JP7420791B2 - ハイリスクヒトパピローマウイルス感染症の治療 - Google Patents
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Description
本発明は、膣分泌物中のヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ｐ１６およびＫｉ-６７のような危険因子を低下させること、ならびに膣または子宮頸部のような内部生殖器官の高リスクＨＰＶ感染の予防または治療に関する。
パピローマウイルスは非常に多様である(De Villiers, E.M.ら（2004）、パピローマウイルスの分類、Virology, 324（1）, 17－27）。ＨＰＶには１００種類以上の型があり、異なる属および種のパピローマウイルス内に散在しており、そのゲノムにおける配列の同一性はしばしば５５％未満である。このうち、「高リスク」（すなわち、発癌の潜在的因子）であるのは約１０％～１５％にすぎず、その他は良性であり、例えばいぼ（疣贅）を引き起こす。
高リスク型ＨＰＶ感染に対する現在の標準治療はワクチン接種である。例えば、Gardasil（登録商標）（silgard）はＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８を標的とする広く使用されている組換えＨＰＶワクチンであり、後者はハイリスクであると考えられる。しかしながら、このワクチンは予防にのみ適しており、したがって、ワクチン接種前にこれらのＨＰＶ型の１つに既に感染している可能性が高い高齢者では効果がない可能性がある。全身療法に関しては、局所療法に関連する副作用のリスクよりも、ワクチン接種による副作用のリスクの方が高い傾向にある。さらに、一般市民の一部が現在一般のワクチン接種および特にＨＰＶワクチン接種に向けて極めて批判的であるため、ワクチン接種コンプライアンスの達成は困難である。
したがって、本発明の目的はＨＰＶ１６またはＨＰＶ１８などの高リスクＨＰＶによる感染の改善された治療、特に、これらのＨＰＶ型のうちの１つによる感染を既に有する患者において有効であり、かつ／または局所的に適用することができる治療を提供することである。
本発明は、セレン酸塩含有化合物並びにクエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、硫酸、硝酸、塩酸、果実酸（例えば、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸およびフマル酸、特にクエン酸）およびそれらの混合物から選択される薬学的に許容される酸を含有する医薬組成物に関する。組成物は女性患者の膣分泌物中のＨＰＶ、ｐ１６および／またはＫｉ-６７のような危険因子を低下させるための使用、および／またはＨｐｖ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８から選択される少なくとも1つのＨＰＶを有する女性患者の内部生殖器官の感染の（追加の）予防または治療における使用のためであり、特にＨＰＶがＨＰＶ１６および／またはＨＰＶ１８である。組成物は、膣内で患者に適用される。
本発明の過程において、驚くべきことに、本医薬組成物はこれらの２つの高リスクＨＰＶ型が進化的に互いに非常に離れているという事実にもかかわらず、膣内に適用される場合、ＨＰＶ１６およびＨＰＶ１８に対して有効であることが見出された(de Villiersら、図１を参照のこと）。このことは比較臨床試験によって確認された（実施例２参照）。
本医薬組成物は、他の治療適応症に対する使用のために以前に開示されているが、これらの開示は本発明を予想も示唆もしていない。
US 2003／0180387 A1は、セレン含有水溶液の抗酸化能を増加させるための方法に関する。セレン、すなわち亜セレン酸塩の薬学的に投与可能な形態または食品適合性の形態、ならびにクエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、種々の果実酸およびそれらの混合物から選択される薬学的に受容可能な酸または食品適合性の酸を含む調製物が、多くの他の適応症の中でもとりわけ、単純ヘルペス感染を予防または処置するために使用され得ることが開示される。しかしながら、この文献は、膣内適用も、標的器官が女性患者の内部生殖器官であることも、パピローマウイルスに対する組成物の使用も開示していない。
US 2005／0048134 A1は、局所投与または口腔投与される亜セレン酸塩含有化合物の使用に関する。乳頭腫ウイルス、特に生殖器領域の感染症の治療または予防は、多くの適応症の中の一つとして開示されている。しかしながら、この文献は、膣内適用も、標的器官が女性患者の内部生殖器官であることも、上記の高リスクＨＰＶ型に対する組成物の使用も開示していない。
US 2013／0323328 A1は、頸部異形成または癌腫を治療するための、亜セレン酸塩または亜セレン酸塩含有化合物を含有する医薬製剤に関する。しかしながら、この文献は、感染症全般の予防または治療、および特に上述の高リスク型ＨＰＶに関するものについては言及していない。この文献は「ＨＰＶ感染の陽性検出がしばしばその後の治療決定に影響を及ぼさない」と記載され、開示は「特定の病原体に対して向けられる戦略を表しているのではなく、むしろ、指向的な方法で子宮頸部の炎症、異形成および／または癌腫の治療を目的としている、すなわち、潜在的な病原体が疾患の症状を誘発した後に（長い間）採用されてもよい」と記載されているので、本発明から離れたことを教えている。
ＨＰＶ感染はＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８のゲノム配列が知られているので、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）または子宮頸部塗抹標本などの生検試料の転写媒介増幅（TMA）アッセイ、または当技術分野で公知の他の方法によって特異的に検出することができる。これらのＨＰＶ型のゲノム配列は例えば、National Center for Biotechnology Information(NCBI)GenBankにおいて、以下の受託番号で公開されている： K02718．1（ＨＰＶ１６）、X05015．1（ＨＰＶ１８）、J04353．1（ＨＰＶ３１）、M12732．1（ＨＰＶ３３）およびD90400．1（ＨＰＶ５８）。
ｐ１６（ｐ１６INK4aまたはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａとしても知られる）は、ヒトにおいてＣＤＫＮ２Ａ遺伝子によってコードされる蛋白質である。ｐ１６の過剰発現は、癌に関連する特定のトランスフォーミング高リスクＨＰＶ感染のバイオマーカーである。Ｋｉ-６７（ＫＩ-６７またはＭＫＩ６７としても知られる）は、ヒトのＭＫＩ６７遺伝子にコードされているタンパク質である。Ｋｉ－６７は、細胞増殖のためのバイオマーカーである。これらのバイオマーカーの両方は例えば、市販の承認された細胞学的アッセイであるCINtec（登録商標）PLUS試験（Roche、スイス）を用いて試験され得る（例えば、Ravarino、A．ら（2012）を参照のこと）。子宮頚部腺病変の細胞診断ツールとしてのCINtec PLUS免疫細胞化学。American Journal of Clinical Pathology、138（5）、652－656）。
本発明の過程において、本発明の治療は、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３またはＨＰＶ５８がバイオマーカーｐ１６およびＫｉ－６７と関連している場合、それらの感染に対して特に有効であることが見出された。従って、本発明の好ましい実施形態において、患者は、少なくとも内部生殖器官の領域において、ｐ１６陽性、好ましくはｐ１６陽性およびＫｉ－６７陽性である。好ましくは、本医薬組成物が患者が前記領域においてｐ１６陰性、好ましくはｐ１６陰性およびＫｉ－６７陰性になるまで適用される。
当業者は、内部生殖器官の領域がｐ１６陽性であるかどうかを、例えば、その領域において生検を行い、そして当該分野で公知のｐ１６分析（例えば、免疫細胞化学分析）を使用することによって、どのように評価するかを知っている。好ましくは、内部生殖器官の領域から得られる生検試料が生検試料中の健康な隣接細胞などの健康な対照組織と比較して、少なくとも１つの細胞、好ましくは少なくとも２つの隣接細胞、より好ましくは少なくとも３つの隣接細胞、さらにより好ましくは少なくとも５つの隣接細胞、特に少なくとも１０の隣接細胞がｐ１６を過剰発現する場合、ｐ１６陽性と定義され、好ましくは前記細胞の各々は上皮細胞である。逆に、そのような生検試料は好ましくは１０未満の隣接細胞、好ましくは５未満の隣接細胞、より好ましくは３未満の隣接細胞、さらにより好ましくは２未満の細胞、特に、生検試料中の健康な隣接細胞などの健康な対照組織と比較してｐ１６を過剰発現しない場合、好ましくはｐ１６陰性と定義され、好ましくは前記細胞の各々は上皮細胞である。
さらに、当業者はまた、内部生殖器官の領域がＫｉ－６７陽性であるかどうかを、例えば、その領域において生検を行い、そして当該分野で公知のＫｉ－６７評価（免疫細胞化学評価のよう）を使用することによって、どのように評価するかを知っている。好ましくは、内部生殖器官の領域から得られる生検試料が生検試料中の健康な隣接細胞などの健康な対照組織と比較して、少なくとも１つの細胞、好ましくは少なくとも２つの隣接細胞、より好ましくは少なくとも３つの隣接細胞、さらにより好ましくは少なくとも５つの隣接細胞、特に少なくとも１０の隣接細胞がＫｉ－６７を過剰発現する場合、Ｋｉ－６７陽性と定義され、好ましくは前記細胞の各々は上皮細胞である。逆に、このような生検試料は、好ましくは１０未満の隣接細胞、好ましくは５未満の隣接細胞、より好ましくは３未満の隣接細胞、さらにより好ましくは２未満の細胞、特に細胞が生検試料中の健康な隣接細胞などの健康な対照組織と比較してＫｉ－６７を過剰発現しない場合、好ましくはＫｉ－６７陰性と定義され、好ましくは前記細胞の各々は上皮細胞である。
特に好ましくは、「ｐ１６陽性およびＫｉ－６７陽性」が特にCINtec（登録商標）ＰＬＵＳ解釈ガイド（Roche，2016）に開示されるように、確立されたCINtec（登録商標）ＰＬＵＳ試験（Roche、スイス）における陽性結果として定義される。この解釈ガイドでは、陽性結果が少なくとも１つの二重染色された頸部上皮細胞（細胞質染色は褐色（ｐ１６）、核染色は赤色（Ｋｉ-６７））の存在として定義される。
本発明の過程において、本発明の組成物は、驚くべき低濃度のセレンですでに有効であることが判明した。したがって、さらなる好ましい実施形態では、医薬組成物の全セレン含有量が組成物５ml当たり０．０１mg～１．２５mg、好ましくは０．０２５mg～１．００mg、より好ましくは０．０５mg～０．７５mg、さらにより好ましくは０．１０mg～０．５０mg、さらにより好ましくは０．１５mg～０．４０mg、特に０．２０mg～０．３０mgである。「全セレン含有量」はセレンが組成物中の元素セレンとして存在しなければならないことを意味しないことは明らかであり、例として、組成物５ml当たりの唯一のセレン含有化合物としての０．８３mgセレン酸ナトリウムは、５ml当たり０．２５mgの全セレン含有量（「セレン換算含有量」）に相当する。
また、適用当たりのセレン用量は低く、依然として有効であることが見出された。さらなる好ましい実施形態によれば、全セレン用量は適用当たり、０．０１mg～１．２５mg、好ましくは０．０２５mg～１．００mg、より好ましくは０．０５mg～０．７５mg、さらにより好ましくは０．１０mg～０．５０mg、なおさらにより好ましくは０．１５mg～０．４０mg、特に０．２０mg～０．３０mgである。「全セレン用量」とはセレンがセレン元素として用量中に存在しなければならないことを意味するものではないことは明らかであり、例えば、適用される用量単位のセレン含有化合物としての亜セレン酸ナトリウム０．８３mgは適用当たり０．２５mgの全セレン用量（「セレン当量」）に相当する。
有効性を高めるために、本医薬組成物は、少なくとも１日１回、好ましくは少なくとも３０日間、より好ましくは少なくとも６０日間、さらにより好ましくは少なくとも９０日間適用されることが好ましい。
有効性を達成するためには、組成物を１日に１回のみ適用することが適切であることが判明した。これは１日当たり数回の適用と比較して副作用のリスクをさらに低減するので、さらに好ましい実施形態は組成物が１日当たり１回、好ましくは少なくとも３０日間、より好ましくは少なくとも６０日間、さらにより好ましくは少なくとも９０日間適用される、使用のための本発明の医薬組成物に関する。
医薬組成物の適用は、患者の月経中に中止されてもよい。
さらなる好ましい実施形態によれば、組成物は、内部生殖器官またはその領域の感染がもはや検出できなくなるまで適用される。
本発明による使用のための医薬組成物は、さらなる適切な成分および／または薬学的に許容される賦形剤をさらに含有し得る。
好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物が亜セレン酸ナトリウム（４０℃で結晶水を放出し始める五水和物化合物として大部分が存在する）の形態の亜セレン酸塩を含有する。
本発明のさらに好ましい実施形態では、組成物が組成物１００g当たり（特に、酸がその固体形態で添加される場合）、１mg～１０gの間の酸、より好ましくは１０mg～５gの間の酸、特に１００mg～１gの間の総量で１つ以上の酸を含有する。あるいは、酸はまた、その液体形態で（例えば、水と共に、すなわち、水溶液として）添加されてもよく、さらなる成分を任意に含有する水および水溶液は組成物１００g当たり、０～（約）９９．９g、好ましくは５０～９９g、特に８０～９８gの量で、本発明による組成物に添加されてもよい。
さらに好ましい実施形態によれば、組成物は、ゲル、懸濁液、エマルジョン、ゼラチンカプセルまたはゼラチンを含まないカプセルなどの坐剤、噴霧または粉末の形態で存在する。
ゲルの形態で存在する場合、本発明に従う使用のための医薬組成物は、好ましくはゲル化剤を含有する。ゲル化剤としては、無機及び有機の両水溶液ゲル化剤を用いてもよい。特に好適なゲル化剤は、セルロース誘導体、特にカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。好ましくはゲル化剤、特にヒドロキシエチルセルロースは組成物１００g当たり０．１g～３０gの間、より好ましくは０．５g～５gの間、特に１g～３gの間の総濃度で使用される。
本発明による使用のための組成物のさらに特に好ましい実施形態は、特に組成物がゲルの形態で存在する場合、技術的懸濁媒体としておよび／または吸着剤として、二酸化ケイ素、特に高度に分散された二酸化ケイ素（例えば、ＷＯ 2001／85852A1に従う）を含有する。好ましくは、組成物１００g当たり１００mg～５０g、より好ましくは５００mg～１０g、特に１g～５gの量のＳｉＯ２が使用される。
本発明による使用のための組成物は、好ましくは７．０未満、より好ましくは５．０未満、特に４．０～２．５のｐＨ値を有する。
有利には、組成物がさらなる賦形剤および／またはさらなる活性成分、特に緩衝物質、着色剤、安定剤、防腐剤、担体物質またはそれらの組み合わせを含有し得る。防腐剤の好ましい例は、ソルビン酸カリウムおよび安息香酸ナトリウムである。
さらに、組成物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、疼痛阻害剤、抗炎症剤、またはそれらの組み合わせなどのさらなる活性剤をさらに含んでもよい。
本発明はまた、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８から選択される少なくとも１つのＨＰＶを有する女性患者の内部生殖器官の感染の発症を遅延させるか、またはその感染を治療するための方法であって、
－本明細書で定義される医薬組成物を得ること；および
－有効量の組成物を患者に投与すること（ここで、組成物は膣内に適用される）を含む方法にも関する。
－本明細書で定義される医薬組成物を得ること；および
－有効量の組成物を患者に投与すること（ここで、組成物は膣内に適用される）を含む方法にも関する。
本発明の全文脈において、本明細書中で使用される「予防する」または「予防」という語はとりわけ患者または被験体が疾患状態または状態に罹患する危険性にかかりやすい場合に、疾患状態または状態が患者または被験体において完全にまたはほとんど完全にまたは少なくとも（好ましくは有意である）程度に生じるのを止めることを意味する。
典型的には患者（好ましくはＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８（特に、ＨＰＶ１６および／またはＨＰＶ１８から選択される少なくとも１つのＨＰＶによる内部生殖器官の感染を有し、特に前記感染と診断されている）は、本発明の治療を必要とする。ＨＰＶ感染の予防のための本発明の治療との関連において、患者はＨＰＶ感染を有さないが、ＨＰＶ感染を発症するリスクがある患者であってもよい。
本明細書において、本発明の予防または治療を受ける患者は、好ましくは２０歳を超え、好ましくは３０歳を超え、さらにより好ましくは４０歳を超え、さらにより好ましくは５０歳を超える。
本発明の治療は、免疫抑制患者においてそれほど効率的ではないことが見出された。したがって、患者は免疫抑制されないことが好ましい。それに加えて、またはその代わりに、患者は、好ましくは癌および／または慢性ウイルス疾患（ＨＰＶ感染以外）を有さない。
好ましくは、本明細書で言及される内部生殖器官は患者の膣または子宮頸部である。
本明細書において、遺伝子（生成物）Aに関して「過剰発現」または同様の用語は典型的には例えば、生検試料中のAの発現量（例えば、ウェスタンブロットまたは免疫組織化学または免疫細胞化学によって測定される）が適切な対照（例えば、同じ型の健康な組織）の発現量よりも、少なくとも１．２倍（すなわち、少なくとも２０％の増加）、好ましくは少なくとも１．４、より好ましくは少なくとも１．６、さらにより好ましくは少なくとも１．８、特に少なくとも２．０の増加であることを意味し得る。
本発明を、以下の図面および実施例によってさらに説明するが、これらに限定されるものではない。
実施例１ ＨＰＶ１６型、１８型、３１型、３３型および５８型感染の膣内療法のための医薬品組成物
組成物は、以下の成分（ゲル５ml当たり）を有する水溶液膣ゲルである：
高分散二酸化ケイ素 １０．００ mg
クエン酸 ２４．８０ mg
亜セレン酸ナトリウム ０．８３ mg
（セレン当量０．２５mg相当）
安息香酸ナトリウム ２．５０ mg
ソルビン酸カリウム ５．００ mg
ヒドロキシエチルセルロース １００．００ mg
水 （最大 ５ml）。
組成物は、以下の成分（ゲル５ml当たり）を有する水溶液膣ゲルである：
高分散二酸化ケイ素 １０．００ mg
クエン酸 ２４．８０ mg
亜セレン酸ナトリウム ０．８３ mg
（セレン当量０．２５mg相当）
安息香酸ナトリウム ２．５０ mg
ソルビン酸カリウム ５．００ mg
ヒドロキシエチルセルロース １００．００ mg
水 （最大 ５ml）。
実施例２ 比較対照臨床試験
本試験は、症例1（女性患者１１６例、年齢２５～６０歳、慢性ウイルス性疾患、癌および免疫抑制治療なし）の構成で１日１回３×２８日間の治療を行う対照群多施設共同無作為化プロスペクティブ非盲検試験であった。毎日の用量は、膣内に適用された組成物５mlであった。
本試験は、症例1（女性患者１１６例、年齢２５～６０歳、慢性ウイルス性疾患、癌および免疫抑制治療なし）の構成で１日１回３×２８日間の治療を行う対照群多施設共同無作為化プロスペクティブ非盲検試験であった。毎日の用量は、膣内に適用された組成物５mlであった。
５８人の患者がアクティブアーム（実施例１の組成物で処置された）にあり、そして５８人が、コントロールアーム（処置されていない）にあった。活動群の平均年齢は３４．５+／７．４歳であり、対照群では３３．６+／７．５歳であった。
３施設で被験者を募集した。子宮頸部塗抹標本を、SurePath（登録商標)(Becton & Dickinson)と呼ばれる特定の液体環境中に保存された、当技術分野で公知の標準的な手順に従って収集した。試料を、とりわけCINtec（登録商標）ＰＬＵＳ細胞診キット（Roche、スイス）を用いて分析した。
臨床試験は、ヘルシンキ宣言２０１３及びＩＳＯ１４１５５：２０１１＋Ｃｏｒ１：２０１１の倫理原則に従って実施した。
結果
評価したデータから、活動群の患者では、測定したすべてのパラメータで明らかに結果が改善したことが実証されている。わずかな有害事象が報告されたのみであった。
評価したデータから、活動群の患者では、測定したすべてのパラメータで明らかに結果が改善したことが実証されている。わずかな有害事象が報告されたのみであった。
非処置対照群と比較して、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８のはるかに大きなクリアランス速度が、本発明の治療で処置された活動群において観察された（図１を参照のこと）。
さらに、非処置対照群と比較して、ｐ１６／Ｋｉ－６７二重染色陽性からのはるかに大きな排除率が、本発明の治療で処置された活動群において観察された（図２を参照のこと）。
これらの結果は、本明細書に記載のＨＰＶ適応症に対する組成物の例外的な適合性を実証する。
Claims (31)
- ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３およびＨＰＶ５８から選択される少なくとも１つのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）による女性患者の内部生殖器官の感染の予防または治療に使用するための、亜セレン酸含有化合物およびクエン酸、酢酸、リンゴ酸、炭酸、硫酸、硝酸、塩酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸およびそれらの混合物から選択される薬学的に許容される酸を含有する医薬組成物であって、膣内に適用される医薬組成物。
- 患者が少なくとも内部生殖器官の領域においてｐ１６陽性、または、ｐ１６陽性およびＫｉ－６７陽性であり、患者が該領域においてｐ１６陰性、または、ｐ１６陰性およびＫｉ－６７陰性になるまで適用される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．０１mg～１．２５mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．０２５mg～１．００mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．０５mg～０．７５mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．１０mg～０．５０mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．１５mg～０．４０mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン含量が、組成物５ml当たり０．２０mg～０．３０mgである請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．０１mg～１．２５mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．０２５mg～１．００mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．０５mg～０．７５mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．１０mg～0.50mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．１５ｍｇ～０．４０mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 全セレン用量が、適用当たり０．２０ｍｇ～０．３０mgである請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 組成物が１日に少なくとも１回適用され、任意選択で、該適用は患者の月経中に中止される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 組成物が少なくとも３０日間適用され、任意選択で、該適用は患者の月経中に中止される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 組成物が少なくとも６０日間適用され、任意選択で、該適用は患者の月経中に中止される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 組成物が少なくとも９０日間適用され、任意選択で、該適用は患者の月経中に中止される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が１日１回適用され、任意選択で、該適用は、患者の月経中に中止される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記適用が患者の月経中に中止される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記内部生殖器の感染がもはや検出されなくなるまで適用される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、ゲル、懸濁液、エマルジョン、ゼラチンカプセル若しくはゼラチンを含まないカプセルなどの坐剤、噴霧または粉末の形態で存在する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、二酸化ケイ素をさらに含有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、高分散二酸化ケイ素をさらに含有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ７．０未満のｐＨを有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ５．０未満のｐＨを有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ４．０～２．５のｐＨを有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される酸がクエン酸である請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記亜セレン酸塩含有化合物が、亜セレン酸ナトリウムである請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 内部生殖器官が患者の膣または子宮頸部である請求項１～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 患者がＨＰＶ感染以外の癌および／または慢性ウイルス疾患を有さず、および／または患者が免疫抑制されていない、請求項１～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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