25,9° (16%), 27,1° (23%), 27,3° (39%), 28,5° (13%), 29,0° (23%), 29,4° (15%), 30,1° (12%) y 30,6° (10%).
Lafigura 2muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de un solvato de diclorometano del COMPUESTO en una forma cristalina B obtenida en el ejemplo 2. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 11,2° (16%), 16,2° (57%), 18,0° (21%), 18,6° (71%), 18,8° (36%), 19,8° (19%), 20,3° (100%), 22,4° (45%), 22,9° (28%), 24,3° (44%), 24,8° (11%), 25,0° (41%), 25,7° (22%), 26,1° (31%), 27,4° (20%), 29,4° (16%), 29,8° (38%) y 32,4° (12%).
Lafigura 3muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina C obtenida en el ejemplo 3. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 7,8° (23%), 9,7° (42%), 15,7° (37%), 17,2° (16%), 17,8° (15%), 18,8° (26%), 19,8° (71%), 20,1° (51%), 20,6° (15%), 21,6° (15%), 22,0° (100%), 23,4° (27%), 23,6° (40%), 24,1° (23%), 24,5° (16%), 25,1° (13%), 25,3° (39%), 25,7° (28%), 26,8° (19%), 27,1° (16%), 28,5° (31%), 30,8° (13%) y 30,8° (13%).
Lafigura 4muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina D obtenida en el ejemplo 4. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 4,6° (27%), 8,4° (15%), 8,6° (11%), 16,4° (17%), 16,8° (26%), 17,2° (10%), 18,6° (11%), 18,9° (18%), 19,3° (40%), 19,6° (45%), 20,1° (100%), 20,6° (55%), 20,8° (26%), 22,0° (10%), 22,7° (14%), 23,0° (24%), 23,5° (32%), 23,8° (12%), 24,2° (17%), 24,7° (20%), 25,1° (55%), 25,4° (22%), 25,6° (14%), 26,2° (16%), 26,8° (17%), 27,2° (28%), 28,1° (21%) y 28,1° (19%).
Lafigura 5muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de un solvato de acetonitrilo del COMPUESTO en una forma cristalina E obtenida en el ejemplo 5. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 9,0° (21%), 9,5° (56%), 11,3° (61%), 14,5° (41%), 14,8° (15%), 15,6° (47%), 16,0° (26%), 16,5° (100%), 18,2° (84%), 18,7° (73%), 18,9° (56%), 20,2° (20%), 20,7° (56%), 22,8° (96%), 23,9° (22%), 24,5° (70%), 25,3° (77%), 25,6° (29%), 26,0° (14%), 26,6° (66%), 27,5° (27%), 29,6° (31%), 30,2° (66%) y 33,0° (13%).
Lafigura 6muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina J obtenida en el ejemplo 6. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 4,0° (44%), 4,7° (14%), 6,5° (23%), 9,0° (27%), 16,1° (40%), 17,2° (11%), 18,7° (22%), 19,0° (58%), 19,4° (28%), 19,8° (46%), 20,7° (57%), 21,2° (17%), 21,9° (100%), 22,6° (14%), 23,2° (23%), 24,1° (37%), 24,8° (40%), 25,6° (42%), 27,0° (29%), 28,2° (27%), 29,0° (20%), 30,3° y 30,8° (10%).
Lafigura 7muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de un solvato de sulfóxido de dimetilo del COMPUESTO en una forma cristalina K obtenida en el ejemplo 7. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 10,9° (16%), 16,9° (18%), 18,2° (26%), 18,4° (30%), 18,6° (29%), 18,7° (55%), 19,3° (100%), 20,8° (35%), 21,2° (47%), 21,9° (26%), 24,3° (21%), 24,8° (24%), 25,4° (29%), 25,8° (22%), 26,7° (34%), 27,7° (13%), 27,8° (14%), 28,6° (15%), 29,4° (18%), 31,5° (23%) y 31,8° (12%).
Lafigura 8muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de un solvato de etanol del COMPUESTO en una forma cristalina L obtenida en el ejemplo 8. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%): 9,1° (31%), 9,3° (34%), 11,3° (49%), 12,2° (10%), 14,6° (17%), 14,8° (46%), 15,7° (16%), 16,1° (10%), 16,4° (80%), 17,9° (17%), 18,2° (19%), 18,7° (96%), 20,0° (38%), 20,3° (100%), 22,6° (11%), 22,8° (76%), 23,2° (50%), 24,1° (14%), 24,5° (56%), 24,7° (68%), 25,4° (46%), 25,9° (32%), 26,4° (14%), 26,8° (22%), 27,7° (38%), 28,2° (12%), 29,7° (11%), 29,5° (64%), 29,8° (14%), 30,3° (14%), 30,5° (13%) y 32,4° (16%).
Se entiende que las formas cristalinas divulgadas en la presente comprenden el COMPUESTO en una forma cristalina de la base libre (es decir, no en forma de una sal). Además, dichas formas cristalinas pueden comprender disolvente no coordinado y/o coordinado. Disolvente coordinado se usa aquí como una expresión de un solvato cristalino. Asimismo, disolvente no coordinado se usa aquí como una expresión de disolvente físicamente adsorbido o físicamente atrapado (definiciones de acuerdo con “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry” (ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), capítulo 8: U.J. Griesser: “The Importance of Solvates”). Las formas cristalinas A y C son formas anhidrato o asolvato, la forma cristalina B es un solvato de DCM, la forma cristalina E es un solvato de MeCN y la forma cristalina K es un solvato de DMSO. Lafigura 9muestra los efectos agudos de ACT-132577 sobre la presión arterial media ("MAP") en ratas Dahl sensibles a la sal, hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 10muestra los efectos agudos de ACT-132577 sobre la MAP en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 11muestra los efectos agudos de ACT-132577 sobre la MAP en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 12muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado sólo o en combinación con valsartán, sobre la MAP en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 13muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado sólo o en combinación con valsartán, sobre la MAP en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 14muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado sólo o en combinación con enalapril, sobre la MAP en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 15muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado sólo o en combinación con amlodipino, sobre la MAP en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes. Lafigura 16muestra los efectos de la administración oral crónica de ACT-132577 sobre la MAP en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes.
Lafigura 17muestra los efectos de la administración oral crónica de ACT-132577 sobre la resistencia vascular renal en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes. Lafigura 18muestra el efecto agudo de dosis-respuesta del aprocitentán (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg) sobre el hematocrito (Hct) 24 horas después de una sola dosis oral en ratas Wistar.
Lafigura 19muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® sólo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 en ratas espontáneamente hipertensas, machos.
Lafigura 20muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® sólo y EXFORGE HCT® en combinación con espironolactona en ratas espontáneamente hipertensas, machos.
Lafigura 21muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® sólo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos.
Lafigura 22muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® sólo y EXFORGE HCT® en combinación con espironolactona en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos.
Descripción detallada de la invención
Se divulgan composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un bloqueador del receptor de angiotensina que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se divulgan además una composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o
• un bloqueador del canal de calcio, que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
1) La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
• un bloqueador del canal de calcio, que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético que es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 3), en donde el bloqueador del receptor de angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el bloqueador del canal de calcio es amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el diurético es hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 2), en la que
• el aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 2,5 a 100 mg (en particular 5 o 10 a 50 mg, particularmente 12,5 mg, 25 mg o 50 mg, especialmente 12,5 mg o 25 mg) por día de aprocitentán;
• el valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 100 a 320 mg (en particular 160 o 320 mg, particularmente 160 mg) por día de valsartán;
• el amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 2 a 10 mg (en particular 5 o 10 mg, particularmente 5 mg) por día de amlodipino; y
• la hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está comprendida en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 5 a 25 mg (en particular 12,5 mg o 25 mg) por día de hidroclorotiazida;
En una subrealización, el aprocitentán está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 12,5 mg o 25 mg por día de aprocitentán; el valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 160 mg por día de valsartán; el amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 5 mg o 10 mg por día de amlodipino; y la hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está comprendida en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 12,5 mg o 25 mg por día de hidroclorotiazida; en donde se divulga específicamente cada combinación de dosis, es decir, 12,5 mg / 160 mg / 5 mg / 12,5 mg; 12,5 mg / 160 mg / 10 mg / 12,5 mg; 12,5 mg / 160 mg / 5 mg / 25 mg; 12,5 mg / 160 mg / 10 mg / 25 mg; 25 mg / 160 mg / 5 mg / 12,5 mg; 25 mg / 160 mg / 10 mg / 12,5 mg; 25 mg / 160 mg / 5 mg / 25 mg; y 25 mg / 160 mg / 10 mg / 25 mg.
“Bloqueador del receptor de angiotensina” o “ARB”, en particular, significa en la presente solicitud valsartán, losartán, telmisartán, irbesartán, candesartán, olmesartán, azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un ARB preferido es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
“Bloqueador del canal de calcio” o “CCB”, en particular, significa en la presente solicitud amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, isradipino, efonidipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino, verapamilo o diltiazem, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un CCB preferido es amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
“Diurético” significa en particular en la presente solicitud un diurético de la clase tiazida (un diurético de tipo tiazida) tal como, especialmente, clortalidona, hidroclorotiazida, clorotiazida, indapamida o metolazona. Los diuréticos preferidos son clortalidona o hidroclorotiazida; así, un aspecto de las presentes invenciones se refiere a combinaciones de aprocitentán, el ARB valsartán y el CCB amlodipino, con clortalidona; otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones de aprocitentán, el ARB valsartán y el CCB amlodipino, con hidroclorotiazida.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, que es especialmente enalapril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. “ Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina” o “ inhibidor de ACE”, en particular, significa en la presente solicitud captopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, imidapril o cilazapril, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un inhibidor de ACE preferido es enalapril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 3), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 17,8°, 18,6°, 20,0°, 23,2° y 23,5°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
5) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8°, 9,9°, 11,7°,17,8°, 18,6°, 20,0°, 21,5°, 22,8°, 23,2° y 23,5°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
6) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8°, 9,9°, 11,7°, 14,5°, 15,4°, 15,6°, 16,9°, 17,2°, 17,8°, 18,6°, 19,9°, 20,0°, 21,5°, 21,9°, 22,8°, 23,2°, 23,5°, 24,9°, 25,1°, 25,3°, 25,6°, 25,9°, 27,1°, 27,3°, 28,5°, 29,0°, 29,4°, 30,1° y 30,6°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
7) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8°, 9,9°, 11,7°, 14,5°, 15,4°, 15,6°, 16,9°, 17,2°, 17,8°, 18,6°, 19,9°, 20,0°, 21,5°, 21,9°, 22,8°, 23,2°, 23,5°, 24,9°, 25,1°, 25,3°, 25,6°, 25,9°, 27,1°, 27,3°, 28,5°, 29,0°, 29,4°, 30,1° y 30,6°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
Los presentes datos muestran picos que tienen una intensidad relativa en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%).
8) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo representado en la figura 1, en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
En este contexto, el término “esencialmente” significa que tienen que estar presentes por lo menos los picos principales del diagrama representado en dichas figuras, es decir, los que tienen una intensidad relativa mayor de 10%, especialmente mayor de 20%, en comparación con el pico más intenso del diagrama. Sin embargo, el técnico en difracción de rayos X en polvo reconocerá que las intensidades relativas de los diagramas de difracción de rayos X en polvo pueden experimentar fuertes variaciones de intensidad debido a efectos de orientación preferida.
9) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 7), dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A obtenible por cristalización del COMPUESTO en una solución acuosa a un pH de 6,2 a 6,8.
Para evitar cualquier duda, siempre que una de las realizaciones anteriores se refiera a “picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20”, dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y se debe entender que la precisión de los valores 20 aquí provistos es en la escala de /- 0,1-0,2°. Particularmente, cuando se especifica un ángulo de refracción 2theta (20) de un pico en las realizaciones de la invención y las reivindicaciones, el valor de 20 dado se entiende como un intervalo desde dicho valor menos 0,2° hasta dicho valor más 0,2° (20 /- 0,2°); y preferentemente desde dicho valor menos 0,1° hasta dicho valor más 0,1° (20 /-0,1°).
Cuando se define la presencia de un pico, por ejemplo en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, un enfoque común es hacer esto en función de la proporción S/N (S = señal, N = ruido). De acuerdo con esta definición, cuando se dice que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, se entiende que el pico en el diagrama de difracción de rayos X en polvo se define por tener una proporción S/N (S = señal, N = ruido) mayor de x (siendo x un valor numérico mayor de 1), usualmente mayor de 2, especialmente mayor de 3.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de la temperatura “Y” se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C, en particular a un intervalo que se extiende desde Y menos 3 °C hasta Y más 3 °C. La temperatura ambiente significa una temperatura de aproximadamente 25 °C. Cuando en la presente solicitud se usa el término n equivalentes, en donde n es un número, se entiende que n se refiere a aproximadamente el número n y está dentro del alcance de la presente solicitud, preferentemente n se refiere al número exacto n.
Siempre que se use la palabra “entre” o “a” para describir una escala numérica, se entiende que los puntos finales de la escala indicada están incluidos explícitamente en la escala. Por ejemplo, si se describe que una escala de temperatura es entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en la escala; o si una variable se define como un entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocidentan en la forma cristalina C, caracterizadas por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,7°, 15,7° y 22,0°; en los que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Ka1 y Ka2, sin eliminación de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el intervalo de 20 /- 0,2°.
[0035]Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 19,8° y 22,0°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 17,2°, 17,8°, 18,8°, 19,8°, 22,0°, 23,6°, y 25,3°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 17,2°, 17,8°, 18,8°, 19,8°, 20,1°, 20,6°, 21,6°, 22,0°, 23,4°, 23,6°, 24,1°, 24,5°, 25,1°, 25,3°, 25,7°, 26,8°, 27,1°, 28,5°, 30,8° y 30,8°; en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8° (23%), 9,7° (42%), 15,7° (37%), 17,2° (16%), 17,8° (15%), 18,8° (26%), 19,8° (71%), 20,1° (51%), 20,6° (15%), 21,6° (15%), 22,0° (100%), 23,4° (27%), 23,6° (40%), 24,1° (23%), 24,5° (16%), 25,1° (13%), 25,3° (39%), 25,7° (28%), 26,8° (19%), 27,1° (16%), 28,5° (31%), 30,8° (13%) y 30,8° (13%); en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
Los presentes datos muestran picos que tienen una intensidad relativa en comparación con el pico más intenso del diagrama, de los siguientes porcentajes (las intensidades relativas de los picos se dan entre paréntesis) a los ángulos de refracción 2theta indicados (se informan picos seleccionados de la escala 3-33 °2theta con intensidad relativa mayor de 10%).
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, que muestra esencialmente el patrón de difracción de rayos X en polvo representado en la figura 3, en donde dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
En este contexto, el término “esencialmente” significa que tienen que estar presentes por lo menos los picos principales del diagrama representado en dichas figuras, es decir, los que tienen una intensidad relativa mayor de 10%, especialmente mayor de 20%, en comparación con el pico más intenso del diagrama. Sin embargo, el técnico en difracción de rayos X en polvo reconocerá que las intensidades relativas de los diagramas de difracción de rayos X en polvo pueden experimentar fuertes variaciones de intensidad debido a efectos de orientación preferida.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en la forma cristalina C, obtenible por cristalización del COMPUESTO de MeOH, EtOH o propan-2-ol.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se describe en una cualquiera de las realizaciones I) a 3), comprendiendo dichas composiciones aprocitentán en forma amorfa. Esta forma amorfa se puede obtener moliendo la forma A. Por ejemplo, la forma amorfa es obtenible mediante molienda en un molino de bolas (molino de bolas MM200 Retsch, 2 cuentas de ágata), 30 min a 30 Hz a temperatura ambiente.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de la manera familiar para cualquier técnico en la materia (véase, por ejemplo, “Remington, The Science and Practice of Pharmacy”, 21a edición (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]), poniendo las formas cristalinas de la presente invención, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en formas farmacéuticas junto con materiales vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables adecuados, no tóxicos, inertes y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
10) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica sólida (en particular en forma de un comprimido) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), que comprende como excipiente inerte farmacéuticamente aceptable celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.
I I ) Especialmente, la composición farmacéutica sólida de la realización 10) comprenderá aprocitentán en una cantidad total de 5 a 25% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, celulosa microcristalina en una cantidad total de 20 a 30% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, lactosa en una cantidad total de 40 a 65% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, hidroxipropilcelulosa en una cantidad total de 1 a 3% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, croscarmelosa de sodio en una cantidad total de 2 a 8% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, y estearato de magnesio en una cantidad total de 0,2 a 2% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica, por lo que el por ciento total en peso de la composición farmacéutica sólida siempre será 100; particularmente, la composición farmacéutica sólida antes mencionada estará en forma de un comprimido.
12) Una realización adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con las realizaciones 10) a 11), en la que dicha composición farmacéutica está en forma de un comprimido. En una subrealización, los ingredientes farmacéuticamente activos están comprendidos en gránulos antes de ser comprimidos para hacer dicho comprimido.
Opcionalmente, un comprimido de acuerdo con la realización 12) se puede recubrir con una película protectora adecuada. Dicha película protectora particularmente impedirá el contacto directo de la composición farmacéutica con la humedad; también puede facilitar la impresión que se pueda desear para distinguir la composición farmacéutica de otras.
El material de recubrimiento para hacer dicha película protectora puede incluir un polímero de baja permeabilidad al vapor de agua (tal como un alcohol polivinílico (por ejemplo, Aquapolish® blanco PVA del fabricante Biogrund) o metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, EUDRAGlT® E PO)). El material de recubrimiento puede incluir adicionalmente un agente plastificante (por ejemplo, propilenglicol, triacetina, ftalato de dibutilo o sebacato de dibutilo), un agente tensoactivo (por ejemplo, laurilsulfato de sodio o un polisorbato tal como Tween®) y/o un lubricante/deslizante (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio o talco). Además, el material de recubrimiento también puede incluir un pigmento (por ejemplo, óxido de hierro (II), óxido de hierro (III) u óxido de titanio) para darle al comprimido un aspecto de color.
Además, se divulgan composiciones farmacéuticas como se divulga en una cualquiera de las realizaciones 10) a 11), comprendiendo dichas composiciones en donde dicha composición farmacéutica está en forma de una cápsula. En una subrealización, los ingredientes farmacéuticamente activos están comprendidos en gránulos antes de vaciarlos en dichas cápsulas.
Se divulgan además tales formas cristalinas de aprocitentán, especialmente a la forma cristalina A divulgada en la presente, en donde dicha forma cristalina es adecuada / se usa como un paso de aislamiento final del aprocitentán (por ejemplo, para cumplir con los requerimientos de pureza de la producción farmacéutica), mientras que la composición farmacéutica final de acuerdo con las realizaciones 1) a 26) puede o no contener dicha forma cristalina (por ejemplo, porque la forma originalmente cristalina de aprocitentán se transforma ulteriormente durante el proceso de fabricación y/o se disuelve en el o los materiales vehículos farmacéuticamente aceptables; así, en la composición farmacéutica final, el aprocitentán puede estar presente en forma no cristalina, en otra forma cristalina, o en forma disuelta, o similares).
Tales composiciones farmacéuticas combinadas de acuerdo con las realizaciones 1) a 12) son especialmente divulgadas por ser útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina, que incluyen hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedades coronarias, insuficiencia cardiaca, isquemia renal y miocárdica, insuficiencia renal, isquemia cerebral, demencia, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de Raynaud, úlceras digitales o hipertensión portal; también para el tratamiento o prevención de aterosclerosis, restenosis después de angioplastia de balón o stent, inflamación, úlcera estomacal y duodenal, cáncer, melanoma, cáncer de próstata, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, pérdida de audición, amaurosis, bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, septicemia gram negativa, estado de choque, anemia de células falciformes, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, enfermedades del tejido conectivo, complicaciones diabéticas, complicaciones de cirugía vascular o cardiaca o después de trasplante de órgano, complicaciones del tratamiento con ciclosporina, dolor o hiperlipidemia.
Las composiciones farmacéuticas combinadas de acuerdo con las realizaciones 1) a 12) también se divulgan por ser útiles para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (CKD), especialmente CKD de las etapas 1 a 4 definidas por las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (y particularmente CKD de la etapa 3), y en particular CKD de estas etapas causada por hipertensión esencial.
Las composiciones farmacéuticas combinadas de acuerdo con las realizaciones 1) a 12) también se divulgan por ser útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con hipertensión que comprenden hipertensión que incluye especialmente hipertensión difícil de tratar / resistente; hipertensión pulmonar; insuficiencia cardiaca que incluye especialmente insuficiencia cardiaca crónica; reducción del riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor (tal como fallo cardiaco, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que están en riesgo cardiovascular (como los pacientes que tienen enfermedad de arteria coronaria o pacientes que han mostrado signos clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva); angina de pecho; y disfunción diastólica; disfunción eréctil; CKD (especialmente CKD de las etapas 1 a 4 definidas por las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (y particularmente CKD de la etapa 3), y en particular CKD de estas etapas causada por / asociada con hipertensión esencial, especialmente hipertensión resistente); y diabetes y enfermedades relacionadas con diabetes, tales como arteriopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, vasculopatía diabética; y reducción del riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor (tal como fallo cardiaco, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que tienen diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (tal como hipertensión, especialmente hipertensión resistente).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las realizaciones 1) a 12) se divulgan por ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con endotelina, que pueden definirse como una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardiaca, disfunción eréctil, angina de pecho y CKD (especialmente CKD de las etapas 1 a 4 definidas por las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (y particularmente CKD de la etapa 3), y en particular CKD de estas etapas causada por hipertensión esencial).
Además, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con las realizaciones 1) a 9) se divulgan por ser útiles en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hipertensión esencial, hipertensión resistente, hipertensión pulmonar e hipertensión arterial pulmonar (y particularmente son útiles en el tratamiento de hipertensión resistente).
La hipertensión esencial (también llamada hipertensión primaria o hipertensión idiopática) es la forma de hipertensión que por definición no tiene causa identificable. Representa un problema de salud pública global significativo que contribuye a morbilidad vascular y renal y a mortalidad cardiovascular. El diagnóstico de la hipertensión esencial se hace cuando el promedio de múltiples mediciones de presión sanguínea sistólica en 2 o más visitas subsiguientes es consistentemente igual o mayor de un cierto valor de umbral T<sbp>. Los individuos con presión sanguínea alta normal tienden a mantener presiones que están por arriba del promedio de la población general y están en mayor riesgo de desarrollar hipertensión definitiva y eventos cardiovasculares que la población general. El valor de umbral Tsbp arriba del cual se recomienda tratamiento se discute regularmente entre los médicos (véase, por ejemplo, Mancia et al,J. Hypertens.(2013),31, 1281 1357); por consiguiente, dependiendo de la condición general y edad del paciente, el T<sbp>puede ser 140 o 130 mmHg u otro valor adecuado.
El término “hipertensión resistente” [equivalente al término “hipertensión difícil de tratar”] se define en la presente invención como presión sanguínea que permanece por arriba de un objetivo a pesar del uso concurrente de 3 agentes antihipertensivos de diferentes clases. Uno de los 3 agentes sería un diurético y todos los agentes deben ser prescritos en cantidades de dosis óptimas/máximas. Como se define, los pacientes de hipertensión resistente incluyen pacientes cuya presión sanguínea está controlada con el uso de 3 o más medicamentos. Esto es, pacientes cuya presión sanguínea está controlada pero que requieren 4 o más medicamentos para controlarla deben ser considerados resistentes al tratamiento (véase, por ejemplo, Mancia et al,J. Hypertens.(2013),31, 1281-1357).
Una divulgación adicional se refiere a aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardiaca, disfunción eréctil, angina de pecho y enfermedad renal crónica (particularmente en el tratamiento de hipertensión resistente), en donde el aprocitentán es para administrarse en combinación con un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0060]Una divulgación adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertensión, hipertensión pulmonar, arteriopatía diabética, insuficiencia cardiaca, disfunción eréctil, angina de pecho y enfermedad renal crónica (particularmente en el tratamiento de hipertensión resistente), en el que el aprocitentán es para administrarse en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
• un bloqueador del canal de calcio, que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13) Un segundo aspecto de la invención se refiere a aprocidentan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hipertensión resistente, en donde aprocidentan se va a administrar en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
• un bloqueador del canal de calcio, que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético que es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 12), para su uso en el tratamiento de hipertensión resistente.
Una divulgación adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertensión que incluye hipertensión resistente; insuficiencia cardiaca que incluye insuficiencia cardiaca crónica; disfunción diastólica; CKD que incluye CKD de la etapa 3 causada por, o asociada con, hipertensión esencial; o para reducir el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor en pacientes que tienen diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular que comprende hipertensión, en donde el aprocitentán es para administrarse en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
• un bloqueador del canal de calcio, que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético, que es un diurético de tipo tiazida (particularmente hidroclorotiazida o clortalidona, especialmente hidroclorotiazida), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización 13), en la que el bloqueador del receptor de angiotensina es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el bloqueador del canal de calcio es amlodipino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el diurético es hidroclorotiazida.
16) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización 15), en la que ,mutatis mutandi,los ingredientes farmacéuticamente activos son para administrarse a las dosis divulgadas en la realización 3).
Una divulgación adicional se refiere a aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para administrarse en una combinación como se define en la realización 13) o 15); o a una composición farmacéutica que comprende aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, definida en cualquiera de las realizaciones 1) a 12); para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedad renal crónica (CKD), diabetes, nefropatía diabética, retinopatía diabética, vasculopatía diabética, insuficiencia cardiaca crónica y disfunción diastólica.
Por consiguiente, el aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en combinación con dichos ingredientes farmacéuticamente activos adicionales. El tratamiento combinado correspondiente se puede efectuar simultáneamente, separadamente o durante un periodo (en especial simultáneamente).
“Simultáneamente”, para hacer referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración de interés consiste en la administración de dos o más ingredientes activos o tratamientos aproximadamente al mismo tiempo; en donde se entiende que una administración simultánea producirá la exposición del sujeto a los dos o más ingredientes activos o tratamientos al mismo tiempo. Cuando se administran simultáneamente, dichos dos o más ingredientes activos se pueden administrar en una combinación de dosis fijas, o en una combinación de dosis no fijas equivalentes (por ejemplo, usando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes para administrarse por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo), o por una combinación de dosis no fijas usando dos o más vías de administración diferentes; en donde dicha administración produce la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más ingredientes activos o tratamientos. Por ejemplo, cuando se usa en combinación con un ARB o CCB y, si está presente, un diurético, el COMPUESTO posiblemente se utilizaría “simultáneamente”.
“Combinación de dosis fijas”, para hacer referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración de interés consiste en la administración de una sola composición farmacéutica que comprende los dos o más ingredientes activos, especialmente las composiciones farmacéuticas de las realizaciones 1) a 26).
“Separadamente”, para hacer referencia a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración de interés consiste en la administración de dos o más ingredientes activos o tratamientos en diferentes puntos de tiempo; en donde se entiende que una administración separada llevará a una fase de tratamiento (por ejemplo por lo menos 1 hora, particularmente por lo menos 6 horas, especialmente por lo menos 12 horas) en donde el sujeto se expone a los dos o más ingredientes activos o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede llevar a una fase de tratamiento en donde durante un cierto periodo (por ejemplo por lo menos 12 horas, especialmente por lo menos un día) el sujeto se expone a sólo uno de los dos o más ingredientes activos o tratamientos. La administración separada se refiere especialmente a situaciones en donde por lo menos uno de los ingredientes activos o tratamientos se dan con una periodicidad sustancialmente diferente de la administración diaria (tal como una vez o dos veces al día) (por ejemplo, en donde un ingrediente activo o tratamiento se administra por ejemplo una vez o dos veces al día, y el otro se administra por ejemplo cada dos días o una vez a la semana o incluso periodos más largos).
Por administración “durante un periodo” se entiende en la presente solicitud la administración subsecuente de dos o más ingredientes activos o tratamientos a diferentes tiempos. El término se refiere en particular a un procedimiento de administración de acuerdo con el cual la administración completa de uno de los ingredientes activos o tratamientos se completa antes de que empiece la administración del otro/los otros. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes activos o tratamientos durante varios meses antes de administrar los otros ingredientes activos o tratamientos.
Una divulgación adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 12) para su uso en el tratamiento de hipertensión que incluye hipertensión resistente; insuficiencia cardiaca que incluye insuficiencia cardiaca crónica; disfunción diastólica; CKD que incluye CKD de la etapa 3 causada por, o asociada con, hipertensión esencial; o para reducir el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor en pacientes que tienen diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular que comprende hipertensión.
Se entiende que cualquier realización que se refiere al aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con endotelina, en donde el aprocitentán es para administrarse en combinación con ingredientes activos adicionales tales como:
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es especialmente valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un bloqueador del canal de calcio que es especialmente amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un diurético que es hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
tal realización también se refiere a dichos ingredientes activos adicionales para ser administrados en combinación con aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al uso de aprocitentán para la preparación de una composición farmacéutica que comprende aprocitentán y dichos ingredientes activos adicionales; y al uso de una composición farmacéutica que comprende aprocitentán y dichos ingredientes activos adicionales para el tratamiento de tales enfermedades.
En los siguientes Ejemplos se describen realizaciones particulares de la invención, que sirven para ilustrar con más detalle la invención.
Procedimientos experimentales
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se usan en toda la especificación y los ejemplos:
Ac acetilo
AcOH ácido acético
aq. acuoso
DCM diclorometano
DMSO sulfóxido de dimetilo
EtOAc acetato de etilo
eq. equivalentes
FTIR Espectroscopía o espectro de infrarrojo con transformada de Fourier
HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
iPrOAc acetato de isopropilo
MeOH metanol
MIBK metil iso-butil-cetona
org. orgánico
t.a. temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
vol. volumen
p/p proporción peso a peso
p. peso unitario
XRPD difracción de rayos X en polvo
EJEMPLOS
Procedimiento para obtener patrones de XRPD
Todos los patrones de XRPD de las formas sólidas aquí descritas se obtuvieron como se describe más adelante. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recolectaron en un difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiación de CuKa en modo de reflexión (dos Theta/Theta acoplados). Típicamente, el tubo de rayos X se corrió a 40 kV/40 mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0,02° (20) y un tiempo de paso de 76,8 s sobre una escala de barrido de 3-50° en 20. La ranura de divergencia se fijó a 0,3. Los polvos se comprimieron ligeramente en un portamuestras de silicio de un solo cristal con una profundidad de 0,5 mm y las muestras se hicieron girar en su propio plano durante la medición. Los datos de difracción se informan usando radiación combinada de Cu Ka1 y Ka2, sin separación de Ka2. La precisión de los valores 20 aquí provistos es en la escala de /- 0,1-0,2°, como es generalmente el caso para los patrones de difracción de rayos X en polvo registrados convencionalmente.
Ejemplo 1: Forma A:
1.1.Un reactor de 3 L de doble camisa se cargó con 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6-fluoropirimidina (100 g, 0,213 mol, 1 eq.), sulfamida (40,9 g, 0,425 mol, 2,0 eq.), K2CO3 (147 g, 1,06 mol, 5 eq.) y DMSO (500 mL, 5 vol.) aditivado con agua (2 mL, 0,111 mol, 0,5 eq.). La mezcla heterogénea se calentó a 70 °C durante cerca de 3 h, después de las cuales se observó conversión completa. Después de enfriar a 20 °C, la mayor parte de la sal inorgánica cargada se eliminó por filtración. La torta del filtro se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). Se preacondicionó celite (100 g, 1 p.) cubierto con una capa de carbón (20 g, 0,2 en peso) con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.) (el filtrado se desechó). La mezcla de reacción se filtró sobre esta torta y se enjuagó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). Después se le agregó una solución acuosa de NaOAc 1M(500 mL, 0,5 mol, 2,3 eq, 5 vol.) manteniendo la temperatura a 25-35 °C. La fase acuosa se lavó una segunda vez con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.). A la fase acuosa se le agregó H2SO4, 1M (200 mL, 0,2 mol, 1 eq., 2 vol.) durante 1 h a 25-30 °C. La cristalización inició a pH 8,5-8,0. El producto crudo se separó por filtración como la forma K del patrón de XRPD (solvato de DMSO) o una mezcla de la forma A y la forma K. Se lavó dos veces con agua (2 x 1000 mL, 2 x 10 vol.). El sólido se suspendió en agua (1000 mL, 10 vol.) a t.a. durante 3 h. El sólido se separó por filtración y se suspendió una segunda vez en agua (1000 mL, 10 vol.) a t.a. durante 3 h. Después de lavar con agua (1000 mL, 10 vol.), el producto puro se secó al vacío a 40 °C para producir {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida como un sólido blanco a blanquecino (75 g, 65% de rendimiento, patrón XRPD de la forma A).
1.2.Un reactor (200 L, Hastelloy) se cargó con 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6 fluoropirimidina (24,2 kg, 51,5 mol), sulfamida (9,7 kg, 100,9 mol, 1,96 eq.), carbonato de potasio (35,5 kg, 256,9 mol, 5,0 eq.), DMSO (133 kg, 5 vol.) y agua (490 g, 27,2 mol, 0,53 eq.). El contenido del reactor se calentó a 70-75 °C. El monitoreo por HPLC mostró conversión completa en 4 horas. El contenido se enfrió a 20-25 °C y los sólidos se separaron por centrifugación. Cada carga fue lavada con EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 kg, 3 vol.). El filtrado se volvió a cargar al reactor y se le agregó carbón (2,4 kg, 10% p/p) y Celite® (4,8 kg, 20% p/p). El contenido se agitó durante 1 h a 15-20 °C y se filtró a través de un filtro de cartucho de vuelta al reactor. Los filtros se enjuagaron con EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 kg, 2 vol.). Se le agregó NaOAc (8% en agua) (124 kg, 5 vol.) durante 2 h, manteniendo la temperatura por abajo de 25 °C. Después de la separación de fases, la capa acuosa se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (109 kg, 5 vol.) a 20-25 °C. A la capa acuosa se le agregó ácido sulfúrico (5% en agua; 64 L, 32,6 mol, 0,63 eq.) a 25-30 °C durante 2 horas para alcanzar un pH de 6,4. Después, el contenido se enfrió a 15-20 °C durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron dos veces con agua (2 x 24 L, 2 x 1 vol.). El sólido se suspendió dos veces en agua (2 x 242 kg, 2 x 10 vol.) a 15-20 °C durante 3 horas cada vez, se filtró y se secó para producir 5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pinmidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida como un sólido blanco (21,6 g, 77% de rendimiento, patrón de XRPD de la forma A).
Ejemplo de referencia 2: Forma B (solvato de DCM del COMPUESTO):
Se suspendió 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6-fluoropirimidina (10,0 g, 21,3 milimoles, 1,00 eq.), sulfamida (4,1 g, 42,5 milimoles, 2,0 eq.) y K2CO3 (14,7 g, 106 milimoles, 5,0 eq.) en DMSO (50 mL, 5 vol.) y se calentó a 70 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se le agregó EtOAc (40 mL, 4 vol.) seguido por agua (100 mL, 10 vol.). Después de la separación de las capas (la fase orgánica se desechó), la fase acuosa se extrajo con DCM (100 mL, 10 vol.). La capa de DCM se acidificó de pH 11,5 a pH 7,0 con AcOH concentrado (3 mL, 52 milimoles, 2,5 eq.), dando como resultado la cristalización del producto. La suspensión se enfrió a 0 °C durante 1 h, luego a -5 °C durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con DCM frío (10 mL, 1 vol.) y se secó para producir un solvato de DCM de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pinmidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma B como un sólido blanco (9,8 g, 84% de rendimiento).
Ejemplo de referencia 3: Forma C:
Se distribuyeron en 3 viales 0,2 mL de una solución de reserva de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida disuelta en THF a 50 mg/mL. El disolvente se evaporó durante 90 minutos en un dispositivo Combidancer de Hettich AG (Bach, Suiza) operada a 35 °C y 200 mbar. Inmediatamente después se agregaron 0,015 mL de MeOH al primer vial, EtOH al segundo vial e iPrOH al tercer vial, y los viales se dejaron reposar cerrados durante 3 días. De cada uno de estos disolventes se obtuvo un residuo sólido de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma C.
Ejemplo de referencia 4: Forma D:
4.1.Un reactor se cargó con sulfamida (2,00 eq.), K2CO3 (5,00 eq.), 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6-fluoropirimidina (1,00 eq.), DMSO (5,0 vol.) y agua (0,02 vol.). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h. Después de enfriar a 23 °C, la suspensión se filtró y se enjuagó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (5,5 vol.) a través del reactor. El filtrado se filtró nuevamente a través de un filtro en línea y se enjuagó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (1,5 vol.). Se le agregó una solución de NaOAc 1M en agua (5,0 vol.) a 27 °C y las capas se separaron. La fase acuosa se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (5,0 vol.). La fase acuosa se acidificó a pH 5,8 usando H2SO40,5M en agua (2,35 vol.) durante 2,5 h, produciendo cristalización. Después de 1 hora de agitación a 20 °C, la suspensión se filtró y se lavó con agua (2 x 10 vol.). El sólido se suspendió dos veces en agua (2 x 10 vol.) a 20 °C durante 3 h cada vez, se filtró y se lavó con agua (10 vol.), y se secó para dar {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma D.
4.2.Se disolvieron 50 mg de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida de la forma A en 3 mL de metil-etilcetona en un vial de vidrio nuevo de 7 mL. Después de sonicación en un baño de ultrasonido durante 1 minuto, el vial se dejó reposar abierto a t.a. durante 3 días. El residuo sólido era {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma D.
Ejemplo de referencia 5: Forma E (solvato de MeCN del COMPUESTO):
La {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida de la forma A se calentó a reflujo en 10 volúmenes de MeCN. Después de 10 minutos se dejó enfriar a 20 °C en el transcurso de 1 hora (se retiró el baño de calentamiento). Se separó por filtración y se secó a presión reducida y 45 °C. El residuo sólido era un solvato de MeCN de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma E.
Ejemplo de referencia 6: Forma J:
El solvato de DCM de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida de la forma B (9,4 g, 17,2 milimoles, 1,00 eq.) se disolvió en DMSO (19 mL, 2 vol.). La solución se agregó a H2O (94 mL, 10 vol.) y se agitó a t.a. durante 5 minutos. La suspensión resultante se filtró, se lavó dos veces con H2O (2 x 94 mL, 2 x 10 vol.) y se secó para proveer {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida, forma J, como un sólido blanco (6,8 g, 72% de rendimiento).
Ejemplo de referencia 7: Forma K (solvato de DMSO del COMPUESTO):
7.1.Se disolvió {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida, forma A (1,00 g, 1,83 milimoles, 1,00 eq.) en DMSO (2 mL, 2 vol.). A esta solución se le agregó lentamente H2O al 10% en DMSO (10 mL, 10 vol.), seguido por H2O pura (2 mL, 2 vol.). La siembra con la forma K activó la cristalización del producto. La suspensión se filtró, se lavó con H2O (5 x 10 mL, 5 x 10 vol.) y se secó para dar un solvato de DMSO de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma K como un sólido blanco (0,95 g, 95% de rendimiento).
7.2.Se suspendió 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6-fluoropirimidina (10,0 g, 21,3 milimoles, 1,00 eq.), sulfamida (4,1 g, 42,5 milimoles, 2,0 eq.) y K2CO3 (14,7 g, 106 milimoles, 5,0 eq.) en DMSO (50 mL, 5 vol.) y se calentó a 50 °C por 20 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se le agregó MIBK (100 mL, 10 vol.), seguido por agua (100 mL, 10 vol.). Después de la separación de las capas (la fase orgánica se desechó), la fase acuosa se acidificó de pH 11,4 a pH 6,5 con AcOH conc. (4 mL, 70 milimoles, 3,3 eq.), dando como resultado la cristalización del producto. El sólido se filtró, se lavó con agua (4 x 50 mL, 4 x 5 vol.) y se secó para producir un solvato de DMSO de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma K como un sólido beige (10,4 g, 90% de rendimiento).
Ejemplo de referencia 8: Forma L (solvato de EtOH del COMPUESTO):
El solvato de DMSO de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida, forma K (100 mg, 0,183 milimoles, 1,00 eq.), se suspendió en EtOH (0,5 mL, 5 vol.) a t.a. por 4 h. La suspensión se filtró, se lavó dos veces con H2O (2 x 0,5 mL, 2 x 5 vol.) y se secó para producir un solvato de EtOH de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma L como un sólido blanco (40 mg, 40% de rendimiento).
Ejemplo 9: Tabletas de ACT-132577:
Se pueden preparar comprimidos conteniendo cada uno 50 mg de ACT-132577 usando un procedimiento de granulación húmeda. La composición de comprimido es la siguiente:
c.s. = cantidad suficiente
Preferentemente se utilizará ACT-132577 de la forma A (descrita en la presente) para hacer los comprimidos.
Ejemplo 10: Tabletas de ACT-132577:
Los comprimidos del ejemplo 9 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® blanco MS o Aquapolish® blanco PVA (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 11: Tabletas de ACT-132577:
Se pueden preparar comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ACT-132577 usando un proceso de granulación húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s. = cantidad suficiente
Preferentemente se utilizará ACT-132577 de la forma A (descrita en la presente) para hacer los comprimidos.
Ejemplo 12
Los comprimidos del ejemplo 11 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® blanco MS o Aquapolish® blanco PVA (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 13: Tabletas de ACT-132577:
Se pueden preparar comprimidos que contienen cada uno 12,5 mg de ACT-132577 usando un proceso de granulación húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s. = cantidad suficiente
Preferentemente se utilizará ACT-132577 de la forma A (descrita en la presente) para hacer los comprimidos.
Ejemplo 14: Tabletas de ACT-132577:
Los comprimidos del ejemplo 13 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® blanco MS o Aquapolish® blanco PVA (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 15: Tabletas de ACT-132577:
Se pueden preparar comprimidos que contienen cada uno 12,5 mg de ACT-132577 usando un proceso de granulación húmeda. La composición de la comprimido es la siguiente:
c.s. = cantidad suficiente
Preferentemente se utilizará ACT-132577 de la forma A (descrita en la presente) para hacer los comprimidos.
Ejemplo 16: Tabletas de ACT-132577:
Los comprimidos del ejemplo 15 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® blanco MS o Aquapolish® blanco PVA (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Propiedades de las formas de cristal
Ejemplo 17: Almacenamiento a temperatura ambiente
Una muestra de los cristales de la forma A del COMPUESTO (obtenida de acuerdo con el ejemplo 1 anterior) se almacenó a una temperatura de 20-25 °C a 92% de humedad relativa durante 2 meses. Una difracción de rayos X en polvo realizada en esa muestra al final de los 2 meses mostró que la muestra todavía consistía únicamente en los cristales de la forma A del COMPUESTO. El mismo resultado se obtuvo después de almacenamiento durante 8 semanas bajo las condiciones anteriores. El control de HPLC de la muestra después de 8 semanas de almacenamiento no reveló cambio significativo en el % de área del pico, es decir, no se observó degradación significativa en estas condiciones.
Una muestra de los cristales de la forma B de un solvato de diclorometano del COMPUESTO (obtenido de acuerdo con el ejemplo 2 anterior) se almacenó en un vial cerrado (se colocaron 20 mg de los cristales de la forma B en un vial cerrado de 4 mL) a una temperatura de 20-25 °C durante aproximadamente 3 semanas. Una difracción de rayos X en polvo realizada en esa muestra al final de las 3 semanas mostró que los cristales de la forma B se transformaron en los cristales de la forma A del COMPUESTO.
Una muestra de los cristales de la forma K de un solvato de sulfóxido de dimetilo del COMPUESTO (obtenido de acuerdo con el ejemplo 7 anterior) se almacenó en un vial cerrado (se pusieron 20 mg de los cristales de la forma K en un vial cerrado de 4 mL) a una temperatura de 20-25 °C durante aproximadamente 3 semanas. Una difracción de rayos X en polvo realizada sobre esa muestra al final de las 3 semanas mostró que los cristales de la forma K se transformaron en los cristales de la forma A del COMPUESTO.
Ejemplo 18: Higroscopicidad
La forma A se considera ligeramente higroscópica según se determinó por adsorción de vapor gravimétrica (GVS). Un aumento de masa de una muestra obtenida de acuerdo con el ejemplo 1 en el primer ciclo de 40% R.H. a 80% R.H. corresponde a 0,4%. A 95% de R.H. se captó 2,2% de humedad de forma reversible, sin histéresis después de secar.
Ejemplos de usos terapéuticos de ACT-132577
EJEMPLO A: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas Dahl sensibles a la sal:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) por medio de telemetría en ratas Dahl sensibles a la sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas Dahl-S” -véanse los detalles de este modelo en Rapp,Hypertension(1982),4, 753-763).
Se induce presión sanguínea elevada en las ratas Dahl-S suministrando cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Se usaron grupos de 6-7 ratas Dahl-S para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5%) y cada dosis de ACT-132577 utilizada (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre HR y MAP se calcularon para los animales individuales con respecto al periodo de 24 h antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a MAP (se observa una reducción de MAP máxima por 6 horas consecutivas) se resumen en lafigura 9(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 10 mg/kg de a Ct-132577 redujo la MAP en 19 ± 4 mmHg en las ratas Dahl-S. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada.
EJEMPLO B: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) por medio de telemetría en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas DOCA-sal se induce hipertensión mediante la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de píldoras del análogo mineralcorticoide DOCA y provisión de cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Se usaron grupos de 6-11 ratas DOCA-sal para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5%) y cada dosis probada de ACT-132577 (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre HR y MAP se calcularon para los animales individuales con respecto al periodo de 24 h antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP (se observó una reducción de MAP máxima por 6 horas consecutivas) se resumen en lafigura 10(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 10 mg/kg de ACT-132577 redujo la MAP en 29 ± 6 mmHg en las ratas DOCA-sal. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada.
EJEMPLO C: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas espontáneamente hipertensas:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Se usaron grupos de 4-6 SHRs para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5%) y cada dosis probada de ACT-132577 (1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre HR y MAP se calcularon para los animales individuales con respecto al periodo de 24 h antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP (se observó una reducción de MAP máxima por 6 horas consecutivas) se resumen en lafigura 11(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 100 mg/kg de ACT-132577 redujo la MAP en 18 ± 4 mmHg en las SHRs. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada.
EJEMPLO D: Efectos agudos de ACT-132577, sólo o en combinación con valsartán, en ratas espontáneamente hipertensas:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral a una sola dosis de 100 mg/kg sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), usando ACT-132577 sólo o en combinación con valsartán administrado por vía oral a una sola dosis de 10 mg/kg, por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se usaron 6 SHRs por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lafigura 12, en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de los dos fármacos, referido como “Efecto aditivo pronosticado” se calculó añadiendo las reducciones de los valores de presión sanguínea obtenidos después de la administración de cada compuesto separadamente); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5%) no tuvo efecto sobre la MAP ni HR y por lo tanto los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de a CT-132577 y valsartán redujo la MAP más allá de los valores pronosticados (calculados), demostrando sinergia entre las dos moléculas. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.
EJEMPLO E: Efectos agudos de ACT-132577, sólo o en combinación con valsartán, en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral a una sola dosis de 10 mg/kg sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), usando ACT-132577 sólo o en combinación con valsartán administrado por vía oral a una sola dosis de 30 mg/kg, por medio de telemetría en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas DOCA-sal es inducida hipertensión mediante la combinación de nefrectomía unilateral, implante de píldoras del análogo mineralcorticoide DOCA y la provisión de cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Para esta prueba se usaron 7-8 ratas DOCA-sal por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lafigura 13,en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de los dos fármacos, referido como “Efecto aditivo pronosticado”, fue calculado añadiendo las reducciones de los valores de presión sanguínea obtenidos después de la administración de cada compuesto separadamente); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4%) no tuvo efecto sobre MAP o HR y por lo tanto los resultados obtenidos no son representados en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y valsartán redujo la MAP más allá de los valores pronosticados (calculados), demostrando sinergia entre las dos moléculas. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.
EJEMPLO F: Efectos agudos de ACT-132577, sólo o en combinación con enalapril, en ratas espontáneamente hipertensas:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral a una sola dosis de 100 mg/kg sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), usando ACT-132577 sólo o en combinación con enalapril administrado por vía oral a una sola dosis de 3 mg/kg, por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se usaron 7 SHRs por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lafigura 14, en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de los dos fármacos, referido como “Efecto aditivo pronosticado” se calculó añadiendo las reducciones de los valores de presión sanguínea obtenidos después de la administración de cada compuesto separadamente); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4%) no tuvo efecto sobre la MAP ni HR y por lo tanto los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de a CT-132577 y enalapril redujo la MAP más allá de los valores pronosticados (calculados), demostrando sinergia entre las dos moléculas. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.
EJEMPLO G: Efectos agudos de ACT-132577, sólo o en combinación con amlodipino, en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal:
Se evaluaron los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral a una sola dosis de 10 mg/kg sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), usando ACT-132577 sólo o en combinación con amlodipino administrado por vía oral a una sola dosis de 1 mg/kg, por medio de telemetría en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas DOCA-sal es inducida hipertensión mediante la combinación de nefrectomía unilateral, implante de píldoras del análogo mineralcorticoide DOCA y la provisión de cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Para esta prueba se usaron 6-8 ratas DOCA-sal por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lafigura 15,en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de los dos fármacos, referido como “Efecto aditivo pronosticado”, fue calculado añadiendo las reducciones de los valores de presión sanguínea obtenidos después de la administración de cada compuesto separadamente); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4%) no tuvo efecto sobre MAP o HR y por lo tanto los resultados obtenidos no son representados en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y amlodipino redujo la MAP más allá de los valores pronosticados (calculados), demostrando sinergia entre las dos moléculas. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.
EJEMPLO H: Efectos crónicos de ACT-132577 en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal:
Se evaluaron los efectos crónicos de administraciones repetidas de dosis de 1, 10 y 100 mg/kg de ACT-132577 en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309). En las ratas DOCA-sal es inducida hipertensión mediante la combinación de nefrectomía unilateral, implante de píldoras del análogo mineralcorticoide DOCA y la provisión de cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Los resultados obtenidos en las ratas DOCA-sal tratadas con ACT-132577 se compararon con los obtenidos en ratas Wistar o ratas DOCA-sal que recibieron sólo vehículo (solución acuosa de gelatina al 4%).
a) Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lafigura 16, en donde cada punto dato se presenta como una media de 24 horas. Para cada uno de los 5 grupos de prueba se usaron 6 ratas (ratas de control Wistar (línea inferior en la figura 16), ratas de control DOCA-sal (línea superior en la figura 16) y ratas DOCA-sal que recibieron administraciones repetidas de dosis de 1, 10 y 100 mg/kg/día de ACT-132577 [segunda a tercera línea desde arriba, respectivamente, en la figura 16)). En resumen, la administración oral de ACT-132577 durante 4 semanas atenuó, de manera dependiente de la dosis, el aumento de MAP inducido por DOCA-sal, sin cambiar la HR.
b) Los resultados obtenidos con respecto a resistencia vascular renal se resumen en lafigura 17, en donde:
❖ DOCA 0 2w representa ratas DOCA-sal sacrificadas justo antes del inicio del tratamiento con el ACT-132577; y
❖ El símbolo “*” representa un factor de significación estadística p < 0,05 usando un ANOVA monofactorial seguido por una pruebapost-hocde comparaciones múltiples de Newmal-Keuls.
En resumen, basándose en estas pruebas, la administración crónica oral de ACT-132577 a ratas DOCA-sal aumentó, de forma dependiente de la dosis, el flujo sanguíneo renal y redujo la resistencia vascular renal. El ACT-132577 también tendió a reducir la hipertrofia ventricular izquierda, como lo sugiere la reducción dependiente de la dosis de las concentraciones plasmáticas del péptido pronatriurético cerebral W-terminal (NTproBNP).
EJEMPLO I: Efectos de ACT-132577 sólo o en combinación con un inhibidor de ACE o un ARB en modelos de diabetes de animal:
Los efectos de ACT-132577 se pueden evaluar en modelos de roedor diabético (a este respecto véanse los modelos descritos en las siguientes referencias: Sen et al.,Life Sci.(2012), 91 (13-14), 658-668; Janiak et al.,Eur. J. Pharmacol.(2006),534, 271-279; e Iglarz et al,J. Pharmacol. Exp. Ther.(2008),327(3), 736-745). En particular, puede ser investigado el efecto de ACT-132577, sólo o en combinación, sobre la tolerancia a la glucosa, insulinemia y daño de órgano final. El daño de órgano final incluye: función vascular, función renal (p. ej., proteinuria), función y remodelación cardiaca y cualquier otro órgano blanco afectado por la diabetes (p. ej., el ojo).
EJEMPLO J: Evaluación del efecto de ACT-132577 sobre la retención de fluido
Una reducción de hematocrito (Hct) o hemoglobina ocurre de forma secundaria a un aumento del volumen plasmático y se puede usar como marcador de la retención de fluido. Se administró por sonda una sola dosis oral de aprocitentán (1-30 mg/kg) o vehículo (gelatina) a ratas Wistar machos. Veinticuatro horas después de la administración se muestreó la sangre sublingual bajo anestesia inducida por isoflurano. El hematocrito se midió usando un analizador de hematología. El ACT-132577 no tiene impacto sobre el hematocrito (Hct), sugiriendo baja participación en la retención de fluido (figura 18).
EJEMPLO DE COMPARACIÓN 1: Efectos agudos de espironolactona usada en combinación con valsartán en ratas espontáneamente hipertensas:
También se evaluaron los efectos agudos de la espironolactona (300 mg/kg) sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) en combinación con valsartán, cada uno administrado por vía oral como dosis únicas, por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803), usando un protocolo análogo al que se describe en el ejemplo D.
A diferencia de ACT-132577, no se observó efecto sinérgico sobre la reducción de MAP con la combinación de tratamiento con espironolactona y tratamiento con valsartán.
EJEMPLO DE COMPARACIÓN 2: Efectos agudos de espironolactona usada en combinación convalsartán en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal:
También se evaluaron los efectos agudos de la espironolactona (300 mg/kg) sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) en combinación con valsartán, cada uno administrado por vía oral como dosis únicas, por medio de telemetría en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309), usando un protocolo análogo al que se describe en el ejemplo E.
A diferencia de ACT-132577, no se observó efecto sinérgico sobre la reducción de MAP con la combinación de tratamiento con espironolactona y tratamiento con valsartán.
EJEMPLO DE COMPARACIÓN 3: Efectos agudos de espironolactona usada en combinación con enalapril en ratas espontáneamente hipertensas:
También se evaluaron los efectos agudos de la espironolactona (300 mg/kg) sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”) en combinación con enalapril, cada uno administrado por vía oral como dosis únicas, por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803), usando un protocolo análogo al que se describe en el ejemplo F.
A diferencia de ACT-132577, no se observó efecto sinérgico sobre la reducción de MAP con la combinación de tratamiento con espironolactona y tratamiento con enalapril.
EJEMPLO K: Efectos agudos de EXFORGE HCT® solo y en combinación con ACT-132577 o espironolactona en ratas espontáneamente hipertensas
También se evaluaron los efectos agudos de Exforge HCT® (es decir, una combinación de dosis fijas de valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida; dosis adaptadas para 1,6 mg/kg / 0,1 mg/kg / 0,25 mg/kg de valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida, respectivamente) sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), en combinación con ACT-132577 o espironolactona, por medio de telemetría en ratas espontáneamente hipertensas, machos, conscientes (en adelante “SHRs” -véanse los detalles de este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se usaron 9 SHRs por grupo de tratamiento. Para igualar el efecto máximo sobre la presión sanguínea de los fármacos coadministrados en este modelo, se administró aprocitentán a 100 mg/kg por vía oral el tercer día después de 3 días de administración oral de Exforge HCT® mg/kg, y espironolactona a 300 mg/kg coadministrada oralmente con Exforge HCT® el primer día seguido por 2 días de administración de Exforge HCT®. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en las figuras 19 y 20, en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas.
Cuando se agregan sobre Exforge HCT®, el aprocitentán o espironolactona redujeron más la presión sanguínea. Sin embargo, el aprocitentán indujo una reducción de presión sanguínea mayor que la espironolactona. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.
EJEMPLO L: Efectos agudos de EXFORGE HCT® solo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 o espironolactona en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal
También se evaluaron los efectos agudos de Exforge HCT® (dosis adaptadas para 3,2 mg/kg / 0,2 mg/kg / 0,5 mg/kg de valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida, respectivamente) sobre la presión sanguínea, en particular sobre la presión arterial media (en adelante “MAP”) y la frecuencia cardiaca (en adelante “HR”), en combinación con ACT-132577 (10 mg/kg) o espironolactona (300 mg/kg), cada uno administrado oralmente como dosis únicas, por medio de telemetría en ratas con acetato de desoxicorticosterona y sal, hipertensas, machos, conscientes (en adelante “ratas DOCA-sal” -véanse los detalles de este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas DOCA-sal se induce hipertensión mediante la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de píldoras del análogo mineralcorticoide DOCA y provisión de cloruro de sodio al 1% en el agua para beber. Para esta prueba se usaron 7-9 ratas DOCA-sal por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a la MAP se resumen en lasfiguras 21y22,en donde cada punto dato se presenta como una media de 6 horas.
Cuando se agregan sobre Exforge HCT®, el aprocitentán a 10 mg/kg o espironolactona a 300 mg/kg redujeron más la presión sanguínea. Sin embargo, el aprocitentán indujo una reducción de presión sanguínea mayor que la espironolactona. A diferencia de la MAP, la HR no fue afectada en ninguno de los grupos de tratamiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
• un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético que es hidroclorotiazida;
así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene, como principios activos, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
• un bloqueador del canal de calcio, que es amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético, que es hidroclorotiazida;
así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que dicho bloqueador del receptor de angiotensina, dicho bloqueador del canal de calcio y dicho diurético están comprendidos en una cantidad correspondiente a la respectiva cantidad de dosis óptima o máxima.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que
• aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 2,5 a 100 mg por día de aprocitentán;
• valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 100 a 320 mg por día de valsartán;
• amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 2 a 10 mg por día de amlodipino; y
• hidroclorotiazida está comprendida en una forma farmacéutica de dosis unitarias, adecuada para la administración oral de 5 a 25 mg por día de hidroclorotiazida.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición comprende aprocitentán en la forma cristalina A,caracterizada porla presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 17,8°, 18,6°, 20,0°, 23,2° y 23,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación de Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 es en la escala de 20 /- 0,2°.
6. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertensión resistente; en el que el aprocitentán es para administrarse en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
• un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético, que es hidroclorotiazida.
7. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el aprocitentán es para administrarse en combinación con
• un bloqueador del receptor de angiotensina, que es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
• un bloqueador del canal de calcio, que es amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
• un diurético, que es hidroclorotiazida.
8. Aprocidentan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7; en el que el aprocidentán es para ser administraso en forma de una composición farmacéutica sólida que está en forma de comprimido, comprendiendo dicha composición farmacéutica sólida • aprocidentán en una cantidad total del 5 al 25 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica;
• celulosa microcristalina en una cantidad total del 20 al 30 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica;
• lactosa en una cantidad total del 40 al 65 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica;
• hidroxipropilcelulosa en una cantidad total del 1 al 3 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica;
• croscarmelosa sódica en una cantidad total del 2 al 8 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica; y
• estearato de magnesio en una cantidad total del 0,2 al 2 % en peso, con base en el peso total de la composición farmacéutica;
en el que el porcentaje total en peso de la composición farmacéutica sólida es 100.
9. Aprocidentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 8; en el que aprocidentan es para ser administrado en una composición farmacéutica sólida que está en forma de comprimirdo, en el quje dicha composición farmacéutica comprende aprocidentan en la Forma cristalina A como se define en la reivindicación 5.
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