ES2958808T3 - Terapia de infecciones por virus del papiloma humano de alto riesgo - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto que contiene selenito y un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácidos de frutas y mezclas de los mismos. Esta composición es para uso en la prevención o tratamiento de una infección de un órgano reproductor interno de una paciente con al menos un virus del papiloma humano (VPH) seleccionado entre HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58. La composición se aplica por vía intravaginal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia de infecciones por virus del papiloma humano de alto riesgo

La presente invención se refiere a la reducción de factores de riesgo tales como el virus del papiloma humano (HPV,human papillomavirus),p16 y Ki-67 en la secreción vaginal, así como a la prevención o el tratamiento de una infección por HPV de alto riesgo de un órgano reproductor interno tal como la vagina o el cuello uterino.

Los virus del papiloma son muy diversos (De Villiers, E. M., et al. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324 (1), 17-27). Hay más de 100 tipos de HPV, dispersos en diferentes géneros y especies de virus del papiloma, que a menudo tienen una identidad de secuencia inferior al 55 % en su genoma. De estos, solo alrededor del 10 %-15 % son de “alto riesgo” (es decir, un factor potencial en la oncogénesis), los otros son benignos, por ejemplo, causan verrugas (verrugas).

El estándar actual de atención contra la infección con tipos de HPV de alto riesgo es la vacunación. Por ejemplo, Gardasil® (silgard) es una vacuna recombinante contra el HPV ampliamente utilizada dirigida a HPV6, HPV11, HPV16 y HPV18, la última de las cuales se considera de alto riesgo. Sin embargo, esta vacuna solo es adecuada para la profilaxis y, por lo tanto, puede ser ineficaz en personas mayores que tienen más probabilidades de haber sido infectadas con uno de estos tipos de HPV antes de la vacunación. Al igual que con cualquier terapia sistémica, el riesgo de efectos secundarios de las vacunas tiende a ser mayor que el riesgo de efectos secundarios en relación con las terapias locales. Además, lograr el cumplimiento terapéutico de la vacunación es un desafío, ya que una parte del público en general es actualmente crítica para la vacunación en general y las vacunas contra el HPV en particular.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención dar a conocer una terapia mejorada de infección con un HPV de alto riesgo tal como HPV16 o HPV18, en particular una terapia que sea eficaz en pacientes que ya tienen una infección con uno de estos tipos de HPV y/o se puede aplicar localmente.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto que contiene selenito y un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácidos de frutas (por ejemplo, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico y ácido fumárico, en particular ácido cítrico) y mezclas de los mismos. La composición es para su utilización en la reducción de factores de riesgo tales como el HPV, p16 y/o Ki-67 en la secreción vaginal de una paciente femenina, y/o para su utilización en la prevención (adicional) o el tratamiento de una infección de un órgano reproductor interno de una paciente femenina con, como mínimo, un HPV seleccionado entre HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58, en particular en la que el HPV es HPV16 y/o HPV18. La composición se aplica por vía intravaginal a la paciente.

En el curso de la presente invención, se descubrió sorprendentemente que la composición farmacéutica es eficaz contra el HPV16 y contra el HPV18 cuando se aplica por vía intravaginal, a pesar del hecho de que estos dos tipos de HPV de alto riesgo están evolutivamente muy distantes entre sí (véase de Villiers et al., figura 1). Esto fue confirmado por un ensayo clínico controlado (véase el ejemplo 2).

Si bien la composición farmacéutica se dio a conocer previamente para su utilización contra otras indicaciones terapéuticas, estas divulgaciones no anticipan ni sugieren la presente invención:

La Patente US 2003/0180387 A1 se refiere a un procedimiento para aumentar el potencial antioxidante de las soluciones acuosas que contienen selenio. Se da a conocer que una preparación que comprende una forma farmacéuticamente administrable o compatible con alimentos de selenio, a saber, selenito, y un ácido farmacéuticamente aceptable o compatible con alimentos, seleccionado entre ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido carbónico, diversos ácidos de frutas y mezclas de los mismos, puede utilizarse para prevenir o tratar infecciones por herpes simple, entre muchas otras indicaciones. Sin embargo, el documento no da a conocer la aplicación intravaginal ni que el órgano objetivo sea un órgano reproductor interno de una paciente femenina ni la utilización de una composición contra el virus del papiloma.

La Patente US 2005/0048134 A1 se refiere a la utilización de un compuesto que contiene selenito para ser administrado por vía tópica o bucal. El tratamiento o la profilaxis de infecciones con virus del papiloma, particularmente en la región genital, se describe como una entre muchas indicaciones. Sin embargo, el documento no da a conocer la aplicación intravaginal ni que el órgano objetivo sea un órgano reproductor interno de una paciente femenina ni la utilización de una composición contra los tipos de HPV de alto riesgo mencionados anteriormente.

La Patente US 2013/0323328 A1 se refiere a una preparación farmacéutica que contiene selenito o compuestos que contienen selenito para tratar la displasia cervical o los carcinomas. Sin embargo, el documento no menciona la prevención o el tratamiento de infecciones en general y los tipos de HPV de alto riesgo mencionados anteriormente en particular. El documento incluso se aleja de la presente invención, ya que se afirma que “la detección positiva de una infección por HPV a menudo no tiene influencia en las decisiones terapéuticas posteriores” y que la divulgación “no representa una estrategia dirigida contra un patógeno específico, sino más bien apunta a un tratamiento de inflamaciones, displasias y/o carcinomas del cuello uterino de manera dirigida, es decir, también puede emplearse (mucho tiempo) después de que un posible patógeno haya provocado los síntomas de una enfermedad”.

Las infecciones por HPV pueden detectarse específicamente, por ejemplo, por reacción en cadena de la polimerasa (PCR,polymerase chain reaction)o ensayos de amplificación mediada por transcripción (TMA,transcription-mediated amplification)de muestras de biopsia tales como frotis cervicales u otros procedimientos conocidos en la técnica, ya que se conocen las secuencias del genoma de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58. Las secuencias del genoma de estos tipos de HPV se publican, por ejemplo, en el National Center for Biotechnology Information (NCBI) GenBank con los siguientes números de acceso: K02718.1 (HPV16), X05015.1 (HPV18), J04353.1 (HPV31), M12732.1 (HPV33) y D90400.1 (HPV58).

p16 (también conocido como p16 o inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A) es una proteina que está codificada por el genCDKN2Aen humanos. La sobreexpresión de p16 es un biomarcador de ciertas infecciones transformantes por HPV de alto riesgo asociadas con el cáncer. Ki-67 (también conocida como KI-67 o MKI67) es una proteína codificada por el genMKI67en humanos. Ki-67 es un biomarcador para la proliferación celular. Ambos biomarcadores pueden probarse, por ejemplo, con la prueba CINtec® PLUS (Roche, Suiza), que es un ensayo citológico aprobado disponible en el mercado (véase, por ejemplo, Ravarino, A., et al. (2012). CINtec PLUS immunocytochemistry as a tool for the cytologic diagnosis of glandular lesions of the cervix uteri.American Journal of Clinical Pathology,138(5), 652-656).

En el curso de la presente invención, se descubrió que la terapia de la presente invención es especialmente eficaz contra infecciones de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 o HPV58 cuando están asociadas con biomarcadores p16 y Ki-67. Por consiguiente, en una realización preferente de la presente invención, la paciente es p16 positiva, preferentemente p16 positiva y Ki-67 positiva, como mínimo en una región del órgano reproductor interno. Preferentemente, la composición farmacéutica se aplica hasta que la paciente se ha vuelto p16 negativa, preferentemente p16 negativa y Ki-67 negativa, en dicha región.

El experto en la materia sabe cómo evaluar si una región del órgano reproductor interno es p16 positiva, por ejemplo, realizando una biopsia en la región y utilizando un ensayo de p16 (tal como un ensayo de inmunocitoquímica) conocido en la técnica. Preferentemente, una muestra de biopsia obtenida de la región del órgano reproductor interno se define como p16 positiva si, como mínimo, una célula, preferentemente, como mínimo, dos células adyacentes, más preferentemente, como mínimo, tres células adyacentes, incluso más preferentemente, como mínimo, cinco células adyacentes, en particular, como mínimo, diez células adyacentes sobreexpresan p16 en comparación con el tejido de control sano, tal como células adyacentes sanas en la muestra de biopsia, preferentemente en la que cada una de dichas células son células epiteliales. Por el contrario, dicha muestra de biopsia se define preferentemente como p16 negativa si hay menos de diez células adyacentes, preferentemente menos de cinco células adyacentes, más preferentemente menos de tres células adyacentes, incluso más preferentemente menos de dos células, en particular ninguna célula que sobreexpresa p16 en comparación con tejido de control sano, tal como células adyacentes sanas en la muestra de biopsia, preferentemente en la que cada una de dichas células son células epiteliales.

Además, el experto en la materia también sabe cómo evaluar si una región del órgano reproductor interno es Ki-67 positiva, por ejemplo, realizando una biopsia en la región y utilizando un ensayo de Ki-67 (tal como un ensayo de inmunocitoquímica) conocido en la técnica. Preferentemente, una muestra de biopsia obtenida de la región del órgano reproductor interno se define como Ki-67 positiva si, como mínimo, una célula, preferentemente, como mínimo, dos células adyacentes, más preferentemente, como mínimo, tres células adyacentes, incluso más preferentemente, como mínimo, cinco adyacentes células, en particular, como mínimo, diez células adyacentes sobreexpresan Ki-67 en comparación con el tejido de control sano, tal como células adyacentes sanas en la muestra de biopsia, preferentemente en la que cada una de dichas células son células epiteliales. Por el contrario, dicha muestra de biopsia se define preferentemente como Ki-67 negativa si hay menos de diez células adyacentes, preferentemente menos de cinco células adyacentes, más preferentemente menos de tres células adyacentes, incluso más preferentemente menos de dos células, en particular ninguna célula que sobreexpresa Ki-67 en comparación con el tejido de control sano, tal como células adyacentes sanas en la muestra de biopsia, preferentemente en la que cada una de dichas células son células epiteliales.

En una preferencia particular, “p16-positivo y Ki-67-positivo” se define como un resultado positivo en la prueba CINtec® PLUS establecida (Roche, Suiza), especialmente como se da a conocer en la Guía de Interpretación CINtec® PLUS (Roche, 2016). En esta Guía de interpretación, un resultado positivo se define como la presencia de, como mínimo, una célula epitelial cervical con doble tinción (el citoplasma se tiñe de marrón (p16) y el núcleo se tiñe de rojo (Ki-67)).

En el curso de la presente invención, resultó que la composición de la presente invención ya es eficaz a concentraciones sorprendentemente bajas de selenio. Por lo tanto, en una realización preferente adicional, el contenido total de selenio de la composición farmacéutica es 0,01 mg - 1,25 mg, preferentemente 0,025 mg - 1,00 mg, más preferentemente 0,05 mg - 0,75 mg, incluso más preferentemente 0,10 mg - 0,50 mg, incluso aún más preferentemente 0,15 mg - 0,40 mg, especialmente 0,20 mg - 0,30 mg, por 5 ml de la composición. Es evidente que el “contenido total de selenio” no implica que el selenio tenga que estar presente como selenio elemental en la composición. A modo de ejemplo, 0,83 mg de selenito de sodio como el único compuesto que contiene selenio por 5 ml de composición corresponde a un contenido total de selenio (“contenido equivalente de selenio”) de 0,25 mg por 5 ml.

También se descubrió que la dosis de selenio por aplicación puede ser baja y seguir siendo eficaz. De acuerdo con una realización preferente adicional, la dosis total de selenio es 0,01 mg - 1,25 mg, preferentemente 0,025 mg - 1,00 mg, más preferentemente 0,05 mg - 0,75 mg, incluso más preferentemente 0,10 mg - 0,50 mg, incluso aún más preferentemente 0,15 mg - 0,40 mg, especialmente 0,20 mg - 0,30 mg, por aplicación. Es evidente que la “dosis total de selenio” no implica que el selenio tenga que estar presente como selenio elemental en la dosis. A modo de ejemplo, 0,83 mg de selenito de sodio como el único compuesto que contiene selenio de una unidad de dosificación aplicada corresponde a una dosis total de selenio (“dosis equivalente de selenio”) de 0,25 mg por aplicación.

Para una mayor eficacia, es preferente que la composición farmacéutica se aplique, como mínimo, una vez al día, preferentemente durante, como mínimo, 30 días, más preferentemente durante, como mínimo, 60 días, incluso más preferentemente durante, como mínimo, 90 días.

Resultó que la aplicación de la composición solo una vez al día es adecuada para lograr eficacia. Como esto reduce aún más el riesgo de efectos secundarios en comparación con varias aplicaciones por día, una realización preferente adicional se refiere a la composición farmacéutica de la presente invención para su utilización en la que la composición se aplica una vez al día, preferentemente durante, como mínimo, 30 días, más preferentemente durante, como mínimo, 60 días, incluso más preferentemente durante, como mínimo, 90 días.

La aplicación de la composición farmacéutica puede interrumpirse durante la menstruación de la paciente.

Según una realización preferente adicional, la composición se aplica hasta que la infección del órgano reproductor interno o la región del mismo ya no se puede detectar.

La composición farmacéutica para su utilización, según la presente invención, puede contener adicionalmente ingredientes adecuados adicionales y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Preferentemente, la composición farmacéutica para su utilización, según la presente invención, contiene selenito en forma de selenito de sodio (que está presente principalmente como un compuesto de pentahidrato que comienza a liberar agua cristalina a 40 °C).

En una realización preferente adicional de la presente invención, la composición contiene uno o más ácidos en una cantidad total entre 1 mg y 10 g de ácido, más preferentemente entre 10 mg y 5 g de ácido, en particular entre 100 mg y 1 g de ácido, por 100 g de la composición (en particular si el ácido se añade en su forma sólida). Alternativamente, el ácido también se puede añadir en su forma líquida (por ejemplo, con agua, es decir, como una solución acuosa). Las soluciones con agua y acuosas, respectivamente, que opcionalmente contienen ingredientes adicionales, se pueden añadir a la composición, según la presente invención, en una cantidad entre 0 y (aproximadamente) 99,9 g, preferentemente entre 50 y 99 g, en particular entre 80 y 98 g, por 100 g de la composición.

Según una realización preferente adicional, la composición está presente en forma de un gel, una suspensión, una emulsión, un supositorio tal como cápsulas de gelatina o cápsulas sin gelatina, un aerosol o un polvo.

Cuando está presente en forma de gel, la composición farmacéutica para su utilización, según la presente invención, contiene preferentemente un agente gelificante. Se pueden utilizar tanto agentes gelificantes acuosos inorgánicos como orgánicos como agente gelificante. Los agentes gelificantes particularmente adecuados son derivados de celulosa, en particular carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y, en particular, hidroxietilcelulosa. Preferentemente, los agentes gelificantes, en particular hidroxietilcelulosa, se utilizan a una concentración total de entre 0,1 g y 30 g, más preferentemente entre 0,5 g y 5 g, en particular entre 1 g y 3 g, por 100 g de la composición. Una realización adicional particularmente preferente de la composición para su utilización, según la presente invención, especialmente cuando la composición está presente en forma de gel, contiene dióxido de silicio, en particular dióxido de silicio altamente disperso, por ejemplo, según la Patente WO 2001/85852 A1, como medio de suspensión tecnológico y/o como adsorbente. Preferentemente, se utiliza una cantidad entre 100 mg y 50 g, más preferentemente entre 500 mg y 10 g, en particular entre 1 g y 5 g, SiO2 por 100 g de la composición.

La composición para su utilización, según la presente invención, tiene preferentemente un valor de pH inferior a 7,0, más preferentemente inferior a 5,0, en particular entre 4,0 y 2,5.

Ventajosamente, la composición puede contener excipientes adicionales y/o principios activos adicionales, en particular sustancias tamponantes, agentes colorantes, estabilizantes, conservantes, sustancias vehículo o combinaciones de los mismos. Los ejemplos preferentes de conservantes son sorbato de potasio y benzoato de sodio.

Además, la composición puede comprender adicionalmente agentes activos adicionales tales como antibióticos, agentes antivirales, antimicóticos, inhibidores del dolor, agentes antiinflamatorios o combinaciones de los mismos. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su utilización en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para retrasar la aparición o el tratamiento de una infección de un órgano reproductor interno de una paciente femenina con, como mínimo, un HPV seleccionado entre HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58, que comprende

- obtener una composición farmacéutica como se define en el presente documento; y

- administrar una cantidad eficaz de la composición al paciente, en la que la composición se aplica por vía intravaginal.

En todo el contexto de la presente invención, el término “prevenir” o “prevención”, tal como se utiliza en el presente documento, significa evitar que un estado patológico o afección ocurra en una paciente o sujeto por completo o casi por completo o, como mínimo, en un grado (preferentemente significativo), especialmente cuando la paciente o sujeto está predispuesta a tal riesgo de contraer un estado patológico o afección.

Típicamente, la paciente (que preferentemente tiene una infección de un órgano reproductor interno con, como mínimo, un HpV seleccionado entre HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58 (en particular HPV16 y/o HPV18), y especialmente ha sido diagnosticada con dicha infección) necesita el tratamiento de la presente invención. En el contexto del tratamiento de la presente invención para la prevención de la infección por HPV, la paciente puede ser una paciente que no tiene la infección por HPV pero que está en riesgo de desarrollar la infección por HPV.

En el presente documento, la paciente que se someterá a prevención o tratamiento de la presente invención es preferentemente mayor de 20 años, preferentemente mayor de 30 años, incluso más preferentemente mayor de 40 años, incluso aún más preferentemente mayor de 50 años.

Se ha encontrado que el tratamiento de la presente invención no es tan eficiente en pacientes inmunodeprimidas. Por lo tanto, la paciente preferentemente no está inmunodeprimida. Además, o como alternativa, la paciente preferentemente no tiene cáncer y/o enfermedad vírica crónica (que no sea infección por HPV).

Preferentemente, el órgano reproductor interno mencionado en el presente documento es la vagina o el cuello uterino de la paciente.

En el presente documento, el término “sobreexpresar” o similar con respecto a un gen (producto) A típicamente puede significar que el nivel de expresión de A (como, por ejemplo, medido por transferencia Western o inmunohistoquímica o inmunocitoquímica), por ejemplo en una muestra de biopsia es mayor que el nivel de expresión de un control apropiado (tal como tejido sano del mismo tipo), en un factor de, como mínimo, 1.2 (es decir, un aumento de, como mínimo, el 20 %), preferentemente, como mínimo, 1,4, más preferentemente, como mínimo, 1,6, incluso más preferentemente, como mínimo, 1,8, especialmente, como mínimo, 2,0.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos, sin limitarse a los mismos.

Figura 1: Aclaramiento de los tipos de HPV 16, 18, 31, 33 y 58. En comparación con el grupo de control no tratado, se observó una tasa de aclaramiento mucho mayor de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58 en el grupo activo tratado con la terapia de la presente invención. “HPV Negativo”: no se detectó presencia de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58. “HPV Positivo”: presencia de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y/o HPV58 detectados. “En el cribado”: cribado inicial del paciente, “en la 3a visita”: después de 3x28 días de tratamiento una vez al día.

Figura 2: Mejora del estado de p16/Ki-67. En comparación con el grupo de control no tratado, se observó una tasa de remisión mucho mayor de p16/Ki-67 con doble tinción positiva en el grupo activo tratado con la terapia de la presente invención. “P16/Ki-67-tinción -”: negativo según lo determinado con la prueba CINtec® PLUS establecida (Roche, Suiza). “P16/Ki-67-tinción ”: positivo según lo determinado con la prueba CINtec® PLUS establecida (Roche, Suiza). “En el cribado”: cribado inicial del paciente, “en la 3a visita”: después de 3x28 días de tratamiento una vez al día.

Ejemplo 1 - Composición farmacéutica para terapia intravaginal de infección con HPV tipos 16, 18, 31,33 y 58 La composición es un gel vaginal acuoso que tiene los siguientes ingredientes (por 5 ml de gel):

dióxido de silicio altamente disperso 10,00 mg

ácido cítrico 24,80 mg

selenito de sodio 0,83 mg

(corresponde a 0,25 mg de selenio equivalente)

benzoato de sodio 2,50 mg

sorbato de potasio 5,00 mg

hidroxietilcelulosa 100,00 mg

agua (hasta 5 ml)

Ejemplo 2 - Ensayo clínico controlado

El presente ensayo fue un estudio aleatorizado, prospectivo, abierto, multicéntrico con grupo control de 3 x 28 días de tratamiento una vez al día con la composición del ejemplo 1 (n = 116 pacientes femeninas, edad 25-60 años, sin enfermedad vírica crónica, cáncer y tratamiento inmunosupresor). La dosis diaria fue de 5 ml de la composición, aplicada por vía intravaginal.

58 pacientes estaban en el grupo activo (tratadas con la composición del ejemplo 1) y 58 en el grupo de control (no tratadas). La edad media en el grupo activo fue 34,5 /- 7,4 años, y 33,6 /- 7,5 años en el grupo control.

Las sujetos fueron reclutadas en 3 centros. Los frotis cervicales se recogieron según el procedimiento estándar conocido en la técnica, conservado en un medio líquido específico llamado SurePath® (Becton & Dickinson). Las muestras se analizaron con, entre otros, el kit de citología CINtec® PLUS (Roche, Suiza).

El ensayo clínico se realizó según los principios éticos de la Declaración de Helsinki 2013 y la norma ISO 14155: 2011 Cor 1: 2011.

Resultados

Los datos evaluados demuestran un resultado claramente mejorado para las pacientes en el grupo activo para todos los parámetros medidos. Solo se notificaron unos pocos acontecimientos adversos leves.

En comparación con el grupo de control no tratado, se observó una tasa de aclaramiento mucho mayor de HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58 en el grupo activo tratado con la terapia de la presente invención (véase la figura 1).

Además, en comparación con el grupo de control no tratado, se observó una tasa de remisión mucho mayor de p16/Ki-67 doble tinción positiva en el grupo activo tratado con la terapia de la presente invención (véase la figura 2). Estos resultados demuestran la idoneidad excepcional de la composición para las indicaciones de HPV mencionadas en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que contiene un compuesto que contiene selenito y un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácidos de frutas y mezclas de los mismos, para su utilización en prevención o tratamiento de una infección de un órgano reproductor interno de una paciente femenina con como mínimo un virus del papiloma humano (HPV) seleccionado entre HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 y HPV58, en la que la composición se aplica por vía intravaginal.

2. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la paciente es p16 positiva, preferentemente p16 positiva y Ki-67 positiva, como mínimo, en una región del órgano reproductor interno, preferentemente en la que la composición se aplica hasta que la paciente se ha vuelto p16 negativa, preferentemente p16 negativa y Ki-67 negativa, en dicha región.

3. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1 o 2, en la que el contenido total de selenio es 0,01 mg - 1,25 mg, preferentemente 0,025 mg - 1,00 mg, más preferentemente 0,05 mg - 0,75 mg, incluso más preferentemente 0,10 mg - 0,50 mg, incluso aún más preferentemente, 0,15 mg - 0,40 mg, especialmente 0,20 mg - 0,30 mg, por 5 ml de la composición.

4. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la dosis total de selenio es 0,01 mg - 1,25 mg, preferentemente 0,025 mg - 1,00 mg, más preferentemente 0,05 mg - 0,75 mg, incluso más preferentemente 0,10 mg - 0,50 mg, incluso aún más preferentemente 0,15 mg - 0,40 mg, especialmente 0,20 mg - 0,30 mg, por aplicación.

5. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición se aplica, como mínimo, una vez al día, preferentemente durante, como mínimo, 30 días, más preferentemente durante, como mínimo, 60 días, incluso más preferentemente durante, como mínimo, 90 días; opcionalmente en la que la aplicación se interrumpe durante la menstruación de la paciente.

6. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición se aplica una vez al día, opcionalmente en la que la aplicación se interrumpe durante la menstruación de la paciente.

7. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la aplicación se interrumpe durante la menstruación de la paciente.

8. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición se aplica hasta que la infección del órgano reproductor interno ya no se puede detectar.

9. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición está presente en forma de un gel, una suspensión, una emulsión, un supositorio tal como cápsulas de gelatina o cápsulas sin gelatina, un aerosol o un polvo.

10. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición contiene además dióxido de silicio, preferentemente dióxido de silicio altamente disperso.

11. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición tiene un pH inferior a 7,0, preferentemente inferior a 5,0, en particular entre 4,0 y 2,5.

12. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el ácido farmacéuticamente aceptable es ácido cítrico.

13. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el compuesto que contiene selenito es selenito de sodio.

14. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el órgano reproductor interno es la vagina o el cuello uterino de la paciente.

15. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la paciente no tiene cáncer ni enfermedad vírica crónica distinta de la infección por HPV, y/o en la que la paciente no está inmunodeprimida.