RS64916B1 - Terapija visoko-rizičnih infekcija humanim papilomavirusom - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na smanjenje faktora rizika kao što su humani papiloma virus (HPV), p16 i Ki-67 u vaginalnom sekretu, kao i na prevenciju ili lečenje visokorizične HPV infekcije unutrašnjeg reproduktivnog organa kao što je vagina ili grlić materice.

[0002] Papiloma virusi su veoma raznovrsni (De Villiers, E. M., et al. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27). Postoji više od 100 tipova HPV, rasutih u različitim rodovima i vrstama papiloma virusa, koji često imaju manje od 55% identičnosti sekvence u svom genomu. Od ovih, samo oko 10%-15% su „visokorizični” (tj. potencijalni faktor u onkogenezi), ostali su benigni, npr. izazivaju bradavice (verrucae).

[0003] Sadašnji standard zaštite protiv infekcije visokorizičnim tipovima HPV je vakcinacija. Na primer, Gardasil<®>(silgard) je široko korišćena rekombinantna HPV vakcina za HPV6, HPV11, HPV16 i HPV18, od kojih se poslednje smatra visokorizičnim. Međutim, ova vakcina je pogodna samo za profilaksu i stoga može biti neefikasna kod starijih osoba za koje je veća verovatnoća da su već bili zaraženi jednim od ovih tipova HPV pre vakcinacije. Kao i za bilo koju sistemsku terapiju, rizik od neželjenih efekata vakcinacije je veći od rizika od neželjenih efekata u vezi sa lokalnim terapijama. Pored toga, postizanje komplajansa sa vakcinacijom je izazov, pošto je deo opšte javnosti trenutno kritičan prema vakcinaciji uopšte, a posebno HPV vakcinama.

[0004] Stoga je cilj ovog pronalaska da obezbedi poboljšanu terapiju infekcije sa visoko rizičnim HPV kao što je HPV16 ili HPV18, posebno terapiju koja je efikasna kod pacijenata koji već imaju infekciju jednim od ovih tipova HPV i/ili može se primeniti lokalno.

[0005] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje koje sadrži selenit i farmaceutski prihvatljivu kiselinu, izabranu od limunske kiseline, sirćetne kiseline, jabučne kiseline, ugljene kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, hlorovodonične kiseline, voćnih kiselina (npr. jabučna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina i fumarna kiselina, posebno limunska kiselina) i njihove smeše. Kompozicija je za upotrebu u snižavanju faktora rizika kao što su HPV, p16 i/ili Ki-67 u vaginalnom sekretu pacijentkinje, i/ili za upotrebu u (dodatnoj) prevenciji ili lečenju infekcije unutrašnjeg reproduktivnog organa pacijentkinje sa najmanje jednim HPV izabranim od HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58, posebno pri čemu HPV je HPV16 i/ili HPV18. Kompozicija se primenjuje intravaginalno na pacijenta.

[0006] U toku ovog pronalaska, iznenađujuće je otkriveno da je farmaceutska kompozicija efikasna protiv HPV16 i HPV18 kada se primenjuje intravaginalno, uprkos činjenici da su ova dva tipa HPV visokog rizika evolutivno veoma udaljena jedan od drugog (videti de Villiers et al., slika 1). Ovo je potvrđeno kontrolisanim kliničkim ispitivanjem (videti primer 2).

[0007] Dok je farmaceutska kompozicija prethodno bila otkrivena za upotrebu protiv drugih terapeutskih indikacija, ova otkrića ne predviđaju niti sugerišu ovaj pronalazak:

US 2003/0180387 A1 odnosi se na postupak za povećanje antioksidativnog potencijala vodenih rastvora koji sadrže selen. Otkriveno je da preparat koji sadrži oblik selena koji se može farmaceutski primenjivati ili kompatibilan sa hranom, naime selenit i farmaceutski prihvatljivu kiselinu ili kiselinu kompatibilnu sa hranom, izabranu od limunske kiseline, sirćetne kiseline, jabučne kiseline, ugljene kiseline, raznih voćnih kiselina i smeša od toga, može se koristiti za prevenciju ili lečenje herpes simpleks infekcija, između mnogih drugih indikacija. Međutim, dokument ne otkriva intravaginalnu primenu, niti da je ciljni organ unutrašnji reproduktivni organ pacijentkinje, niti upotrebu preparata protiv papiloma virusa.

[0008] US 2005/0048134 A1 odnosi se na upotrebu jedinjenja koje sadrži selenit koje se primenjuje lokalno ili bukalno. Lečenje ili profilaksa infekcija papiloma virusima, posebno u genitalnoj regiji, otkrivena je kao jedna od mnogih indikacija. Međutim, dokument niti otkriva intravaginalnu primenu niti da je ciljni organ unutrašnji reproduktivni organ pacijentkinje, niti upotrebu preparata protiv gore navedenih visokorizičnih tipova HPV.

[0009] US 2013/0323328 A1 se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži selenit ili jedinjenja koja sadrže selenit za lečenje cervikalne displazije ili karcinoma. Međutim, dokument ne govori o prevenciji ili lečenju infekcija uopšte, a posebno o gore navedenim visokorizičnim tipovima HPV. Ovaj dokument čak nas udaljava od ovog pronalaska jer se navodi da „pozitivno otkrivanje HPV infekcije često nema uticaja na naknadne terapijske odluke“ i da otkrivanje „ne predstavlja strategiju koja je usmerena protiv specifičnog patogena, već pre ima za cilj lečenje inflamacija, displazija i/ili karcinoma grlića materice na usmeren način, odnosno može se koristiti (dugo) nakon što potencijalni patogen izazove simptome bolesti."

[0010] HPV infekcije mogu biti specifično otkrivene, npr. lančanom reakcijom polimeraze (PCR) ili amplifikacijom posredovanom transkripcijom (TMA) biopsijskih uzoraka kao što su bris grlića materice, ili drugim postupcima poznatim u tehnici, pošto su poznate sekvence genoma HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58. Sekvence genoma ovih tipova HPV su, na primer, objavljene u National Center for Biotechnology Information (NCBI) GenBank pod sledećim pristupnim brojevima: K02718.1 (HPV16), X05015.1 (HPV18), J04353.1 (HPV31), M12732.1 (HPV33) i D90400.1 (HPV58).

[0011] p16 (poznat i kao p16<INK4a>ili inhibitor ciklin-zavisne kinaze 2A) je protein koji je kodiran od strane CDKN2A gena kod ljudi. Prekomerna ekspresija p16 je biomarker određenih transformišućih visokorizičnih HPV infekcija povezanih sa kancerom. Ki-67 (takođe poznat kao KI-67 ili MKI67) je protein koji je kodiran MKI67 genom kod ljudi. Ki-67 je biomarker za proliferaciju ćelija. Oba ova biomarkera mogu se testirati na primer sa CINtec<®>PLUS testom (Roche, Švajcarska) koji je komercijalno dostupan, odobren citološki test (videti npr. Ravarino, A., et al. (2012). CINtec PLUS immunocytochemistry as a tool for the cytologic diagnosis of glandular lesions of the cervix uteri. American Journal of Clinical Pathology, 138(5), 652-656).

[0012] U toku ovog pronalaska, nađeno je da je inventivna terapija posebno efikasna protiv infekcija HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 ili HPV58 kada su povezane sa biomarkerima p16 i Ki-67. Shodno tome, u poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, pacijent je p16-pozitivan, poželjno p16-pozitivan i Ki-67-pozitivan, najmanje u delu unutrašnjeg reproduktivnog organa. Poželjno, farmaceutska kompozicija se primenjuje sve dok pacijent ne postane p16-negativan, poželjno p16-negativan i Ki-67-negativan, u pomenutom regionu.

[0013] Stručnjak ume da proceni da li je neki region unutrašnjeg reproduktivnog organa p16-pozitivan, npr. izvođenjem biopsije u regionu i upotrebom p16 testa (kao što je imunocitohemijski test) poznatog u tehnici. Poželjno, uzorak biopsije dobijen iz regiona unutrašnjeg reproduktivnog organa je definisan kao p16-pozitivan ako najmanje jedna ćelija, poželjno najmanje dve susedne ćelije, poželjnije najmanje tri susedne ćelije, još poželjnije najmanje pet susednih ćelija, posebno najmanje deset susednih ćelija prekomerno eksprimiraju p16 u poređenju sa zdravim kontrolnim tkivom, kao što su zdrave susedne ćelije u uzorku biopsije, pri čemu je poželjno da je svaka od navedenih ćelija epitelne ćelije. Suprotno tome, takav uzorak biopsije je poželjno definisan kao p16-negativan ako manje od deset susednih ćelija, poželjno manje od pet susednih ćelija, poželjnije manje od tri susedne ćelije, još poželjnije manje od dve ćelije, posebno nijedna ćelija nema prekomernu ekspresiju p16 u poređenju sa zdravim kontrolnim tkivom, kao što su zdrave susedne ćelije u uzorku biopsije, poželjno gde je svaka od navedenih ćelija epitelna ćelija.

[0014] Pored toga, stručnjak takođe zna kako da proceni da li je region unutrašnjeg reproduktivnog organa Ki-67-pozitivan, npr. izvođenjem biopsije u regionu i upotrebom Ki-67 testa (kao što je imunocitohemijski test) poznatog u tehnici. Poželjno, uzorak biopsije dobijen iz regiona unutrašnjeg reproduktivnog organa je definisan kao Ki-67-pozitivan ako najmanje jedna ćelija, poželjno najmanje dve susedne ćelije, poželjnije najmanje tri susedne ćelije, još poželjnije najmanje pet susednih ćelija ćelije, posebno najmanje deset susednih ćelija prekomerno eksprimiraju Ki-67 u poređenju sa zdravim kontrolnim tkivom, kao što su zdrave susedne ćelije u uzorku biopsije, poželjno gde su svaka od navedenih ćelija epitelne ćelije. Suprotno tome, takav uzorak biopsije je poželjno definisan kao Ki-67-negativan ako je manje od deset susednih ćelija, poželjno manje od pet susednih ćelija, poželjnije manje od tri susedne ćelije, još poželjnije manje od dve ćelije, posebno nijedna ćelija ne eksprimira prekomerno Ki-67 u poređenju sa zdravim kontrolnim tkivom, kao što su zdrave susedne ćelije u uzorku biopsije, poželjno gde su svaka od navedenih ćelija epitelne ćelije.

[0015] U posebnom izboru, "p16-pozitivan i Ki-67-pozitivan" je definisan kao pozitivan rezultat u ustanovljenom CINtec<®>PLUS testu (Roche, Švajcarska), posebno kako je otkriveno u CINtec<®>PLUS Interpretation Guide (Roche, 2016). U ovom Interpretation Guide, pozitivan rezultat je definisan kao prisustvo najmanje jedne epitelne ćelije grlića materice dvostruko obojene (citoplazma je obojena braon (p16) i jezgro crveno (Ki-67)).

[0016] U toku ovog pronalaska, pokazalo se da je inventivna kompozicija efikasna već pri iznenađujuće niskim koncentracijama selena. Prema tome, u daljem poželjnom primeru izvođenja, ukupan sadržaj selena u farmaceutskoj kompoziciji je 0.01 mg - 1.25 mg, poželjno 0.025 mg - 1.00 mg, poželjnije 0.05 mg - 0.75 mg, još poželjnije 0.10 mg - 0.50 mg, ali čak i poželjnije 0.15 mg-0.40 mg, posebno 0.20 mg – 0.30 mg, na 5 ml kompozicije. Očigledno je da „ukupni sadržaj selena“ ne znači da selen mora biti prisutan kao elementarni selen u kompoziciji. Na primer, 0.83 mg natrijum selenita kao jedinog jedinjenja koje sadrži selen na 5 ml kompozicije odgovara ukupnom sadržaju selena („sadržaj ekvivalentnog selena“) od 0.25 mg na 5 ml.

[0017] Takođe je utvrđeno da doza selena po primeni može biti niska i da je i dalje efikasna. Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja, ukupna doza selena je 0.01 mg - 1.25 mg, poželjno 0.025 mg - 1.00 mg, poželjnije 0.05 mg - 0.75 mg, još poželjnije 0.10 mg - 0.50 mg, još poželjnije 0.15 mg - 0.40 mg, posebno 0.20 mg - 0.30 mg, po primeni. Očigledno je da "ukupna doza selena" ne znači da selen mora biti prisutan kao elementarni selen u dozi. Na primer, 0.83 mg natrijum selenita kao jedinog jedinjenja koje sadrži selen u primenjenoj jedinici doze odgovara ukupnoj dozi selena ("doza ekvivalentna selenu") od 0.25 mg po primeni.

[0018] Za povećanu efikasnost, poželjno je da se farmaceutska kompozicija primenjuje najmanje jednom dnevno, poželjno najmanje 30 dana, poželjnije najmanje 60 dana, još poželjnije najmanje 90 dana.

[0019] Pokazalo se da je primena kompozicije samo jednom dnevno pogodna za postizanje efikasnosti. Pošto ovo dodatno smanjuje rizik od neželjenih efekata u poređenju sa nekoliko primena dnevno, dodatni poželjan primer izvođenja se odnosi na inventivnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu pri čemu se kompozicija primenjuje jednom dnevno, poželjno najmanje 30 dana, poželjnije najmanje 60 dana. dana, još poželjnije najmanje 90 dana.

[0020] Primena farmaceutske kompozicije može se prekinuti tokom menstruacije kod pacijenata.

[0021] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje sve dok se infekcija unutrašnjeg reproduktivnog organa ili njegovog regiona više ne može otkriti.

[0022] Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom može dodatno da sadrži dodatne pogodne sastojke i/ili farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

[0023] Poželjno, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku sadrži selenit u obliku natrijum selenita (koji je uglavnom prisutan kao pentahidratno jedinjenje koje počinje da oslobađa kristalnu vodu na 40°C).

[0024] U dodatnom poželjnom primeru izvođenja ovog pronalaska, kompozicija sadrži jednu ili više kiselina u ukupnoj količini između 1 mg i 10 g kiseline, poželjnije između 10 mg i 5 g kiseline, posebno između 100 mg i 1 g kiseline, na 100 g kompozicije (posebno ako se kiselina dodaje u čvrstom obliku). Alternativno, kiselina se takođe može dodati u svom tečnom obliku (npr. sa vodom, tj. kao vodeni rastvor). Voda i vodeni rastvori, respektivno, koji izborno sadrže dodatne sastojke, mogu se dodati kompoziciji prema ovom pronalasku u količini između 0 i (oko) 99.9 g, poželjno između 50 i 99 g, posebno između 80 i 98 g, po 100 g kompozicije.

[0025] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja, kompozicija je prisutna u obliku gela, suspenzije, emulzije, supozitorija kao što su želatinske kapsule ili kapsule bez želatina, spreja ili praha.

[0026] Kada je prisutna u obliku gela, farmaceutska kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku poželjno sadrži sredstvo za želiranje. I neorganska i organska vodena sredstva za želiranje mogu se koristiti kao sredstvo za želiranje. Posebno pogodna sredstva za želiranje su derivati celuloze, posebno karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil celuloza i, posebno, hidroksietil celuloza. Poželjno je da se sredstva za želiranje, posebno hidroksietil celuloza, koriste u ukupnoj koncentraciji između 0.1 g i 30 g, poželjnije između 0.5 g i 5 g, posebno između 1 g i 3 g, na 100 g kompozicije.

[0027] Dodatni posebno poželjan primer izvođenja kompozicije za upotrebu prema ovom pronalasku, posebno kada je kompozicija prisutna u obliku gela, sadrži silicijum dioksid, posebno visoko dispergovan silicijum dioksid, npr. prema WO 2001/85852 A1, kao tehnološka suspenzija i/ili kao adsorbent. Poželjno, koristi se količina između 100 mg i 50 g, poželjnije između 500 mg i 10 g, posebno između 1 g i 5 g SiO2 na 100 g kompozicije.

[0028] Kompozicija za upotrebu prema ovom pronalasku poželjno ima pH vrednost manju od 7.0, poželjnije manju od 5.0, posebno između 4.0 i 2.5.

[0029] Povoljno, kompozicija može da sadrži dodatne ekscipijense i/ili dodatne aktivne sastojke, posebno puferske supstance, sredstva za bojenje, stabilizatore, konzervanse, supstance nosače ili njihove kombinacije. Poželjni primeri konzervansa su kalijum sorbat i natrijum benzoat.

[0030] Pored toga, kompozicija može dodatno da sadrži dodatna aktivna sredstva kao što su antibiotici, antivirusna sredstva, antimikotici, inhibitori bola, antiinflamatorna sredstva ili njihove kombinacije.

[0031] Sve reference u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog tela terapijom.

[0032] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za odlaganje početka ili lečenje infekcije unutrašnjeg reproduktivnog organa žene sa najmanje jednim HPV izabranim od HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58, koji sadrži

● dobijanje farmaceutske kompozicije kako je ovde definisana; i

● primenu efikasne količine kompozicije na pacijenta, pri čemu se kompozicija primenjuje intravaginalno.

[0033] U celom kontekstu ovog pronalaska, termin „sprečavanje“ ili „prevencija“ kako se ovde koristi znači zaustaviti pojavu bolesnog stanja ili stanja kod pacijenta ili subjekta u potpunosti ili skoro potpuno ili najmanje u (poželjno značajnoj) meri, posebno kada je pacijent ili subjekt predisponiran takvom riziku da dobije bolesno stanje ili stanje.

[0034] Tipično, pacijent (koji poželjno ima infekciju unutrašnjeg reproduktivnog organa sa najmanje jednim HPV izabranim od HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58 (posebno HPV16 i/ili HPV18), a posebno mu je dijagnostikovana navedena infekcija) je potreban inventivni tretman. U kontekstu inventivnog tretmana za prevenciju HPV infekcije, pacijent može biti pacijent koji nema HPV infekciju, ali je u opasnosti od razvoja HPV infekcije.

[0035] Ovde, pacijent koji treba da bude predmet inventivne prevencije ili lečenja je poželjno stariji od 20 godina, poželjno stariji od 30 godina, još poželjnije stariji od 40 godina, ali još poželjnije stariji od 50 godina.

[0036] Utvrđeno je da inventivni tretman nije tako efikasan kod imunosupresivnih pacijenata. Zbog toga je poželjno da pacijent nije imunosupresivan. Pored toga, ili alternativno, poželjno je da pacijent nema kancer i/ili hroničnu virusnu bolest (osim HPV infekcije).

[0037] Poželjno, unutrašnji reproduktivni organ koji se ovde pominje je vagina ili grlić materice pacijenta.

[0038] Ovde, termin "prekomerna ekspresija" ili slično u vezi sa genom (proizvodom) A tipično može značiti da nivo ekspresije A (kao što je npr. izmeren Western blot-om ili imunohistohemijom ili imunocitohemijom) npr. u uzorku biopsije je veći od nivoa ekspresije odgovarajuće kontrole (kao što je zdravo tkivo istog tipa), za faktor od najmanje 1.2 (tj. povećanje od najmanje 20%), poželjno najmanje 1.4, poželjnije najmanje 1.6, još poželjnije najmanje 1.8, posebno najmanje 2.0.

[0039] Ovaj pronalazak je dalje ilustrovan sledećim slikama i primerima, bez ograničenja na njih.

[0040] Sl.1: Klirens HPV tipova 16, 18, 31, 33 i 58. U poređenju sa netretiranom kontrolnom granom, primećena je mnogo veća stopa uklanjanja HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58 u aktivnoj grani lečenoj terapijom prema pronalasku. „HPV negativan“: nije otkriveno prisustvo HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58. „HPV pozitivan“: otkriveno je prisustvo HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i/ili HPV58. „Pri skriningu“: početni skrining pacijenta, „pri 3. poseti": nakon 3x28 dana tretmana jednom dnevno.

[0041] Sl.2: Poboljšanje statusa p16/Ki-67. U poređenju sa netretiranom kontrolnom granom, primećena je mnogo veća stopa remisije od p16/Ki-67 dvostrukih-obojenih pozitivno u aktivnoj grani tretiranoj terapijom prema pronalasku. „p16/Ki-67-bojenje -“: negativan prema utvrđenom CINtec<®>PLUS testu (Roche, Švajcarska). "p16/Ki-67-bojenje ": pozitivno kao što je utvrđeno sa utvrđenim CINtec<®>PLUS testom (Roche, Švajcarska). „Pri skriningu“: početni skrining pacijenta, „pri 3. poseti": nakon 3x28 dana tretmana jednom dnevno.

Primer 1 - Farmaceutska kompozicija za intravaginalnu terapiju infekcije HPV tipovima 16, 18, 31, 33 i 58

[0042] Kompozicija je vodeni vaginalni gel koji ima sledeće sastojke (po 5 ml gela):

Primer 2 - Kontrolisano kliničko ispitivanje

[0043] Ovo ispitivanje je bilo randomizovana, prospektivna, otvorena multicentrična studija sa kontrolnom grupom od 3 x 28 dana jednom dnevno tretmanom kompozicijom iz primera 1 (n = 116 pacijenata, starosti 25-60 godina, bez hronične virusne bolesti, kancera i imunosupresivnog lečenja). Dnevna doza je bila 5 ml kompozicije, primenjene intravaginalno.

[0044] 58 pacijenata su bili u aktivnoj grani (lečeni kompozicijom iz primera 1) i 58 u kontrolnoj grani (nelečeni). Prosečna starost u aktivnoj grani bila je 34.5 /- 7.4 godine, a 33.6 /- 7.5 godina u kontrolnoj grani.

[0045] Subjekti su regrutovani u 3 centra. Brisevi grlića materice su sakupljeni prema standardnom postupku poznatom u tehnici, čuvani u specifičnom tečnom miljeu označenom kao SurePath<®>(Becton & Dickinson). Uzorci su analizirani, između ostalog, sa kompletom za citologiju CINtec@ PLUS (Roche, Švajcarska).

[0046] Kliničko ispitivanje je sprovedeno u skladu sa etičkim principima Helsinške deklaracije 2013 i ISO 14155: 2011 Cor 1: 2011.

Rezultati

[0047] Procenjeni podaci pokazuju jasno poboljšan ishod za pacijente u aktivnoj grani za sve merene parametre. Prijavljeno je samo nekoliko blagih neželjenih događaja.

[0048] U poređenju sa netretiranom kontrolnom granom, primećena je mnogo veća stopa uklanjanja HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58 u aktivnoj grani lečenoj terapijom prema pronalasku (videti sliku 1).

[0049] Pored toga, u poređenju sa netretiranom kontrolnom granom, primećena je mnogo veća stopa remisije od p16/Ki-67 dvostruke obojene pozitivno u aktivnoj grani tretiranoj terapijom prema pronalasku (videti sliku 2).

[0050] Ovi rezultati pokazuju izuzetnu pogodnost kompozicije za indikacije HPV koje su ovde navedene.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje sadrži selenit i farmaceutski prihvatljivu kiselinu, izabranu od limunske kiseline, sirćetne kiseline, jabučne kiseline, ugljene kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, hlorovodonične kiseline, voćnih kiselina i njihovih smeša, za upotrebu u prevenciji ili lečenju infekcije unutrašnjeg reproduktivnog organa pacijentkinje sa najmanje jednim humanim papiloma virusom (HPV) izabranim od HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 i HPV58, pri čemu se kompozicija primenjuje intravaginalno.

2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je pacijent p16-pozitivan, poželjno p16-pozitivan i Ki-67-pozitivan, najmanje u regionu unutrašnjeg reproduktivnog organa, poželjno pri čemu se kompozicija primenjuje sve dok pacijent ne postane p16-negativan, poželjno p16-negativan i Ki-67-negativan, u pomenutom regionu.

3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je ukupan sadržaj selena 0.01 mg - 1.25 mg, poželjno 0.025 mg - 1.00 mg, poželjnije 0.05 mg - 0.75 mg, još poželjnije 0.10 mg - 0.50 mg, čak poželjnije 0.15 mg - 0.40 mg, posebno 0.20 mg - 0.30 mg, na 5 ml kompozicije.

4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je ukupna doza selena 0.01 mg - 1.25 mg, poželjno 0.025 mg - 1.00 mg, poželjnije 0.05 mg - 0.75 mg, još poželjnije 0.10 mg - 0.50 mg, još poželjnije 0.15 mg - 0.40 mg, posebno 0.20 mg - 0.30 mg, po primeni.

5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što se kompozicija primenjuje najmanje jednom dnevno, poželjno najmanje 30 dana, poželjnije najmanje 60 dana, još poželjnije najmanje 90 dana; izborno pri čemu se primena prekida tokom menstruacije kod pacijenta.

6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što se kompozicija primenjuje jednom dnevno, izborno pri čemu se primena prekida tokom menstruacije kod pacijenta.

7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što se primena prekida tokom menstruacije pacijenta.

8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što se kompozicija primenjuje sve dok se infekcija unutrašnjeg reproduktivnog organa više ne može otkriti.

9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što je kompozicija prisutna u obliku gela, suspenzije, emulzije, supozitorije kao što su želatinske kapsule ili kapsule bez želatina, sprej ili prah.

10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što kompozicija dalje sadrži silicijum dioksid, poželjno visoko disperzan silicijum dioksid.

11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time što kompozicija ima pH manji od 7.0, poželjno manji od 5.0, posebno između 4.0 i 2.5.

12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što farmaceutski prihvatljiva kiselina je limunska kiselina.

13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što jedinjenje koje sadrži selenit je natrijum selenit.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, naznačena time što unutrašnji reproduktivni organ je vagina ili grlić materice pacijenta.

15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačena time što pacijent nema kancer i/ili hroničnu virusnu bolest osim HPV infekcije, i/ili pri čemu pacijent nije imunosupresivan.