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ES2316571T3 - Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria. - Google Patents

Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria. Download PDF

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ES2316571T3
ES2316571T3 ES02737131T ES02737131T ES2316571T3 ES 2316571 T3 ES2316571 T3 ES 2316571T3 ES 02737131 T ES02737131 T ES 02737131T ES 02737131 T ES02737131 T ES 02737131T ES 2316571 T3 ES2316571 T3 ES 2316571T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
condensation
aerosol
spray
triazolam
midazolam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02737131T
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua D. Rabinowitz
Alejandro C. Zaffaroni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alexza Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alexza Pharmaceuticals Inc filed Critical Alexza Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2316571T3 publication Critical patent/ES2316571T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Aerosol de condensación que contiene un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que: a) dicho aerosol de condensación contiene partículas que contienen menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico; y b) dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 5 µm.

Description

Administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria. Específicamente, se refiere a los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que se utilizan en terapia por inhalación.
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Antecedentes de la invención
Existe un número de composiciones comercializadas actualmente para el tratamiento de la ansiedad o el insomnio. Las composiciones contienen al menos un ingrediente activo que mantiene los efectos terapéuticos observados. Entre los ingredientes activos en dichas composiciones se encuentran el alprazolam, el estazolam, el midazolam y el triazolam. La patente WO9002737 describe benzodiazepinas para inhalación utilizando un inhalador dosificador. La patente US5388574 describe un aerosol de diazepam.
Se desea proporcionar una nueva vía de administración para el alprazolam, el estazolam, el midazolam, y el triazolam que produzca rápidamente concentraciones pico en el plasma del compuesto. El suministro de dicha vía es un objeto de la presente invención.
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Descripción resumida de la invención
La presente invención se refiere a la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria. Específicamente, se refiere a los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que se utilizan en terapia por inhalación.
En un aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.
Normalmente, el aerosol tiene una masa de al menos 1 \mug. Preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 10 \mug. Más preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 20 \mug.
Las partículas de aerosol comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 2,5%, el 1%, el 0,5%, el 0,1% ó el 0,03% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.
Normalmente, las partículas de aerosol comprenden menos del 90% en peso de agua. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 80% en peso de agua. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 70%, el 60%, el 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 10% ó el 5% en peso de agua.
Normalmente, al menos el 50% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa, en el que las formas cristalinas completan menos del 50% en peso del peso total de aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferentemente, al menos el 75% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa. Más preferentemente, al menos el 90% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa.
Normalmente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,02 mg/l y 10 mg/l. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,05 mg/l y 5 mg/l. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre
0,1 mg/l y 2 mg/l.
Normalmente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{7} partículas/ml. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{8} partículas/ml.
Las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 5 micrones. Preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 3 micrones. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 2 ó 1
micrones.
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Normalmente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.
Normalmente, el aerosol se forma mediante el calentamiento de una composición que contiene alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para formar un vapor y posteriormente permitir condensarse al vapor en el aerosol.
En un aspecto del procedimiento de la presente invención, el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam se administran a un mamífero a través de una vía inhalatoria. El procedimiento comprende: a) el calentamiento de una composición, en el que la composición comprende al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam; y, b) el permitir enfriarse al vapor, formando de este modo un aerosol de condensación que comprende partículas, que es inhalada por el mamífero. Preferentemente, la composición que se calienta comprende al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, la composición comprende el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.
Normalmente, las partículas de aerosol administradas comprenden al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.
Normalmente, el aerosol tiene una masa de al menos 1 \mug. Preferentemente, el aerosol tiene una de al menos 10 \mug. Más preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 20 \mug.
Las partículas de aerosol administradas comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.
Preferentemente, las partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 2,5%, el 1%, el 0,5%, el 0,1% ó el 0,03% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.
Normalmente, las partículas de aerosol comprenden menos del 90% en peso de agua. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 80% en peso de agua. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 70%, el 60%, el 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 10% ó el 5% en peso de agua.
Normalmente, al menos el 50% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa, en la que las formas cristalinas completan menos del 50% en peso del peso total de aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferentemente, al menos el 75% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa. Más preferentemente, al menos el 90% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa.
Las partículas del aerosol de condensación administrado tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 5 micrones. Preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 3 micrones. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 2 ó 1 micrones.
Normalmente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.
Normalmente, el aerosol administrado tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,02 mg/l y 10 mg/l. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,05 mg/l y 5 mg/l. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,1 mg/l y 2 mg/l.
Normalmente, el aerosol administrado tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{7} partículas/ml. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{8} partículas/ml.
Normalmente, la velocidad de formación de partículas de aerosol inhalable del aerosol de condensación administrado es superior a las 10^{8} partículas por segundo. Preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a las 10^{9} partículas inhalables por segundo. Más preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a las 10^{10} partículas inhalables por segundo.
Normalmente, el aerosol administrado se forma a una velocidad superior a los 0,1 mg/s. Preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a los 0,25 mg/s. Más preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a 0,5, 1 ó 2 mg/s.
Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el alprazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.
Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el estazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.
Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el midazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de midazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de midazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de midazolam se administran en una sola inspiración.
Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el triazolam, entre 0,006 mg y 0,5 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,0125 mg y 0,25 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,025 mg y 0,125 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.
Normalmente, el aerosol de condensación administrado tuvo como resultado una concentración pico en el plasma de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en el mamífero inferior a 1 h. Preferentemente, la concentración pico en el plasma se alcanza en menos de 0,5 h. Más preferentemente, la concentración pico en el plasma se alcanza en menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ó 0,005 h (medida arterial).
En un aspecto del equipo de la presente invención, se proporciona un equipo para la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria a un mamífero, que comprende: a) una composición que comprende al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam; y, b) un dispositivo que forma un alprazolam, un estazolam, un midazolam o un triazolam que contiene el aerosol de la composición, para la inhalación por el mamífero. Preferentemente, la composición comprende al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, la composición comprende al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.
El dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para el calentamiento de la composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para formar un vapor; b) un elemento que permite enfriarse al vapor para formar un aerosol; y, c) un elemento que permite al mamífero inhalar el aerosol.
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Breve descripción de la figura
La Figura 1 representa un dispositivo utilizado para administrar alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles para un mamífero a través de una vía inhalatoria.
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Descripción detallada de la invención Definiciones
El "diámetro aerodinámico" de una partícula dada se refiere al diámetro de una gotita esférica con una densidad de 1 g/ml (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula dada.
El "aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas.
La "densidad de la masa del fármaco del aerosol" se refiere a la masa de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam por unidad de volumen de aerosol.
La "densidad de la masa del aerosol" se refiera a la masa de materia particulada por unidad de volumen de aerosol.
La "densidad de partícula del aerosol" se refiere al número de partículas por unidad de volumen de aerosol.
El "alprazolam" se refiere al 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{17}H_{13}ClN_{4}.
El "producto de degradación del alprazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del alprazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).
La "partícula amorfa" se refiere a una partícula que no contiene más del 50% en peso de una forma cristalina. Preferentemente, la partícula no contiene más del 25% en peso de una forma cristalina. Más preferentemente, la partícula no contiene más del 10% en peso de una forma cristalina.
El "aerosol de condensación" se refiere a un aerosol formado por la vaporización de una sustancia seguido por la condensación de la sustancia en un aerosol.
El "estazolam" se refiere al 8-cloro-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{16}H_{11}ClN_{4}.
El "producto de degradación del estazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del estazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).
La "densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de la masa del fármaco del aerosol producida por un dispositivo de inhalación y administrado en un volumen típico de ventilación pulmonar.
La "densidad de la masa del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de la masa del aerosol producida por un dispositivo de inhalación y administrado en un volumen típico de ventilación pulmonar.
La "densidad de partícula del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de partícula del aerosol de las partículas de tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas por un dispositivo de inhalación y administradas en un volumen típico de ventilación pulmonar.
El "diámetro aerodinámico de la mediana de la masa" o "DAMM" de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico por el que la mitad de la masa particulada del aerosol se contribuye mediante partículas con un diámetro aerodinámico más grande que el DAMM y la mitad de las partículas con un diámetro aerodinámico más pequeño que el DAMM.
El "midazolam" se refiere al 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4] benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{18}H_{13}ClFN_{3}.
El "producto de degradación del midazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del midazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).
La "velocidad de formación del aerosol" se refiere a la masa de la materia particulada aerosolizada producida por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
La "velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable" se refiere al número de partículas de tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
"La velocidad de formación del aerosol del fármaco" se refiere a la masa de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam aerosolizados producida por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.
La "velocidad de sedimentación" se refiere a la velocidad terminal de una partícula de aerosol que padece sedimentación gravitacional en el aire.
El "triazolam" se refiere al 8-cloro-6-(-o-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{4}.
El "producto de degradación del triazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del triazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).
El "volumen típico de ventilación pulmonar" se refiere a 1 litro para un paciente adulto y 15 ml/kg para un paciente pediátrico.
El "vapor" se refiere a un gas, y la "fase vapor" se refiere a una fase gas. El término "vapor térmico" se refiere a una fase vapor, un aerosol, o una mezcla de fases aerosol - vapor, formada preferentemente por calentamiento.
Formación de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles
Cualquier procedimiento adecuado se utiliza para formar los aerosoles de la presente invención. Un procedimiento preferido, sin embargo, supone el calentamiento de una composición que comprende alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para producir un vapor, seguido por el enfriamiento del vapor para que condense para proporcionar un alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que comprenden el aerosol (aerosol de condensación). La composición se calienta en una de las dos formas: como un compuesto activo puro (es decir, alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam puros); o, como una mezcla del compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Normalmente, la composición se calienta en un soporte sólido.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, cuando se calientan, simultáneamente se volatilizan, se aerosolizan y se inhalan con el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Las clases de dichos excipientes son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, disolventes gaseosos, fluidos supercríticos, líquidos y sólidos. Los siguientes forman parte de una lista de portadores ejemplares dentro de las clases: agua; terpenos, tales como el mentol; alcoholes, tales como el etanol, el propilenglicol, el glicerol y otros alcoholes similares; la dimetilformamida; la dimetilacetamida; la cera; el dióxido de carbono supercrítico; el hielo seco; y sus mezclas.
Los soportes sólidos, en los que se calienta la composición, tienen una variedad de formas. Ejemplos de dichas formas incluyen, sin limitación, cilindros de menos de 1,0 mm de diámetro, cajas de menos de 1,0 mm de grosor y casi cualquier forma penetrada por pequeños poros (por ejemplo, de menos de 1,0 mm de tamaño). Preferentemente, los soportes sólidos proporcionan una gran relación superficie/volumen (por ejemplo, superior a 100 por metro) y una gran relación superficie/masa (por ejemplo, superior a 1 cm^{2} por gramo).
Un soporte sólido de una forma se puede también transformar en otra forma con diferentes propiedades. Por ejemplo, una caja de 0,25 mm de grosor tiene una relación superficie/volumen de aproximadamente 8.000 por metro. Haciendo rodar la caja en un cilindro hueco de 1 cm de diámetro produce un soporte que conserva la elevada relación superficie/masa de la caja original pero tiene una relación superficie/volumen inferior (aproximadamente 400 por metro).
Se utiliza un número de materiales diferentes para construir los soportes sólidos. Las clases de dichos materiales incluyen, sin limitación, los metales, los materiales inorgánicos, los materiales carbonosos y los polímeros. Los siguientes son ejemplos de clases de materiales: aluminio, plata, oro, acero inoxidable, cobre y tungsteno; sílice, vidrio, silicio y alúmina; grafito, carbones porosos, hilos de carbón y fieltros de carbón; politetrafluoroetileno y polietilenglicol. Se utilizan también combinaciones de materiales y variantes recubiertas de materiales.
Cuando se utiliza el aluminio como un soporte sólido, es un material adecuado la lámina de aluminio. Ejemplos de materiales basados en sílice, alúmina y silicio incluyen la sílice amorfa S-5631 (Sigma, St. Louis, Missouri), la BCR171 (una alúmina con un área de superficie definida superior a los 2 m^{2}/g de Aldrich, St. Louis, Missouri) y una lámina de silicio como la utilizada en la industria de los semiconductores. Los hilos y los fieltros de carbón que se encuentran disponibles son los de American Kynol, Inc., Nueva York, Nueva York. Las resinas de cromatografía tales como el octadecil silano enlazadas químicamente a la sílice porosa son ejemplos de variantes recubiertas de la sílice.
El calentamiento de las composiciones de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se lleva a cabo utilizando cualquier procedimiento adecuado. Ejemplos de procedimientos mediante los cuales se puede generar el calor incluyen los siguientes: el paso de la corriente a través de un elemento con resistencia eléctrica; la absorción de radiación electromagnética, tal como microondas o luz láser; y, las reacciones químicas exotérmicas, tales como la disolución exotérmica, la hidratación de materiales pirofóricos y la oxidación de materiales combustibles.
Administración de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles
El alprazolam, el estazolam, el midazolam y el triazolam que contienen los aerosoles de la presente invención se administran a un mamífero utilizando un dispositivo de inhalación. Cuando el aerosol es un aerosol de condensación, el dispositivo tiene al menos tres elementos: un elemento para calentar el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam que contiene una composición para formar un vapor; un elemento que permite enfriarse al vapor, proporcionando de este modo un aerosol de condensación; y, un elemento que permite al mamífero inhalar el aerosol. Varios procedimientos adecuados de calentamiento se describieron anteriormente. El elemento que permite el enfriamiento es, en su forma más simple, un corredor inerte que une los medios de calentamiento con los medios de inhalación. El elemento que permite la inhalación es un portal de salida del aerosol que forma una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del mamífero.
Un dispositivo utilizado para administrar alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene el aerosol se describe en referencia en la Figura 1. El dispositivo de administración 100 tiene un extremo proximal 102 y un extremo distal 104, un módulo de calentamiento 106, una fuente de energía 108, y una boquilla 110. Una composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se deposita en una superficie 112 del módulo de calentamiento 106. Con la activación de un interruptor activado por el usuario 114, la fuente de alimentación 108 inicia el calentamiento del módulo de calentamiento 106 (por ejemplo, a través de la ignición de fuel combustible o el paso de corriente a través de un elemento resistivo de calentamiento). La composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se volatiliza debido al calentamiento del módulo de calentamiento 106 y condensa para formar un aerosol de condensación antes de alcanzar la boquilla 110 en el extremo proximal del dispositivo 102. El flujo de aire que se desplaza desde el extremo distal del dispositivo 104 hasta la boquilla 110 lleva el aerosol de condensación hacia la boquilla 110, donde es inhalado por el mamífero.
Los dispositivos, si se desea, contienen una variedad de componentes para facilitar la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido por la técnica para controlar el tiempo de aerosolización del fármaco en relación con la inhalación (por ejemplo, la actuación de la respiración), para proporcionar la reacción a los pacientes en una velocidad y/o volumen de inhalación, para prevenir un uso excesivo (es decir, una posibilidad de "bloqueo"), para prevenir el uso por personal no autorizado, y/o para registrar historiales de dosificación.
Dosis de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles
Para el manejo a corto plazo del insomnio, el estazolam se administra por vía oral en efectivos de 1 mg ó 2 mg (Comprimidos de PROSOM^{TM}). El alprazolam se utiliza para el tratamiento de los desórdenes de ansiedad y se proporciona para administración oral en efectivos de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg ó 2 mg (Comprimidos de XANAX®). El midazolam se administra (mediante inyección o jarabe) como un anestésico o un ansiolítico en una dosis típica de 0,5 mg a 4 mg (VERSED®). El triazolam se utiliza para tratar el insomnio como una formulación oral en efectivos de 0,125 mg y 0,25 mg (Comprimidos de HALCION®).
Como aerosoles, se proporcionan generalmente de 0,05 mg a 4 mg de estazolam, de 0,05 mg a 4 mg de alprazolam, de 0,05 mg a 4 mg de midazolam y de 0,006 mg a 0.5 mg de triazolam, por inspiración para las mismas indicaciones. Una dosis típica de un aerosol de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se administra como una simple inhalación o como una serie de inhalaciones tomadas en una hora o menos (suma de iguales dosis de las cantidades inhaladas). Cuando el fármaco se administra como una serie de inhalaciones, se puede administrar en cada inhalación una cantidad diferente. La cantidad de dosis de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en forma de aerosol no es generalmente superior a dos veces la dosis estándar del fármaco administrado por vía oral o por inyección.
Uno puede determinar la dosis apropiada de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles para tratar una condición particular utilizando procedimientos tales como experimentos con animales y un ensayo clínico de determinación de dosis (Fase I/II). Un experimento con animales supone medir las concentraciones de plasma de un animal después de su exposición al aerosol. En dichos estudios se utilizan normalmente mamíferos tales como los perros o los primates, ya que sus sistemas respiratorios son similares a los de un humano. Los niveles de dosis inicial para probar en los humanos son generalmente inferiores o iguales a la dosis en el modelo del mamífero que da lugar en los niveles de fármaco en el plasma asociados con un efecto terapéutico en los humanos. El aumento de dosis en los humanos se lleva entonces a cabo, hasta que se obtenga una respuesta terapéutica óptima o se encuentre una toxicidad limitante de la dosis.
Análisis de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles
La pureza de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol se determina utilizando un cierto número de procedimientos, cuyos ejemplos se encuentran descritos en Sekine et al., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y Martin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989). Un procedimiento supone la formación del aerosol en un dispositivo a través del cual se mantiene un flujo de gas (por ejemplo, flujo de aire), generalmente a una velocidad entre 0,4 y 60 l/min. El flujo de gas lleva el aerosol en uno o más trampas. Después del aislamiento de la trampa, el aerosol se somete a una técnica analítica, tal como una cromatografía de gases o líquida, que permite una determinación de la pureza de la composición.
Se utiliza una variedad de diferentes trampas para la recogida del aerosol. La siguiente lista contiene ejemplos de dichas trampas: filtros; lana de vidrio; impingers; trampas de disolventes, tales como las trampas de etanol, metanol, acetona y diclorometano enfriados con hielo seco a diferentes valores de pH; jeringas que hacen un muestreo del aerosol; recipientes vacíos, a baja presión (por ejemplo, en vacío) en los que el aerosol se encuentra extraído; y, recipientes vacíos que rodean o encierran totalmente el aerosol que genera el dispositivo. Cuando se utiliza un sólido tal como una lana de vidrio, se extrae normalmente con un disolvente tal como el etanol. El extracto de disolvente se somete mejor al análisis que el sólido (es decir, la lana de vidrio) por sí mismo. Cuando se utilizan una jeringa o un recipiente, el recipiente es extraído de modo parecido con un disolvente.
La cromatografía de gases o líquida analizada anteriormente contiene un sistema de detección (es decir, un detector). Dichos sistemas de detección son bien conocidos por la técnica e incluyen, por ejemplo, los detectores de ionización de llama, de absorción de fotones y de espectrometría de masas. Una ventaja de un detector de espectrometría de masas es que se puede utilizar para determinar la estructura de los productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.
La distribución del tamaño de partículas de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol se determina utilizando cualquier procedimiento adecuado por la técnica (por ejemplo, la impactación de cascada). Un Impactador de Cascada No Viable de Ocho Etapas de Andersen (Andersen Instruments, Smyrna, Georgia) unido a un tubo de horno mediante un mecanismo de cascada simulada (mecanismo de cascada USP, Andersen Instruments, Smyrna, Georgia) es un sistema utilizado para los estudios de impactación de cascada.
La densidad de la masa del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo la masa recogida en la cámara. Normalmente, el aerosol se extrae en la cámara al existir un gradiente de presiones entre el dispositivo y la cámara, en el que la cámara se encuentra a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara se podría aproximar al volumen de ventilación pulmonar de un paciente inhalando.
La densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo la cantidad de compuesto activo del fármaco recogida en la cámara. Normalmente, el aerosol se extrae en la cámara al existir un gradiente de presiones entre el dispositivo y la cámara, en el que la cámara se encuentra a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara se podría aproximar al volumen de ventilación pulmonar de un paciente inhalando. La cantidad de compuesto activo del fármaco recogida en la cámara se determina mediante extracción en la cámara, que conduce al análisis cromatográfico del extracto y comparando los resultados del análisis cromatográfico a los de un estándar que contiene cantidades conocidas de fármaco.
La densidad de partícula del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración del fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara. Se puede medir directamente el número de partículas de un tamaño dado basándose en las propiedades de dispersión de la luz de las partículas. Alternativamente, el número de partículas de un tamaño dado se puede determinar midiendo la masa de las partículas dentro de un rango de tamaño dado y calculando el número de partículas basándose en la masa tal y como sigue: Número total de partículas = Suma (desde el rango de tamaño 1 hasta el rango de tamaño N) del número de partículas en cada rango de tamaños. Número de partículas en un rango de tamaños dado = Masa en el rango de tamaños/Masa de una partícula típica en el rango de tamaños. Masa de una partícula típica en un rango de tamaños dado = \pi \cdot D^{3} \cdot \varphi/6, donde D es un diámetro de partícula típico en el rango de tamaños (generalmente, el límite principal de los DAMMs que definen el rango de tamaños) en micrones, \varphi es la densidad de la partícula (en g/ml) y la masa viene dada en unidades de picogramos (g^{-12}).
La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La administración dura un periodo de tiempo fijo (por ejemplo, 3 segundos), y el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara se determina tal y como se perfiló anteriormente. La velocidad de formación de partículas es igual al número de partículas de 100 nm a 5 micrones recogidas, dividido por el tiempo de duración de la recogida.
La velocidad de formación del aerosol se determina, por ejemplo, mediante la administración del fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La administración dura un periodo de tiempo fijo (por ejemplo, 3 segundos), y la masa del material particulado recogido se determina pesando la cámara confinada antes y después de la administración del material particulado. La velocidad de formación del aerosol es igual al incremento de la masa en la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Alternativamente, cuando un cambio en la masa del dispositivo o componente de administración del mismo sólo puede ocurrir al liberar la materia particulada en fase aerosol, la masa del material particulado se puede igualar con la masa perdida del dispositivo o el componente durante la administración del aerosol. En este caso, la velocidad de formación del aerosol es igual a la disminución de la masa del dispositivo o el componente durante el evento de administración dividido por la duración del evento de administración.
La velocidad de formación del aerosol del fármaco se determina, por ejemplo, mediante la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación por encima de un periodo fijo de tiempo (por ejemplo, 3 segundos). Cuando el aerosol es alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam puros, la cantidad de fármaco recogido en la cámara se mide tal y como se describió anteriormente. La velocidad de formación del aerosol del fármaco es igual a la cantidad de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam recogida en la cámara dividida por la duración del tiempo de recogida. Cuando el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam que contiene el aerosol comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptables, multiplicando la velocidad de la formación del aerosol por el porcentaje de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en el aerosol proporciona la velocidad de formación del aerosol del
fármaco.
Utilidad del Alprazolam, Estazolam, Midazolam y Triazolam que Contienen los Aerosoles
Los típicos usos de los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam incluyen, sin limitación, los siguientes: el alivio de los síntomas de ansiedad situacional, el alivio de los ataques de pánico agudos, la relajación del músculo esquelético, el tratamiento de náuseas y vómitos, inducción al sueño, y la sedación para procedimientos médicos o dentales. Los aerosoles que contienen alprazolam y estazolam se distinguen de los aerosoles que contienen midazolam y triazolam principalmente por sus duraciones de acción, con el alprazolam y el estazolam que tienen unas vidas medias de aproximadamente 12 horas y el midazolam y el triazolam que tienen unas vidas medias de aproximadamente 3 horas. De este modo, los aerosoles que contienen el triazolam o el midazolam se utilizan normalmente en casos donde se desea una rápida disminución del efecto (por ejemplo, en la sedación para procedimientos médicos o dentales). En contraste, los aerosoles que contienen el alprazolam o el estazolam se utilizan normalmente en casos donde se desea una acción sostenida (por ejemplo, en el caso de un ataque de pánico, donde una rápida disminución del efecto podría predisponer a otro episodio de pánico).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, más que limitar, la presente invención.
El alprazolam, el estazolam y el triazolam se adquieren a Sigma (www.sigma-aldrich.com). El midazolam se adquiere a Gyma Laboratories of America, Inc. (Westbury, Nueva York).
Ejemplo 1 Volatilización del Alprazolam
Una solución de 2,6 mg de alprazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 75 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 6 segundos proporcionó vapor térmico de alprazolam (incluyendo el aerosol de alprazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de alprazolam puro. Para obtener aerosoles de pureza superior, uno puede revestir una cantidad menor de fármaco, produciendo una película más fina a calentar. Una disminución lineal en el grosor de la película se asocia con una disminución lineal en impurezas.
Ejemplo 2 Volatilización del Estazolam
Una solución de 2,0 mg de estazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 60 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 3 segundos, seguido por 45 V durante 11 segundos, proporcionó vapor térmico de estazolam (incluyendo el aerosol de estazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de estazolam puro.
Ejemplo 3 Volatilización del Midazolam
Una solución de 5,0 mg de midazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 60 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 6 segundos proporcionó vapor térmico de midazolam (incluyendo el aerosol de midazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de midazolam puro.
Ejemplo 4 Tamaño de Partícula, Densidad de Partícula y Velocidad de Formación de Partícula Inhalable del Aerosol de Midazolam
Una solución de 17,1 mg de midazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En 1 segundo, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la recogida del aerosol terminado después de 6 segundos. Se analizó el aerosol conectando el frasco de 1 litro a un impactador de cascada no viable de Andersen de ocho etapas. Los resultados se representan en la Tabla 1. El DAMM del aerosol recogido era de 2,8 micrones con una desviación estándar geométrica de 1,9. También se representa en la Tabla 1 el número de partículas recogidas en diversas etapas del impactador de cascada, dado por la masa recogida en la etapa dividido por la masa de una partícula típica retenida en aquella etapa. La masa de una sola partícula de diámetro D viene dada por el volumen de la partícula, \pi \cdot D^{3} / 6, multiplicado por la densidad del fármaco (tomada como 1 g/cm^{3}). La densidad de partícula de aerosol inhalable es la suma del número de partículas recogidas en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el volumen recogido de 1 litro, dando una densidad de partícula de aerosol inhalable de 5,5 x 10^{7} partículas/ml. La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable es la suma de los números de partículas recogidas en las etapas 3 a la 8 dividido por el tiempo formación de 6 segundos, dando una velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable de 9,1 x 10^{9} partículas/segundo.
TABLA 1 Determinación de las características de un aerosol de condensación de midazolam mediante impactación de cascada utilizando un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen funcionando a 1 pie cúbico por minuto de flujo de aire
1
Ejemplo 5 Densidad de la Masa del Fármaco y Velocidad de Formación del Aerosol del Fármaco del Aerosol de Midazolam
Una solución de 16,7 mg de midazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En pocos segundos, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la formación del aerosol terminado después de 6 segundos. Se permitió sedimentar al aerosol en las paredes del frasco de 1 litro durante aproximadamente 30 minutos. El frasco es entonces extraído con diclorometano y el extracto se analizó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección mediante absorción de luz a 225 nm. La comparación con estándares que contienen cantidades conocidas del midazolam reveló que se ha recogido en el frasco 8,12 mg de midazolam de pureza superior al 99%, teniendo como resultado una densidad de la masa del fármaco del aerosol de 8,12 mg/l. La lámina de aluminio sobre la que el midazolam se ha recubierto antes se pesó después del experimento. De los 16,7 mg recubiertos al principio en el aluminio, todo el material mostró que se había aerosolizado en el periodo de tiempo de 6 segundos, implicando una velocidad de formación del aerosol del fármaco de 2,7 mg/s.
Ejemplo 6 Volatilización del Triazolam
Una solución de 2,0 mg de triazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 75 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 2 segundos, seguido por 45 V durante 8 segundos, proporcionó vapor térmico de triazolam (incluyendo el aerosol de triazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,85% de triazolam puro.
Ejemplo 7 Tamaño de Partícula, Densidad de Partícula y Velocidad de Formación de Partícula Inhalable del Aerosol de Triazolam
Una solución de 16,4 mg de triazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En 1 segundo, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la recogida del aerosol terminado después de 6 segundos. Se analizó el aerosol conectando el frasco de 1 litro a un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen. Los resultados se representan en la Tabla 2. El DAMM del aerosol recogido era de 2,2 micrones con una desviación estándar geométrica de 2. También se representa en la Tabla 2 el número de partículas recogidas en diversas etapas del impactador de cascada, dado por la masa recogida en la etapa dividido por la masa de una partícula típica retenida en aquella etapa. La masa de una sola partícula de diámetro D viene dada por el volumen de la partícula, \pi \cdot D^{3}/6, multiplicado por la densidad del fármaco (tomada como 1 g/cm^{3}). La densidad de partícula de aerosol inhalable es la suma del número de partículas recogidas en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el volumen recogido de 1 litro, dando una densidad de partícula de aerosol inhalable de 3,8 x 10^{6} partículas/ml. La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable es la suma de los números de partículas recogidas en las etapas 3 a la 8 dividido por el tiempo formación de 6 segundos, dando una velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable de 6 x 10^{8} partículas/segundo.
TABLA 2 Determinación de las características de un aerosol de condensación de triazolam mediante impactación de cascada utilizando un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen funcionando a 1 pie cúbico por minuto de flujo de aire
2
Ejemplo 8 Densidad de la Masa del Fármaco y Velocidad de Formación del Aerosol del Fármaco del Aerosol de Triazolam
Una solución de 0,6 mg de triazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La lana de vidrio se colocó en el tubo que conecta el frasco al pistón. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En pocos segundos, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la formación del aerosol terminado después de 6 segundos. Se permitió sedimentar al aerosol en las paredes del frasco de 1 litro durante aproximadamente 30 minutos. El frasco y la lana de vidrio son entonces extraídos con diclorometano y el extracto se analizó mediante HPLC con detección mediante absorción de luz a 225 nm. La comparación con estándares que contienen cantidades conocidas del triazolam reveló que se han recogido en el frasco 0,17 mg de triazolam de pureza superior al 99%, teniendo como resultado una densidad de la masa del fármaco del aerosol de 0,17 mg/l. La lámina de aluminio sobre la que el triazolam se ha recubierto antes se pesó después del experimento. De los 0,6 mg recubiertos al principio en el aluminio, todo el material mostró que se había aerosolizado en el periodo de tiempo de 6 segundos, implicando una velocidad de formación del aerosol del fármaco de 0,1 mg/s.
Ejemplo 9 Administración de Triazolam a un Perro
Se provocó una apnea a un perro, que se expuso posteriormente a un flujo de aire de 15 slpm que contenía
140 \mug de triazolam (aerosol de condensación formado por la volatilización de triazolam sobre un sustrato metálico calentado; DAMM \sim 1,1) a través de un tubo endotraqueal. Esto correspondió a aproximadamente un volumen de aire de inhalación de 625 cc administrado al perro. Una vez el perro hubo recibido el aerosol de triazolam, una válvula de suministro de aire se desconectó durante 5 segundos, que estimuló un bloqueo de la respiración de 5 segundos. Después del bloqueo, se permitió al perro exhalar a través de un filtro espiratorio. Se tomaron muestras de sangre arterial en los siguientes intervalos: 0 minutos, 0,25 minutos, 0,5 minutos, 1 minuto, 1,5 minutos, 2 minutos, 10 minutos y 30 minutos. El análisis HPLC de las muestras de sangre indicó que el T_{max} para el triazolam era de aproximadamente 0,25 minutos, con una concentración alcanzada superior a los 100 ng/ml.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9002737 A [0002]
\bullet US 5388574 A [0002]
Documentos que no son patentes citados en la descripción
\bulletSEKINE et al. Journal of Forensic Science, 1987, vol. 32, 1271-1280 [0073]
\bulletMARTIN et al. Journal of Analytic Toxicology, 1989, vol. 13, 158-162 [0073]

Claims (25)

1. Aerosol de condensación que contiene un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que:
a)
dicho aerosol de condensación contiene partículas que contienen menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico; y
b)
dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 5 \mum.
2. Aerosol de condensación según la Reivindicación 1, formado por la volatilización del compuesto terapéutico bajo condiciones eficaces para producir un vapor del compuesto terapéutico y una condensación del vapor para formar dichas partículas.
3. Aerosol de condensación según la Reivindicación 2, en el que dicha volatilización incluye el calentamiento de un soporte sólido cubierto con una composición que comprende el compuesto terapéutico para volatilizar el compuesto terapéutico de la composición cubierta.
4. Aerosol de condensación según la Reivindicación 2 ó 3, en el que dicha condensación incluye el permitir enfriarse al vapor.
5. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
6. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
7. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 5% en peso de compuesto terapéutico.
8. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 90% en peso del compuesto terapéutico.
9. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 3 \mum.
10. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para utilizar en una terapia por inhalación.
11. Composición para la administración de un compuesto terapéutico, comprendiendo la composición un aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10.
12. Procedimiento de producción de un compuesto terapéutico en forma de aerosol que comprende:
a)
la volatilización de un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam bajo condiciones efectivas para producir un vapor del compuesto terapéutico, en el que dicha volatilización comprende el calentamiento de una composición que comprende al menos el 5% en peso del compuesto terapéutico; y
b)
la condensación del vapor para proporcionar de este modo un aerosol de condensación que comprende partículas que comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico y que tiene un DAMM menor de 5 \mum.
13. Procedimiento según la Reivindicación 12, en el que la etapa a) comprende el calentamiento de un soporte sólido cubierto con una composición que comprende el compuesto terapéutico para volatilizar el compuesto terapéutico a partir de la composición cubierta.
14. Procedimiento según la Reivindicación 12, en el que la etapa a) comprende el calentamiento de un soporte sólido en el que una composición que comprende el compuesto terapéutico se deposita para volatilizar el compuesto terapéutico de la composición depositada.
15. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 14, en el que la etapa b) comprende el permitir enfriarse al vapor para proporcionar de este modo el aerosol de condensación.
16. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 15, en el que dichas partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
17. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 15, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
18. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 17, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 90% en peso del compuesto terapéutico.
19. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 18, en el que dichas partículas se forman a una velocidad superior a 0,5 mg/s.
20. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 18, en el que dichas partículas se forman a una velocidad superior a 1 mg/s.
21. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 20, en el que dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 3 \mum.
22. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 21, en el que el aerosol de condensación se utiliza en una terapia por inhalación.
23. Equipo para la administración de un aerosol de compuesto terapéutico por condensación, en el que el equipo comprende:
a)
una composición que comprende un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que la composición comprende al menos el 5% en peso del compuesto terapéutico; y
b)
un dispositivo que forma un aerosol de condensación que contiene el compuesto terapéutico de la composición;
\quad
en el que el dispositivo comprende:
i)
un elemento para el calentamiento de la composición para formar un vapor;
ii)
un elemento que permite enfriarse al vapor para formar un aerosol de condensación; y
iii)
un elemento que permite la inhalación del aerosol.
24. Equipo según la Reivindicación 23, en el que el aerosol de condensación se utiliza en terapia por inhalación.
25. Equipo según la Reivindicación 23 ó 24, en el que el aerosol de condensación es el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10.
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