RS65060B1

RS65060B1 - Sastavi inhibitora dopa dekarboksilaze

Info

Publication number: RS65060B1
Application number: RS20240006A
Authority: RS
Inventors: Oron Yacoby-Zeevi
Original assignee: Neuroderm Ltd
Priority date: 2014-03-13
Filing date: 2015-03-12
Publication date: 2024-02-29
Also published as: DK3116475T3; US20210038505A1; EP4299128A3; US20190151233A1; IL247668B; CA2942244A1; HRP20231716T1; US20150352212A1; ES2967693T3; FI3777833T3; WO2015136538A1; PT3777833T; AU2015228369B2; JP6591995B2; HUE052642T2; RU2016135952A; CN106413754A; HUE064818T2; RU2684105C2; RU2016135952A3

Description

Opis

Tehnička oblast

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave karbidope i levodope, koje sadrže sigurnu i podnošljivu koncentraciju hidrazina, kao i sastave za upotrebu i komplete koji ih sadrže.

Osnova pronalaska

Parkinsonova bolest je degenerativno stanje karakterisano time što je smanjena koncentracija neurotransmitera dopamina u mozgu. Levodopa (L-dopa ili L-3,4-dihidroksifenilalanin) je neposredni metabolički prekursor dopamina koji, za razliku od dopamina, može da pređe krvno-moždanu barijeru i najčešće se koristi za obnavljanje koncentracije dopamina u mozgu. Poslednjih 40 godina levodopa se pokazala kao najefikasnija terapija za lečenje Parkinsonove bolesti.

Međutim, levodopa ima kratak poluživot u plazmi što, čak i pod najboljim uobičajenim trenutnim standardom nege, dovodi do pulsirajuće dopaminergičke stimulacije. Dugotrajna terapija je stoga komplikovana motoričkim fluktuacijama i diskinezijom koji mogu predstavljati izvor značajnog invaliditeta za neke pacijente. Terapijska strategija koja bi mogla da isporuči levodopaldopamin u mozak na kontinuiraniji i više fiziološki način pružila bi prednosti standardne levodope sa smanjenim motoričkim komplikacijama i veoma je potrebna pacijentima koji pate od Parkinsonove bolesti i drugih neuroloških poremećaja ili poremećaja kretanja (Olanow, Mov. Dis., 2008, 23 (Suppl.3), S613-S622).

Razvijene su oralne formulacije levodope sa produženim oslobađanjem, ali se pokazalo da takvi preparati nisu ništa efikasniji od standardnih tableta.

Kontinuirana primena levodope intraduodenalnom primenom ili infuzijom takođe je pokušana korišćenjem infuzionih pumpi ili flastera. Takve terapije, posebno intraduodenalno, su izuzetno invazivne i nezgodne.

Metaboličku transformaciju levodope u dopamin katalizuje enzim dekarboksilaze aromatične L-amino kiseline, sveprisutni enzim sa posebno visokim koncentracijama u sluzokoži creva, jetri, mozgu i moždanim kapilarima.

Zbog mogućnosti ekstracerebralnog metabolizma levodope, neophodno je davati velike doze levodope što dovodi do visokih ekstracerebralnih koncentracija dopamina koje kod nekih pacijenata izazivaju mučninu. Zbog toga se levodopa obično primenjuje istovremeno sa oralnom primenom inhibitora dopa dekarboksilaze, kao što su karbidopa ili benzerazid, koji smanjuje za 60 - 80 % dozu levodope potrebnu za kliničku reakciju, i na taj način sprečava određene njene nuspojave inhibiranjem konverzije levodope u dopamin izvan mozga.

Različite oralne formulacije zajedno sa inhibitorima enzima povezanih sa metaboličkom razgradnjom levodope su dobro poznate, npr. inhibitori dekarboksilaze kao što su karbidopa i benzerazid, inhibitori monoamon oksidaze (MAO)-A ili MAO-B kao što su moklobemid, razagilin, selegilin i safinamid i inhibitori katehol-O-metil transferaze (COMT) kao što su tolkapon i entakapon. Trenutno dostupni lekovi za oralnu upotrebu uključuju SINEMET<®>i SINEMET<®>CR tablete sa produženim oslobađanjem koje uključuju karbidopu ili levodopu;

MADOPAR<®>tablete koje sadrže levodopu i benzerazid; i STALEVO<®>tablete koje sadrže karbidopu, entakapon i levodopu.

US2005/070608 otkriva stabilne sastave levodope i

karbidope. US2014/051755 otkriva postupak lečenja neurološkog poremećaja ili poremećaja kretanja kod pacijenta kome je to potrebno, a sadrži subkutanu primenu pomenutom pacijentu farmaceutski prihvatljivog sastava koji sadrži levodopu i opciono karbidopu i opciono entakapon ili tolkapon, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što se pomenuti sastav primenjuje uglavnom kontinuirano, a sastavi se mogu koristiti u opisanom postupku.

Karbidopa je nekompetitivni inhibitor DOPA dekarboksilaze. Kada se pomeša sa levodopom, karbidopa inhibira perifernu konverziju levodope u dopamin. To rezultira povećanom dostupnošću levodope za transport u centralni nervni sistem. Karbidopa takođe inhibira metabolizam levodope u gastrointestinalnom traktu, čime se povećava bioraspoloživost levodope. Koristi se kod Parkinsonove bolesti za smanjenje perifernog efekta dopamina. Gubitak funkcionalne grupe hidrazina predstavlja glavni metabolički put za karbidopu.

Hidrazin (N2H4) i njegove soli se koriste u farmaceutskoj industriji kao međuproizvod za proizvodnju lekova sa različitim terapeutskim efektima uključujući inhibitore dekarboksilaze, sa antihipertenzivnim i antibakterijskim dejstvom. Bio je uzrok teških nuspojava na centralni nervni sistem, jetru i bubrege. Pored ovih nuspojava, životinje korištene za eksperimente su pokazale i sledeće simptome: gubitak telesne težine, anemiju, hipoglikemiju, masnu degeneraciju jetre i konvulzije. Takođe se pokazalo da hidrazin izaziva oštećenje DNK, genske mutacije i aberacije hromozoma („Environmental health criteria No.68 hydrazine“ (1987.)) i indukuje rast tumora kod miševa, hrčaka i pacova nakon oralne, intraperitonealne i inhalacione primene (MacEwan, J.D., Vernot, E.H., Haun C.C., et al., „Chronic inhalation toxicity of hydrazine: oncogenic

effects“ (1981.). Air Force Aerospace Medical Research Laboratory, Wright-Patterson Air Force Base, Ohajo, NTIS Springfild VA). Pošto je hidrazin toksičan i smatra se da je mogući karcinogen za ljude, njegovo prisustvo je ograničeno u nekim od ovih supstanci lekova u monografijama Evropske farmakopeje (European Pharmacopoeia).

Shodno tome, postoji stalna i hitna potreba za tečnim formulacijama i sastavima koje mogu postići kontinuiranu dopaminergičku stimulaciju za efikasnije lečenje poremećaja kretanja kao što je Parkinsonova bolest, koji sadrže bezbednu i podnošljivu količinu hidrazina.

Sažetak pronalaska

Sada je pronađeno da su formulacije karbidope koje sadrže određene kombinacije dva antioksidansa ili o-hinon hvatača, naznačeno je jedan od tih antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so, značajno stabilnije od onih formulacija koje sadrže samo jedan antioksidans. Kao što je posebno utvrđeno, određene kombinacije antioksidanata koje se sastoje od askorbinske kiseline ili njene soli, i jednog ili više dodatnih antioksidanata, snažno inhibiraju razgradnju karbidope čime značajno smanjuju, odnosno ograničavaju stvaranje neželjenih produkata razgradnje, posebno 3,4-dihidroksifenil-2 -metilpropionska kiselina (ovde identifikovana kao „element razgradnje“) i hidrazin, a suštinski stabilizuju formulacije. Iznenađuje to što je dalje pronađeno da se takve formulacije karbidope mogu čuvati na različitim temperaturama i uslovima tokom dugih vremenskih perioda, tačnije do nekoliko godina, naznačeno time što se održava sigurna i podnošljiva koncentracija hidrazina.

Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe. Dalje, sve reference u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži karbidopu, najmanje dva antioksidansa i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time što je jedan od navedenih antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so, koja dalje sadrži (i) levodopu i (ii) arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju i opciono surfaktant; naznačeno time što je drugi od navedenih antioksidanata svaki nezavisno L-cistein ili njegova so, N-acetilcistein (NAC) ili natrijum bisulfit, naznačeno time što je sastav formulisan kao tečnost za subkutanu primenu, i naznačeno time što pomenuti sastav ima pH od 9,1 do 10 i sadrži manje od 1 µg/ml hidrazina, kako je određeno GCMS postupkom, ili manje od 5 % po masenom udelu 3,4-dihidroksifenil-2-metilpropionske kiseline (ovde identifikovane kao element za razgradnju) u odnosu na početnu količinu karbidope, kako je utvrđeno pomoću HPLC-a. Pojedini takvi farmaceutski sastavi sadrže 0,1 % do 10 %, poželjno 0,5 % do 6 %, po masenom udelu karbidope, i/ili 0,1 % do 10 %, poželjno 0,2 % do 2 %, po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli. Pojedini takvi farmaceutski sastavi sadrže ili manje od 1 % ili 1 % do 20 %, poželjno 2 % do 16 % po masenom udelu, levodope; i 0,1 % do 42 %, poželjno 2 % do 40 %, po masenom udelu, arginina, meglumina, ili kombinaciju arginina i meglumina.

Pojedini farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku sadrže karbidopu; askorbinsku kiselinu ili njenu so; najmanje jedan dodatni antioksidans osim navedene askorbinske kiseline ili njene soli, tj. L-cistein ili njegova so, N-acetilcistein (NAC) ili natrijum bisulfit; levodopu; arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju; i opciono surfaktant, npr. polisorbat 80.

Tačnije, takvi sastavi sadrže (i) 0,1 % do 10 %, poželjno 0,5 % do 6 % po masenom udelu, karbidope; (ii) 0,1 % do 10 %, poželjno 0,2 % do 2 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,001 % do 5 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli; 0,001 % do 5 %, po masenom udelu, NAC-a; ili 0,01 % do 2 % po masenom udelu natrijum bisulfita; (iv) ili manje od 1 % ili 1 % do 20 %, poželjno 2 % do 16 %, po masenom udelu, levodope; (v) 0,1 % do 42 %, poželjno 2 % do 40 %, po masenom udelu, arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono (vi) 0,01 % do 5 % po masenom udelu, polisorbata 80, naznačeno time što sastav sadrži manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,5 µg/ml, poželjnije manje od 0,1 µg/ml, hidrazina.

Kao što je ovde prikazano, farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska su visoko stabilni, naznačeno time što posebna kombinacija antioksidanata stabilizuje karbidopu čime se minimizira razgradnja karbidope čime se inhibira stvaranje elementa za razgradnju i hidrazina. Shodno tome, ti sastavi se mogu čuvati u različitim uslovima, na primer, na temperaturi u rasponu od -20 °C do 25 °C, bez suštinske razgradnje, naznačeno time što se sadržaj hidrazina u sastavima održava na manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,1 µg/ml, nakon 1-24 sata, 1-30 dana, 1-12 meseci ili 1-3 godine.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona, npr. Parkinsonove bolesti, kod pacijenta, tačnije sisara generalno ili specifično čoveka, a pomenuti postupak sadrži davanje pomenutom pacijentu efikasne količine farmaceutskog sastava kao što je gore definisano.

Postupak može uključiti u suštini kontinuirano davanje sastava.

U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona, npr. Parkinsonove bolesti.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži najmanje jednog, tj.1, 2, 3 ili više, spremnika od kojih svaki sadrži farmaceutski sastav kako je gore definisano, naznačeno time što je pomenuti sastav prisutan u količini dovoljnoj za lečenje pacijenta, tj. sisara ili čoveka, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona, npr. Parkinsonove bolesti, tokom najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 dana; 1, 2, 3 ili 4 nedelje; 1 do 12 (npr.1, 2, 3, 6, 9 ili 12) meseci; ili 1 do 20 (npr.1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 ili 12) godina. U određenim otelotvorenjima, sastav je prisutan u odvojenim dozama.

U određenim otelotvorenjima bilo kog od ovih aspekata, farmaceutski sastav, sastav za upotrebu ili komplet predmetnog pronalaska dalje sadrži, ili sadrži upotrebu drugog aktivnog agensa. Takav drugi agens može biti inhibitor katehol-O-metil transferaze (COMT), npr. tolkapon, entakapon ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Kratak opis slika

Slika 1 prikazuje grafikon koji prikazuje glavnu nečistoću („element za razgradnju“) u vremenu zadržavanja od oko 14,5±0,2 min.

Slike 2A-2B prikazuju grafikone koji prikazuju tipičan MS spektar u negativnom (2A) i pozitivnom (2B) režimu sakupljene glavne maks. vrednosti nečistoće iz uzorka formulacije.

Slike 3A-3B prikazuju grafikone koji prikazuju tipični spektar (3A) MS/MS ionskog skeniranja (jon M/Z=179) i matični (jon M/Z=105) spektar (3B) u sakupljenoj glavnoj maks. vrednosti nečistoće iz uzorka formulacije.

Detaljan opis pronalaska

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave karbidope koje su visoko stabilne tokom dugog vremenskog perioda, tačnije danima, nedeljama, mesecima ili godinama, i sadrže veoma nizak sadržaj, tj. bezbednu i podnošljivu količinu hidrazina. Dok su sastavi na bazi karbidope koji sadrže antioksidans već otkriveni u predmetnoj oblasti, farmaceutski sastavi ovog pronalaska su stabilizovani određenom kombinacijom dva ili više, tj.2, 3, 4 ili više, antioksidansa, naznačeni time što je jedan od antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so, a drugi antioksidansi kombinacije antioksidanata se svaki nezavisno bira između L-cisteina ili njegove soli, NAC-a ili natrijum bisulfita. Takvi sastavi sadrže aktivne agense koji nisu karbidopa, posebno levodopa, kao i dalje sastojke za dalju stabilizaciju sastava, tj. arginin (Arg; L-Arg), meglumin ili arginin i meglumin, i mogu sadržati jedan ili više surfaktanata.

Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži karbidopu, najmanje dva antioksidansa i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time što je jedan od navedenih antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so, koja dalje sadrži (i) levodopu i (ii) arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju i opciono surfaktant; naznačeno time što je drugi od navedenih antioksidanata svaki nezavisno L-cistein ili njegova so, N-acetilcistein (NAC) ili natrijum bisulfit, naznačeno time što je sastav formulisan kao tečnost za subkutanu primenu, i naznačeno time što pomenuti sastav ima pH od 9,1 do 10 i sadrži manje od 1 µg/ml hidrazina, kako je određeno GCMS postupkom, ili manje od 5 % po masenom udelu 3,4-dihidroksifenil-2-metilpropionske kiseline (ovde identifikovane kao element za razgradnju) u odnosu na početnu količinu karbidope, kako je utvrđeno pomoću HPLC-a.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži manje od 0,75, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05 ili 0,025 µg/ml hidrazina, kako je određeno GCMS postupkom, posebno manje od 0,1 ili 0,05 µg/ml hidrazina 0,1 do 0,5 ug/ml hidrazina, npr., kao što je određeno GCMS postupkom; ili manje od 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 % ili 0,05 %, po masenom udelu, elementa za razgradnju u odnosu na početnu količinu karbidope, kako je određeno pomoću HPLC-a.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope. U određenim takvim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, poželjnije 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % ili 4 % po masenom udelu karbidope.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži kombinaciju dva ili više antioksidanata, naznačeno time što je jedan od tih antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so. Primeri soli askorbinske kiseline uključuju, bez ograničenja na, natrijum askorbat, kalijum askorbat i kalcijum askorbat, naznačeno time što se preferira natrijum askorbat.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli. U određenim takvim otelotvorenjima, sastav sadrži 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, poželjnije 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, 1,2 % ili 1,3 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli kao što je natrijum askorbat, kalijum askorbat ili kalcijum askorbat.

U skladu sa predmetnim pronalaskom, svaki od antioksidanata sadržanih u farmaceutskom sastavu predmetnog pronalaska, osim askorbinske kiseline ili njene soli, je antioksidant koji, zajedno sa askorbinskom kiselinom ili njenom soli, obezbeđuje kombinaciju koja može snažno da inhibira razgradnju karbidope i na taj način minimizira stvaranje hidrazina, a shodno tome suštinski stabilizuje pomenuti sastav u dovoljnom vremenskom periodu, npr. satima, danima, nedeljama, mesecima ili godinama.

Svaki od antioksidanata osim askorbinske kiseline ili njene soli nezavisno je izabran između L-cisteina ili njegove soli kao što je cistein hidrohlorid, NAC ili natrijum bisulfit. U određenim takvim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži (i) 0,001 % do 5 %, poželjno 0,01 % do 1 %, poželjnije 0,1 % do 0,6 %, 0,3 % ili 0,4 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli kao što je cistein hidrohlorid; i/ili (ii) 0,001 % do 5 %, poželjno 0,01 % do 1 %, poželjnije 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, ili 0,4 %, po masenom udelu, NAC-a; i/ili (iii) 0,01 % do 2 %, poželjno 0,075 % do 0,75 %, poželjnije 0,1 % po masenom udelu, natrijum bisulfita.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope; 0,1 % do 10 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli kao što je natrijum askorbat, kalijum askorbat ili kalcijum askorbat; i (i) 0,001 % do 5 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli kao što je cistein hidrohlorid; ili (ii) 0,001 % do 5 % po masenom udelu, NAC-a; ili (iii) 0,01 % do 2 % po masenom udelu, natrijum bisulfita. Posebna takva otelotvorenja su ona u kojima sastav sadrži 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, poželjnije 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % ili 4 % po masenom udelu karbidope; 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, poželjnije 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, ili 1,2 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; i (i) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,6 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli; (ii) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,4 % po masenom udelu NAC-a; ili (iii) 0,075 % do 0,75 % po masenom udelu, natrijum bisulfita.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži karbidopu i najmanje dva antioksidansa, svaki kao što je definisano u bilo kojoj od gore navedenih otelotvorenja, i dalje sadrži levodopu. Određeni posebni takvi sastavi sadrže manje od 1 % (npr., manje od 0,5 %, 0,25 %, 0,1 %, 0,05 % ili 0,01 %), po masenom udelu, levodope, dok drugi sastavi sadrže 1 % do 20 %, poželjno 2 % do 16 % (npr.2 % do 8 %, 4 % do 8 %, 5 % do 7 %, 8 % do 16 %, 10 % do 15 %, 12 % do 15 %), poželjnije 4 %, 6 %, 12 % ili 13,2 %, po masenom udelu, levodope.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži karbidopu i najmanje dva antioksidansa, svaki kao što je definisano u bilo kojoj od gore navedenih otelotvorenja, i dalje sadrži arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju. Posebni takvi sastavi sadrže 0,1 % do 42 % (npr.0,1 % do 40 %, 10 % do 25 % od 13 % do 18 %, 14 % do 16 %, 12 % do 40 %, 25 % do 40 %, 30 % do 38 %, 10 % do 20 % i 20 % do 42 %), poželjno 2 % do 40 % ili 10 % do 38 %, poželjnije 12 % do 36 % ili 15,2 % do 32 %, po masenom udelu, arginina, meglumina, ili njihovu kombinaciju. Treba imati na umu da dok određeni takvi sastavi sadrže samo arginin, drugi sastavi sadrže samo meglumin, a dalji sastavi sadrže i arginin i meglumin.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži karbidopu; najmanje dva antioksidansa; i (i) levodopu; (ii) arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju; svaki kao što je definisano u bilo kojem od gore navedenih otelotvorenja, i dalje sadrži surfaktant, npr., nejonski surfaktant kao što je polisorbat 20 [polioksietilen (20) sorbitan monolaurat], polisorbat 40 [polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat], polisorbat 60 [polioksietilen (20) sorbitan monostearat], polisorbat 80 [polioksietilen (20) sorbitan monooleat;

Tween<®>80], ili njihova kombinacija. Pojedine takvi sastavi sadrže 0,01 % do 5 %,

1

poželjno 0,1 % do 0,5 % ili 0,2 % do 0,4 %, poželjnije 0,3 % po masenom udelu, nejonskog surfaktanta kao što je gore navedeno, poželjno polisorbata 80.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži karbidopu i najmanje dva antioksidansa, svaki kao što je definisano u bilo kojem od gore navedenih otelotvorenja, i dalje sadrži 1 % do 20 % po masenom udelu levodope; i 0,1 % do 42 % po masenom udelu, arginina, meglumina ili njihove kombinacije. Posebna takva otelotvorenja su ona u kojima sastav sadrži 2 % do 16 % (npr.2 % do 8 %, 4 % do 8 %, 5 % do 7 %, 8 % do 16 %, 10 % do 15 %, 12 % do 15 %), poželjno 4 %, 6 %, 12 % ili 13,2 %, po masenom udelu, levodope; i 0,1 % do 42 % (npr.0,1 % do 40 %, 10 % do 25 % 13 % do 18 %, 14 % do 16 %, 12 % do 40 %, 25 % do 40 %, 30 % do 38 %, 10 % do 20 % i 20 % do 42 %), poželjno 10 % do 38 %, poželjnije 12 % do 36 % ili 15,2 % do 32 %, po masenom udelu, arginina, meglumina, ili njihove kombinacije. U konkretnijim takvim otelotvorenjima, sastav pronalaska dalje sadrži surfaktant, npr. polisorbat 80, tačnije 0,1 % do 0,5 % ili 0,2 % do 0,4 %, poželjno 0,3 % po masenom udelu, polisorbata 80.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska tako sadrži (i) 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope; (ii) 0,1 % do 10 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli kao što je natrijum askorbat, kalijum askorbat ili kalcijum askorbat; (iii) 0,001 % do 5 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli kao što je cistein hidrohlorid; ili 0,001 % do 5 %, po masenom udelu, NAC-a; ili 0,01 % do 2 % po masenom udelu natrijum bisulfita; (iv) 1 % do 20 % po masenom udelu, levodope; (v) 0,1 % do 42 % po masenom udelu arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono (vi) 0,01 % do 5 % po masenom udelu, polisorbata 80, naznačeno time što sastav sadrži manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,5 µg/ml, poželjnije manje od 0,1 µg/ml, hidrazina. U određenim takvim otelotvorenjima, sastav sadrži (i) 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, poželjnije 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % ili 4 % po masenom udelu karbidope; (ii) 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, poželjnije 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 %, 1,0 %, 1,2 % ili 1,3 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,6 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli; 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,4 %, po masenom udelu, NAC-a; ili 0,075 % do 0,75 % po masenom udelu natrijum bisulfita; (iv) 2 % do 16 %, poželjno 4 % do 14 %, poželjnije 4 %, 6 %, 12 % ili 13,2 % po masenom udelu, levodope; (v) 2 % do 42 %, poželjno 10 % do 38 %, poželjnije 12 % do 36 % ili 15,2 % do 32 %, po masenom udelu, arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono (vi) 0,1 % do 0,5 % ili 0,2 % do 0,4 %, poželjno 0,3 %, po masenom udelu, polisorbata 80. U drugim posebnim takvim otelotvorenjima, sastav sadrži (i) 0,1 % do 3 %, poželjno 0,5 % do 2 % ili 0,6 % do 1,5 % po masenom udelu, karbidope; (ii) 0,1 % do 10 %, poželjno 0,1 % do 2 % ili 0,3 % do 0,7 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,001 % do 5 %, poželjno 0,1 % do 2 % ili 0,3 % do 0,5 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli ili NAC-a; (iv) 2 % do 8 %, poželjno 4 % do 8 % ili 5 % do 7 % po masenom udelu, levodope; (v) 10 % do 25 %, poželjno 13 % do 18 % ili 14 % do 16 % po masenom udelu, arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono (vi) 0,01 % do 5 % ili 0,1 % do 0,5 %, ili 0,3 %, po masenom udelu, polisorbata 80. U daljim posebnim takvim otelotvorenjima, sastav sadrži (i) 1 % do 4 %, poželjno 1,2 % do 4 % ili 2 % do 4 % po masenom udelu karbidope; (ii) 0,1 % do 10 %, poželjno 0,1 % do 2 % ili 0,3 % do 0,7 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,001 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 1 % ili 0,2 % do 0,5 % po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli ili NAC-a; (iv) 8 % do 16 %, poželjno 10 % do 15 % ili 12 % do 15 % po masenom udelu, levodope; (v) 12 % do 40 %, poželjno 25 % do 40 % ili 30 % do 38 % po masenom udelu, arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono (vi) 0,01 % do 5 % ili 0,1 % do 0,5 %, ili 0,3 %, po masenom udelu, polisorbata 80. U još jednom posebnom takvom otelotvorenju, sastav sadrži (i) 0,1 % do 1,5 % po masenom udelu karbidope; (ii) 0,1 % do 1,5 %, poželjno 0,4 % do 0,6 % ili 0,4 % do 1 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,1 % do 0,7 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli, ili NAC-a; (iv) 4 % do 8 % po masenom udelu levodope; (v) 10 % do 20 % po masenom udelu arginina; i opciono (vi) 0,1 % do 0,5 % po masenom udelu polisorbata 80. U još jednom posebnom takvom otelotvorenju, sastav sadrži (i) 1 % do 4 % po masenom udelu karbidope; (ii) 0,1 % do 1,5 %, poželjno 1 % do 1,4 % po masenom udelu, askorbinske kiseline ili njene soli; (iii) 0,1 % do 1 %, poželjno 0,1 do 0,5 %, po masenom udelu, L-cisteina ili njegove soli, ili NAC-a; (iv) 8 % do 16 % po masenom udelu levodope; (v) 20 % do 40 % po masenom udelu arginina, meglumina ili njihove kombinacije.

U još posebnim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska tako sadrži (i) 12 % do 15 % po masenom udelu levodope, 1,2 % do 4 % po masenom udelu karbidope, 32 % do 42 %, npr.32 %, 33 %, 34 %, 35 % ili 36 %, po masenom udelu arginina ili meglumina, 1 % do 1,3 % po masenom udelu natrijum askorbata, 0,1-0,5 % po masenom udelu L-cisteina (ili cistein hidrohlorida) ili NAC-a, i opciono polisorbat 80, npr.0,3 % po masenom udelu; ili (ii) 6 % po masenom udelu levodope, 0,6 % do 1,4 % po masenom udelu karbidope, 15 % do 16 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80 i 0,5 % po masenom udelu NAC-a ili 0,4 % po masenom udelu L-cisteina.

Tabela 1: Specifični farmaceutski sastavi prikazani ovde

1

U određenim specifičnim otelotvorenjima, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska je jedan od onih koji su ovde prikazani i navedeni u tabeli 1. Ovi sastavi sadrže (i) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu arginina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida; (ii) 13,2 % po masenom udelu levodope, 3,3 % po masenom udelu karbidope, 36 % po masenom udelu arginina, 1,3 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida; (iii) 13,2 % po masenom udelu levodope, 3,3 % po masenom udelu karbidope, 36 % po masenom udelu meglumina, 1,3 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida; (iv) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu meglumina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu NAC-a; (v) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu arginina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 po masenom udelu % NAC-a; (vi) 6 % po masenom udelu levodope, 1,4 % po masenom udelu karbidope, 15,5 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,4 % po masenom udelu L-cisteina i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80; (vii) 6 % po masenom udelu levodope, 1,4 % po masenom udelu karbidope, 15,5 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,5 % po masenom udelu NAC-a i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80; (viii) 6 % po masenom udelu levodope, 0,75 % po masenom udelu karbidope, 15,2 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,4 % po masenom udelu L-cisteina i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80; ili (ix) 6 % po masenom udelu levodope, 0,75 % po masenom udelu karbidope, 15,2 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,5 % po masenom udelu NAC-a i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80. Sastavi (i)-(v) iznad mogu dalje da sadrže polisorbat 80, npr.0,3 % po masenom udelu.

Farmaceutski sastavi u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu uključivati dalje antioksidante kao što su di-terc-butil metilfenoli, terc-butilmetoksifenoli, polifenoli, tokoferoli i ubihinoni, npr. kafeinska kiselina; i/ili amin glukoze koji može, na primer, da zameni deo ili ceo arginin prisutan u formulacijama. Sastavi prema pronalasku mogu takođe uključivati inhibitor tirozinaze kao što je, bez ograničenja na, kaptopril, metimazol, kvercetin, arbutin, aloezin, N-acetilglukozeamin, retinoinska kiselina, α-tokoferil ferulat, Mg askorbil fosfat (MAP), analoge supstrata, npr. natrijum benzoat i L-fenilalanin, Cu<++>helatore, npr. Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, DMSA (dimerkaptosukcinska kiselina), DPA (D-penicilamin), trientin-HCl, dimerkaprol, kliohinol, natrijum tiosulfat, TETA, TEPA, kurkumin, neokuproin, tanin i kuprizon. Sastavi mogu dalje uključivati farmaceutski prihvatljiva punila, nosače, razblaživače ili adjuvante, kao i druge inertne sastojke i ekscipijente.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska sadrži karbidopu; najmanje dva antioksidansa; levodopu; arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju; i opciono surfaktant, svaki kao što je definisan u bilo kojem od otelotvorenja iznad, naznačeno time što sastav ima pH od 9,1 do 10, poželjno 9,4-9,8, poželjnije 9,6 do 9,8.

Kao što je gore navedeno, farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska su visoko stabilni zbog posebne kombinacije antioksidansa koja stabilizuje karbidopu u kompoziciji i snažno inhibira njenu razgradnju do elementa za razgradnju i hidrazina. Štaviše, ovi sastavi se mogu čuvati u različitim uslovima i temperaturama, na primer, na temperaturi do 25 °C, tokom dugih vremenskih perioda, tačnije do nekoliko godina, uz održavanje bezbedne i podnošljive koncentracije hidrazina.

Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska prema bilo kojem od otelotvorenja definisanih iznad sadrži manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,5 µg/ml, poželjnije manje od 0,1 µg/ml, hidrazina, kako je određeno GCMS

1

postupkom, ili manje od 5 %, poželjno manje od 1 %, poželjnije manje od 0,75 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,25 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % ili 0,01 %, po masenom udelu elementa za razgradnju u odnosu na početnu količinu karbidope, kako je određeno pomoću HPLC-a, nakon skladištenja tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 ili 24 sata; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 28 ili 30 dana; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci; ili 1, 1,5, 2, 2,5 ili 3 godine, na temperaturi u opsegu od -20 °C do 25 °C, npr. na -20 °C, 2-8 °C ili 25 °C.

Farmaceutski sastavi obezbeđeni predmetnim pronalaskom mogu se pripremiti konvencionalnim tehnikama, na primer, kao što je opisano u publikaciji Remington: „The Science and Practice of Pharmacy“, 19. izdanje, 1995., prateći jednu od procedura opisanih u odeljku Eksperimenata ovde. Na primer, takvi sastavi se mogu pripremiti mešanjem svih sastojaka, tj. karbidope, antioksidanata i levodope, arginina i/ili meglumina, i surfaktanta, sve u obliku praha, u količinama kao što je prethodno otkriveno, da bi se formirala smeša praha. Zatim se u smešu može dodati voda da bi se formirala suspenzija. Voda se može prethodno zagrejati ili formirana suspenzija može da se zagreje na temperaturi i vreme dovoljnom da se smeša rastvori, npr. na 40 °C do 100 °C, 40 °C do 80 °C ili 60 °C do 90 °C, npr.65±5 °C, 72±5 °C ili 73±3 °C, npr. dodavanjem prethodno zagrejane vode i/ili stavljanjem smeše u toplu vodu za, npr. do 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 minuta ili više, da se formira rastvor, uz opciono mešanje. Nakon toga sledi hlađenje rastvora da se formira sastav. N2može da se obezbedi u gornjem prostoru spremnika. Specifični postupci pripreme su opisane u Primeru 1 u nastavku. Farmaceutski sastavi koji su ovde otkriveni mogu se sterilisati, na primer, korišćenjem filtera od 0,2 µm kao što su filteri na bazi najlona ili membrane od poliviniliden difluorida (PVDF).

Farmaceutski sastav pronalaska je formulisan kao tečnost. Takav sastav je formulisan za potkožnu primenu.

U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona kod pojedinca kome je to potrebno, a pomenuti postupak sadrži davanje pomenutoj osobi efikasne količine farmaceutskog sastava

1

kao što je definisano u bilo kojem od gore navedenih otelotvorenja, tj. sastava na bazi karbidope koji sadrži sigurnu i podnošljivu koncentraciju hidrazina. Bolest, poremećaj ili stanje povezano sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona može biti neurološki poremećaj ili poremećaj kretanja uključujući sindrom nemirnih nogu, Parkinsonovu bolest, sekundarni parkinsonizam, Hantingtonovu bolest, Shi-Dragerov sindrom i stanja koja nastaju usled povrede mozga uključujući ugljen monoksid ili intoksikacija manganom. U jednom posebnom otelotvorenju, neurološki poremećaj je Parkinsonova bolest.

U skladu sa predmetnim pronalaskom, farmaceutski sastav za upotrebu može se davati tokom definisanog vremenskog perioda, npr. dana, nedelja, meseci ili godina; a vrši se subkutano.

U određenim otelotvorenjima, primena farmaceutskog sastava za upotrebu prema predmetnom pronalasku je u suštini kontinuirana, tj. subkutana. Termin „suštinski kontinuirano“, kako se ovde koristi, označava da se pojedinačna doza sastava daje pomenutom pacijentu ili pojedincu tokom određenog unapred određenog vremenskog perioda, npr. u periodu od najmanje 10, 20 ili 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 4 sati, 6 sati, 8 sati, 12 sati, 15 sati, 18 sati, 21 sat ili 24 sata, a ne kao bolus, npr. kao bolus injekcija. Suštinski kontinuirana primena ovih farmaceutskih sastava se može postići korišćenjem, na primer, infuzione pumpe koja kontinuirano primenjuje sastav pacijentu tokom vremena.

U određenim otelotvorenjima, tečni sastavi prema pronalasku mogu se davati brzinom od 0,01 ml/sat/mestu do 0,4 ml/sat/mestu, npr.0,16 ml/sat/mestu do 0,24 ml/sat/mestu. Takve stope mogu biti konstantne tokom dana i noći ili varirati u skladu sa potrebama pacijenta, npr. mogu odražavati raspored pacijentovog odmora ili spavanja i raspored buđenja ili višeg nivoa aktivnosti.

Takvi farmaceutski sastavi se stoga mogu davati, npr., brzinom od

0,32 ml/sat/mestu ujutru (npr.2-4 sata pre buđenja), 0,24 ml/sat/mestu tokom dana ili tokom aktivnosti (npr.10 do 12 sati) i/ili 0,08 ml/sat/mestu u mirovanju ili noću. U drugim otelotvorenjima, takvi sastavi se mogu davati, npr. brzinom od 1,0 ml/sat tokom dana ili tokom aktivnosti (npr.2-3 sata pre buđenja i 10 do 12 sati nakon toga), i 0 do 0,5 ml/sat u mirovanju ili noću. U daljim otelotvorenjima, takvi sastavi se mogu davati brzinom od 1,25 ml/sat tokom dana ili vremena aktivnosti

1

(npr. 2-3 sata pre ili posle buđenja i 10 do 14 sati nakon toga), i 0 do 0,5 ml/sat (npr. 0,5±0,25 ml/sat) u mirovanju ili noću. U daljim otelotvorenjima, takvi sastavi se mogu davati brzinom od 0,1 do 1000 µl/sat/mestu; ili pri zapremini od 2 do 10 ml/24 sata/mestu, poželjno 4 do 6 ml/24 sata/mestu; ili u dozi od 80 do 800 mg levodope/dan i 20 do 200 mg karbidope/dan; ili po stopi od 240 do 360 mg levodope i 60 do 90 mg karbidope/dan/mestu.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav prema pronalasku može se suštinski kontinuirano davati, na primer, korišćenjem pumpe za subkutanu infuziju (npr. insulinske pumpe) prosečnom brzinom od 10-1000 µl/sat (npr. 10-250 µl/sat), 300±100 µl/sat, ili 200±40 µl/sat neprekidno tokom 24 sata; 440±200 µl/sat ili 200±50 µl/sat neprekidno 16 sati (tokom budnog stanja) i 0 do 80 µl/sat ili 0 do 200 µl/sat tokom 8 sati (noću). Suštinski kontinuirano davanje sastava pacijentu može se udvostručiti ili utrostručiti korišćenjem više od jedne pumpe ili mesta za infuziju. U određenim otelotvorenjima, suštinski kontinuirano davanje upotrebom tečnog sastava, može biti prosečnom brzinom od 0,2-2 µl/sat, ili 1±0,5 µl/sat neprekidno tokom 24 sata; 1±0,5 µl/sat neprekidno tokom 16 sati (tokom budnog stanja) i 0 do 0,5 µl/sat tokom 8 sati (noću), preko pumpe ili kombinacije uređaja za infuziju koji su pogodni za subkutanu primenu.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav pronalaska je za upotrebu u lečenju navedenog neurološkog poremećaja ili poremećaja kretanja akutnom i trenutnom primenom, npr. injekcijom.

Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ kako se ovde koristi naizmenično se odnosi na bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medije, konzervanse, antioksidante, obloge, izotonične agense i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskom primenom. Upotreba takvih medija i sastojaka za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u predmetnoj oblasti. Treba imati na umu da sastavi pronalaska mogu takođe da sadrže druge aktivne agense koji obezbeđuju dodatne ili poboljšane terapeutske funkcije.

Termin „prihvatljiv“ u odnosu na nosač ili ekscipijent koji se nalazi u farmaceutskom sastavu odnosi se na bilo koji nosač, sastojak ili molekularni

1

entitet koji ne izaziva nuspojavu, alergijsku ili drugu neželjenu reakciju kada se daje sisaru ili čoveku prema potrebi. Za primenu kod ljudi, sastavi treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirogenosti i opšte bezbednosti i čistoće koje zahtevaju, na primer, Uprava za hranu i lekove (FDA) ili Evropska agencija za lekove (EMA).

Izraz „fiziološki prihvatljiv pH“ podrazumeva pH, npr. formulacije ili sastava koji olakšava davanje formulacije ili sastava pacijentu bez značajnih štetnih efekata, npr. pH od 4 do 9,8 (na primer, 4±0,3 do 9,5±0,3).

Izraz „temperatura okoline“ kako se ovde koristi odnosi se na temperaturu u rasponu od 10 °C do 30 °C. U posebnim otelotvorenjima, temperatura okoline može biti 25 °C.

Procenti koji su ovde otkriveni u odnosu na farmaceutske sastave pronalaska su po masenom udelu, osim ako nije drugačije naznačeno.

U još jednom aspektu, predmedtni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav kako je gore definisano, tj. sastav na bazi karbidope koja sadrži sigurnu i podnošljivu koncentraciju hidrazina, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkog neuroni, npr. Parkinsonova bolest.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži najmanje jedan, tj.1, 2, 3 ili više, spremnika od kojih svaki sadrži farmaceutski sastav prema bilo kojem od gore navedenih otelotvorenja, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanim sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona, npr. Parkinsonova bolest, najmanje 1 dan, 1 nedelju, 1 mesec, 2 meseca, 6 meseci ili 1 godinu. Spremnici sadržani u kompletu prema pronalasku mogu biti, na primer, prethodno napunjene patrone ili bočice pogodne za upotrebu od strane pacijenta ili lekara.

U određenim otelotvorenjima, komplet ovog pronalaska tako sadrži prethodno napunjenu patronu koja sadrži farmaceutski sastav kako je gore definisano, na primer, prethodno napunjena patrona koja sadrži jednu dozu ili dozu pogodnu za jednokratnu ili višestruku primenu kod pacijenta pomenutog

1

sastava, i opciono uputstva za upotrebu. Takvi spremnici, bočice, unapred napunjeni špricevi ili slično mogu uključivati, na primer, 1-10 ml otkrivenog sastava. U posebnom otelotvorenju, komplet pronalaska sadrži jednu ili više unapred napunjenih bočica, spremnika ili špriceva, od kojih svaki sadrži otkriveni tečni farmaceutski sastav u količini pogodnoj za punjenje špric pumpe, npr.1-10 ml, 1-2 ml, 2-5 ml, 1-2 ml ili 4-10 ml otkrivenog sastava.

Uzimajući u obzir povećanu stabilnost sastava iz predmetnog pronalaska, određeni kompleti prema pronalasku sadrže snabdevanje sastava u količini dovoljnoj za najmanje 1, 2, 3, 4 ili 5 dana; 1, 2, 3 ili 4 nedelje; 1, 2, 3, 4, 6 ili 9 meseci; ili 1 ili 1,5 godina, za davanje pacijentu, koji se mogu upakovati, npr., u sastave pogodne doze (npr. jedinične doze). Takvi kompleti mogu opciono da sadrže uputstva za njihovu upotrebu. Na primer, komplet za svakodnevnu upotrebu može da sadrži jedan, dva ili više spremnika ili bočica otkrivenog sastava, set za infuziju i jedinicu za davanje pacijentu za jednokratnu upotrebu, npr. špric.

Pronalazak koji je sada uopšteno opisan, lakše će se razumeti pozivanjem na sledeće primere koji su uključeni samo u svrhu ilustracije određenih aspekata i realizacija predmetnog pronalaska, i nemaju za cilj da ograniče pronalazak na bilo koji način.

Primeri

Referenca Primer 1. Procedura pripreme formulacije

Formulacije levodope (LD) i karbidope (CD) se mogu pripremiti na sledeći način:

Postupak br. 1 (L-Arg rastvor): L-Arg i Na-bisulfit (Na-Bis) su rastvoreni u vodi. Rastvor je dodat u LD i CD prah. Smeša je zagrevana uz mešanje 13 min. na 75 °C dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi (ST) 10 min. da se ohladi.

Postupak br. 2 (svi prahovi zajedno): Svi prahovi (LD, CD i L-Arg) su izmereni i dodata je voda sa Na-Bis. Suspenzija je zagrevana uz mešanje 13 min.

2

na 75 °C dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi 10 min. da se ohladi.

Postupak br. 3 (isto kao br.2 bez prethodnog zagrevanja Na-Bis): Svi prahovi (LD, CD i L-Arg) su izmereni zajedno i dodata je voda.

Suspenzija je zagrevana uz mešanje 13 min. na 75 °C dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi 10 min. da se ohladi.

Postupak br. 4 (priprema u koracima): LD i odgovarajuća količina L-Arg su izmereni; dodaju se voda i rastvor Na-Bis. Suspenzija je zagrevana 7 min. na 75 °C dok se potpuno ne rastvori, a zatim 7 min. na sobnoj temperaturi. CD i odgovarajuća količina L-Arg su izmereni i dodati u rastvor LD/Arg na 60 °C dok se potpuno ne rastvore. Na kraju je dodat dodatni L-Arg.

Postupak br. 5 (isto kao br.4 bez prethodnog zagrevanja Na-Bis): LD i odgovarajuća količina L-Arg su izmereni; dodata je voda. Suspenzija je zagrevana 7 min. na 75 °C dok se potpuno ne rastvori, a zatim 7 min. na sobnoj temperaturi. CD i odgovarajuća količina L-Arg su izmereni i dodati u rastvor LD/Arg na 60 °C dok se potpuno ne rastvore. Na kraju je dodat dodatni L-Arg.

Nakon hlađenja, sve formulacije iz svih metoda su podeljene u 3 bočice, a u svaku bočicu dodavana je voda, rastvor Na-Bis ili rastvor Na-Bis-Arg.

Referenca

Primer 2. Identifikacija glavnog elementa za razgradnju u formulacijama koje sadrže CD

Tečne formulacije sa levodopom, karbidopom i argininom su pripremljene korišćenjem procedure opisane u Primeru 1, a HPLC analiza je izvedena prema analitičkoj metodi koja ukazuje na stabilnost APH za formulacije karbidope-levodope sa Agilent 1100 sistemom.

HPLC sistem koji se ovde koristi uključuje sledeće komponente koje proizvodi kompanija Agilent: sistem pumpe (model G1311A), detektor diode (model G1315B), automatski uzorkivač (model G1329A), degazer (model G1379A), termostat (model G1330B), termostatirani odeljak za kolonu (model G1316A). Korišćena kolona je nova Synergi 4p Fusion-RP 80A, 250×4,6 mm (Phenomenex<®>).

HPLC radni uslovi: talasna dužina: 280 nm; protok: 1,0 ml/min; zapremina ubrizgavanja: 10 µl; temperatura kolone: 30 °C temperatura termostata: 4 °C; vreme zaustavljanja: 27 min; pritisak: 105 bara.

Priprema mobilne faze: Rastvarač A: acetonitril, rastvarač B: 20 mM kalijum dihidrogen fosfata, pH=2,4. Mobilna faza B je pripremljena odmeravanjem 2,72 g/l kalijum dihidrogen fosfata. pH jepodešen na 2,4 dodavanjem H3PO4.

Korišćen je gradijent prema Tabeli 2.

Razblaživač: 0,1 M HCl/MeOH 9:1 (8,3 ml HCl 37 % do 1 l) --> 0,1 M HCl. STD LDOPA=100,00 mg/100 ml. STD CDOPA=25,00 mg/100 ml.

Kalibraciona kriva je opisana u Tabeli 3.

Tabela 2

Tabela 3

Jedan ml uzorka (levodopa/karbidopa formulacija) je prebačen u volumetrijsku staklenu žutu bocu od 25 ml i napunjen do zapremine sa razblaživačem (0,1 M HCl/MeOH 9/1). Uzorak je razgrađen vodonik peroksidom.

Nečistoća je primećena u vremenu zadržavanja od oko 14,5±0,2 min (Slika 1). Da bi se osiguralo da je uočena maks. vrednost zapravo jedinjenje od interesa, glavna maks. vrednost elementa za razgradnju je sakupljena iz analitičke HPLC, uparena pod strujom azota i rekonstituisana sa razblaživačem. Dobijeni uzorci su testirani pomoću HPLC/MS.

U početku je primenjena analiza MS skeniranja (Slike 2A-2B). Nepoznato jedinjenje pokazuje jasan i intenzivan signal u negativnom režimu i mnogo glasniji signal u pozitivnom režimu. Stoga je očekivano da će biti više donor protona nego akceptor. Bazna maks. vrednost u negativnom režimu bila je M/Z=195 Da na šta se sumnjalo kao (M-H). Razlika u masi između ovog jona i maks. vrednosti M/Z=217 je 22 i to bi trebalo da bude adukt natrijuma. Ovo je dokaz prisustva karboksilnih i/ili fenolnih grupa. Zbog ove činjenice, predloženo je da molekulska težina bude 196 Da.

Maks. vrednost M/Z=197 (M+H+)<+>nije pronađena u pozitivnom režimu, ali je primećena maks. vrednost M/Z=197 (MH2O)<+>. Ovo je tipično za molekule koje sadrže kiseonik.

Urađen je sekundarni i matični MS/MS da bi se definisala molekularna struktura. Utvrđeno je da su maks. vrednosti posmatrane u pozitivnom režimu sa M/Z=179, 161, 151, 133, 123, 105 relativni. Oni su definisani kao fragmenti jona u

2

izvoru koji nastaju iz molekularnog jona sa M/Z=197. Tipični MS i MS/MS spektri su prikazani na slikama (Slike 3A-3B).

Hemijska formula jedinjenja elementa za razgradnju je C10H12O4, sa molekularnom strukturom koju daje 3-(3,4 dihidroksifenil)-2-metilpropanska kiselina.

Referenca

Primer 3. Uticaj askorbinske kiseline sa ili bez EDTA na stabilnost formulacije LD/CD

Tečne formulacije su pripremljene vaganjem svih prahova (LD, CD, EDTA, askorbinska kiselina i L-Arg) i dodavanjem vode prethodno zagrejane na 73±3 °C. Suspenzija je stavljena u vodu na 73±3 °C i mešana 10 min. dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi 10 min. da se ohladi. Rastvori su podeljeni u staklene bočice i čuvani na 25 °C i na -20 °C tokom naznačenog vremenskog perioda. Pre analize, zamrznute bočice su stavljene na sobnu temperaturu dok se potpuno ne odmrznu. Formulacije su zatim pomešane i podvrgnute analizama stabilnosti. Efekat askorbinske kiseline sa ili bez EDTA na stabilnost LD/CD formulacija je meren pomoću HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju predstavljeni u Tabelama 4 i 5 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti LD/CD formulacija i sugerišu da EDTA nije imala značajan uticaj na stabilnost LD/CD formulacija.

Tabela 4

Tabela 5

Primer 4. Efekat L-cisteina na stabilnost rastvora koji sadrže CD/LD

Tečne formulacije su pripremljene vaganjem svih prahova (LD, CD, L-cistein, askorbinska kiselina i L-Arg) i dodavanjem vode prethodno zagrejane na 73±3 °C. Suspenzija je stavljena u vodu na 73±3 °C i mešana 10 min. dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi 10 min. da se ohladi. Za CD formulacije, CD, L-cistein i askorbinska kiselina su izmereni i dodata je prethodno zagrejana voda (60 °C). Rastvori su podeljeni u staklene bočice i čuvani na 25 °C i na -20 °C tokom naznačenog vremenskog perioda. Pre analize, zamrznute bočice su stavljene na sobnu temperaturu dok se potpuno ne odmrznu. Formulacije su zatim pomešane i podvrgnute analizama stabilnosti. Efekat L-cisteina na stabilnost formulacija karbidope kada se čuvaju na 25 °C, bilo izloženi vazduhu ili održavani u anaerobnim uslovima (N2), analiziran je korišćenjem pomoću HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju prikazani u Tabeli 6 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope.

Kao što je naznačeno u Tabeli 6, askorbinska kiselina sa 0,1 % L-cisteina bila je dovoljna da inhibira formiranje elementa za razgradnju u formulacijama koje sadrže karbidopu (sa ili bez levodope) kada se drže u anaerobnim uslovima na 25 °C najmanje 5 nedelja. Kao što se dalje može zaključiti iz ove tabele, L-cistein je smanjio formiranje elementa za razgradnju u aerobnim uslovima na 25 °C na način koji zavisi od doze.

U formulacijama koje sadrže karbidopu i 0,4 % L-cisteina, formiranje elementa za razgradnju je inhibirano tokom pripreme formulacije. Ove formulacije su bile stabilne najmanje 5 nedelja na 25 °C i u aerobnim i u anaerobnim

2

uslovima. Formulacije koje sadrže karbidopu su stabilnije kada sadrže i LD nakon izlaganja vazduhu.

Tabela 6

Primer 5. Efekat L-cisteina na stabilnost formulacije 6/1,4 % LD/CD

Tečne formulacije su pripremljene kao što je opisano u Primeru 3.

Efekat L-cisteina na stabilnost 6/1,4 % rastvora levodope/karbidope na 25 °C je analiziran korišćenjem HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju predstavljeni u Tabelama 7-10 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti referentnih formulacija.

Rezultati pokazuju da su formulacije levodope/karbidope bile stabilnije i sa askorbinskom kiselinom i sa L-cisteinom, u poređenju sa samo askorbinskom kiselinom, što sugeriše da L-cistein i askorbinska kiselina imaju sinergistički efekat

2

u sprečavanju formiranja elementa za razgradnju. Drugi rezultati su pokazali da sam L-cistein uopšte nije imao efekta (podaci nisu prikazani). Štaviše, L-cistein je inhibirao formiranje elementa za razgradnju tokom pripreme formulacije i održavao stabilnost formulacije najmanje do 5 nedelja na 25 °C, u zavisnosti od doze.

Povećanje količine askorbinske kiseline smanjuje formiranje elementa za razgradnju, ali je to bilo značajno manje efikasno od kombinacije askorbinske kiseline sa L-C.

Tabela 7

Tabela 8

Tabela 9

2

Tabela 10

Primer 6. Efekat Tween-80 i Na-askorbata na stabilnost formulacije LD/CD

Tečne formulacije su pripremljene vaganjem svih prahova (LD, CD, L-cistein, askorbinska kiselina, Na-askorbat i L-Arg) i dodavanjem vode prethodno zagrejane na 73±3 °C. Suspenzija je stavljena u vodu na 73±3 °C i mešana 10 min. dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi 10 min. da se ohladi. Zatim je dodat Tween-80. Rastvori su podeljeni u staklene bočice i čuvani na 25 °C i na -20 °C tokom naznačenog vremenskog perioda. Pre analize, zamrznute bočice su stavljene na sobnu temperaturu dok se potpuno ne odmrznu. Formulacije su zatim pomešane i podvrgnute analizama stabilnosti. Efekat Tween-80 i Na-askorbata na stabilnost formulacija karbidope-levodope je analiziran korišćenjem HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju predstavljeni u Tabeli 11 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope-levodope.

2

Tabela 11

Rezultati pokazuju da Tween-80 nije imao uticaja na formiranje elementa za razgradnju. Takođe je pokazano da je efekat L-cisteina na stabilnost formulacija zavisio od doze. Kao što je dalje pokazano, efekat Na-askorbata i askorbinske kiseline na stabilnost formulacija i formiranje elementa za razgradnju bio je sličan.

Primer 7. Efekat askorbinske kiseline sa ili bez L-C ili NAC-a na duži rok

stabilnost LD/CD formulacija

Tečne formulacije su pripremljene vaganjem svih prahova (LD, CD, arginin, L-cistein ili NAC, i askorbinske kiseline ili Na-askorbata) i dodavanjem

2

vode prethodno zagrejane na 73±3 °C. Suspenzija je stavljena u vodeno kupatilo na 73±3 °C i mešana dok se potpuno ne rastvori. LD/CD rastvor je držan na sobnoj temperaturi da se ohladi. Zatim je dodat Tween-80. Rastvori su podeljeni u staklene bočice i čuvani na 25 °C i na -20 °C tokom naznačenog vremenskog perioda. Pre analize, zamrznute bočice su stavljene na sobnu temperaturu dok se potpuno ne odmrznu. Formulacije su zatim pomešane i podvrgnute analizama stabilnosti. Efekat askorbinske kiseline sa ili bez L-cisteina ili NAC-a na stabilnost formulacija karbidope-levodope je analiziran korišćenjem HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju prikazani u Tabeli 12 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope-levodope.

Rezultati prikazani u Tabeli 12 sugerišu da su formulacije koje sadrže i askorbinsku kiselinu i NAC stabilnije od formulacija koje sadrže samo askorbinsku kiselinu, na a) T0, tj. odmah nakon pripreme formulacije, b) najmanje 9 meseci na -20 °C i c) najmanje 1 mesec na temperaturi okoline.

Tabela 12

*2x FT - najmanje 2 ciklusa smrzavanja-odmrzavanja nakon >3 m na -20 °C i >7 d na sobnoj temp.

Primer 8. Efekat antioksidanata na stabilnost CD formulacija

Tečne formulacije sa karbidopom i argininom su pripremljene kao što je gore opisano. Efekat antioksidanata na stabilnost formulacija karbidope je analiziran korišćenjem HPLC-a. Nivoi elementa za razgradnju predstavljeni u Tabelama 13 i 14 (kao procenat početne količine CD-a) ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope.

Rezultati u Tabelama 13 i 14 sugerišu da su formulacije koje sadrže askorbinsku kiselinu L-cistein bile značajno stabilnije od formulacija koje sadrže Na-bisulfit (formulacije 3 i 4 naspram formulacija 1 i 2). Ista količina nečistoća izmerena je sa 0,075 i 0,1 % Na-bisulfita, što ukazuje da je postignuta maksimalna moguća zaštita Na-bisulfitom.

Sve u svemu, kombinacija askorbinske kiseline/L-cisteina je u stanju da spreči stvaranje elementa za razgradnju i drugih nečistoća, kao što je hidrazin (pogledati druge primere), dok Na-bisulfit ne štiti formulacije koje sadrže karbidopu u istoj meri.

Tabela 13

1

Tabela 14

Primer 9. Efekat različitih antioksidanata i različitih koncentracija arginina na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a

Tečne formulacije sa karbidopom i argininom (Tabela 15) su pripremljene kao što je gore opisano. Efekat raznih antioksidanata i različitih koncentracija arginina na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a, a koje se čuvaju u aerobnim (vazduh) ili anaerobnim (N2) uslovima, na sobnoj (25 °C) ili hladnoj (2-8 °C) temperaturi je procenjena korišćenjem HPLC analize. Nivoi elementa za razgradnju i ukupnih nečistoća prikazani u Tabelama 16 i 17, respektivno, ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope.

Rezultati prikazani u Tabelama 16 i 17 pokazuju da su formulacije koje sadrže više arginina bile stabilnije kada su bile izložene vazduhu na 25 °C (formulacije 2 naspram 3). Dalje, formulacije koje sadrže Na-bisulfit bile su manje stabilne od formulacije koje sadrže askorbinsku kiselinu i L-cistein (formulacije 2 naspram 1) kada se čuvaju u azotu (anaerobni uslovi). N2je pružio značajnu zaštitu od razgradnje i formiranja elementa za razgradnju. Formulacije izložene vazduhu bile su stabilnije kada se drže u frižideru, u poređenju sa sobnom temperaturom.

2

Tabela 15

Tabela 16

Primer 10. Efekat različitih antioksidanata na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a na 40 °C

Tečne formulacije sa karbidopom i argininom (Tabela 18) su pripremljene kao što je gore opisano. Efekat različitih antioksidanata na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a na 40 °C je procenjen korišćenjem HPLC analize. Nivoi elementa za razgradnju (kao procenat početne količine CD-a) i ukupnih nečistoća, prikazani u Tabelama 19 i 20, respektivno, ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope.

Tabela 18

Rezultati predstavljeni u Tabelama 19-20 sugerišu da su formulacije koje sadrže Na-bisulfit bile manje stabilne od formulacija koje sadrže askorbinsku

4

kiselinu i L-cistein (formulacije 1 i 2 naspram 3 i 4), kako tokom pripreme tako i kada se čuvaju na 40 °C. Štaviše, postojala je reakcija na osnovu doze cisteina, tj. što je veća koncentracija L-cisteina, formiralo se manje elementa za razgradnju. Nije primećena reakcija na dozu sa Na-bisulfitom, što sugeriše da se maksimalna moguća zaštita može postići sa 0,075 % Na-bisulfita.

Tabela 19- Element za razgradnju

Tabela 20 - Ukupne nečistoće

Primer 11. Efekat askorbinske kiseline u kombinaciji sa različitim antioksidansima na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a

Tečne formulacije sa karbidopom i askorbinskom kiselinom sa ili bez dodatnih antioksidanata pripremljene su kao što je gore opisano. Kombinovani efekat između askorbinske kiseline i različitih antioksidanata na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a na 25 °C je procenjen korišćenjem HPLC analize. Nivoi elementa za razgradnju (kao procenat početne količine CD-a) i ukupnih nečistoća predstavljeni u Tabelama 21 i 22, respektivno, ukazuju na nivo stabilnosti formulacija karbidope.

Rezultati predstavljeni u Tabelama 21-22 pokazuju da je askorbinska kiselina, 0,5 %, bila nedovoljna za prevenciju formiranja elementa za razgradnju u formulaciji koja sadrži karbidopu. Štaviše, askorbinskoj kiselini je potreban još jedan antioksidans da bi ispoljila svoju maksimalnu antioksidativnu aktivnost, na primer, askorbinska kiselina, 0,5 %, a L-cistein, NAC ili Na-bisulfit inhibiraju razgradnju karbidope na sinergistički način. Formulacije koje sadrže askorbinsku kiselinu i L-cistein imale su najmanju količinu elementa za razgradnju nakon 3 dana na 25 °C.

Efekat Na-bisulfita na razgradnju karbidope bio je sličan onom dobijenom bez antioksidanata.

Tabela 21- Element za razgradnju

Tabela 22 - Ukupne nečistoće

Primer 12. Efekat antioksidanata na stabilnost formulacija koje sadrže 4 % CD-a na 25 °C

Tečne formulacije sa karbidopom (4 %) i argininom (Tabela 23) su pripremljene kao što je gore opisano, a efekat različitih antioksidanata na stabilnost tih formulacija na 25 °C je procenjen korišćenjem HPLC analize. Nivoi elementa za razgradnju (kao procenat početne količine CD-a) i ukupnih nečistoća prikazani u Tabeli 24 ukazuju na nivo stabilnosti tih formulacija.

Rezultati predstavljeni u Tabeli 24 sugerišu da askorbinska kiselina, bisulfit ili cistein, svaki korišćen sam, ne inhibiraju formiranje elementa za razgradnju. Kombinacije između bisulfita i cisteina ili askorbinske kiseline nisu inhibirali stvaranje elementa za razgradnju. Postojao je sinergistički inhibitorni efekat na formiranje elementa za razgradnju između askorbinske kiseline i cisteina, ali takav sinergizam između cisteina i bisulfita nije primećen. Takvi sinergistički efekti se mogu videti između askorbinske kiseline i bisulfita (sa većim koncentracijama askorbinske kiseline). Ovi rezultati dalje sugerišu da formulacije koje sadrže jedinstvenu kombinaciju askorbinske kiseline i cisteina mogu pružiti najbolje sredstvo za inhibiciju formiranja elementa za razgradnju.

Askorbinska kiselina, 0,2 %, nije bila dovoljna za prevenciju stvaranja elementa za razgradnju. Sa 0,2 % cisteina, 0,5 % askorbinske kiseline je bilo efikasnije od 0,2 % u smanjenju ukupne količine nečistoća i formiranja elementa za razgradnju, što sugeriše da je poželjno najmanje 0,5 % askorbinske kiseline sa 0,2 % cisteina.

Tabela 23

Tabela 24

Primer 13. Određivanje nivoa hidrazina u CD i CD/LD formulacijama

Određivanje hidrazina je sprovedeno derivatizacijom korišćenjem Aceton-d6. Derivat hidrazina je analiziran gasnom hromatografijom masenom spektrometrijom (GC/MS). Specifična masa derivata hidrazina je merena u izabranom režimu praćenja jona (SIM-režim) prema Solvias standardnim operativnim procedurama (SOP).

Tečne formulacije sa karbidopom, levodopom i argininom (Tabela 25) su pripremljene kao što je gore opisano. Izmereni su nivoi hidrazina u navedenim formulacijama (Tabela 26).

Tabela 25

Tabela 26

4

Rezultati predstavljeni u Tabeli 26 jasno pokazuju da su nivoi hidrazina bili najmanje 2 puta niži u formulacijama levodope u odnosu na formulacije bez levodope. Štaviše, formulacije koje sadrže L-cistein ili NAC pokazale su najmanje 4 puta niže nivoe hidrazina u poređenju sa formulacijama bez L-cisteina ili NAC-a.

Primer 14. CD/LD formulacije

Na osnovu otkrića kombinacija koje su smanjile formiranje elementa za razgardnju i hidrazina, razvili smo nove CD/LD formulacije. Ove formulacije su prikazane u Tabelama 27 i 28.

Tabela 27

Tabela 28

<1>Može da zameni L-cistein.

<2>Opciono se dodaje za stabilizaciju formulacije.

Dodatne formulacije koje se mogu koristiti u kontekstu onih koje su ovde otkrivene date su u Tabeli 29. Formulacije mogu uključivati dodatne komponente (npr. bilo koju od onih opisanih ovde). Tabele 30 i 31opisuju dalje formulacije koje se mogu koristiti u kontekstu onih koje su ovde opisane.

Tabela 29

4

Tabela 30

4

Tabela 31

4

Formulacije opisane u tabelama 29-31 nisu u skladu sa pronalaskom.

Osim ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, reakcione uslove i tako dalje korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima treba shvatiti kao modifikovani u svim slučajevima terminom „oko“. Shodno tome, osim ako nije drugačije naznačeno, numerički parametri navedeni u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima su aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele postići predmetnim pronalaskom.

4

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Farmaceutski sastav koji sadrži karbidopu, najmanje dva antioksidansa i farmaceutski prihvatljiv nosač, naznačeno time što je jedan od navedenih antioksidanata askorbinska kiselina ili njena so, koja dalje sadrži (i) levodopu i (ii) arginin, meglumin ili njihovu kombinaciju i opciono surfaktant; naznačeno time što je drugi od navedenih antioksidanata svaki nezavisno L-cistein ili njegova so, N-acetilcistein (NAC) ili natrijum bisulfit, naznačeno time što je sastav formulisan kao tečnost za subkutanu primenu, i naznačeno time što pomenuti sastav ima pH od 9,1 do 10 i sadrži manje od 1 µg/ml hidrazina, kako je određeno GCMS postupkom, ili manje od 5 % po masenom udelu 3,4-dihidroksifenil-2-metilpropionske kiseline (ovde identifikovane kao element za razgradnju) u odnosu na početnu količinu karbidope, kako je utvrđeno pomoću HPLC-a.

2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži manje od 0,5 ug/ml, poželjno manje od 0,1 ug/ml hidrazina, ili manje od 1 %, poželjno manje od 0,2 % elementa za razgradnju u odnosu na količinu karbidope.

3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1 koji sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope, ili 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, poželjnije 0,75 %, 1,4 %, 3 %, 3,3 % ili 4 % po masenom udelu karbidope.

4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli, ili 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, poželjnije 0,5 %, 0,6 %, 0,75 %, 0,85 % %, 1,0 % ili 1,2 % po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli.

5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:

(i) 0,001 % do 5 %, poželjno 0,01 % do 1 %, poželjnije 0,1 % do 0,6 %, 0,3 % ili 0,4 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli; i/ili

(ii) 0,001 % do 5 %, poželjno 0,01 % do 1 %, poželjnije 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, ili 0,4 % po masenom udelu NAC-a; i/ili

(iii) 0,01 % do 2 %, poželjno 0,075 % do 0,75 %, poželjnije 0,1 % po masenom udelu natrijum bisulfita.

4

6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1,

koji sadrži 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope, 0,1 % do 10 % po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli, i:

(i) 0,001 % do 5 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli;

(ii) 0,001 % do 5 % po masenom udelu NAC-a; ili

(iii) 0,01 % do 2 % po masenom udelu natrijum bisulfita, ili

koji sadrži 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, po masenom udelu karbidope, 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli, i:

(i) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,6 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli;

(ii) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,4 % po masenom udelu NAC-a; ili

(iii) 0,075 % do 0,75 % po masenom udelu natrijum bisulfita.

7. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži

manje od 1 % ili 1 % do 20 %, po masenom udelu levodope, ili 2 % do 16 %, poželjno 4 %, 6 %, 12 % ili 13,2 % po masenom udelu levodope.

8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži 0,1 % do 42 %, poželjno 2 % do 40 %, poželjnije 12 % do 36 % ili 15,2 % do 32 % po masenom udelu arginina, meglumina ili njihove kombinacije.

9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1,

koji sadrži:

(i) 0,1 % do 10 % po masenom udelu karbidope;

(ii) 0,1 % do 10 % po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli;

4

(iii) 0,001 % do 5 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli, 0,001 % do 5 % po masenom udelu NAC-a; ili 0,01 % do 2 % po masenom udelu natrijum bisulfita;

(iv) 1 % do 20 % po masenom udelu levodope;

(v) 0,1 % do 42 % po masenom udelu arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i opciono

(vi) 0,01 % do 5 % po masenom udelu polisorbata 80, naznačeno time što sastav sadrži manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,5 µg/ml, poželjnije manje od 0,1 µg/ml hidrazina ili

koji sadrži:

(i) 0,5 % do 6 %, poželjno 0,75 % do 4 %, poželjnije 0,75 %, 1,4 %, 3 %, ili 3,3 % po masenom udelu karbidope;

(ii) 0,2 % do 2 %, poželjno 0,4 % do 1,3 %, poželjnije 0,5 %, 1,2 % ili 1,3 % po masenom udelu askorbinske kiseline ili njene soli;

(iii) 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,6 % po masenom udelu L-cisteina ili njegove soli, 0,01 % do 1 %, poželjno 0,1 % do 0,4 % po masenom udelu NAC-a; ili 0,075 % do 0,75 % po masenom udelu natrijum bisulfita;

(iv) 2 % do 16 %, poželjno 4 %, 6 %, 12 % ili 13,2 % po masenom udelu levodope;

(v) 2 % do 42 %, poželjno 12 % do 36 % ili 15,2 % do 32 % po masenom udelu arginina, meglumina ili njihove kombinacije; i

(vi) 0,1 % do 0,5 %, poželjno 0,3 %, po masenom udelu polisorbata 80.

10. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:

(i) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu arginina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida;

(ii) 13,2 % po masenom udelu levodope, 3,3 % po masenom udelu karbidope, 36 % po masenom udelu arginina, 1,3 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida;

(iii) 13,2 % po masenom udelu levodope, 3,3 % po masenom udelu karbidope, 36 % po masenom udelu meglumina, 1,3 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu L-cisteina ili cistein hidrohlorida;

(iv) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu meglumina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 % po masenom udelu NAC-a;

(v) 12 % po masenom udelu levodope, 3 % po masenom udelu karbidope, 32 % po masenom udelu arginina, 1,2 % po masenom udelu natrijum askorbata i 0,3 po masenom udelu % NAC-a;

(vi) 6 % po masenom udelu levodope, 1,4 % po masenom udelu karbidope, 15,5 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,4 % po masenom udelu L-cisteina i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80;

(vii) 6 % po masenom udelu levodope, 1,4 % po masenom udelu karbidope, 15,5 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,5 % po masenom udelu NAC-a i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80;

(viii) 6 % po masenom udelu levodope, 0,75 % po masenom udelu karbidope, 15,2 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,4 % po masenom udelu L-cisteina i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80; ili

(ix) 6 % po masenom udelu levodope, 0,75 % po masenom udelu karbidope, 15,2 % po masenom udelu arginina, 0,5 % po masenom udelu askorbinske kiseline, 0,5 % po masenom udelu NAC-a i 0,3 % po masenom udelu polisorbata 80.

1

11. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, koji sadrži manje od 1 µg/ml, poželjno manje od 0,1 µg/ml, hidrazina nakon 1-24 sata, 1-30 dana, 1-12 meseci ili 1-3 godine, na temperaturi u opsegu od -20 °C do 25 °C, npr. na -20 °C, 2-8 °C ili 25 °C.

12. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona, naznačeno time što je pomenuta bolest, poremećaj ili stanje poželjno Parkinsonova bolest.

13. Komplet koji sadrži jedan, dva ili više spremnika od kojih svaki sadrži farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa gubitkom dopamina ili dopaminergičkih neurona tokom najmanje 1 dana, 1 nedelje, 1 meseca, 2 meseca, 6 meseci ili godinu dana, naznačeno time što je pomenuta bolest, poremećaj ili stanje poželjno Parkinsonova bolest.

2