RS65112B1 - Alprazolam za upotrebu u lečenju epilepsije - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetna objava odnosi se uopšteno na alprazolam za upotrebu u postupku lečenja epilepsije i/ili napada kod subjekta, koji uključuje davanje pomenutom subjektu kojem je to potrebno terapijske doze alprazolama, inhalacijom. Preciznije, pronalazak se odnosi na alprazolam za upotrebu u postupku za prekid epileptičnog napada koji je u toku, kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu se alprazolam primenjuje oralno u formi kondenzacionog aerosola, kako je definisano u patentnim zahtevima.

OSNOV PRONALASKA

[0002] U SAD ima oko tri miliona obolelih od epilepsije. Postoje dva tipa epileptičnih napada: parcijalni i generalizovani. Kada se postavi dijagnoza, pacijentima se prepisuje antiepileptični lek (anti-epileptic drug, AED). Ako se dva AED pokažu neuspešnim, smatra se da je bolest refraktorna ili nekontrolisana. Sa nekontrolisanim napadima živi milion pacijenata jer kod njih ne deluje nijedan od raspoloživih načina lečenja. Kod oko 200 000 njih ili 20% populacije sa nekontrolisanom bolešću postoji sistem upozoravanja, ili prediktivni obrazac, koji pacijente upozorava na početak aktivnosti napada. Upozoravajući signali mogu se pojaviti nekoliko minuta ili dana ranije i mogu uključivati: trzanje mišića, déjà vu, promene ponašanja kao što je „zlobni niz“, vizije ili iluzije, osećaj neprijatnih mirisa, anksioznost ili svetlosne bleskove.

[0003] Napad se može definisati kao abnormalna, nekontrolisana električna aktivnost u moždanim ćelijama. Napadi mogu progredirati kroz tri stupnja: auru, iktus i postiktus. Aura je mali parcijalni napad koji je često praćen većim događajem. Prediktivni obrasci mogu se pojaviti tokom prodromalne faze i faze aure, što može omogućiti da se kod onih sa takvim prediktivnim obrascima primeni lek kako bi se ublažila ili čak obustavila aktivnost napada. Do danas nema vanordinacijskih tretmana indikovanih za lečenje napada u ovim fazama. Iktus ili iktusna faza je glavni stupanj generalizovanog napada. Šta se osobi dešava tokom napada zavisi od toga gde u mozgu dolazi do ometanja nervne aktivnosti. Za određene oblasti mozga postoji veća verovatnoća da će biti zahvaćene aktivnošću napada nego za neke druge. Motorni korteks koji je odgovoran za pokretanje tela, i temporalni lobusi, uključujući hipokampus koji je uključen u pamćenje, posebno su osetljivi na biohemijske promene (npr. snižen nivo kiseonika, metabolički disbalans, infekcija) koje pokreću abnormalnu aktivnost moždanih ćelija. Posle napada, osoba ulazi u postiktusno stanje. Tokom ove faze obično se javljaju pospanost i zbunjenost. Postiktusno stanje je period u kojem se mozak oporavlja od pretrpljenog napada.

[0004] Epizode ponavljajućih napada razlikuju se od uobičajenog obrasca napada. Ponavljajući napadi uključuju višestruke napade, na primer 3 ili više njih, u okviru 24 sata kod odraslih (12 sati kod dece). Epizoda može trajati od nekoliko minuta do nekoliko sati. Kod ovih napada postoji znatno veći rizik za konvulzivni epileptični status.

[0005] Benzodiazepini se smatraju lekom izbora za napade. Uočeno je da lekovi iz ove familije poseduju sedativna, umirujuća i miorelaksirajuća svojstva. Često se klasifikuju kao anksiolitici i sredstva za relaksaciju skeletnih mišića. Smatra se da su korisni u prevenciji, lečenju ili ublažavanju simptoma anksioznosti, nesanice, uznemirenosti, napada (kao što su oni prouzrokovani epilepsijom), mišićnih spazama i ukočenosti, simptoma odvikavanja od lekova udruženih sa kontinuiranom zloupotrebom depresora centralnog nervnog sistema, i izlaganja nervnim agensima. Smatra se da benzodiazepini deluju tako što se vezuju za GABAAneuronski receptor, što može izazvati promenu oblika receptora i učiniti ga pristupačnijim za gamaaminobuternu kiselinu (GABA).

[0006] Diazepam (DZ) u vidu rektalnog gela (Diastat<®>) je odobren za lečenje akutnih ponavljajućih napada (acute repetitive seizures, ARS). Primenjuje ga samo obučeni pružalac zdravstvene nege ili zdravstveni radnik, a da bi se gel primenio potrebno je izvesti više koraka. Verovatno će se koristiti samo za pedijatrijske pacijente. Terapijsko dejstvo počinje 30-40 minuta posle primene, uz bioraspoloživost primenjene doze od 70-90%. Najviša koncentracija u plazmi dostiže se 1.5 sati posle primene. Diazepam ima dug poluživot od 46 sati; dezmetil-DZ, aktivni metabolit, ima poluživot od 71 sata. Sedacija i somnolencija poznati su sporedni efekti.

[0007] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedan ili više benzodiazepinskih lekova za nazalnu primenu objavljene su u SAD patentu 8,895,546. Intranazalna i intramuskularna dostava benzodiazepina kao što su midazolam ili diazepam još uvek nije odobrena za lečenje ARS. Intranazalna primena benzodiazepina zahteva izvođenje četiri koraka. Za otpočinjanje dejstva potrebno je 15-40 minuta, uz bioraspoloživost primenjene doze od samo 40-80%. Sporedni efekti mogu uključiti nazalnu iritaciju, amneziju i respiratornu depresiju nivoa uokvirenog upozorenja („blackbox“).

[0008] Rektalna, intranazalna i intramuskularna primena benzodiazepinskih lekova vrši se u postiktusnoj fazi i namenjena je prevenciji sledećeg napada, po okončanju prvog napada. Poželjno je identifikovati i razviti načine lečenja koji se mogu primeniti u prodromalnom stupnju ili stupnju aure aktivnosti napada kako bi se smanjila jačina ili čak prekinuo napad u razvoju. Predmetni pronalazak usmeren je ka prevazilaženju ili ublažavanju jednog ili više problema o kojima je gore bilo reči.

[0009] French Jacqueline A et al („The Epilepsy Foundation's 4th Biennial Epilepsy Pipeline Update Conference“, EPILEPSY AND BEHAVIOR, vol.46, pages 34-50, XP029239178, ISSN: 1525-5050, DOI: 10.1016/J.YEBEH.2015.02.033) objavljuju planiranu studiju dokaza koncepta za ispitivanje moguće podobnosti inhaliranog alprazolama kao potencijalno novog načina lečenja akutnih ponavljajućih napada (ARS).

[0010] Alexza Pharmaceuticals et al („AZ-002 (Staccato alprazolam) in Epilepsy Patients“, 21 December 2015 (2015-12-21), pages 1-6, XP55702836, URL:https://www.prnewswire.com/newsreleases/alexza-pharmaceuticals-announces-interim-results-from-its-phase-2a-study-of-az-002-staccato-alprazolam-in-epilepsy-patients-300195911.html) objavljuju da primena AZ-002 (Staccato alprazolam) proizvodi dozno-zavisno sniženje prosečnog standardizovanog opsega fotosenzitivnosti (standardized photosensivity range, SPR).

[0011] Dan Stanton („Ferrer to add drug aerosol delivery tech through Alexza acquisition“, Outsourcing Pharma, 10 May 2016 (2016-05-10), pages 1-2, XP055703355, URL:https ://www.outsourcing-pharma.com/Article/2016/05/11/Ferrer-to-add-drug-aerosol-delivery-techthrough-Alexza-acquisition) uči da je Staccato ručni inhalator proizvođača Alexza dizajniran za dostavu čistog aerosola duboko u pluća.

[0012] WO 2012/075286 A2 objavljuje ublažavanje, okončavanje i/ili prekidanje napada intrapulmonalnom/intratrahealnom primenom benzodiazepina, poželjno midazolama.

SAŽETAK

[0013] Pozivanja na postupke lečenja u ovom opisu treba tumačiti kao pozivanja na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja tela čoveka (ili životinje) primenom terapije. Predmetni pronalazak obezbeđuje alprazolam za upotrebu u postupku prekida napada koji je u toku, kod subjekta koji je sisar, koji uključuje primenu terapijski efikasne doze alprazolama oralnom inhalacijom, kako je definisano u patentnim zahtevima. Alprazolam se dostavlja u formi kondenzacionog aerosola, putem oralne inhalacije. U nekim primerima izvođenja, pacijent je čovek.

[0014] Aerosol alpazolama sadrži čestice alprazolama sa veličinskom distribucijom. U jednom primeru izvođenja, najmanje 80% po težini čestica alprazolama ima veličinu manju od 5 µm. U drugom primeru izvođenja, najmanje 90% po težini čestica alprazolama ima veličinu manju od 5 µm. U sledećem primeru izvođenja, najmanje 50% po težini čestica alprazolama ima veličinu manju od 2 µm. U sledećem primeru izvođenja, najmanje 50% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 1 µm. Alprazolam može suštinski da ne sadrži ekscipijent, ili da ne sadrži ekscipijent u nekim primerima izvođenja.

[0015] Doza alprazolama primenjena kod subjekta ispoljava jedinstvene osobine Cmaxi Tmax. Na primer, alprazolam ispoljava Tmaxu plazmi između oko 2 minuta i oko 15 minuta posle primene. U nekim primerima izvođenja, Tmaxje manje od 15 minuta posle primene, poželjno manje od 5 minuta posle primene, ili poželjnije manje od 2 minuta posle primene. Cmaxiznosi najmanje 5 ng/mL posle oralne primene. Na primer, Cmaxiznosi najmanje 12 ng/mL posle oralne primene, ili najmanje 30 ng/mL posle oralne primene.

[0016] Oralno doziran alprazolam ispoljava bioraspoloživost sličnu onoj prilikom intravenske primene. Na primer, dozirani aerosol alprazolama ispoljava bioraspoloživost od oko 80-125% od one koja se postiže intravenski primenjenim alprazolamom.

[0017] Alprazolam može da se samoprimenjuje pri pojavi jednog ili više simptoma epileptičnog napada, ili se alprazolam samoprimenjuje posle pojave jednog ili više simptoma epileptičnog napada. Jedan ili više simptoma epilepsije uključuju napad; i/ili kada lečenje štiti od napada, smanjuje ili ublažava intenzitet napada, snižava ili ublažava učestalost napada, prekida ciklus napada i/ili sprečava pojavu ili ponovnu pojavu napada.

[0018] Drugi primeri izvođenja uključuju one gde epileptični napad podrazumeva parcijalni (fokalni) ili generalizovani napad; na primer kada parcijalni napad uključuje složeni parcijalni napad, jednostavni parcijalni napad, ili napad koji počinje unutar neuronskih mreža ograničenih na jednu moždanu hemisferu; ili kada generalizovani napad otpočinje na nekim tačkama unutar bilateralno distribuiranih neuronskih mreža ili se razvija iz parcijalnog napada.

[0019] Postupak uključuje i primenu alprazolama u vidu kondenzacionog aerosola kada je subjekt pacijent u fazi aure napada, na primer kada pacijent subjektivno doživljava senzornu auru ili iskustvenu auru, uključujući kada senzorna aura obuhvata somatosenzornu, vizuelnu, auditornu, olfaktornu, gustatornu, epigastričnu ili cefaličnu auru; ili gde iskustvena aura uključuje afektivnu, mnemoničku, halucinatornu, ili iluzornu auru. Drugi primer izvođenja postupka je onaj gde je subjekt pacijent sa klaster ili akutnim ponavljajućim napadima, produženim fokalnim parcijalnim napadima, ili juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

[0020] Alprazolam može biti lek spasa za lečenje epilepsije i/ili napada. Posle aktiviranja ovde opisanog uređaja, pacijent dobija dozu alprazolama, koja obezbeđuje trenutno olakšanje simptoma.

[0021] Efekat doziranog alprazolama može biti maksimalan unutar 2 do 15 minuta od inhalacije alprazolama. Na primer, maksimalan efekat može se javiti unutar 5 minuta od inhalacije ili unutar 2 minuta od inhalacije alprazolama.

[0022] Primeri izvođenja uključuju one u kojima epileptiformna aktivnost nestaje unutar 15 minuta od inhalacije alprazolama; i/ili gde je epileptiformna aktivnost odsutna najmanje šest sati posle inhalacije alprazolama.

[0023] Dodatno razumevanje prirode i prednosti određenih primera izvođenja može se ostvariti upućivanjem na ostale delove specifikacije i crteže u kojima se slični referentni brojevi koriste za označavanje sličnih komponenti.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0024]

Slika 1 prikazuje fotografiju uređaja za primenu alprazolama oralnom inhalacijom.

Slika 2 prikazuje šeme preseka uređaja pre i posle formiranja aerosola koje je inicirano inhalacijom.

Slika 3 prikazuje fotografije stvaranja aerosola u različitim vremenskim tačkama posle otpočinjanja zagrevanja prema jednom primeru izvođenja pronalaska.

Slika 4 prikazuje grafikon distribucije veličine čestica alprazolama u vidu kondenzacionog aerosola, emitovanih iz uređaja prema jednom primeru izvođenja pronalaska.

Slike 5A i 5B prikazuju grafikone prosečne koncentracije u plazmi, u fazi 1, odnosno fazi 2a kliničkih ispitivanja, prema jednom primeru izvođenja pronalaska.

Slika 6 prikazuje grafikon prosečnog standardizovanog raspona fotosenzitivnosti (SPR) tokom vremena prema jednom primeru izvođenja pronalaska.

Slike 7A i 7B prikazuju EEG tragove reprezentativnog pacijenta pre i posle doziranja alprazolama u vidu kondenzacionog aerosola prema jednom primeru izvođenja pronalaska.

Slika 8 prikazuje grafikon prosečne vizuelno analogne skale (VAS) za pacijente posle doziranja alprazolamom u vidu kondenzacionog aerosola prema jednom primeru izvođenja pronalaska. DETALJAN OPIS

[0025] Iako su gore sažeto opisani različiti aspekti i osobine određenih primera izvođenja, detaljan opis koji sledi dodatno ilustruje nekoliko primera izvođenja kako bi se stručnjaku omogućilo praktikovanje takvih primera izvođenja. Opisani primeri dati su radi ilustracije i nisu namenjeni ograničavanju obima pronalaska.

[0026] U opisu koji sledi, u svrhu objašnjavanja, navedeni su brojni specifični detalji kako bi se obezbedilo sveobuhvatno razumevanje opisanih primera izvođenja.

[0027] Ukoliko nije drugačije navedeno, podrazumeva se da su svi brojevi u ovom tekstu upotrebljeni za izražavanje količina, dimenzija i tako dalje u svim slučajevima modifikovani izrazom „oko“. Modifikator „oko“ treba da ima svoje uobičajeno prepoznatljivo značenje „otprilike“. U nekim primerima izvođenja, termin se može preciznije tumačiti kao da označava određeni procenat odstupanja od modifikovane vrednosti, npr. „oko“ može u nekim primerima izvođenja označavati ±20%, ±10%, ±5%, ±2%, ili ±1% ili manje.

[0028] U ovoj patentnoj prijavi, upotreba izraza u jednini uključuje množinu ukoliko nije specifično navedeno drugačije, i upotreba izraza „i“ i „ili“ znači „i/ili“ ukoliko nije drugačije navedeno. Pored toga, upotrebu izraza „uključujući“, kao i formi, na primer „uključuje“ i „uključen“ treba razmatrati kao neisključujuću. Isto tako, izrazi kao što su „element“ ili „komponenta“ obuhvataju elemente i komponente koji sadrže jednu jedinicu i elemente i komponente koji sadrže više od jedne jedinice, ukoliko specifično nije navedeno drugačije.

[0029] „Aerodinamični prečnik“ date čestice odnosi se na prečnik sferične kapi sa gustinom od 1 g/mL (gustina vode) koja ima istu brzinu taloženja kao i data čestica.

[0030] „Aerosol“ se odnosi na kolekciju čvrstih ili tečnih čestica suspendovanih u gasu.

[0031] „Masena koncentracija aerosola“ odnosi se na masu čestičnog materijala po jedinici zapremine aerosola.

[0032] „Kondenzacioni aerosol“ odnosi se na aerosol koji se formira isparavanjem kompozicije i zatim hlađenjem pare, tako da se para kondenzuje da bi formirala čestice.

[0033] „Tipična pacijentova respiratorna zapremina“ odnosi se na 1 L za odraslog pacijenta i 15 mL/kg za pedijatrijskog pacijenta.

[0034] Kako se u ovom tekstu koristi, fraza „terapijski efikasna količina“ (ili jednostavnije „efikasna količina“) uključuje količinu koja je dovoljna da obezbedi specifični terapijski odgovor zbog kojeg se lek primenjuje kod pacijenta kojem je potrebno određeno lečenje. Terapijski efekat može biti bilo koji terapijski efekat u rasponu od prevencije, ublažavanja simptoma, lečenja simptoma, do okončanja simptoma ili izlečenja. Iskusni kliničar će prepoznati da će terapijski efikasna količina leka zavisiti od pacijenta, indikacije i određenog primenjenog leka.

[0035] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „napad“ uključuje uobičajeno prepoznate tipove napada, uključujući absansne napade, mioklonične napade, klonične napade, tonične napade, tonično-klonične napade i atonične napade.

[0036] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „prevencija“ odnosi se na sprečavanje, uključujući privremeno sprečavanje, pojave poremećaja. U slučaju napada, to se može desiti sa ili bez pogodnosti upozoravajuće aure.

[0037] Izraz „antikonvulzant“ uključuje lečenje napada, zaštitu od napada, smanjenje ili ublažavanje intenziteta napada, smanjenje ili ublažavanje učestalosti napada, i/ili prevenciju pojave ili ponovne pojave napada. U vezi sa tim, lečenje napada uključuje prekid napada koji je u toku, smanjenje jačine napada koji je u toku, ili smanjenje dužine trajanja napada koji je u toku.

Zaštita od napada uključuje sprečavanje nailazećeg napada.

[0038] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „farmakokinetika“ (PK), odnosi se na hemijsko metabolisanje leka, njegovu sudbinu od trenutka primene do trenutka potpune eliminacije iz tela. Farmakokinetika opisuje kako telo deluje na određeni lek posle primene, preko mehanizama apsorpcije i distribucije, metaboličkih promena supstance u telu, i efekata i puteva ekskrecije metabolita leka. Na farmakokinetičke osobine hemijskih supstanci utiču put primene i doza primenjenog leka. Ovo može uticati na stopu apsorpcije. „Farmakodinamika“ (PD), je izučavanje toga kako lek deluje na organizam, na primer početak i trajanje odgovora na lek. Oba zajedno utiču na doziranje, korist i neželjene efekte, kao što se vidi u PK/PD modelima.

[0039] Alprazolam (API) je međunarodno nezaštićeno ime za jedinjenje 8-hloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-α][1,4]-benzodiazepin ili 8-hloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-α] [1,4]benzodiazepin (CAS broj 28981-97-7), molekulske formule C17H13ClN4. To je beo kristalni prah bez mirisa koji je praktično nerastvorljiv u vodi, rastvorljiv je u etanolu i metanolu, i lako je rastvorljiv u hloroformu. Njegova struktura prikazana je kao Formula I.

[0040] Zaštićeno ime za alprazolam je Xanax<®>. Alprazolam može da se proizvede korišćenjem procesa objavljenog u SAD patentu 3,987,052. Kako se koristi u ovom tekstu, izraz „inhalirani alprazolam“ odnosi se na dozu alprazolama dostavljenu oralnom inhalacijom kondenzacionog aerosola iz uređaja, kako je opisano u ovom tekstu.

[0041] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za prekidanje epileptičnog napada kod sisara, koji uključuju primenu terapijski efikasne doze alprazolama, kako je definisano u patentnim zahtevima. Alprazolam se dostavlja u formi kondenzacionog aerosola putem oralne inhalacije. Terapijski efikasna količina alprazolama u nekim primerima izvođenja je od oko 0.1 mg do oko 2 mg. U nekim primerima izvođenja, sisar je čovek.

[0042] Lečenje epilepsije i/ili napada uključuje zaštitu od napada, smanjenje ili ublažavanje intenziteta napada, smanjenje ili ublažavanje učestalosti napada, prekid ciklusa napada i/ili sprečavanje pojave ili ponovne pojave napada. Poseban primer izvođenja je alprazolam za upotrebu u postupku kako je definisano u patentnim zahtevima, gde je postupak namenjen akutnom lečenju napada.

[0043] Oboleli od epilepsije mogu doživeti parcijalne (fokalne) ili generalizovane napade. Trenutna klasifikacija Međunarodne lige protiv epilepsije (International League Against Epilepsy, ILAE) opisuje fokalne napade kao napade sa ili bez ometenosti svesti i sa specifičnim autonomnim, motoričkim, psihičkim, senzornim ili drugim fenomenima. Fokalni napadi nastaju unutar neuronskih mreža ograničenih na jednu hemisferu mozga. Fokalni napad može biti sa ometenom svešću (ili svesnošću) (složeni parcijalni napad) ili može biti bez ometenosti (jednostavni parcijalni napad). Fokalni napadi takođe mogu evoluirati u generalizovane napade (fokalni do bilateralno tonično-klonični). Generalizovani napadi nastaju u nekoj tački i brzo zahvataju bilateralno raspoređene neuronske mreže.

[0044] Otpočinjanju oba tipa napada može prethoditi „aura“ ili „upozorenje“. Često će napadi, posebno jaki tonični ili tonično-klonični napadi, biti nagovešteni jednim ili većim brojem događaja aure, koji su poznati pacijentu ili onima koji su bliski pacijentu. Aura se definiše kao subjektivni doživljaj fokalnog napada koji obično, ili tipično, prethodi pacijentovom napadu. Ove aure su praktično sui generis za svakog pacijenta. Svaki pacijent će tipično doživeti različiti tip aure koji je jedinstven za pacijenta. Aura može da se klasifikuje kao senzorna (somatosenzorna, taktilna, vizuelna, auditorna, olfaktorna, gustatorna, epigastrična ili cefalična senzacija) ili iskustvena (afektivna, mnemonična, halucinatorna ili iluzorna). Ne moraju svi pacijenti koji imaju napade doživeti auru; međutim aure nisu neuobičajene među onima koji pate od najgoreg tipa napada, posebno tonično-kloničnih napada.

[0045] Pored subjekata koji doživljavaju auru i/ili sekundarno generalizovane napade, dodatni napadi uključuju klaster (akutne ponavljajuće) napade, produžene fokalne (parcijalne) napade i juvenilnu miokloničnu epilepsiju.

[0046] Indikacija „akutno lečenje napada“ odnosi se na moguće tipove pacijenata kod kojih je opravdano „lečenje spasa“ brzodelujućim benzodiazepinima kao što je alprazolam. To lekarima pruža priliku da identifikuju svoje pacijente koji mogu koristiti i koji bi imali najviše koristi od brze antiepileptične aktivnosti.

[0047] Pacijenti koji se mogu lečiti pronalaskom obuhvataju one sa klaster napadima ili događajima napada koji uključuju prediktabilnu auru, ili se evolucija njihovih napada, na primer promena obrasca evolucije može detektovati. Primeri ovog drugog su pacijenti sa aurom, fokalnim napadima koji bivaju sekundarno generalizovani, ili pacijenti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom gde se napadi tipično manifestuju tokom perioda od nekoliko minuta.

[0048] Pacijenti koji mogu prepoznati auru kao prethodnika napada bili bi kandidati za samoprimenu. Pacijenti sa fokalnim napadom bez ometenosti svesti/svesnosti imali bi mentalni i motorni kapacitet da budu kandidati za samoprimenu pronalaska. Pacijentima sa izvesnom ometenošću svesnosti pružalac zdravstvene nege mogao bi pomoći prilikom primene leka.

[0049] Pored pacijenata sa aurom i pacijenata sa sekundarno generalizovanim napadima, dodatni događaji napada koji se razmatraju uključuju pacijente sa klaster (akutnim ponavljajućim) napadima, produženim fokalnim (parcijalnim) napadima, ili juvenilnom miokloničnom epilepsijom. Zajedničke ključne karakteristike ovih tipova pacijenata su potreba za akutnim lečenjem, ali uz kapacitet za samoprimenu. Nasuprot tome, lečenje pacijenata sa epileptičnim statusom ne bi bilo odgovarajuće imajući u vidu to da je potrebno vršiti inhalaciju. Prema pronalasku, pacijenti imaju parcijalne (fokalne) ili generalizovane napade, a epileptični napad koji je u toku kod pacijenta nije napredovao do epileptičnog statusa.

[0050] Alprazolam u vidu kondenzacionog aerosola primenjuje se inhalacijom u bilo koje vreme posle pojave simptoma epileptičnog napada, ali pre nego što napad progredira u epileptično stanje. U nekim primerima izvođenja pronalaska, postupak uključuje trenutnu primenu preparata alprazolama prema pronalasku tokom aure.

[0051] Do primene može doći kada je subjekat u fazi aure napada. Na primer, alprazolam može da se primeni kada subjekt doživljava senzornu auru, na primer somatosenzornu, vizuelnu, auditornu, olfaktornu, gustatornu, epigastričnu ili cefaličnu auru, ili iskustvenu auru kao što je afektivna, mnemonička, halucinatorna ili iluzorna aura.

[0052] Postupci pronalaska obezbeđuju brzu pojavu terapijske koristi. Predmetni postupak može obezbediti brzodelujući lek spasa jer je u nekim slučajevima terapijski efekat maksimalan unutar 15 minuta, ili unutar 5 minuta, ili unutar 2 minuta od inhalacije alprazolama. Na primer, epileptiformna aktivnost može nestati unutar 15 minuta, ili unutar 5 minuta, ili unutar 2 minuta od inhalacije alprazolama prema pronalasku. Pored toga, izostanak epileptiformne aktivnosti može trajati najmanje šest sati posle inhalacije alprazolama.

[0053] Formulacije alprazolama ovog pronalaska obezbeđuju i pogodnu primenu terapijski korisnog leka kod pacijenta koji ne zahteva intravensku primenu leka ili rektalnu primenu leka.

[0054] Postupak opisan u ovom tekstu može obezbediti poboljšanu bioraspoloživost alprazolama, dostavu viših koncentracija alprazolama putem oralne inhalacije, brže postizanje terapijskih nivoa alprazolama u krvnoj plazmi, zaobilaženje hepatične portne vene i tako zaobilaženje efekata prvog prolaska i/ili brže izlaganje alprazolama mozgu. Postupkom opisanim u ovom tekstu dostiže se bioraspoloživost koja iznosi oko 80-125% (npr. oko 90-110%, ili preciznije oko 92.5-107.5%) od one koja se postiže kada se alprazolam primenjuje intravenski. U nekim primerima izvođenja, alprazolam i lečenje alprazolamom su suštinski neiritirajući i dobro se tolerišu.

[0055] U jednom primeru izvođenja, punjenje alprazolama je inhalacioni prašak obezbeđen u vidu inhalatora za jednokratnu upotrebu za oralnu inhalaciju. Doze mogu biti u rasponu od 0.125 mg do 4 mg alprazolama. U nekim primerima izvođenja, terapijska doza je u rasponu od oko 0.5 do oko 4, poželjno oko 1 do oko 2 mg po dozi, koliko je potrebno za lečenje napada. U vidu aerosola, obično se za lečenje napada obezbeđuje 0.5 mg do 4 mg, poželjno 0.5 do 2 mg, alprazolama po inspirijumu. Primenjene doze mogu zavisiti od faktora kao što su telesna težina, starost i osetljivost na sporedne efekte pacijenta kod kojeg se alprazolam primenjuje. Zdravstveni radnik može uzeti u obzir takve faktore kako bi odredio individualnu željenu dozu.

[0056] U nekim slučajevima, alprazolam u vidu kondenzacionog aerosola može se primeniti do osam puta na dan, kada pacijent doživljava aktivnost napada, na primer od 1 do 8, ili 2 do 8, ili 1 do 4, ili oko 4 do oko 6 puta na dan.

[0057] Alprazolam formulisan kao preparat za inhalaciju, kako je opisano u ovom tekstu, brzodelujući je lek spasa za pacijente sa epilepsijom. Vreme do efekta procenjuje se kod pacijenata sa fotosenzitivnom epilepsijom, kod kojih se epileptiformna aktivnost može pobuditi po želji. Utvrđeno je da inhalirani alprazolam snažno potiskuje epileptičnu aktivnost unutar 2 minuta. Trajanje efekta zavisilo je od doze, kao i sedacija. Inhalirani alprazolam je koristan u zaustavljanju napada unutar 2 minuta od upotrebe.

[0058] Kondenzacioni aerosoli različitih primera izvođenja mogu se formirati pripremanjem filma željene debljine, koji sadrži kompoziciju leka, na toplotno-provodljivom i nepropustljivom supstratu i zagrevanjem navedenog supstrata da navedeni film ispari, i hlađenjem navedene pare čime se proizvode čestice aerosola koje sadrže navedenu kompoziciju leka. Brzo zagrevanje u kombinaciji sa protokom gasa pomaže da se smanji količina razgradnje. Prema tome, koristi se izvor toplote koji tipično zagreva supstrat na temperaturu višu od 200 °C, poželjno najmanje 250 °C, poželjnije najmanje 300 °C ili 350 °C, ili do 390 °C ± 50 °C i dovodi suštinski do potpunog isparavanja (vaporizacije) kompozicije leka sa supstrata u roku od 2 sekunde, poželjno u roku od 1 sekunde, i poželjnije, u roku od 0.5 sekundi. Tipično, stopa protoka gasa preko isparavajućeg jedinjenja je između oko 4 i 50 L/minutu. Zagrevanje kompozicije alprazolama izvodi se bilo kojim pogodnim postupkom. Primeri postupaka kojima se može generisati toplota uključuju sledeće: prolaz struje kroz element sa električnim otporom; apsorpcija elektromagnetnog zračenja, kao što je mikrotalasno zračenje ili lasersko svetlo; i egzotermne hemijske reakcije, na primer egzotermna solvatacija, hidratacija pirofornih materijala i oksidacija zapaljivih materijala. Pogodni su i izvori toplote ili uređaji koji sadrže hemijski reaktivan materijal koji podleže egzotermnoj reakciji posle aktiviranja, npr. pomoću iskre ili toplotnog elementa, na primer grejača tipa bleskalice. Posebno, uopšteno su pogodni izvori toplote koji stvaraju toplotu egzotermnom reakcijom, gde se hemijsko „opterećenje“ izvora troši u periodu između 50-500 msec ili manje, uz pretpostavku dobre toplotne povezanosti između izvora toplote i supstrata.

[0059] Debljina filma je takva da aerosol koji se formira isparavanjem jedinjenja zagrevanjem supstrata i kondenzovanjem isparljivog jedinjenja sadrži 10% po težini ili manje degradacionog(-ih) proizvoda leka. Upotreba tankih filmova omogućava bržu stopu isparavanja i time, obično, manju termičku degradaciju leka. Tipično, debljina filma iznosi između 0.05 i 20 µm, na primer između 0.1 i 10 µm. U nekim varijacijama, debljina filma iznosi između 0.5 i 5 µm. Odabrano područje površine supstrata je takvo da daje terapijsku dozu leka u vidu aerosola, koja je efikasna kod ljudi.

[0060] Aerosoli alprazolama za upotrebu prema pronalasku dostavljaju se sisaru korišćenjem uređaja za inhalaciju. Fotografija jednog primera izvođenja uređaja za inhalaciju prikazana je na Sl. 1. Uređaj za dostavu sastoji se od elementa za zagrevanje kompozicije da bi se formirala para i elementa koji omogućava hlađenje pare, čime se formira kondenzacioni aerosol. U vezi sa Sl.2, prikazani su šematski preseci uređaja pre i posle inicijacije isparavanja. Aerosol dobijen isparavanjem obično se dostavlja inhalacijom iz uređaja u pluća subjekta, za lokalno ili sistemsko lečenje.

[0061] Aerosol je kondenzacioni aerosol. U vezi sa kondenzacionim aerosolom, uređaj za dostavu prikazan na Sl. 1 i Sl. 2 sadrži prvi element za zagrevanje kompozicije alprazolama da bi se formirala para; drugi element koji omogućava hlađenje pare, čime se obezbeđuje kondenzacioni aerosol; i treći element koji omogućava inhalaciju aerosola.

[0062] Gore su opisani različiti pogodni prvi zagrevajući elementi, i oni obuhvataju supstrat koji može da se zagreva, obložen filmom alprazolama. Tipično, supstrat ili podloga greje se do temperature koja je dovoljna za isparavanje čitavog ili dela filma alprazolama, tako da kompozicija formira paru koja biva zahvaćena strujom vazduha tokom inhalacije.

[0063] Drugi element koji omogućava hlađenje je, u svojoj najjednostavnijoj formi, inertni prolaz koji povezuje zagrevajući element sa elementom za inhaliranje. Treći element koji dopušta inhalaciju je portal za izlaz aerosola, koji definiše vezu između elementa za hlađenje i respiratornog sistema sisara, na primer usnik.

[0064] Sl. 3 prikazuje fotografije načinjene velikom brzinom, koje pokazuju stvaranje čestica aerosola iz uređaja sličnog uređaju sa Sl.1. Uređaj ima toplotno-provodljivi supstrat dužine oko 2 cm, obložen filmom leka. Supstrat obložen lekom smešten je u komori kroz koju struja vazduha protiče u smeru uzvodno-nizvodno (sleva nadesno na Sl.3) brzinom od oko 15 L/min. Supstrat je zagrevan električnim putem, a napredovanje isparavanja leka praćeno je fotografisanjem u realnom vremenu. Fotografije pokazuju sekvencu isparavanja leka i stvaranja aerosola u vremenskim intervalima od 30 milisekundi (msec), 50 msec, odnosno 200 msec posle otpočinjanja zagrevanja (vreme =0). Na fotografijama se vidi beli oblak aerosolnih čestica leka, formiran od pare leka zahvaćene strujom vazduha. Potpuna vaporizacija filma leka postiže se za 500 msec, a para se može videti kako izlazi iz uređaja sa desne strane.

[0065] Inhalacija preko uređaja detektuje se disajnim senzorom koji generiše električni signal koji aktivira starter da bi se inicirala redoks reakcija. Ovo dovodi do brzog zagrevanja spoljašnje površine hermetički zatvorenog grejnog paketa do približno 390°C ± 50°C, što je praćeno i klikćućim zvukom udruženim sa širenjem nerđajućeg čelika usled zagrevanja. Toplota se zatim prenosi na alprazolam nanet u vidu tankog filma na spoljašnjost grejnog paketa. Zbog toga što tanki film alprazolama ima veliku površinu, isparavanje alprazolama je veoma brzo, dešava se za manje od 1 sekunde i pre nego što može da dođe do bitnije razgradnje usled toplote.

[0066] Aerosol alparazolama pronalaska ima medijanu masenog aerodinamičnog dijametra čestica (mass median aerodynamic diameter, MMAD) od oko 0.5 µm do 3.0 µm. Dijametar aerosolnih čestica poželjno je od 0.5 do 3 µm, što je optimalno za duboku dostavu u pluća. Farmakokinetika primenjene doze alprazolama slična je IV injekciji. Postizanje najvišeg nivoa u plazmi u roku od nekoliko minuta pomoću jednostavnog dostavnog sistema jednostavnog za rukovanje čini pronalazak idealnim za akutno lečenje napada.

[0067] Kao što je prikazano na Slici 4, distribucija veličine čestica aerosolnog alprazolama u jednom primeru izvođenja podrazumeva čestice alprazolama sa MMAD od 1.2 do 1.8 µm. Najmanje 80% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 5 µm, poželjno najmanje 90% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 5 µm. Najmanje 50% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 2 µm, poželjno najmanje 50% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 1 µm Farmaceutski impaktor nove generacije (The Next Generation Pharmaceutical Impactor, NGI) upotrebljen je za određivanje distribucije veličine čestica.

[0068] U nekim primerima izvođenja, alprazolam se primenjuje iz ručnog jednodoznog inhalacionog uređaja, za jednokratnu upotrebu. Lek se primenjuje u jednom, normalnom udisaju, koji je, pri tipičnim pacijentovim respiratornim zapreminama, dovoljan da obezbedi potpunu dostavu doze pare alprazolama. Uređaj sa jednom dozom može uključiti povlačeći jezičak koji, kada se povuče iz uređaja, čini uređaj spremnim za upotrebu, što je naznačeno paljenjem svetla u boji na kućištu uređaja. Uređaj može ostati aktivan da bi olakšao dostavu tokom najmanje 15 minuta. Da bi ga upotrebio, pacijent jednostavno izdahne i zatim usnama čvrsto obuhvati usnik proizvoda i duboko udahne, dovodeći do stvaranja i dostave aerosola leka. Kada se grejni paket aktivira, zeleno svetlo se gasi, što znači da je lek otpušten. Posle upotrebe, uređaj se baca. Pošto se redoks reakcija grejnog paketa odvija na način sve ili ništa, uređaj posle upotrebe ne sadrži aktivne reaktante i ne može se ponovo upotrebiti.

[0069] Predmetni pronalazak vrši neinvazivnu dostavu lekova duboko u pluća proizvodeći pouzdanu farmakokinetiku sličnu intravenskoj. Uređaj aktiviran udisanjem dostavlja lek dok pacijent jednostavno vrši jedan udisaj preko usnika, bez potrebe za ikakvom drugom koordinacijom. Uređaj za dostavu leka i postupak za njegovu upotrebu omogućavaju samoprimenu i visoku pouzdanost dostave, proizvodeći brzu dostavu leka i brži početak dejstva. Dostava alprazolama prema pronalasku može obezbediti jasnu prednost u odnosu na puteve primene koji su trenutno na raspolaganju ili se razvijaju, tj., rektalnu i nazalnu primenu.

[0070] Sprovedene studije uključivale su bezbednosnu farmakologiju kao i studije akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza, kod pasa i pacova. U ovim studijama korišćen je aerosolizovani alprazolam jer je to nameravani put primene u kliničkim ispitivanjima. Jedini izuzetak (kako je navedeno u nastavku) bila je upotreba intravenskog (IV) bolusa u studiji bezbednosne farmakologije. Studije o bezbednosti ukratko su iznete u nastavku ovog teksta.

[0071] U farmakokinetičkoj (PK) studiji kod pasa, PK profilisanje alprazolama izvršeno je posle intravenske ili inhalacione primene. Procenjeno je da je prosečna bioraspoloživost bila 85-96% uz inhalacioni Tmaxod manje od 1 minuta.

[0072] U petodnevnoj eksploratornoj studiji inhalacione toksičnosti kod pasa, nivo na kojem nisu bili zapaženi neželjeni efekti iznosio je 1.5 mg/kg/dan, za histopatološke nalaze povezane sa tretmanom.

[0073] U 28-dnevnoj GLP studiji inhalacione toksičnosti kod pasa, sa periodom oporavka od 14 dana, nivo na kojem nisu bile zapažene histopatološke promene bio je 2.8 i 4.4 mg/kg/dan za mužjake, odnosno ženke. Tokom studije nije bilo smrtnih slučajeva. Procenjivan je imunogeni potencijal alprazolama i nije bilo imunoglobulinskog odgovora ili odgovora preosetljivosti.

[0074] U studiji bezbednosti za kardiovaskularni i respiratorni sistem kod pasa intravenski doziranih alprazolamom tokom 5 sec, zapaženo je prolazno sniženje stope respiracije i prolazno sniženje stope srčanog rada. Međutim, ove promene bile su u normalnim okvirima i nisu smatrane biološki značajnim. Koncentracija alprazolama u plazmi udružena sa umerenim kardiovaskularnim ili respiratornim efektima prevazilazila je 900 ng/mL i ne bi se očekivalo indukovanje bilo kakvih značajnih promena u rasponu planiranih doza koje se razmatraju za kliničke studije (0.5 do 2.0 mg).

[0075] U MTD inhalacionoj studiji kod pacova, inhalirani alprazolam u jednoj dozi koja je iznosila do 10.8 mg/kg, dobro se tolerisao i nije doveo ni do kakvih neželjenih znakova toksičnosti. U 14-dnevnoj studiji inhalacione toksičnosti kod pacova, smatra se da je nivo bez neželjenih efekata bio 10.3 mg/kg/dan.

[0076] Izučavani su i in vitro inhibitorni potencijali za transporter leka i citohrom P450. Pri maksimalnoj testiranoj koncentraciji alprazolama nije primećena inhibicija.

[0077] Faza 2a studije dokaza koncepta za ispitivanje potencijala inhaliranog alprazolama kod pacijenata sa fotosenzitivnom epilepsijom završena je nedavno (vidi Primer 1).

[0078] Oralni inhalacioni tretman uz korišćenje inhaliranog alprazolama fokusiraće se na podtipove pacijenata sa dijagnozom parcijalne (fokalne) pojave ili generalizovanih napada, koji mogu imati koristi od akutnog lečenja benzodiazepinom za postizanje brze aktivnosti protiv napada. Pokazano je da inhalirani alprazolam dovodi do brzog porasta nivoa alprazolama u plazmi (manje od 2 min) i utiče na EEG kod pacijenata sa fotosenzitivnom epilepsijom u roku od 2 minuta. Podtipovi pacijenata koji se razmatraju obuhvataju pacijente sa klaster napadima; pacijente sa događajima napada koji uključuju prediktabilnu auru ili evoluciju napada tako da se promena obrasca evolucije može detektovati; i pacijente sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

[0079] Zbog toga što se epilepsija često sreće kod osoba mlađih od 18 godina, adolescentni pacijenti predstavljaju značajnu potpopulaciju koja može imati koristi od inhaliranog alprazolama. Podaci o efikasnosti i tolerabilnosti kod odraslih, na primer starih 18-60, ili starijih, mogu biti informativni za odabir doze kod mlađe populacije. Studije na adolescentnim subjektima (starosti 13-17), u kojima se procenjuju PK, bezbednost i tolerabilnost pre Faze 3, mogle bi se koristiti za informacije o dozama za taj uzrast. Modeliranje i simulacija podataka iz kliničkih studija kod odraslih i adolescenata mogu se upotrebiti da podrže odabir doze za ove starosne grupe, a mogu poslužiti i kao pokazatelj pri odabiru doze za decu mlađu od 13 godina.

[0080] Druge indikacije u kojima se pronalazak može koristiti uključuju akutni napad panike, jaku anksioznost usled stomatološke intervencije, posttraumatski stresni poremećaj (post-traumatic stress disorder, PTSD), autizam sa intermitentnim agresivnim ponašanjem, ili za određene procedure u oftalmologiji (nije deo ovog pronalaska).

PRIMERI

[0081] Primeri koji slede dati su samo radi ilustracije i nemaju za cilj da ograniče obim pronalaska.

[0082] U Primeru 1 evaluirana je sposobnost inhaliranog alprazolama da brzo suprimira fotosenzitivnost u dvostruko slepoj placebo-kontrolisanoj unakrsnoj studiji dokaza koncepta. Studija je dizajnirana kao klinička, randomizovana, placebo-kontrolisana dvostruko slepa studija, 5-smerni unakrsni dizajn studije omogućio je rad sa malim brojem pacijenata. Pacijenti sa epilepsijom evaluirani su korišćenjem modela intermitentne fotostimulacije, što je omogućilo pretragu antiepileptičnih efekata bez pokretanja napada ili odgovora u vidu konvulzija. Tri doze alprazolama ispitivane su zajedno sa placebom (dva puta) kod 5 subjekata.

[0083] Kod pacijenata sa fotosenzitivnom epilepsijom, intermitentna fotostimulacija upotrebljena je za podsticanje generalizovane epileptiformne EEG aktivnosti. Subjekt je izložen svetlosnoj stimulaciji određene frekvencije (frekvencija blesaka), i meren je raspon fotosenzitivnosti. Model je bio upotrebljavan za identifikovanje antiepileptičnih efekata velikog broja lekova. Model je specifičan (sedativni lekovi nisu pokazali fotosenzitivnost).

[0084] Primarni ciljevi studije bili su proceniti 1) efekte inhaliranog alprazolama na IPS-indukovani fotoparoksizmalni EEG odgovor kod pacijenata sa epilepsijom, 2) sedativne osobine ovih doza u cilju odabira maksimalno efikasne doze sa najmanjom sedacijom za dalje kliničke studije, i 3) ukupnu bezbednost. Primarna završna tačka bila je promena standardnog raspona fotosenzitivnosti (SPR) kod subjekata koji primaju svaku od doza inhaliranog alprazolama.

[0085] Pacijenti stari najmanje 18 godina, sa fotosenzitivnom epilepsijom, na 3 mesta, bili su testirani nultog dana, i zatim primali, nasumičnim redosledom ili inhalacioni placebo (2 dana) ili 0.5, 1 ili 2 mg inhaliranog alprazolama dostavljenog korišćenjem ručnog uređaja za inhalaciju alprazolama. Između dana studije prošla je najmanje 1 nedelja. Prisustvo (i stepen) fotosenzitivnosti mereno je pre doziranja, zatim na 2 min, 10 min, 30 min, 1, 2, 4 i 6 sati posle doziranja. Koncentracija ispitivanog leka u plazmi merena je u svakoj vremenskoj tački. Sedacija je procenjivana u svakoj vremenskoj tački korišćenjem 100 mm-ske linearne vizuelno analogne skale (VAS).

[0086] Testirani subjekti izloženi su intermitentnoj fotostimulaciji (14 frekvencija, od 2 do 60 Hz), počevši od najniže frekvencije i uz postepeno povišavanje frekvencije do pobuđivanja fotosenzitivnog odgovora. Test je ponavljan sa najvišom frekvencijom i opadajućom frekvencijom. Rezultati se mogu sumirati kvantitativnom merom poznatom kao standardizovani fotosenzitivni raspon (SPR). Maksimalni SPR je 14. U prikazanom primeru, SPR je 8. Primarna završna tačka je sniženje prosečnog SPR, što je indikacija aktivnosti protiv napada. Pacijenti koji imaju relativno stabilan SPR bili su uključeni u studiju da bi se omogućila mala veličina studije.

[0087] Sekundarne završne tačke studije uključile su procenu sedacije korišćenjem dve vizuelno analogne skale (VAS); korelaciju koncentracija u plazmi inhaliranog alprazolama sa PD efektima na raspon SPR; korelaciju koncentracija u plazmi inhaliranog alprazolama sa PD efektima na sedaciju; i procenu neželjenih događaja i promena u neurološkom ispitivanju.

[0088] Pet pacijenata je uključeno i završilo sve grane tretmana. Sve doze smanjile su prosečan standardizovan raspon fotosenzitivnosti (SPR), sa maksimalnim ili skoro maksimalnim efektom do kojeg je došlo 2 minuta posle doziranja. Više doze proizvele su efekte na SPR do 4 sata. Sedacija je bila dozno zavisna, ali odvojena od SPR efekata u kasnijim vremenskim tačkama. Tretman se dobro tolerisao, bez ozbiljnih neželjenih događaja.

[0089] Efekti inhaliranog alprazolama procenjivani su na IPS-indukovanom fotoparoksizmalnom EEG odgovoru kod pacijenata sa epilepsijom. Koncentracije inhaliranog alprazolama u plazmi bile su u korelaciji sa farmakodinamičkim efektima na IPS i sedaciju (PK/PD korelacija). Sedativna svojstva ovih doza procenjena su kako bi se odabrala maksimalno efikasna doza sa najmanjom sedacijom za dodatne kliničke studije. Bezbednost pojedinačne doze inhaliranog alprazolama procenjivana je kod pacijenata sa fotosenzitivnom epilepsijom.

[0090] Slike 5A i 5B prikazuju grafikone prosečne koncentracije alprazolama u plazmi u fazi 1, odnosno fazi 2a kliničkih ispitivanja. Grafikoni ukazuju na brzo preuzimanje alprazolama u plazmu posle oralne primene kondenzacionog aerosola. Što je važno, oralna primena opisana u ovom tekstu obezbeđuje preuzimanje alprazolama u plazmu pri čemu je Tmaxmanje od 15 minuta posle primene, ili pri čemu je Tmaxmanje od 5 minuta posle primene, ili pri čemu je Tmaxmanje od 2 minuta posle primene. Prosečna najviša koncentracija u plazmi zapaža se jedan do dva minuta posle primene koncentracionog aerosola alprazolama. Dostava alprazolama inhalacijom kondenzacionog aerosola rezultirala je Cmaxod najmanje 5 ng/ml, ili najmanje 12 ng/ml ili najmanje 30 ng/ml, manje od 5 minuta posle primene, kada se primena vrši u dozama od najmanje 0.5 mg.

[0091] Promena raspona SPR kod subjekata koji su primali svaku od doza inhaliranog alprazolama upoređena je sa placebom. Koncentracija inhaliranog alprazolama u plazmi korelisana je sa farmakodinamičkim efektima na raspon SPR. Slika 6 prikazuje grafikon prosečnog standardizovanog raspona fotosenzitivnosti (SPR) tokom vremena za tri doze korišćene u studiji. Sve tri inhalirane doze alprazolama dovele su do smanjenja prosečnog SPR (primarna krajnja tačka studije). Za sve doze, maksimalni ili skoro maksimalni efekat desio se za oko 2 minuta. Maksimalno smanjenje epileptičnog odgovora u poređenju sa placebom za sve tri doze posle dva minuta sugeriše brzu antiepileptičnu aktivnost.

[0092] U vezi sa veličinom promene SPR, dobijeno je maksimalno sniženje od približno 5 koraka, makar u ranijim vremenskim tačkama. Za doze od 1 mg i 2 mg postignuto je gotovo potpuno eliminisanje fotosenzitivnosti. Ovi efekti predstavljaju značajne promene. Na primer, interval pouzdanosti od 90% određen je za prosečnu promenu SPR od bazalne vrednosti za svaku dozu u svakoj vremenskoj tački. Jačina i trajanje efekta bili su uporedivi za 1 mg i 2 mg. Rezultati u prvoj vremenskoj tački (2 minuta) ilustrovani su tamo gde u intervalu pouzdanosti nema preklapanja ili je ono minimalno.

[0093] Rezultati su pokazali maksimalno ili gotovo maksimalno sniženje epileptiformnog odgovora (primarna završna tačka) za sve doze (0.5 mg, 1 mg i 2 mg) do vremenske tačke od 2 minuta, što sugeriše brzu antiepileptičnu aktivnost.

[0094] Slike 7A i 7B prikazuju EEG zapis reprezentativnog pacijenta pre, odnosno posle doziranja kondenzacionim aerosolom alprazolama. Zapis posle doziranja prikazuje kompletni prekid epileptiformne aktivnosti. Epileptiformna aktivnost prikazana na Slici 7A pokazuje nepravilnu moždanu aktivnost tokom napada. Posle tretmana moždana aktivnost se vraća na normalu, kako se vidi na Slici 7B.

[0095] Procena sedacije izvršena je pomoću 2 vizuelno analogne skale. Slika 8 prikazuje grafikon prosečne vizuelno analogne skale (VAS) za pacijente posle doziranja kondenzacionim aerosolom alprazolama. Koncentracija inhaliranog alprazolama u plazmi korelisana je sa farmakodinamičkim efektima na sedaciju. VAS meri sedaciju i sugeriše brzi početak dejstva u mozgu posle primene alprazolama oralnom inhalacijom. Do maksimalne sedacije dolazi unutar otprilike dva minuta posle primene alprazolama. Klinička opažanja podržavaju rani početak sedacije posle 30 sekundi.

[0096] Korelacija između SPR i VAS odgovora pokazala je da su oba odgovora počela za manje od dva minuta, što pokazuje brz, predvidljiv početak efekta. Sedacija se vratila na nivoe bliske placebu unutar šest sati od primene. Smanjenje SPR uopšteno se održavalo najmanje šest sati posle primene, čime je pokazano odgovarajuće trajanje efekta, koje nije bilo predugo. Doza od 1 mg može biti optimalna za balansiranje potencijalnog antiepileptičnog učinka i nivoa sedacije.

[0097] Izvršena je procena neželjenih događaja i promena u neurološkom pregledu. Bezbednosni profil bio je u skladu sa alprazolamom primenjenim oralno. Nisu uočeni značajni neželjeni događaji nastali tokom lečenja, kao što je sažeto prikazano u Tabeli 1. Minimalni neželjeni efekti sugerišu da se lečenje dobro tolerisalo.

Tabela 1.

Placebo N = 5, 0.5 mg N = 1 mg N = Ukupan broj subjekata Neželjeni događaj n 5, n 5, n sa iskustvom događaja Kašalj 0 2 1 2 Vrtoglavica 0 1 0 1 Disgezija 1 2 2 2 Oralna disestezija 0 2 0 2 Sedacija/somnolencija 1 1 2 2

[0098] Bioraspoloživost se može odrediti pogodnim farmakodinamičkim postupkom, kao što je upoređivanje površine ispod krive koncentracije u krvnoj plazmi (area under the curve, AUC) za lek primenjen inhalacijom i intravenski. Pored toga podrazumeva se da se procentna bioraspoloživost alprazolama primenjenog inhalacijom može odrediti upoređivanjem površine ispod krive koncentracije u krvnoj plazmi, dobijene jednom dozom alprazolama (npr. 1 mg inhaliranog alprazolama) sa drugom dozom alprazolama primenjenom intravenski (npr. 0.5 mg i.v. alprazolama), uzimajući u obzir razliku u dozi. Prema tome, radi ilustracije, inhalirana doza alprazolama od 1 mg koja postiže AUC koja je tačno polovina AUC dobijene korišćenjem 0.5 mg i.v. alprazolama imala bi bioraspoloživost od 100%.

[0099] Ukratko, sve tri inhalirane doze alprazolama dovele su do smanjenja prosečnog SPR (primarna krajnja tačka studije). Za sve doze, do maksimalnog ili skoro maksimalnog učinka došlo je posle 2 minuta. Jačina i trajanje efekta bili su uporedivi za 1 mg i 2 mg. Promene povezane sa dozom primećene su na vizuelno analognoj skali (VAS) za sedaciju i pospanost, važnom markeru potencijalnih neželjenih događaja povezanih sa doziranjem. PK analiza je pokazala proporcionalnost doze sa koncentracijama u plazmi. U svim slučajevima, lečenje inhaliranim lekom uopšteno se dobro podnosilo, bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih događaja (serious adverse events, SAE) pri dozama do 2 mg. Očekivani neželjeni događaji na nivou CNS (prvenstveno sedacija i somnolencija) pokazali su da su respiratorni neželjeni događaji bili blagi ili umereni i da su se povukli. Efekat na SPR pokazuje brzu antiepileptičnu aktivnost.

[0100] U zaključku, rezultati ove studije pokazali su brzo i značajno smanjenje prosečnog SPR za sve tri inhalirane doze alprazolama. Za sve doze, do maksimalnog ili gotovo maksimalnog efekta došlo je do vremenske tačke od 2 minuta. Jačina i trajanje efekta bili su uporedivi za doze od 1 mg i 2 mg. Promene povezane sa dozom primećene su u vizuelno analognoj skali (VAS) za sedaciju i pospanost, ali u različitom vremenskom okviru u odnosu na zapažene promene u SPR. Ukupno uzevši, smanjenje SPR ukazuje na mogućnost brze antiepileptične aktivnosti.

Opis različitih primera izvođenja dat je u svrhu ilustracije i opisa, i ne treba da bude iscrpan ili da pronalazak ograniči na objavljenu formu. Obim predmetnog pronalaska ograničen je samo obimom patentnih zahteva koji slede. Primeri izvođenja opisani i prikazani na slikama odabrani su i opisani kako bi se objasnili principi pronalaska, praktična primena i kako bi se omogućilo drugima koji su uobičajeno obučeni u ovoj oblasti tehnike da razumeju pronalazak.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Alprazolam za upotrebu u postupku za prekidanje epileptičnog napada koji je u toku, kod subjekta kojem je to potrebno, naznačen time, što napad nije progredirao u epileptično stanje, pri čemu je subjekt odabran od pacijenata sa parcijalnim (fokalnim) ili generalizovanim napadima, postupak uključuje oralnu primenu alprazolama, pri čemu se alprazolam primenjuje u formi kondenzacionog aerosola.

2. Alprazolam za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je subjekt odabran od pacijenata sa aurom, fokalnim napadima koji postaju sekundarno generalizovani, ili pacijenata sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom pri čemu se napad tipično manifestuje tokom perioda od nekoliko minuta.

3. Alprazolam za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je kondenzacioni aerosol proizveden pripremanjem filma koji sadrži kompoziciju alprazolama na toplotno provodljivom i nepropustljivom supstratu i zagrevanjem pomenutog supstrata do najmanje 300 °C, do najmanje 350°C ili do 390 °C ± 50 °C, pri čemu suštinski potpuno isparavanje (vaporizacija) kompozicije alprazolama sa supstrata unutar 2 sekunde, poželjno unutar 1 sekunde, i poželjnije unutar 0.5 sekundi, i hlađenje tako proizvedene pare proizvodi aerosolne čestice koje sadrže pomenutu kompoziciju alprazolama.

4. Alprazolam za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što debljina filma alprazolama iznosi između 0.1 i 10 µm, poželjno između 0.5 i 5 µm.

5. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što se alprazolam dostavlja inhalacijom u pluća subjekta da bi alprazolam dostigao Tmaxu plazmi od manje od 2 minuta posle primene.

6. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time, što količina alprazolama obezbeđena po inspirijumu iznosi između 1 mg i 2 mg, pri čemu se alprazolam obezbeđuje kao inhalacioni prah primenjen iz inhalatora za jednokratnu upotrebu, za oralnu inhalaciju.

7. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time, što najmanje 80% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 5 µm, poželjno najmanje 90% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 5 µm.

8. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time, što najmanje 50% po težini čestica aerosolnog alprazolama ima veličinu manju od 2 µm.

9. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time, što alprazolam u vidu kondenzacionog aerosola suštinski ne sadrži ekscipijente, poželjno alprazolam u vidu kondenzacionog aerosola ne sadrži ekscipijente.

10. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time, što se alprazolam samoprimenjuje pri pojavi jednog ili više simptoma napada, ili posle pojave jednog ili više simptoma napada.

11. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što se aerosol alprazolama primenjuje kada subjekt doživi senzornu ili iskustvenu auru.

12. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time, što je subjekt pacijent sa fokalnim napadom bez ometenosti svesti/svesnosti.

13. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 12, naznačen time, što je subjekt pacijent sa produženim fokalnim parcijalnim napadima, ili juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

14. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 13, naznačen time, što se alprazolam dostavlja inhalacijom u pluća subjekta da bi se postigao maksimalni terapijski efekat unutar 2 minuta od inhalacije alprazolama.

15. Alprazolam za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 14, naznačen time, što se aerosol alprazolama primenjuje neinvazivno duboko u pluća, proizvodeći time pouzdanu IV-sličnu farmakokinetiku, uz korišćenje uređaja koji se aktivira dahom, koji dostavlja alprazolam dok pacijent jednostavno vrši jedan inspirijum kroz usnik pomenutog uređaja, bez potrebe za bilo kakvom drugom koordinacijom.