[go: up one dir, main page]

RS61949B1 - Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih - Google Patents

Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih

Info

Publication number
RS61949B1
RS61949B1 RS20210690A RSP20210690A RS61949B1 RS 61949 B1 RS61949 B1 RS 61949B1 RS 20210690 A RS20210690 A RS 20210690A RS P20210690 A RSP20210690 A RS P20210690A RS 61949 B1 RS61949 B1 RS 61949B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compositions
soft
peg
active agent
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
RS20210690A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark D Soll
Diane Larsen
Susan Mancini Cady
Peter Cheifetz
Izabela Galeska
Saijun Gong
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61949(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of RS61949B1 publication Critical patent/RS61949B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak obezbeđuje oralne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno sistemski delujuće aktivno sredstvo za kontrolu ektoparazita i/ili endoparazita kod životinja; upotrebu ovih kompozicija za kontrolu ektoparazita i/ili endoparazita, i metode prevencije ili lečenja životinja od parazitskih infekcija i infestacija.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Životinje, uključujući sisare i ptice, često su podložne parazitskim infekcijama/infestacijama. Ovi paraziti mogu biti ektoparaziti ili endoparaziti. Domestikovane životinje, kao što su mačke i psi, često su infestirane jednim ili većim brojem sledećih ektoparazita:
- buve (npr. Ctenocephalides spp., kao što je Ctenocephalides felis i slično);
- krpelji (npr. Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp., i slično);
- grinje (npr. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp., i slično);
- vaši (npr. Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp., i slično);
- komarci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. i slično); i
- muve (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., i slično).
[0004] Buve predstavljaju problem ne samo zato što nepovoljno utiču na zdravlje životinje ili čoveka, nego dovode i do velikog psihološkog stresa. Pored toga, buve mogu životinjama i ljudima preneti patogene kao što je pantljičara (Dipylidium caninum).
[0005] Slično tome, krpelji su takođe štetni za fizičko i/ili psihičko stanje životinje ili čoveka. Međutim, najozbiljniji problem u vezi sa krpeljima je taj što su oni prenosioci patogena koji napadaju ljude i životinje. Glavne bolesti koj se mogu preneti krpeljima uključuju boreliozu (Lyme-ska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babeziozu (ili piroplazmozu koju izaziva Babesia spp.) i rikecioze (npr. Rocky Mountain osipna groznica). Krpelji oslobađaju i toksine koji kod domaćina dovode do zapaljenja ili paralize. Toksini ponekad mogu biti fatalni za domaćina.
[0006] Životinje i ljudi često oboljevaju i od endoparazitskih infecija izazvanih parazitskim crvima koji se kategorišu kao cestode (pantljičare), nematode (valjkasti crvi) i trematode (pljosnati crvi ili metilji). Ovi paraziti izazivaju različita patološka stanja kod domaćih životinja, uključujući pse, mačke, svinje, ovce, konje, goveda i živinu. Nematodni paraziti koji se sreću u gastrointestinalnom traktu životinja i ljudi uključuju one koji pripadaju rodovima Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum, i Parascaris, između ostalih, a oni koji se mogu naći u krvnim sudovima ili drugim tkivima i organima uključuju Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria i vancrevne stadijume Strongyloides, Toxocara i Trichinella. Terapijska sredstva se životinjama daju različitim putevima primene.
[0007] Ovi putevi uključuju, na primer, oralnu ingestiju, površinsku primenu ili parenteralnu primenu. Određeni put primene odabran od strane praktičara zavisi od faktora kao što su fizičkohemijske osobine farmaceutskog ili terapijskog sredstva, stanje domaćina i ekonomičnost. U određenim slučajevima, pogodno je i efikasno veterinarske lekove primeniti oralno, stavljanjem terapijskog sredstva u čvrsti ili tečni matriks pogodan za oralnu dostavu. Ovi metodi uključuju formulacije za dostavu lekova, koje mogu da se sažvaću. Problem koji se javlja kod davanja oralnih formulacija životinjama je taj što terapijsko sredstvo često ima neprijatan ukus, aromu ili teksturu, zbog čega životinja odbija kompoziciju. Ovo se dodatno pogoršava ako su kompozicije tvrde i ako se teško gutaju.
[0008] Oralne veterinarske kompozicije u vidu mekih kompozicija za žvakanje ("meki zalogaji"), ili ukusnih tableta koje mogu da se žvaću obično su pogodne za primenu kod nekih životinja, posebno kod mačaka i pasa, i mogu se efikasno koristiti kako bi se ovim životinjama efikasno dozirali veterinarski lekovi. Međutim, mnoge oralne kompozicije sadrže aktivna sredstva koja imaju gorak ili neprijatan ukus i mačke i psi ih ne prihvataju dobro. Pored toga, kada bioraspoloživost aktivnog sastojka iz oralne dozne forme nije zadovoljavajuća ili kada varira, potrebno izlaganje životinje aktivnom sastojku može biti nedovoljno da bi se obezbedila željena efikasnost. Ovakvi problemi često dovode do niske ili suboptimalne efikasnosti i kontrole parazita.
[0009] Dozne forme za žvakanje, za dostavu lekova, dobro su poznate u farmaceutskoj tehnologiji. U farmaceutskoj industriji se zna da se žvakanjem povećava površina raspoloživog aktivnog sastojka i da se može povećati stopa apsorpcije u digestivnom traktu. Sistemi za žvakanje pogodni su i kada je poželjno aktivni sastojak učiniti dostupnim preko površine usta ili grla, kako bi se postigli i lokalni efekti i/ili sistemska apsorpcija. Pored toga, dozne forme za žvakanje se koriste i za olakšavanje primene leka kod pedijatrijskih i gerijatrijskih pacijenata. Primeri doznih formi za žvakanje mogu se naći u U.S. pat. br.6,387,381; 4,284,652; 4,327,076; 4,935,243; 6,270,790; 6,060,078; 4,609,543; i 5,753,255.
[0010] Prijatan ukus i "osećaj u ustima" važne su karakteristike koje se razmatraju prilikom obezbeđivanja dozne forme, ili matriksa, za aktivno farmaceutsko sredstvo ili lek. Nažalost, mnogi farmaceutski i drugi aktivni sastojci imaju gorak ili na drugi način neprijatan ukus, ili stvaraju neprihvatljiv osećaj u ustima, zbog zrnastosti ili brašnjavosti jedinjenja, ili oba. Ovakve karakteristike otežavaju ugrađivanje takvih aktivnih sastojaka u dozne forme za žvakanje postojećeg stanja tehnike jer neprijatan ukus i/ili osećaj u ustima čine korisnikovu saradljivost manje verovatnom. Rezultat primene oralnih veterinarskih doznih formi koje nemaju prijatan ukus za životinju koja se leči, jeste loše prihvatanje leka od strane životinje i nizak nivo saradnje. Prema tome, postoji potreba za poboljšanim oralnim veterinarskim doznim formama koje su prijatnog ukusa i koje će životinje koje se leče dobro prihvatati.
[0011] Još jedan izazov vezan za oralne veterinarske kompozicije, posebno meke kompozicije za žvakanje, je to što oslobađanje i rastvaranje aktivnog sastojka iz kompozicije, pošto ju je životinja progutala, može varirati i biti nepotpuno. Ovo dovodi do varijabilnosti u količini leka koji se apsorbuje iz digestivnog trakta životinje.
[0012] US patent br. 7,955,632 opisuje ukusne, jestive, meke prenosnike za lekove za žvakanje, za dostavu farmaceutski prihvatljivog aktivnog sastojka kod životinje i postupke spravljanja istih.
[0013] US 2004/0037869 A1 i WO 2004/016252, za Cleverly et al. opisuju proizvode koji nisu životinjskog porekla, koji sadrže veterinarske formulacije, ukljućujući veterinarske formulacije i tablete za žvakanje, koje sadrže najmanje jedno farmaceutski aktivno sredstvo i ne sadrže životinjske proizvode.
[0014] US 2004/0151759 A1 i WO 2005/062782, za Cleverly et al. opisuju proizvode koji nisu životinjskog porekla, koji sadrže veterinarske formulacije, koji uključuju a) najmanje jedan derivat nodulisporamida ili nodulisporinske kiseline; ili b) kombinaciju koja sadrži i) najmanje jedan derivat avermektina ili milbemicina; i ii) najmanje jedan prazikvantel ili pirantel.
[0015] WO 2009/02451A2 i US 2011/0059988, za Heckeroth et al. opisuju različite paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolinska aktivna sredstva za kontrolu parazita na životinjama. Kompozicije uključuju kompozicije za oralnu primenu.
[0016] Tradicionalno, u veterinarskim formulacijama, prijatan ukus se postiže uvođenjem u formulaciju životinjskih sporednih proizvoda ili ukusa poreklom iz životinjskih izvora. Na primer, uobičajeno je da se u proizvode za žvakanje namenjene psima uključe ekscipijenti kao što su pileći prah, jetra u prahu, proizvodi poreklom iz govedine, šunke, ribe ili sirove kože, kako bi se proizvod za žvakanje učinio privlačnim i ukusnim za psa. Vidi, npr., U.S. patent 6,086,940; U.S. patent 6,093,441; U.S. patent 6,159,516; U.S. patent 6,110,521; U.S. patent 5,827,565; U.S. patent 6,093,427, svi za Axelrod et at.
[0017] I pored postojanja kompozicija koje sadrže paraziticidna aktivna sredstva opisana u gore pomenutim dokumentima, postoji potreba za oralnim veterinarskim kompozicijama prijatnog ukusa, koje bi tretirane životinje dobro prihvatale, i metodima za poboljšanje trajanja dejstva, bioraspoloživosti i spektra dejstva, kojima se životinje štite od endoparazita i/ili ektoparazita. Optimalne kompozicije bi trebalo da imaju prijatan ukus i da ih životinje dobro prihvataju, da obezbeđuju dobru oralnu bioraspoloživost, da budu efikasne protiv spoljašnjih i/ili unutrašnjih parazita, da brzo uspostavljaju dejstvo, imaju dugotrajnu aktivnost i budu bezbedne za životinjuprimaoca i/ili ljude, njihove vlasnike. Ovaj pronalazak odgovara na ove zahteve.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0018] Predmetni pronalazak opisan je u priloženim patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak se odnosi na meke veterinarske kompozicije za žvakanje, koje sadrže najmanje jedno sistemski delujuće paraziticidno aktivno sredstvo, kao i na njihovu upotrebu za kontrolisanje spoljašnjih i/ili unutrašnjih parazita toplokrvnih životinja i ptica. U skladu sa ovim pronalaskom, otkriveno je da ove oralne kompozicije neočekivano obezbeđuju izuzetno visoku bioraspoloživost aktivnog sredstva, što za rezultat ima nivoe u plazmi koji su dovoljni da pruže odličnu zaštitu protiv parazita tokom produženog vremenskog perioda, sa čime se poznate oralne veterinarske kompozicije ne mogu uporediti. Oralne kompozicije pronalaska izuzetno su prijatnog ukusa i daju željene bezbednosne profile kod toplokrvnih životinja i ptica, uz obezbeđivanje odlične zaštite protiv parazita. Pored toga, otkriveno je da jedna primena inventivnih kompozicija obično obezbeđuje jaku aktivnost protiv jednog ili više ektoparazita i/ili endoparazita, uz brzo uspostavljanje aktivnosti, i istovremeno, dugotrajnu efikasnost.
[0019] U određenim primerima izvođenja, veterinarske kompozicije pronalaska su, pogodno, u obliku mekih formulacija za žvakanje, koje su prijatnog ukusa za životinje uključujući mačke i pse. U sledećem primeru izvođenja, oralne veterinarske kompozicije prema pronalasku su u vidu tableta za žvakanje.
[0020] Pronalazak obuhvata upotrebe mekih veterinarskih kompozicija za žvakanje, za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija životinja (divljih ili domestikovanih), uključujući stoku i životinje za društvo, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koje te životinje obično dobijaju. Životinje koje mogu imati koristi od inventivnih oralnih kompozicija između ostalih uključuju, ali se ne ograničavaju na mačke, pse, konje, piliće, ovce, koze, svinje, ćurke i goveda.
[0021] U ovom tesktu opisuju se i metodi lečenja i/ili prevencije parazitskih infekcija i infestacija životinja, koji uključuju primenu, kod životinje, efikasne količine kompozicije pronalaska, koja sadrži najmanje jedno sistemski delujuće paraziticidno sredstvo. Neočekivano, nađeno je da inventivne kompozicije i formulacije opisane u ovom tekstu pokazuju superiornu efikasnost širokog spektra protiv štetnih ektoparazita i/ili endoparazita, brže i tokom dužeg vremenskog perioda u poređenju sa oralnim veterinarskim kompozicijama poznatim u stanju tehnike.
[0022] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje za lečenje i/ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
a) najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo formule (II):
i b) farmaceutski prihvatljivi nosač koji sadrži:
(i) jedan ili više punilaca, pri čemu, navedeni punilac je prah proteina soje, kukuruzni skrob ili njihova smeša;
(ii) jedan ili više rastvarača, pri čemu je rastvarač izabran od tečnog polietilen glikola (PEG); propilen karbonata; propilen glikola; triglicerida; rastvora sorbitola; glicerol kaprilata/kaprata; poliglikolizovanih glicerida; različitog kvaliteta i njihovih kombinacija;
(iii) jedan ili više vezujućih sredstava, pri čemu, vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon ili polietilen glikol ili njihova kombinacija;
(iv) jedan ili više humektanata, pri čemu, humektant je glicerol;
(v) jedan ili više surfaktanata izabranih od gliceril monooleata, estara polioksietilen sorbitana i masne kiseline, sorbitan estara, polivinil alkohola, polisorbata, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), natrijum lauril sulfata, ko-polimera etilen oksida i propilen oksida, derivata polietilen glikol ricinusovog ulja, propilen glikol monolaurata, glicerid estara, poliglikozilovanih glicerida, PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida, polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata; i
(vi) jedan ili više sredstava za poboljšanje ukusa.
[0023] Sledeći aspekt pronalaska daje meku kompoziciju za žvakanje za lečenje i/ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, pri čemu navedena kompozicija sadrži:
(a) najmanje jedno izoksazolinsko sredstvo formule (II) kao što je definisano u prethodnom tekstu; i
(b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži:
(i) jedan ili više punilaca izabranih od kukuruznog skroba, pre-želatiniziranog kukuruznog skroba, obroka od kukuruznog glutena i praha proteina soje, i njihovih kombinacija;
(ii) jedan ili više vezujućih sredstava izabranih od polivinilpirolidona, unakrsno vezanog polivinilpirolidona, polietilen glikola, ko-polimera vinilpirolidona i vinil acetata, skroba, melasa, kukuruznog sirupa, meda, javorovog sirupa i šećera, njihove kombinacije;
(iii) humektanat koji je glicerol; i
(v) jedan ili više surfaktanata izabranih od gliceril monooleata, estara polioksietilen sorbitana i masne kiseline, sorbitan estara, polivinil alkohola, polisorbata, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), natrijum lauril sulfata, ko-polimera etilen oksida i propilen oksida, derivata polietilen glikol ricinusovog ulja, propilen glikol monolaurata, glicerid estara, poliglikozilovanih glicerida, PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida, polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata.
[0024] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, kompozicije sadrže izoksazolinsko Jedinjenje B opisano dole.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sredstava. U jednom primeru izvođenja, kompozicija može sadržati najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa najmanje jednim makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom, uključujući, ali ne ograničavajući se na avermektinsko ili milbemicinsko jedinjenje. U nekim primerima izvođenja, avermektinsko ili milbemicinsko aktivno sredstvo predstavljaju eprinomektin, ivermektin, selamektin, abamektin, emamektin, latidektin, lepimektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin oksim, ili moksidektin, ili njihova kombinacija.
[0026] U jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska sadrže jedno ili više potpornih sredstava, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa, jedno ili više sredstava za povezivanje, jedan ili više rastvarača, jedan ili više surfaktanata, jedan ili više humektanata i opciono antioksidant ili prezervans.
[0027] Ovi i drugi primeri izvođenja objavljeni su ili su očigledni i obuhvaćeni sledećim Detaljnim opisom.
KRATAK OPIS SLIKA
[0028] Detaljan opis koji sledi, dat putem primera, bez namere da se njime pronalazak ograniči samo na specifične opisane primere izvođenja, najbolje se može razumeti uz pridružene slike, u kojima:
Slika 1 je dijagram koji prikazuje prosečno rastvaranje mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, veličine 2 grama, koje sadrže oko 2.3% (tež./tež.) Jedinjenja A, uskladištenih na 25° i 60% relativne vlažnosti (relative humidity, RH).
Slika 2 je dijagram koji prikazuje prosečno rastvaranje mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, veličine 2 grama, koje sadrže oko 2.3% (tež./tež.) Jedinjenja A, uskladištenih na 40° i 75% relativne vlažnosti (RH).
Slika 3 je dijagram koji prikazuje prosečno rastvaranje mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, veličine 4 grama, koje sadrže oko 2.3% (tež./tež.) Jedinjenja A, uskladištenih na 25° i 60% relativne vlažnosti (RH).
Slika 4 je dijagram koji prikazuje prosečno rastvaranje mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, veličine 4 grama, koje sadrže oko 2.3% (tež./tež.) Jedinjenja A, uskladištenih na 40° i 75% relativne vlažnosti (RH).
Slika 5 prikazuje koncentraciju Jedinjenja A u plazmi pasa tokom vremena, posle primene mekih kompozicija za žvakanje u dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg, u poređenju sa primenom Jedinjenja A u rastvoru na bazi polietilenglikola/alkohola.
DETALJAN OPIS
[0029] Predmetni pronalazak obezbeđuje nove i inventivne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno sistemski delujuće paraziticidno sredstvo, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0030] u jednom primeru izvođenja prema pronalasku, veterinarske kompozicije su u vidu meke kompozicije za žvakanje. U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku, oralne veterinarske kompozicije su u obliku tablete za žvakanje. Svaka od kompozicija pronalaska je ukusa prijatnog za životinju, a primena kompozicije kod životinje je laka. Ove kompozicije pružaju iznenađujuće efikasnu zaštitu životinje od parazita tokom produženog vremenskog perioda, uz istovremeno obezbeđivanje brzog uspostavljanja dejstva. Neočekivano je nađeno da kompozicije pronalaska imaju izuzetno visoku bioraspoloživost, uz brzi prelazak aktivne supstance u krvotok životinje. Izuzetna bioraspoloživost kompozicija rezultat je kombinovanja neaktivnih komponenti kompozicija sa osobinama aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja, izuzetno visoka bioraspoloživost izoksazolinskog aktivnog sastojka iz oralnih veterinarskih kompozicija, zajedno sa poluživotom aktivnog sredstva u telu i njegovom jačinom, daju neuporedivo dugu efikasnost protiv ektoparazita, u slučaju oralnih doznih formi. Ovaj efekat je prilično iznenađujući i neočekivan.
[0031] U ovom tekstu opisani su i metodi lečenja i/ili profilakse parazitskih infekcija i infestacija životinja, koji uključuje davanje životinji efikasne količine oralne veterinarske kompozicije pronalaska. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebe inventivnih kompozicija pronalaska kod životinje. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebe inventivnih kompozicija za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i infestacija kao i za izradu medikamenta za lečenje i/ili profilaksu parazitskih infekcija i/ili infestacija kod životinja.
[0032] Oralne veterinarske kompozicije pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na meke kompozicije tablete za žvakanje i kompozicije tablete za žvakanje. Pronalazak obuhvata najmanje sledeća svojstva:
(a) oralne veterinarske kompozicije prijatnog ukusa, uključujući meke kompozicije za žvakanje i kompozicije tableta za žvakanje, koje obezbeđuju nadmoćnu efikasnost protiv parazita, koje sadrže efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(b) oralne veterinarske kompozicije prijatnog ukusa, koje pokazuju nadmoćnu, efikasnost brzog i dugotrajnog dejstva, koje sadrže efikasnu količinu izoksazolinskog Jedinjenja B opisanog u ovom tekstu, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem;
(c) oralne veterinarske kompozicije prijatnog ukusa, koje sadrže efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva koje je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktona, jednim ili više spinozinskih jedinjenja, jednim ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazolom, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jednim ili više regulatora rasta insekata, jednim ili više neonikotinoida, jednim ili više arilpirazola, jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili kombinacijom istih, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem; (d) oralne veterinarske kompozicije prijatnog ukusa, koje pokazuju nadmoćnu, efikasnost brzog i dugotrajnog dejstva, koje sadrže efikasnu količinu izoksazolinskog Jedinjenja Bopisanog u ovom tekstu, u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su ovde opisani;
(e) oralne veterinarske kompozicije koje sadrže izoksazolinsko jedinjenjke B opisano u ovom tekstu u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su ovde opisani, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod životinje; i
(f) oralne veterinarske kompozicije koje sadrže izoksazolinsko jedinjenje B samo ili u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktona, jednim ili više spinozinskih jedinjenja, jednim ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazolom, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jednim ili više regulatora rasta insekata, jednim ili više neonikotinoida, jednim ili više arilpirazola, ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su ovde opisani, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod životinje;
[0033] U ovoj objavi i u patentnim zahtevima, izrazi kao što su "sastojati se", "koji se sastoji", "koji sadrži" i "ima" i slično, imaju značenja koja su im pripisana prema Zakonu o patentima SAD (U.S. Patent law) i mogu značiti "uključuje", "uključujući" i slično; "sastoji se suštinski od" ili "sadrži suštinski" takođe imaju značenja koja su im pripisana prema Zakonu o patentima SAD, a izraz je otvoren i dopušta prisustvo više od navedenog uz uslov da osnovne ili nove karakteristike navedenog ostaju nepromenjene u prisustvu više od navedenog, ali isključuje primere izvođenja postojećeg stanja tehnike.
Definicije
[0034] Izrazi upotrebljeni u ovom tekstu imaće svoje značenje uobičajeno u struci, ako nije drugačije naznačeno. Organske komponente pomenute u definicijama varijabli formule (1) su -kao i izraz halogen - zajednički izrazi za pojedinačna navođenja pojedinačnih članova grupe. Prefiks Cn-Cmoznačava, u svakom slučaju, mogući broj ugljenikovih atoma u grupi.
1
[0035] Izraz "životinja" koristi se u ovom tekstu da obuhvati sve sisare, ptice i ribe, a uključuje i sve vertebratske životinje. Životinje uključuju, ali se ne ograničavaju na mačke, pse, goveda, piliće, ćurke, jelene, koze, konje, lame, svinje, ovce, jak goveda, glodare i ptice. Uključuju i pojedinačne životinje na svim stupnjevima razvića, uključujući embrionalni i fetalni stupanj. U nekim primerima izvođenja, životinja će biti nehumana životinja.
[0036] Izraz "efikasna količina", kako se koristi u ovom tekstu, označava koncentraciju aktivnog sredstva u kompoziciji, koja je dovoljna da izazove željeni biološki odgovor na ciljnom parazitu (ili ciljnim parazitima) posle davanja kompozicije životinji, kada se merenje vrši metodima poznatim u struci i/ili opisanim u primerima u ovom tekstu. U nekim primerima izvođenja, "efikasna količina" aktivnog sredstva u kompoziciji obezbediće efikasnost od najmanje 70% protiv ciljnog parazita, u poređenju sa netretiranom kontrolom. U drugim primerima izvođenja, "efikasna količina" aktivnog sredstva obezbediće efikasnost od najmanje 80%, ili najmanje 85% u poređenju sa netretiranim kontrolama. Tipičnije, "efikasna količina" aktivnog sredstva obezbediće efikasnost od najmanje 90%, najmanje 93%, najmanje 95% ili najmanje 97% protiv ciljnog parazita. U određenim primerima izvođenja, uključujući prevenciju Dirofilaria immitis, izraz "efikasna količina" može dati efikasnost od čak 100%.
[0037] Kako se koriste u ovom tekstu, izraze "sistemski delujuće" ili "sistemski aktivno" treba razumeti tako da označavaju da su aktivna jedinjenja aktivna kada se primene oralno i mogu se distribuirati u plazmi i/ili tkivima tretirane životinje i delovati na parazita kada uzima krvni obrok ili kada parazit dođe u kontakt sa aktivnim sredstvom.
[0038] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "skrobni sastojci" označava hranu za životinje koja sadrži pretežno skrob i/ili materijal sličan skrobu. Primeri skrobnih sastojaka su žitarična zrna i sačma ili brašno dobijeno posle mlevenja zrna žitarica kao što su kukuruz, ovas, pšenica, milo, ječam, pirinač i različiti sporedni proizvodi mlevenja zrna ovih žitarica kao što su pšenično stočno brašno, pšenični otpaci, mešovita hrana, pšenični osevci, pšenično red dog brašno, ovsena krupa, kukuruzna kaša i drugi slični materijali. Kao izvori skrobnih sastojaka uključene su i krtole, na primer krtole krompira, tapioke i i slično.
[0039] Kako se koristi u ovom tekstu, izraz "prijatnog ukusa" označava oralnu veterinarsku kompoziciju koju psi lako prihvataju, bez ikakvog nagovora ili uz ograničeni nagovor. Kompozicije prijatnog ukusa su kompozicije koje konzumira najmanje 75% pasa, bez manuelnog davanja kompozicije.
[0040] Izraz "alkil" odnosi se na zasićene linearne, granate, ciklične, primarne, sekundarne ili tercijarne ugljovodonike, uključujući one koji imaju 1 do 20 atoma. U nekim primerima izvođenja, alkil grupe će uključivati C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6ili C1-C4alkil grupe. Primeri C1-C10alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, heksil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, oktil, 2-etilheksil, nonil i decil i njihove izomere. C1-C4-alkil označava na primer metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.
[0041] Ciklične alkil grupe ili "cikloalkil", koje su obuhvaćene alkilom, uključuju one sa 3 do 10 ugljenikovih atoma, sa jednim ili većim brojem kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil grupe uključuju C4-C7ili C3-C4ciklične alkil grupe. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa uključuju adamantil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
[0042] Alkil grupe opisane u ovom tekstu mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednom ili većim brojem komponenti odabranih iz grupe koja sadrži alkil, halo, haloalkil, hidroksil, karboksil, acil, aciloksi, amino, alkil- ili dialkilamino, amido, arilamino, alkoksi, ariloksi, nitro, cijano, azido, tiol, imino, sulfonsku kiselinu, sulfate, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, estar, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfin, tioestar, tioetar, kiseli halid, anhidrid, oksim, hidrazin, karbamat, fosfonsku kiselinu, fosfat, fosfonat, ili bilo koju drugu vijabilnu funkcionalnu grupu koja ne inhibira biološku aktivnost jedinjenja pronalaska, neprotektovanu ili protektovanu po potrebi, što je poznato stručnjacima u oblasti, na primer prema uputstvima u Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999.
[0043] Izraze koji sadrže izraz "alkil", kao što su "alkilcikloalkil", "cikloalkilalkil", "alkilamino" ili "dialkilamino" treba razumeti tako da uključuju alkil grupu, kako je gore definisano, vezanu za drugu funkcionalnu grupu, pri čemu je grupa povezana sa jedinjenjam preko poslednje navedene grupe, što će razumeti stručnjaci u oblasti.
[0044] Izraz "alkenil" odnosi se na linearne i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupe mogu uključivati C2-C20alkenil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkenil uključuje C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkenil grupe. U jednom primeru izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza iznosi 1-3, u drugim primerima izvođenja alkenila, broj dvostrukih veza iznosi jednu ili dve. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik dvostrukih veza i brojeva ugljenika takođe se imaju u vidu zavisno od lokacije alkenil komponente u molekulu. "C2-C10-alkenil" grupe mogu uključivati više od jedne dvostruke veze u lancu. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3 -metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1 -dimetil-2-butenil, 1,1 -dimetil-3 -butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil i 1-etil-2-metil-2-propenil.
[0045] "Alkinil" se odnosi na linearne i granate ugljenične lance koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. U jednom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza iznosi 1-3; u drugom primeru izvođenja alkinila, broj trostrukih veza iznosi jednu ili dve. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupe uključuju od C2do C20alkinil grupe. U drugim primerima izvođenja, alkinil grupe mogu uključivati C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6ili C2-C4alkinil grupe. Drugi opsezi ugljenik-ugljenik trostrukih veza i brojevi ugljenika takođe se imaju u vidu, zavisno od lokacije alkinil komponente u molekulu. Na primer, izraz "C2-C10-alkinil" kako se koristi u ovom tekstu odnosi se na linearnolančanu ili granatu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 10 ugljenikovih atoma i sadrži najmanje jednu trostruku vezu, kao što su etinil, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut-1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-heks-1-in-1-il, n-heks-1-in-3-il, n-heks-1-in-4-il, n-heks-1-in-5-il, n-heks-1-in-6-il, n-heks-2-in-1-il, n-heks-2-in-4-il, nheks-2-in-5-il, n-heks-2-in-6-il, n-heks-3-in-1-il, n-heks-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il ili 4-metilpent-2-in-5-il i slično.
[0046] Izraz "haloalkil" odnosi se na alkil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena. Na primer C1-C4-haloalkil uključuje, ali se ne ograničava na hlorometil, bromometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, dihlorofluorometil, hlorodifluorometil, 1-hloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-hloro-2-
1
fluoroetil, 2-hloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dihloro-2-fluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, pentafluoroetil i slično.
[0047] Izraz "haloalkenil" odnosi se na alkenil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena.
[0048] Izraz "haloalkinil" odnosi se na alkinil grupu, kako je definisano u ovom tekstu, koja je supstituisana jednim ili većim brojem atoma halogena.
[0049] "Alkoksi" odnosi se na alkil-O-, gde je alkil kako je definisano ranije u ovom tekstu. Slično tome, izrazi "alkeniloksi", "alkinuloksi", "haloalkoksi", "haloalkeniloksi", "haloalkiniloksi", "cikloalkoksi", "cikloalkeniloksi", "halocikloalkoksi" i "halocikloalkeniloksi" označavaju grupe alkenil-O-, alkinil-O-, haloalkil-O-, haloalkenil-O-, haloalkinil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, halocikloalkil-O-, odnosno halocikloalkenil-O-, pri čemu su alkenil, alkinil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, cikloalkil, cikloalkenil, halocikloalkil, i halocikloalkenil kao što je gore definisano. Primeri C1-C6-alkoksi uključuju, ali se ne ograničavaju na metoksi, etoksi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoksi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, npentoksi, 1-metilbutoksi, 2-metilbutoksi, 3-metilbutoksi, 1,1-dimetilpropoksi, 1,2-dimetilpropoksi, 2,2-dimetil-propoksi, 1-etilpropoksi, n-heksoksi, 1-metilpentoksi, 2-metilpentoksi, 3-metilpentoksi, 4-metilpentoksi, 1,1-dimetilbutoksi, 1,2-dimetilbutoksi, 1,3-dimetilbutoksi, 2,2-dimetilbutoksi, 2,3-dimetilbutoksi, 3,3-dimetilbutoksi, 1-etilbutoksi, 2-etilbutoksi, 1,1,2-trimetilpropoksi, 1,2,2-trimetilpropoksi, 1-etil-1-metilpropoksi, 1-etil-2-metilpropoksi i slično.
[0050] Izraz "alkiltio" odnosi se na alkil-S-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izrazi "haloalkiltio", "cikloalkiltio", i slično, odnose se na haloalkil-S- i cikloalkil-S- gde su haloalkil i cikloalkil kako je gore definisano.
[0051] Izraz "alkilsulfinil" odnosi se na alkil-S(O)-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilsulfinil" odnosi se na haloalkil-S(O)- gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0052] Izraz "alkilsulfonil" odnosi se na alkil-S(O)2-, gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilsulfonil" odnosi se na haloalkil-S(O)2-, gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0053] Izrazi alkilamino i dialkilamino odnose se na alkil-NH- i (alkil)2N- gde je alkil kako je gore definisano. Slično tome, izraz "haloalkilamino" odnosi se na haloalkil-NH- gde je haloalkil kako je gore definisano.
[0054] Izrazi "alkilkarbonil", "alkoksikarbonil", "alkilaminokarbonil" i "dialkilaminokarbonil" odnose se na alkil-C(O)-, alkoksi-C(O)-, alkilamino-C(O)- i dialkilamino-C(O)-, gde su alkil, alkoksi, alkilamino i dialkilamino kako je definisano gore. Slično tome, izrazi "haloalkilkarbonil", "haloalkoksikarbonil", "haloalkilaminokarbonil" i "dihaloalkilaminokarbonil" odnose se na grupe haloalkil-C(O)-, haloalkoksi-C(O)-, haloalkilamino-C(O)- i dihaloalkilamino-C(O)-, gde su haloalkil, haloalkoksi, haloalkilamino i dihaloalkilamino kako je gore definisano.
[0055] "Aril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 14 ugljenikovih atoma, koja ima jedan prsten ili više kondenzovanih prstenova. U nekim primerima izvođenja, aril grupe uključuju C6-C10aril grupe. Aril grupe uključuju, ali se ne ograničavaju na fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciklopropil i indanil. Aril grupe mogu biti nesupstituisane ili supstituisane jednom ili većim brojem komponenti izabranih između halogen, cijano, nitro, hidroksi, merkapto, amino, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, haloalkil, haloalkenil, haloalkinil, halocikloalkil, halocikloalkenil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, cikloalkoksi, cikloalkeniloksi, halocikloalkoksi, halocikloalkeniloksi, alkiltio, haloalkiltio, cikloalkiltio, halocikloalkiltio, alkilsulfinil, alkenilsulfinil, alkinil-sulfinil, haloalkilsulfinil, haloalkenilsulfinil, haloalkinilsulfinil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, haloalkil-sulfonil, haloalkenilsulfonil, haloalkinilsulfonil, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(alkil)amino, di(alkenil)-amino, di(alkinil)amino, ili trialkilsilil.
[0056] Izraz "aralkil" odnosi se na aril grupu koja je spojena sa matičnim jedinjenjem preko diradikalskog alkilenskog mosta, (-CH2-)n, gde je n 1-12 i gde je "aril" kako je definisano gore.
[0057] "Heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu od 1 do 15 ugljenikovih atoma, poželjno od 1 do 10 ugljenikovih atoma, koja u prstenu ima jedan ili više heteroatoma kiseonika, azota i sumpora, poželjno 1 do 4 heteroatoma, ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidisani. Ovakve heteroaril grupe mogu imati jedan prsten (npr., piridil ili furil) ili više kondenzvanih prstenova uz uslov da je tačka prikačinjanja preko atoma u heteroaril prstenu. Poželjni heteroarili uključuju piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil benzofuranil, i benzotiofenil. Heteroaril prstenovi mogu biti nesupstituisani ili supstituisani jednom ili većim brojem komponenti kako je gore opisano za aril.
[0058] "Heterociklil", "heterociklični" ili "heterociklo" odnosi se na potpuno zasićene ili nezasićene, ciklične grupe, na primer, 3 do 7-člane monociklične ili 4 do 7-člane monociklične; 7 do 11-člane biciklične, ili 10 do 15-člane triciklične prstenaste sisteme, koji imaju jedan ili više heteroatoma kiseonika, sumpora ili azota u prstenu, poželjno 1 do 4 ili 1 do 3 heteroatoma. Heteroatomi azota i sumpora opciono mogu biti oksidisani, a heteroatomi azota opciono mogu biti kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti prikačena za bilo koji heteroatom ili
1
ugljenikov atom prstena ili prstenastog sistema i može biti nesupstituisana ili supstituisana jednom ili većim brojem komponenti, kao što je gore opisano za aril grupe.
[0059] Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, triazolil, triazinil, i slično.
[0060] Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što su 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), tetrahidrohinolinil i slično.
[0061] Primeri tricikličnih heterocikličnih grupa uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil, i slično.
[0062] Halogen označava atome fluora, hlora, broma i joda. Oznaka "halo" (npr. kako je ilustrovano u izrazu haloalkil) odnosi se na sve stepene supstitucija od jedne supstitucije do perhalo supstitucije (npr. kako je ilustrovano sa metil kao hlorometil (-CH2Cl), dihlorometill (-CHCl2), trihlorometil (-CCl3)).
Stereoizomeri i polimorfne forme
[0063] Stručnjaci u oblasti prepoznaće da određena jedinjenja u kompozicijama pronalaska mogu postojati i biti izolovana kao optički aktivne i racemske forme. Jedinjenja koja imaju jedan ili više hiralnih centara, uključujući onaj na atomu sumpora, mogu biti prisutna u vidu pojedinačnih enantiomera ili dijastereomera ili kao mešavina enantiomera i/ili dijastereomera. Na primer, u struci je dobro poznato da jedinjenja koja sadrže sulfoksidnu funkcionalnu grupu mogu biti optički aktivna i mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri ili racemske mešavine. Pored toga, jedinjenja u kompozicijama pronalaska mogu uključivati jedan ili više hiralnih centara, što rezultuje teorijskim brojem optički aktivnih izomera. Kada jedinjenja u kompozicijama pronalaska uključuju n hiralnih centara, jedinjenja mogu imati do 2n optičkih izomera. Predmetni pronalazak obuhvata specifične enantiomere ili dijastereomere svakog jedinjenja, kao i mešavine različitih enantiomera i/ili dijastereomera jedinjenja pronalaska, koji poseduju korisne ovde opisane osobine. Optički aktivne forme mogu da se pripreme, na primer,
1
razdvajanjem racemskih formi tehnikama selektivne kristalizacije, sintezom iz optički aktivnih prekursora, hiralnom sintezom, hromatografskim razdvajanjem korišćenjem hiralne stacionarne faze ili enzimskim razdvajanjem.
[0064] Jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu biti prisutna i u različitim čvrstim formama kao što su različite kristalne forme ili u formi amorfne čvrste supstance. Predmetni pronalazak obuhvata različite kristalne forme kao i amorfne forme inventivnih jedinjenja.
[0065] Pored toga, jedinjenja u kompozicijama predmetnog pronalaska mogu postojati kao hidrati ili solvati, u kojima je određena stehiometrijska količina vode ili rastvarača udružena sa molekulom u kristalnoj formi. Kompozicije pronalaska mogu uključivati hidrate i solvate aktivnih sredstava.
Soli
[0066] Izraz "kiselina" uzima u obzir sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogenovodonične kiseline, bromovodonična kiselina i hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosofrne kiseline i azotna kiselina. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline, masne kiseline i sulfonske kiseline. U jednom primeru izvođenja kiselina, kiseline su linearnolančane ili granate, zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline koje su opciono supstituisane halogenom ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su ugljena kiselina, mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, α-hidroksi kiseline kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorosirćetna kiselina, benzoeva kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilnih kiselina je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 ugljenikova atoma. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sec-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinsku kiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku kiselinu i fenilstearinsku kiselinu. Druge kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu i laktobionsku kiselinu. Sulfonske kiseline uključuju alkil ili haloalkilsulfonske kiseline i arilsulfonske kiseline uključujući, ali ne ograničavajući se na metan sulfonsku kiselinu, etan sulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu i naftalensulfonsku kiselinu, između ostalih.
1
[0067] Izraz "baza" obuhvata sve farmaceutski prihvatljive neorganske ili organske baze, uključujući hidrokside, karbonate ili bikarbonate alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala. Soli koje se formiraju uz učešće takvih baza uključuju, na primer, soli alkalnih metala i soli zemnoalkalnih metala uključujući, ali ne ograničavajući se na soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Soli koje se formiraju uz učešće organskih baza uključuju uobičajene ugljovodonične i heterociklične aminske soli, koje uključuju, na primer, amonijum soli (NH4<+>), alkil- i dialkilamonijum soli i soli cikličnih amina kao što su morfolinske i piperidinske soli.
[0068] Pronalazak obezbeđuje meke veterinarske kompozicije za žvakanje koje sadrže efikasnu količinu izoksazolinskog aktivnog sredstva opisanog u WO 2009/02451A2 i US 2011/0059988 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem kao što su ovde opisani. Jedinjenja opšte formule (II) pokazane dole, opisana su u US 2011/0059988 i WO 2009/02451 A2.
[0069] Naročito, pronalazak obezbeđuje meke veterinarske kompozicije za žvakanje koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja 11-1 opisanog u US 2011/0059988, koje je ovde označeno kao Jedinjenje B i ima strukturu:
u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem, opisanim u ovom tekstu.
Bioraspoloživost aktivnih sredstava
1
[0070] Iznenađujuće, nađeno je da kompozicije pronalaska obezbeđuju izuzetno visoku bioraspoloživost sistemski delujućih aktivnih sredstava u krvi životinje kod koje su kompozicije primenjene, i to u roku od nekoliko sati posle primene. Pored toga, u nekim primerima izvođenja kompozicije pronalaska obezbeđuju izuzetno dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita i/ili endoparazita, koja je neočekivana i iznenađujuća za dozne forme sa trenutnim oslobađanjem.
[0071] U jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju izuzetno visoku bioraspoloživost sistemski delujućih izoksazolinskih aktivnih sredstava. Iznenađujuće visoka bioraspoloživost izoksazolinskih aktivnih sredstava koja se dobija sa kompozicijama pronalaska ključni je faktor u postizanju zapaženog brzog uspostavljanja delovanja i veoma dugotrajne efikasnosti protiv ektoparazita
[0072] Da bi kompozicije pronalaska bile efikasne protiv ektoparazita kao što su krpelji i buve, tokom dužeg vremenskog perioda, izoksazolinsko aktivno sredstvo mora biti u minimalnoj efikasnoj koncentraciji prisutno u plazmi i/ili tkivima životinje, tokom željenog vremenskog perioda. Dužina vremena tokom kojeg aktivno sredstvo ostaje u sistemskoj cirkulaciji (mereno kao poluživot ili T1/2, vremenski period potreban da količina aktivnog sredstva podlegne razlaganju da bi se smanjila na polovinu) bazirana je na unutrašnjoj strukturi jedinjenja i na tome kako se ono ponaša in vivo. Međutim, na količinu aktivnog sredstva koja se apsorbuje u sistemsku cirkulaciju iz oralne dozne forme značajno mogu uticati neaktivni ekscipijenti kompozicije. Kao takva, specifična kombinacija neaktivnih ekscipijenata u kompoziciji može imati veliki uticaj na bioraspoloživost datog aktivnog sredstva.
[0073] Da bi aktivni sastojak bio lako bioraspoloživ i lako se apsorbovao iz lumena gastrointestinalnog trakta u krvotok životinje, posle ingestije aktivno sredstvo prvo mora efikasno da se oslobodi iz čvrste kompozicije. Drugo, u slučaju aktivnih sredstava sa malom rastvorljivošću u vodi, aktivno sredstvo mora da se održava u rastvoru na odgovarajućem mestu u lumenu gastrointestinalnog trakta, da bi se apsorbovalo preko crevnog epitela u krvotok. Na oba ova faktora značajno može uticati kombinacija neaktivnih ekscipijenata u oralnim doznim formama.
[0074] Dobro je poznato da je jedan od nedostataka oralnih doznih formi taj što je količina leka koja se može apsorbovati iz digestivnog trakta u sistemsku cirkulaciju ograničena. U stvari, na osnovu literature dobro je poznato da je niska bioraspoloživost jedan od vodećih uzroka neuspeha novih kandidatskih lekova, tokom prekliničkog i kliničkog razvoja, posebno za jedinjenja sa niskom rastvorljivošću u vodi. Jedinjenja koja imaju lošu bioraspoloživost teže ka niskoj izloženosti u plazmi i visokoj varijabilnosti među subjektima, što ograničava njihovu terapijsku iskoristljivost (vidi V. Hayden et al. The Road Map to Oral Bioavailability: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2(4):591-608). Loša
1
bioraspoloživost ograničava izbor lekova za oralnu primenu, i u drugim slučajevima potrebno je značajno prilagođavanje da bi se prevazišao problem loše apsorpcije aktivnog sredstva. Ovo se odražava na uspostavljanje minimalne prihvatljive oralne bioraspoloživosti od samo 30% za tipične programe razvoja lekova za oralno doziranje (V. Hayden et al., isto). Pored toga, za mnoge dobro poznate lekove koji se koriste kod ljudi zna se da imaju bioraspoloživost ≤ 20% (vidi Fasinu et al., Biopharm. Drug Dispos.2011, 32, 1185-209).
[0075] U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo imaju izuzetno konzistentne i predvidljive profile rastvorljivosti in vitro, duž opsega veličine doznih formi, pri čemu oslobađaju visok procenat izoksazolinskog aktivnog sastojka. U primeru izvođenja, kompozicije pronalaska oslobađaju najmanje oko 70% (tež./tež.) raspoloživog izoksazolinskog aktivnog sastojka u roku od 60 minuta, što je izmereno standardnim testom rastvorljivosti. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska oslobađaju najmanje oko 80% (tež./tež.) raspoloživog izoksazolinskog aktivnog sredstva u roku od 60 minuta. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska oslobađaju najmanje oko 85% (tež./tež.) ili oko 90% (tež./tež.) raspoloživog izoksazolinskog aktivnog sredstva u roku od 60 minuta. Predvidljivi i konzistentni profili rastvorljivosti koje pokazuju kompozicije pronalaska nisu uobičajeni za kompozicije za žvakanje i ukazuju na odličnu bioraspoloživost in vivo.
[0076] Slike 1 i 2 prikazuju profile rastvorljivosti mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, od 2 grama, koje su bile uskladištene na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (relative humidity, RH), odnosno na 40 °C i 75% RH, tokom 1, 2, 3, 6 i 12 meseci. Slike 3 i 4 prikazuju profile rastvorljivosti mekih kompozicija za žvakanje pronalaska, od 4 grama, koje su bile uskladištene na 25 °C i 60% relativne vlažnosti (RH), odnosno na 40 °C i 75% RH, tokom 0, 2 i 6 meseci. Kao što slike pokazuju, meke kompozicije za žvakanje od 2 grama i od 4 grama ispoljavaju izuzetno reproducibilne profile rastvorljivosti, čak i posle skladištenja u uslovima ubrzane studije stabilnosti. Ovo pokazuje predvidljivi i konzistentni profil oslobađanja kompozicija pronalaska, što je važan faktor u postizanju uočene iznenađujuće i neočekivane bioraspoloživosti.
[0077] Konzistentno sa predvidljivim i efikasnim profilom rastvorljivosti ispoljenim in vitro, životinje tretirane kompozicijama pronalaska apsorbuju veoma visoku proporciju izoksazolinskog aktivnog sredstva in vivo, posle primene. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju maksimalnu koncentraciju leka u plazmi već posle 3 sata od primene. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju maksimalnu koncentraciju leka posle oko 3 i po sata ili posle oko 4 sata od primene. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju maksimalnu koncentraciju izoksazolina u plazmi posle oko 4 i po ili posle oko 5 sati od primene.
2
[0078] Kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo ispoljavaju iznenađujuće visoku bioraspoloživost izoksazolinskog aktivnog sredstva in vivo. Tako, u jednom primeru izvođenja, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju najmanje oko 70% bioraspoloživosti izoksazolinskog aktivnog sredstva u odnosu na intravensko doziranje. U drugim primerima izvođenja pronalaska, meke kompozicije za žvakanje obezbeđuju najmanje oko 85% ili najmanje oko 95% bioraspoloživosti izoksazolinskog aktivnog sredstva posle primene. U nekim primerima izvođenja, bioraspoloživost izoksazolinskog aktivnog sredstva iz inventivnih kompozicija za žvakanje iznosi čak do oko 100% u odnosu na intravensku primenu aktivnog sredstva.
[0079] Ovi nivoi bioraspoloživosti izoksazolinskog aktivnog sredstva sa niskom rastvorljivošću u vodi, iz mekih veterinarskih kompozicija za žvakanje, iznenađujuće su visoki i neočekivani. Iako izuzetno visoka bioraspoloživost kompozicija za žvakanje delom potiče od fizičkohemijskih osobina izoksazolinskog aktivnog sredstva, visoki nivoi zapaženi uz primenu kompozicija za žvakanje pronalaska omogućeni su prisustvom i kombinacijom neaktivnih ekscipijenata, čime se osigurava potpuno i predvidljivo rastvaranje kompozicije i održavanje aktivnih sredstava u rastvoru u digestivnom traktu životinje. Značajan efekat neaktivnih ekscipijenata kompozicija pronalaska na bioraspoloživost izoksazolinskog aktivnog sredstva prikazan je na Slici 5. Na ovom dijagramu, koncentracije u plazmi izoksazolinskog aktivnog sredstva (Jedinjenje A) dostavljenog iz mekih kompozicija za žvakanje pronalaska dizajniranih tako da vrše dostavu 20 mg/kg i 40 mg/kg telesne težine, upoređuju se sa 25 mg/kg telesne težine aktivnog sredstva, rastvorenog u polietilen glikolu/alkoholu. Slika prikazuje da meke kompozicije za žvakanje pronalaska daju značajno više nivoe u plazmi pri nižim nivoima doziranja u poređenju sa rastvorom aktivnog sredstva (20 mg/kg kompozicije za žvakanje u poređenju sa rastvorom od 25 mg/kg). Ovo je posebno iznenađujuće jer su kompozicije za žvakanje u čvrstoj formi koja mora da se dezintegriše i u potpunosti oslobodi i solubilizuje aktivno sredstvo da bi došlo do efikasne apsorpcije tokom digestije. Očekivalo bi se da rastvor pruži višu bioraspoloživost jer je aktivno sredstvo potpuno rastvoreno već prilikom primene. Jasno je da je značajno viša bioraspoloživost postignuta kompozicijama za žvakanje pronalaska rezultat neaktivnih ekscipijenata u kompoziciji, a ne prirodne permeabilnosti za aktivno sredstvo, s obzirom na to da se koristi isto aktivno sredstvo.
[0080] Iznenađujuće visoka bioraspoloživost izoksazolinskih aktivnih sredstava u oralnim veterinarskim kompozicijama pronalaska značajno doprinosi brzom uspostavljanju dejstva i izuzetno dugotrajnoj efikasnosti protiv buva i krpelja. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, sposobnost kompozicija da bezbedno i predvidljivo daju željenu koncentraciju izoksazolinskog aktivnog sredstva u krvnom toku, bez potrebe za doziranjem veoma visokih nivoa jedinjenja životinji, u sprezi sa vremenom zadržavanja aktivnog sredstva u krvnom toku, za rezultat ima nadmoćnu kontrolu ektoparazita, uključujući trajanje dejstva do oko 90 dana, ili duže, protiv buva. Ova dugotrajna efikasnost postignuta jednom dozom oralne dozne forme sa trenutnim oslobađanjem, neuporediva je i veoma iznenađujuća.
[0081] U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska mogu obezbediti izuzetno visoku i neočekivanu bioraspoloživost paraziticidnih aktivnih sredstava koja su aktivna protiv endoparazita. Tako, u jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska mogu obezbediti bioraspoloživost od najmanje oko 70% u odnosu na intravensko doziranje paraziticida odabranog iz grupe koja sadrži makrociklično laktonsko aktivno sredstvo, benzimidazolsko sredstvo uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamisol, pirantel, morantel, klosantel, klorsulon, amino acetonitrilno aktivno sredstvo i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivno sredstvo. U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska mogu obezbediti bioraspoloživost od najmanje oko 80%, najmanje oko 85% ili najmanje oko 90% u odnosu na intravensko doziranje paraziticida odabranog između makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva, benzimidazolskog sredstva uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamisola, pirantela, morantela, klosantela, klorsulona, amino acetonitrilnog aktivnog sredstva i ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnog sredstva.
Ektoparaziticidne kompozicije
[0082] Iznenađujuće, otkriveno je da su meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska, koje uključuju najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo i farmaceutski prihvatljivi nosač, koje su pogodne za oralnu primenu kod životinje tokom dugog vremenskog perioda, bezbedne i efikasne protiv širokog spektra ektoparazita. Na primer, u jednom primeru izvođenja pronalaska, meke kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju zaštitu od najmanje 90% efikasnosti protiv buva (C. felis) tokom najmanje 30 dana ili najmanje 36 dana, mereno u poređenju sa netretiranim kontrolama u skladu sa metodima opisanim u primerima. U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju zaštitu od najmanje 90% efikasnosti protiv buva tokom najmanje 44 dana ili najmanje 58 dana.
[0083] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinko aktivno sredstvo obezbeđuju visok nivo efikasnosti protiv buva tokom perioda od preko 60 dana. Na primer, u jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva u trajanju od najmanje 72 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva u trajanju od najmanje 79 dana, najmanje 86 dana ili čak najmanje 93 dana. U drugim primerima izvođenja, oralne kompozicije pronalaska veoma dugog dejstva obezbeđuje efikasnost od najmanje 90% protiv buva tokom najmanje oko 100 dana, najmanje oko 107 dana ili čak najmanje oko 114 dana.
[0084] U još jednom primeru izvođenja, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinko aktivno sredstvo obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% protiv buva (C. felis) tokom najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još jednom primeru izvođenja, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana. U još jednom primeru izvođenja, oralne kompozicije pronalaska veoma dugog dejstva obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% tokom najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana ili čak oko 93 dana.
[0085] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, meke kompozicije za žvakanje koje sadrže efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva obezbeđuju oko 100% efikasnosti protiv buva tokom najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od oko 100% protiv buva tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana.
[0086] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, meke veterinarske kompozicije za žvakanje koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju efikasnost od oko 90% protiv krpelja (uključujući, ali ne ograničavajući se na Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holocyclus) tokom najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još jednom primeru izvođenja, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska obezbediće efikasnost od najmanje oko 95% tokom najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana.
[0087] U nekim primerima izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska veoma dugog dejstva, koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju efikasnost protiv određenih vrsta krpelja od najmanje oko 90% tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana, ili najmanje oko 72 dana. U drugim primerima izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv određenih vrsta krpelja od najmanje oko 90% tokom najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana, najmanje oko 93 dana, najmanje oko 100 dana, ili čak najmanje oko 107 dana. U nekim primerima izvođenja, oralne kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% protiv krpelja tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana, najmanje oko 72 dana ili najmanje oko 79 dana. U određenim drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbediće efikasnost od najmanje 95%
2
tokom najmanje oko 100 dana ili čak najmanje oko 107 dana protiv određenih vrsta krpelja (npr. D. variabilis). U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbediće efikasnost od čak 100% protiv određenih vrsta krpelja tokom najmanje oko 93 dana, najmanje oko 100 dana, ili čak najmanje oko 107 dana. Ovaj veoma visok nivo efikasnosti oralne dozne forme protiv krpelja tokom tako dugih perioda vremena upečatljiv je i bez presedana za oralne dozne forme sa trenutnim oslobađanjem. Pored toga, oralne kompozicije pronalaska iznenađujuće su efikasne protiv krpelja koje je teško kontrolisati, uključujući Amblyomma americanum i druge.
[0088] Nađeno je da meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo ispoljavaju veoma brzo otpočinjanje delovanja protiv parazita štetnih za životinje. Na primer, u nekim primerima izvođenja pronalaska, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju efikasnost od najamanje oko 15%, najmanje oko 20% ili najmanje oko 30% protiv buva (C. felis) već oko 30 minuta posle primene kod životinje, u poređenju sa netretiranim kontrolama, kako je izmereno u skladu sa metodima opisanim u primerima.
[0089] U drugim primerima izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju efikasnost od najamanje oko 30%, najmanje oko 40% ili najmanje oko 50% protiv buva već oko 4 sata posle primene. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 50%, najmanje oko 60% ili najmanje oko 70% protiv buva oko 8 sati posle primene kod životinje. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najamanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 98%, oko 12 sati posle primene kompozicije kod životinje. Ovo iznenađujuće brzo uspostavljanje dejstva veoma je važno za efikasno lečenja životinja kod kojih postoje jake infestacije ektoparazitima.
[0090] Tipično, jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava može biti prisutno u kompoziciji u koncentraciji od oko 0.1 do oko 40% (tež./tež.). U drugom primeru izvođenja, koncentracija jednog ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava je oko 0.1 do oko 30% (tež./tež.). U nekim primerima izvođenja pronalaska, izoksazolinska aktivna sredstva prisutna su u kompoziciji u koncentraciji od oko 1 do oko 25% (tež./tež.), oko 1 do oko 20% (tež./tež.), oko 1 do oko 10% (tež./tež.), oko 1 do oko 5% (tež./tež.), ili oko 1 do oko 3% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava prisutno je u koncentraciji od oko 0.1 do oko 5% (tež./tež.), oko 0.5 do oko 5% (tež./tež.), oko 0.5 do oko 3% (tež./tež.) ili oko 1 do oko 3% (tež./tež.) u kompoziciji. U drugim primerima izvođenja, jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava prisutno je u koncentraciji od oko 3 do oko 6% (tež./tež.), ili oko 5 do 10% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, izoksazolinsko aktivno sredstvo prisutno je u relativno višoj koncentraciji u doznoj formi, uključujući oko 5% (tež./tež.) do oko 15% (tež./tež.), oko 10% (tež./tež.) do oko 20% (tež./tež.), oko 10% (tež./tež.) do oko 15% (tež./tež.) ili oko 15% (tež./tež.) do oko 20% (tež./tež.) u kompoziciji.
[0091] Neke dozne jedinice mogu sadržati od oko 0.5 mg do oko 2000 mg najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva ili kombinacije izoksazolinskih aktivnih sredstava. U jednom primeru izvođenja, izoksazolinsko aktivno sredstvo prisutno je u količini od oko 1 mg do oko 200 mg u kompoziciji. Tipičnije, izoksazolinsko aktivno sredstvo prisutno je u količini od oko 1 mg do oko 150 mg ili oko 10 mg do oko 150 mg po jedinici za žvakanje. U nekim primerima izvođenja, količina najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva u doznoj jedinici je oko 5 mg do oko 50 mg, oko 1 mg do oko 30 mg, ili oko 5 mg do oko 30 mg. U drugim primerima izvođenja, količina najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva u doznoj jedinici pronalaska je oko 1 mg do oko 20 mg ili oko 1 mg do oko 15 mg. U drugim primerima izvođenja, dozne jedinice će sadržati oko 50 mg do oko 150 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, ili oko 75 mg do oko 140 mg najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva.
[0092] U drugim primerima izvođenja, količina najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva biće oko 100 mg do oko 2000 mg po doznoj jedinici. Tipičnije, količina najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva u doznoj jedinici biće oko 100 mg do oko 1500 mg, oko 100 mg do oko 1000 mg ili oko 500 mg do oko 1200 mg po doznoj jedinici.
Dodatna aktivna sredstva
[0093] U drugom aspektu pronalaska, obezbeđene su oralne veterinarske kompozicije, uključujući meke kompozicije za žvakanje i kompozicije u vidu tableta za žvakanje, koje uključuju jedno ili više dodatnih sistemski delujućih paraziticidnih aktivnih sredstava. Aktivna sredstva koja mogu biti uključena u kompoziciju mogu poticati iz različitih klasa sistemski delujućih paraziticida i mogu biti uključena u oralne veterinarske kompozicije pronalaska u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom i/ili drugim sistemski delujućim ektoparaziticidima uključujući, ali ne ograničavajući se na jedan ili više spinozina ili spinozoida, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedan ili više arilpirazola i jedan ili više neonikotinoida. Kada kompozicije sadrže kombinaciju sistemski delujućeg endoparaziticidnog sredstva sa ektoparaziticidnim sredstvom uključujući, ali ne ograničavajući se na izoksazolinsko aktivno sredstvo, kompozicije će biti efikasne i protiv endoparazitskih i protiv ektoparazitskih infekcija i infestacija.
[0094] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa najmanje jednim drugim sistemski delujućim aktivnim sredstvom koje je aktivno protiv endoparazita i farmaceutski prihvatljivi nosač ili razblaživač. U drugom primeru izvođenja, pronalazak
2
obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa najmanje jednim sistemski delujućim aktivnim sredstvom koje je aktivno protiv ektoparazita, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem.
[0095] U nekim primerima izvođenja, dodatna aktivna sredstva kombinovana sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom mogu uključivati, bez ograničavanja, akaricide, antihelmintike, insekticide i druge paraziticide različitih klasa, prikazane u ovom tekstu.
[0096] U drugom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje mogu uključivati i veterinarska terapijska sredstva. Veterinarska farmaceutska sredstvakoja mogu biti uključena u kompozicije pronalaska dobro su poznata u struci (vidi, npr., Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeća: akarboza, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, acetazolamid natrijum, sirćetna kiselina, acetohidroksamska kiselina, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokapronska kiselina, aminopentamid vodonik sulfat, aminofilin/teofilin, amjodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, klavulanat kalijum, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacidi (oralni), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinska kiselina, asparaginaza, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukoza, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbiturati, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromidi, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, karbenicilin indanil natrijum, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, cefazolin natrijum, cefiksim, klorsulon, cefoperazon natrijum, cefotaksim natrijum, cefotetan dinatrijum, cefoksitin natrijum, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, ceftiofur natrijum, ceftiofur, ceftiakson natrijum, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, aktivni ugalj, hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum bromid, hlorotiazid, hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, kloprostenol natrijum, klorazepae dikalijum, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, dalteparin natrijum, danazol, dantrolen natrijum, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib,
2
deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, diklofenak natrijum, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum. kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, enoksaparin natrijum, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinska kiselina/etakrinat natrijum, etanol (alkohol), etidronat natrijum, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju/pentobarbital, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, fero sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidna sredstva, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparin, hetaskrob, hijaluronat natrijum, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiurea, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, impenem-cilastatin natrijum, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), ipodat natrijum, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorola trometamin, laktuloza, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroksin natrijum, lidokain, linkomicin, liotironin natrijum, lisinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminska kiselina, medetomidin, trigliceridi sa lancima srednje dužine, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, metoheksital natrijum, metotreksat, metoksifluran, metilensko plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, misoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotički (opijatni) agonistički analgetici, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, nitroprusid natrijum, nizatidin, novobiocin natrijum, nistatin, oktreotid acetat, olsalazin natrijum, omeprozol, ondansetron, opijatni antidijareici, orbifloksacin, oksacilin natrijum, oksazepam, oksibutinin
2
hlorid, oksimorfon, oksitetraciklin, oksitocin, pamidronat dinatrijum, pankreplipaza, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, uopšteno penicilini, penicilin G, penicilin V kalijum, pentazocin, pentobarbital natrijum, pentozan polisulfat natrijum, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, fenilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, fenitoin natrijum, feromoni, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatisani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, Propionibacterium acnes injekcija, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, psilijum hidrofilni muciloid, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozil-metionin (SAMe), slani rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /1-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujina trava, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinaza, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, sulfahlorpiridazin natrijum, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, tiacetarsamid natrijum, tiamin, tioguanin, tiopental natrijum, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminska kiselina, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientin, trilostan, trimepraksin tartrat/prednizolon, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinska kiselina, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, varfarin natrijum, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove mešavine.
[0097] U jednom primeru izvođenja pronalaska, arilpirazolska jedinjenja kao što su fenilpirazoli mogu biti uključena u oralne veterinarske kompozicije pronalaska. Arilpirazoli su poznati u struci i pogodni su za kombinovanje sa izoksazolinskim jedinjenjima u mekim kombinacijama za žvakanje pronalaska. Primeri takvih, arilpirazolskih jedinjenja uključuju ali se ne ograničavaju na ona opisana u U.S. patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329;6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 i 7,759,381. Posebno poželjno arilpirazolsko aktivno sredstvo je fipronil. U jednom primeru izvođenja, arilpirazol može biti uključen u meke kompozicije za žvakanje u kombinaciji sa jednim ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jednim ili više makrocikličnih laktona, jednim ili više spinozinskih jedinjenja, jednim ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazolom, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jednim ili više regulatora
2
rasta insekata, jednim ili više neonikotinoida ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom.
[0098] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, u kompozicije pronalaska mogu biti uključeni jedan ili više makrocikličnih laktona ili laktama, koji deluju kao akaricidno sredstvo, antihelmintsko sredstvo i/ili insekticid. Makrociklična laktonska aktivna ssredstva veoma su moćna i mogu biti uključena u kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jednim ili više spinozinskih jedinjenja, jednim ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazolom, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jednim ili više regulatora rasta insekata, jednim ili više neonikotinoida ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom. Pored toga, u jednom primeru izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska mogu uključivati kombinaciju dva ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, u kombinaciji sa drugim sistemski delujućim aktivnim sredstvima. Da bi se izbegla dilema, izraz "makrociklični lakton", kako se ovde koristi, uključuje i prirodna i sintetska ili polusintetska avermektinska i milbemicinska jedinjenja.
[0099] Makrociklični laktoni koji mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na prirodno proizvedene avermektine (npr. uključujući komponente označene kao A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b) i milbemicinska jedinjenja, polusintetske avermektine i milbemicine, avermektinska monosaharidna jedinjenja i avermektinska aglikonska jedinjenja. Primeri makrocikličnih laktonskih jedinjenja koja mogu da se koriste u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicine uključujući, ali ne ograničavajući se na milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. Isto tako, uključeni su i 5-okso i 5-oksimski derivati pomenutih avermektina i milbemicina.
[0100] Makrociklična laktonska jedinjenja poznata su u struci i mogu se lako dobiti komercijalno ili tehnikama sinteze poznatim u struci. Upućivanje se vrši na opšte dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se uputiti na primer na rad "Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, izdavač Springer Verlag., ili Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, može se uputiti, između ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. patent br.4,134,973 i EP 0677 054.
2
[0101] Strukture avermektina i milbemicina blisko su povezane, npr., imaju kompleksan 16-člani makrociklični laktonski prsten. Prirodno proizvedeni avermektini objavljeni su u U.S. patentu br.
4,310,519, a 22,23-dihidro avermektinska jedinjenja objavljena su u U.S. patentu br. 4,199,569. Pominju se i U.S. patenti br.4,468,390, 5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916, i novozelandski patent br. 237 086, između ostalih. Prirodni milbemicini opisani su u U.S. patentu br.3,950,360 kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003). Polusintetski derivati ovih klasa jedinjenja dobro su poznati u struci i opisani su, na primer, u U.S. patentima br. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.
[0102] U jednom primeru izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska, uključujući meke kompozicije za žvakanje i kompozicije za žvakanje u vidu tableta, sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihova kombinacija. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihovu kombinaciju. U još jednom primeru izvođenja, meka veterinarska kompozicija za žvakanje pronalaska sadrži efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: ivermektin, milbemektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.
[0103] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđene su oralne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa abamektinom, dimadektinom, doramektinom, emamektinom, eprinomektinom, ivermektinom, latidektinom, lepimektinom, selamektinom, milbemektinom, milbemicinom D, milbemicinom A3, milbemicinom A4, milbemicin oksimom, moksidektinom ili nemadektinom, ili njihovom kombinacijom. U još jednom primeru izvođenja, obezbeđene su oralne veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa abamektinom,, emamektinom, eprinomektinom, ivermektinom, doramektinom ili selamektinom, ili njihovom kombinacijom.
[0104] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja B u kombinaciji sa efikasnom količinom abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina, ili njihove kombinacije. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja B u kombinaciji sa efikasnom količinom abamektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, doramektina ili selamektina, ili njihovom kombinacijom. U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja B u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog od ivermektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina, ili njihove kombinacije.
[0105] U nekim primerima izvođenja, veterinarske kompozicije za žvakanje mogu uključivati kombinaciju najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva i dva različita makrociklična laktonska aktivna sredstva.
[0106] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđena je kompozicija koja sadrži klasu akaricida ili insekticida koji su poznati kao regulatori rasta insekata (insect growth regulators IGR). IGR aktivna sredstva mogu biti uključena u oralne veterinarske kompozicije pronalaska. IGR aktivna sredstva mogu biti uključena u kompozciju u kombinaciji sa najmanje jednim izoksazolinskim aktivnim sredstvom ili drugim sistemski delujućim aktivnim sredstvom opisanim u ovom tekstu, uključujući, ali ne ograničavajuči se na jedan ili više makrocikličnih laktona, jedno ili više spinozinskih jedinjenja, jedno ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedan ili više neonikotinoida ili jedno ili više arloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju. Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi dobro su poznata stručnjaku i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako što interferiraju sa razvićem ili rastom insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata opisani su, na primer, u U.S. patentima br. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i u U.S. patentima br.
6,096,329 i 6,685,954.
[0107] U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati IGR jedinjenje koje imitira juvenilni hormon ili koje moduliše nivoe juvenilnih hormona kod insekata. Primeri mimetika juvenilnog hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-hloro-2(2-hloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi)piridazin-3(2H)-on. U drugom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska uključuju izoksazolinsko jedinjenje u kombinaciji sa metoprenom ili piriproksifenom i farmaceutski prihvatljivi nosač.
1
[0108] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska uključuju IGR jedinjenje koje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, fluciloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenilureu i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu.
[0109] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati jedno ili više antinematodnih sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivna sredstva u benzimidazolskim, imidazotiazolskim, tetrahidropirimidinskim i organofosfatnim klasama jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli koji uključuju, ali se ne ograničavaju na tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu biti uključeni u kompozicije. Gore pomenuta aktivna sredstva mogu biti uključena u kompozicije u kombinaciji sa drugim sistemski delujućim paraziticidima opisanim u ovom tekstu uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih jedinjenja, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekta, jedan ili više neonikotinoida ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0110] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati imidazotiazolska jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na tetramisol, levamisol i butamisol, sama ili u kombinaciji sa drugim sistemski delujućim aktivnim sredstvima opisanim u ovom tekstu uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih jedinjenja, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekta, jedan ili više neonikotinoida ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0111] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući ali ne ograničavajući se na pirantel, oksantel, i morantel, same ili u kombinaciji sa jednim ili više sistemski delujućih aktivnih sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih
2
jedinjenja, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamisol, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekta, jedan ili više neonikotinoida i jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0112] Pogodna organosfosfatna aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofosand dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP, i tetrahlorvinfos.
[0113] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati antinematodna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralna jedinjenja i u vidu različitih soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je disofenol, jedinjenja sa arsenom kao što je arsenamid, etanolamine kao što su befenijum, tenijum klosilat, i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali ne ograničavajući se na higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu. Ova antinematodna aktivna sredstva mogu biti uključena u kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sistemski delujućih paraziticida opisanih u ovom tekstu.
[0114] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu uključivati antitrematodna sredstva. Pogodna sredstva protiv trematoda uključuju, ali se ne ograničavaju na miracile kao što su miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenolna jedinjenja poznata u struci uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilidna jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksinil, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0115] Za upotrebu u kompozicijama pronalaska mogu biti pogodna i anticestodna jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na arekolin u vidu različitih soli, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomicin, paromomicin II, prazikvantel i epsiprantel.
[0116] Antinematodna, antitrematodna i anticestodna aktivna sredstva opisana gore mogu biti uključena u kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sistemski delujućih aktivnih sredstava opisanih u ovom tekstu uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih aktivnih sredstava, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, i febantel; levamisol, pirantel, morantel, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekta, jedan ili više neonikotinoida ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0117] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati druga aktivna sredstva koja su efikasna protiv artropodnih parazita. Pogodna aktivna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention,, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifenilkalaj acetat, trifenilkalaj hidroksid, deet, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktoltio)etanol (MGK-874).
[0118] U sledećem primeru izvođenja, antiparazitsko sredstvo koje može biti uključeno u meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje može biti biološki aktivni peptid ili protein uključujući, ali ne ograničavajući se na depsipeptide, koji deluju na mesto nervno-mišićnoe veze, stimulišuću presinaptičke receptore koji pripadaju familiji sekretinskih receptora što za rezultat ima paralizu i smrt parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (vidi Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
[0119] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu sadržati aktivno sredstvo iz neonikotinoidne klase paraziticida. Neonikotinoidi se vezuju za specifične insekatske nikotinske receptore za acetilholin i inhibiraju ih. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoidno insekticidno sredstvo koje može da se kombinuju sa izoksazolinskim jedinjenjem da bi se formirala površinska kompozicija pronalaska je imidakloprid. Ova klasa sredstava opisana je, na primer, u U.S. patentu br. 4,742,060 ili u EP 0 892 060. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu sadržati nitenpiram, još jedno aktivno sredstvo neonikotinoidne klase pesticida. Upotreba nitenpirama za kontrolu buva opisana je u U.S. patentu br. 5,750,548, koji je ovim pominjanjem u celini postao sastavni deo ovog teksta. Neonikotinoidna aktivna sredstva mogu biti uključena u kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više drugih sistemski delujućih aktivnih sredstava opisanih u ovom tekstu, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih aktivnih sredstava, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol,
4
oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekta, i jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0120] U određenim drugim primerima izvođenja pronalaska, insekticidno sredstvo koje može da se kombinuje sa kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0121] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska pogodno mogu uključivati mešavinu jednog ili više drugih izoksazolinskih jedinjenja poznatih u struci, pored ili umesto izoksazolinskih aktivnih sredstava opisanih ranije u ovom tekstu. Ova aktivna sredstva opisana su u US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7,897,630, U.S.7,951,828 i US 7,662,972.
[0122] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, nodulisporinska kiselina i njeni derivati mogu da se dodaju kompozicijama pronalaska. Ova jedinjenja koriste se za lečenje ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u U.S. patentima br.5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu uključivati jedan ili više derivata nodulisporinske kiseline poznatih u struci, uključujući sve stereoizomere kao što su oni opisani u gore navedenoj literaturi.
[0123] U sledećem primeru izvođenja, antihelmintska jedinjenja iz klase amino acetonitrilnih (amino acetonitrile class, AAD) jedinjenja kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično, mogu se dodati u kompozicije pronalaska. Ova jedinjenja opisana su, na primer, u US 7,084,280, za Ducray et al., Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Jedinjenja AAD klase mogu biti uključena u oralne veterinarske kompozicije pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više sistemski delujućih paraziticida opisanih u ovom tekstu, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih aktivnih sredstava, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedan ili više neonikotinoidnih aktivnih sredstava, i jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0124] Kompozicije pronalaska mogu uključivati i ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u US patentu br.8,088,801, za Soll et al., i tioamidne derivate ovih jedinjenja, kako je opisano u U.S. patentu br.7,964,621, za Le Hir de Fallois. Ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivna sredstva koja sistemski deluju protiv endoparazita mogu se a koristiti u kombinaciji sa jednim ili više sistemski delujućih aktivnih sredstava opisanih u ovom tekstu, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih aktivnih sredstava, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; ili antihelmintike ili druge klase uključujući levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedno ili više neonikotinoidnih aktivnih sredstava, i jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava (AAD), ili njihovu kombinaciju.
[0125] Kompozicije pronalaska mogu uključivati i paraherkvamidna jedinjenja i derivate ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (vidi Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Porodica paraherkvamidnih jedinjenja poznata je klasa jedinjenja koja uključuje spirodioksepino indolno jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (vidi Tett. Lett.1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, poznata je i porodica strukturno srodnih markfortinskih jedinjenja, kao što su markfortini A-C, i ova jedinjenja se mogu kombinovati sa formulacijama pronalaska (vidi J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference u vezi sa paraherkvamidnim derivatima mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i US 2010/0197624, U.S. patentu 5,703,078 i U.S. patentu 5,750,695. U nekim primerima izvođenja, paraherkvamidna i/ili markfortinska aktivna sredstva mogu biti u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim sistemski delujućim aktivnim sredstvom opisanim u ovom tekstu uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više spinozinskih ili spinozoidnih jedinjenja, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, ili antihelmintike ili druge klase uključujući levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedno ili više neonikotinoidnih aktivnih sredstava, ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0126] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicije mogu uključivati spinozinsko aktivno sredstvo koje proizvodi zemljišna aktinomiceta Saccharopolyspora spinosa (vidi, na primer Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance", u Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) ili polusintetsko spinozoidno aktivno sredstvo. Spinozini se tipično označavaju kao faktori ili komponente A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, ili Y, i bilo koja od ovih komponenti, ili njihova kombinacija, mogu se koristiti u kompozicijama pronalaska. Spinozinsko jedinjenje može biti 5,6,5-triciklični prstenasti sistem, fuzionisan sa 12-članim makrocikličnim laktonom, neutralnim šećerom (ramnoza) i amino šećerom (forozamin). Ova i druga prirodna spinozinska jedinjenja, uključujući 21-butenil spinozin koji proizvodi Saccharopolyspora pagona, koji se može koristiti u kompozicijama pronalaska, mogu se proizvesti fermentacijom korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih u struci. Druga spinozinska jedinjenja koja mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska objavljena su u U.S. patentima br. 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 i 6,001,981. Spinozinska jedinjenja mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na spinozin A, spinozin D, spinozad, spinetoram, ili njihove kombinacije. Spinozad je kombinacija spinozina A i spinozina D, a spinetoram je kombinacija 3’-etoksi-5,6-dihidro spinozina J i 3’-etoksi spinozina L.
[0127] U jednom primeru izvođenja, obezbeđene su oralne veterinarske kompozicije, uključujući meke kompozicije za žvakanje i kompozicije tablete za žvakanje, koje sadrže spinozinsko i/ili spinozoidno aktivno sredstvo. U nekim primerima izvođenja, kompozicije mogu sadržati kombinaciju dva ili više spinozinskih i/ili spinozoidnih aktivnih sredstava. Na primer, u jednom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati spinozad koji je kombinacija spinozina A i spinozina D. Imaju se u vidu i druge kombinacije. U drugom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati spinozinsko i/ili spinozoidno aktivno sredstvo ili njihovu kombinaciju, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sistemski delujućih aktivnih sredstava opisanih u ovom tekstu, uključujući, ali ne ograničavajući se na jedno ili više izoksazolinskih aktivnih sredstava, jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, jedno ili više benzimidazolskih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel, ili antihelmintike drugih klasa uključujući levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jedan ili više regulatora rasta insekata, jedno ili više neonikotinoidnih aktivnih sredstava, ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0128] Uopšteno, sistemski delujuće aktivno sredstvo (različito od izoksazolinskog aktivnog sredstva formule (II) opisanog gore) uključeno je u dozne jedinice pronalaska u količini između oko 0.1 μg i oko 1000 mg. Tipično, aktivno sredstvo može biti uključeno u količini od oko 10 μg do oko 500 mg, oko 10 μg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. Tipičnije, aktivno sredstvo će u kompozicijama pronalaska biti prisutno u količini od oko 5 mg do oko 50 mg.
[0129] Koncentracija sistemski delujućeg aktivnog sredstva (različitog od izoksazolinskog aktivnog sredstva formule (II) opisanog gore) u mekim kompozicijama za žvakanje pronalaska tipično će iznositi od oko 0.01% do oko 30% (tež./tež.) zavisno od jačine aktivnog sredstva. U određenim primerima izvođenja, za veoma jaka aktivna sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na makrociklična laktonska aktivna sredstva, koncentracija aktivnog sredstva iznosiće tipično od oko 0.01% do oko 10% (tež./tež.), od oko 0.01 do oko 1% (tež./tež.), od oko 0.01% do oko 0.5% (tež./tež.), od oko 0.1% do oko 0.5% (tež./tež.) ili od oko 0.01% do oko 0.1% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, koncentracija aktivnog sredstva iznosiće tipično od oko 0.1% do oko 2% (tež./tež.) ili oko 0.1% do oko 1% (tež./tež.).
[0130] U drugim primerima izvođenja, sistemski delujuće aktivno sredstvo (različito od izoksazolinskog aktivnog sredstva formule (II) opisanog gore) tipično će biti prisutno u višim koncentracijama da bi se postigla željena efikasnost. U nekimm primerima izvođenja, aktivno sredstvo će biti prisutno u koncentraciji od oko 1% do oko 30% (tež./tež.), oko 1% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 1% do oko 15% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će u kompoziciji biti prisutno u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 15% (tež./tež.).
[0131] U različitim primerima izvođenja pronalaska, sistemski delujuće aktivno sredstvo (različito od izoksazolinskog aktivnog sredstva formule (II) opisanog gore) može biti uključeno u kompoziciju tako da dostavljena doza iznosi od oko 0.001 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će tipično biti prisutno u količini koja je dovoljna za dostavljanje doze od oko 0.05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo će biti prisutno u količini dovoljnoj za dostavljanje doze od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje.
[0132] U određenim primerima izvođenja pronalaska u kojima je sistemski delujuće aktivno sredstvo veoma jako jedinjenje kao što su makrociklični lakton ili druga jaka jedinjenja, aktivno sredstvo će bti prisutno u koncentraciji takvoj da se obezbedi doza od oko 0.001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.001 mg/kg do oko 0.1 mg/kg ili oko 0.001 mg/kg do oko 0.01 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo je prisutno u količini dovoljnoj za dostavljanje doze od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg po telesnoj težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatno aktivno sredstvo može biti prisutno u količini za dostavljanje doze od oko 1 μg/kg do oko 200 μg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine životinje.
Endoparaziticidne kompozicije
[0133] U jednom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđene su meke veterinarske kompozicije za žvakanje koje sadrže jedno ili više sistemski delujućih aktivnih sredstava koja su aktivna protiv unutrašnjih parazita. U ovom primeru izvođenja, kompozicije će obezbediti visok nivo efikasnosti protiv valjkastih crva, bičastih crva i kukastih crva, a sprečiće i razvoj srčanog crva. U jednom primeru izvođenja, aktivno sredstvo je makrociklično laktonsko aktivno sredstvo ili kombinacija dva ili više makrocikličnih laktona. U drugom primeru izvođenja, aktivno sredstvo je jedno ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog; levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0134] U drugom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje koje sadrže jedan ili više makrocikličnih laktona u kombinaciji sa jednim ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje koje sadrže abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihovu kmbinaciju. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje koje sadrže abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihovu kombinaciju. U još jednom primeru izvođenja, obezbeđene su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.
[0135] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđene su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže kombinaciju abamektina, dimadektina, doramektina, emamektina, eprinomektina, ivermektina, latidektina, lepimektina, selamektina, milbemektina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicin oksima, moksidektina ili nemadektina, ili njihovu kombinaciju, sa jednim ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom. U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje koje sadrže ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, u kombinaciji sa jednim ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom.
[0136] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje meke kompozicije za žvakanje koje sadrže ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, sa prazikvantelom, pirantelom, febantelom ili levamisolom. U još jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje sadrže ivermektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju, u kombinaciji sa prazikvantelom, jednim ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava ili pirantelom ili njihovom kombinacijom.
[0137] U sledećem primeru izvođenja, endoparaziticidne kompozicije mogu uključivati kombinaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva sa jednim ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava, benzimidazolom, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom.
[0138] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko jedinjenje formule (B) u kombinaciji sa abamektinom, dimadektinom, doramektinom, emamektinom, eprinomektinom, ivermektinom, latidektinom, lepimektinom, selamektinom, milbemektinom, milbemicinom D, milbemicinom A3, milbemicinom A4, milbemicin oksimom, moksidektinom ili nemadektinom, ili njihovom kombinacijom. U nekim primerima izvođenja, endoparaziticidne kompozicije koje sadrže jedan ili više makrocikličnih laktona samih ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom obezbediće efikasnost od najmanje oko 90% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum), uz preveniranje razvoja srčanih crva i uz kontrolu ektoparazita (npr. buva i krpelja), sa visokim nivoom efikasnosti, kao što je gore opisano. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koje sadrže jedan ili više makrocikličnih
4
laktonskih aktivnih sredstava, samih ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom, obezbediće efikasnost od najmanje oko 95% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U još jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska mogu obezbediti efikasnost do 100% protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) kontrolišući istovremeno buve i krpelje sa visokim nivoom efikasnosti (vidi gore). Prema tome, primena mekih kompozicija za žvakanje pronalaska koje sadrže jedan ili više makrocikličnih laktona u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom sprečiće bolest izazvanu srčanim crvom i kontrolisaće endoparazitske infekcije, uz kontrolu ektoparazita (npr. buva i krpelja).
Formulacije
[0139] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, meke veterinarske kompozicije za žvakanje u skladu sa pronalaskom u obliku su meke formulacije za žvakanje ("meki zalogaj") koja je prijatnog ukusa i prihvatljiva za životinju. Pored jednog ili više aktivnih sastojaka, "meki zalogaji" pronalaska mogu uključivati jednu ili više od sledećih komponenti, kao što su definisani u priloženim patentnim zahtevima: rastvarač ili mešavinu rastvarača, jedno ili više potpornih sredstava, jedan ili više povezivača, jedan ili više surfaktanata, jedan ili više humektanata, jedan ili više lubrikanasa, jedno ili više dezintegrišućih sredstava, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više antimikrobnih sredstava, jedan ili više antioksidanata, jedan ili više modifikatora pH i jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa.
[0140] Poželjno, komponente oralnih veterinarskih kompozicija biće klasifikovane kao kompozicije prehrambenog kvaliteta ili više od toga (npr. USP ili NF kvalitet). Izraz "prehrambeni kvalitet" koristi se da označi materijal koji je pogodan za konzumaciju od strane životinja i ne sadrži hemijska ili druga sredstva štetna za zdravlje životinje. Prema tome, komponenta prehrambenog kvaliteta, ako je životinjskog porekla, biće pripremljena tako da se u njoj bitno smanji ili eliminiše prisustvo infektivnih agenasa ili kontaminanata, procesima koji su u struci poznati kao pasterizacija, filtracija, izlaganje visokom pritisku ili ozračivanje. Poželjnije, komponente mekih veterinarskih kompozicija za žvakanje pronalaska neće biti životinjskog porekla kako bi se izbeglo prenošenje infektivnih agenasa.
[0141] Rastvarači koji mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na tečni polietilen glikol (PEG) različitog stepena čistoće, uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonat; propilen glikol; trigliceride uključujući, ali ne ograničavajući se na kaprilni/kaprinski triglicerid, kaprilni/kaprinski/linoleinski triglicerid (npr. MIGLYOL® 810 i 812, kaprilni/kaprinski/sukcinski triglicerid, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, i slično; vodu, rastvor sorbitola, glicerol kaprilat/kaprat i poliglikolizovane gliceride (GELUCIRE®), ili njihovu kombinaciju.
[0142] Rastvarači mogu biti uključeni u kompozicije u koncentracijama od oko 1 do oko 50% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, koncentracija rastvarača biće od oko 1 do oko 40% (tež./tež.), oko 1 do oko 30% (tež./tež.) ili oko 1 do oko 20% (tež./tež.). Tipičnije, rastvarači će u kompozicijama biti prisutni u koncentracijama od oko 5% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 15% (tež./tež.).
[0143] Različite potporne supstance poznate u struci mogu se koristiti u mekim kompozicijama za žvakanje pronalaska. Potporne supstance uključuju, ali se ne ograničavaju na kukuruzni skrob, preželatinizirani kukuruzni skrob, sojin protein u prahu, kukuruzni klip i kukuruzni gluten obrok, i slično. U nekim primerima izvođenja, u kompozicijama se može koristiti kombinacija dve ili više potpornih supstanci.
[0144] Skrobna komponenta može sadržati skrob iz bilo kojeg izvora i može delovati kao povezivač u mekim zalogajima. U jednom primeru izvođenja, skrobna komponenta upotrebljena u kompozicijama nije modifikovana. U drugom primeru izvođenja, skrobna komponenta je derivatizovana i/ili preželatinizirana. U sledećem primeru izvođenja, skrobna komponenta je visoko derivatizovana. Neki skrobovi koji mogu služiti kao osnovni skrob za derivatizaciju uključuju regularni kukuruz, voštani kukuruz, krompir, tapioka, pirinač, itd. Pogodni tipovi sredstava za derivatizovanje skroba uključuju, ali se ne ograničavaju na etilen oksid, propilen oksid, sirćetni anhidirid, i sukcinski anhidrid i druge estre ili etre odobrene za upotrebu u ishrani, pri čemu se takve hemikalije uvode same ili u kombinaciji jedna sa drugom.
[0145] U različitim primerima izvođenja, prethodno unakrsno povezivanje skroba u skrobnoj komponenti može, ali ne mora biti potrebno, zavisno od pH sistema i temperature koji se koriste za formiranje proizvoda.
[0146] Skrobna komponenta može uključivati i amilozne sastojke. Amilozni sastojci mogu biti želatinizirani ili kuvani pre ili tokom koraka formiranja, da bi se postigle željene karakteristike matriksa. Ako se koristi želatinizirani skrob, moguće je pripremiti proizvod datog pronalaska ili obaviti postupak datog pronalaska bez zagrevanja ili kuvanja. Međutim, neželatinizirani (ne-gel) ili nekuvani skrob takođe se može koristiti.
[0147] Potporne supstance su tipično prisutne u kompozicijama u koncentracijama od oko 5% do oko 80% (tež./tež.), oko 10% do oko 70% (tež./tež.), oko 10% do oko 60%, oko 10% do oko 50% (tež./tež.), ili oko 10% do oko 40% (tež./tež.). Tipičnije, potporne supstance mogu biti prisutne u koncentracijama od oko 30% do oko 70%, oko 30% do oko 60%, oko 30% do oko 50% ili oko 35% do oko 55%.
[0148] Povezivači koji mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na polivinilpirolidon (npr. Povidone), unakrsno povezani polivinilpirolidon (Crospovidone), polietilen glikole različitih kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, pa čak i PEG 20000, i slično; kopolimere vinilpirolidona i vinil acetata (npr. Copovidone) kao što su proizvodi koje prodaje BASF pod zaštićenim imenom Kollidon® VA 64 i slično; skrob kao što je krompirov skrob, tapiokin skrob ili kukuruzni skrob; melasa, kukuruzni sirup, med, javorov sirup i različiti tipovi šećera; ili kombinaciju dva ili više povezivača. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži povezivače Povidone K30 LP i PEG 3350 ili PEG 4000, ili njihovu kombinaciju. Povezivači su tipično prisutni u kompozicijama u koncentraciji od oko 1% do oko 30% (tež./tež.). Tipičnije, kompozicije će sadržati povezivače u koncentraciji od oko 1% do oko 20% (tež./tež.), oko 1 do oko 15% (tež./tež.), oko 1% do oko 10% (tež./tež.), oko 5% do oko 15% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 10% (tež./tež.).
[0149] Humektanti koji mogu da se koriste u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na glicerol (ovde označen i kao glicerin), propilen glikol, cetil alkohol i glicerol monostearat, i slično. Polietilen glikoli različitog kvaliteta mogu takođe da se koriste kao humektanti.
[0150] U nekim primerima izvođenja, humektanti mogu uključivati više od jednog ulja uključujući, ali ne ograničavajući se na mast ili masti, prirodne i sintetske. Ulje koje se koristi u "mekim zalogajima" može biti predstavljeno zasičenom ili nezasićenom tečnom masnom kiselinom, njenim gliceridnim derivatima biljnog ili životinjskog porekla ili njihovom mešavinom. Izvor tipičnih životinjskih masti ili ulja su riblje ulje, pileća mast, loj, različite bele masti, svinjska mast dobijena obradom na visokoj temperaturi i pritisku (prime steam lard) i njihove mešavine. Međutim, druge životinjske masti takođe su pogodne za upotrebu u "mekom zalogaju". Pogodni izvori biljnih masti ili ulja mogu biti palmino ulje, palmino hidrogenisano ulje, hidrogenisano ulje kukuruznih klica, ricinusovo hidrogenisano ulje, sojino ulje, maslinovo ulje, ulje kikirikija, palmino oleinsko ulje, kakao mast, margarin, buter, belo palmino ulje i palmino stearinsko ulje i njihove mešavine. Pored toga, za matriks je pogodno koristiti mešavinu životinjskih i biljnih ulja.
[0151] Humektanti mogu tipično biti prisutni u kompozicijama u koncentraciji od oko 1% do oko 25% (tež./tež.). Tipično, koncentracija humektanta u kompoziciji pronalaska biće 1% do oko 20% (tež./tež.), oko 1% do oko 15% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 15% (tež./tež.). Tipičnije, kompozicije pronalaska sadržaće oko 1% do oko 10% (tež./tež.) humektanta.
[0152] Surfaktanti mogu biti prisutni u kompoziciji u koncentracijama od oko 0.1% do oko 10% (tež./tež.), oko 1% do oko 10% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 10% (tež./tež.). Tipičnije, surfaktanti mogu biti prisutni u koncentracijama od oko 0.1% do oko 5% (tež./tež.) ili oko 1 do oko 5% (tež./tež.). Primeri surfaktanata koji mogu da se koriste u kompozicijama uključuju, ali se ne
4
ograničavaju na gliceril monooleat, polioksietilen sorbitan masnokiselinske estre, estre sorbitana uključujući sorbitan monooleat (Span® 20), polivinil alkohol, polisorbate uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), natrijum lauril sulfat, kopolimere etilen oksida i propilen oksida (npr. poloksomere kao LUTROL® F87 i slično), polietilen glikol derivate ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL), polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40), polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH60); propilen glikol monolaurat (LAUROGLYCOL®); gliceridne estre uključujući glicerol kaprilat/kaprat (CAPMUL® MCM), poliglikolizovane gliceride (GELUCIRE®), PEG 300 kaprilne/kaprinske gliceride (Softigen® 767), PEG 400 kaprilne/kaprinske gliceride (Labrasol®), PEG 300 oleinske gliceride (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 linoleinske gliceride (Labrafil® M-2125CS); polietilen glikol stearat i polietilen glikol hidroksi stearat uključujući polioksil 8 stearat (PEG 400 monostearat), polioksil 40 stearat (PEG 1750 monostearat), i slično. Polietilen glikol stearati (sinonimi uključuju makrogol stearate, polioksilstearate, polioksietilen stearate, etoksilisane stearate; CAS No.9004-99-3, 9005-08-7) su mešavine mono- i distearat estara mešovitih polioksietilen polimera. Polietilen glikol hidroksistearat je mešavina mono- i diestara hidroksistearinske kiseline sa polietilen glikolima. Jedan polietilen glikol hidroksistearat koji može da se koristi u kompozicijama je polietilen glikol 12-hidroksistearat. U drugom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati surfaktant polietilen glikol 15 12-hidroksistearat (Solutol® HS 15, BASF), mešavinu mono- i diestara 12-hidroksistearinske kiseline sa 15 molova etilen oksida. I ova jedinjenja, kao i njihove količine, dobro su poznati u struci. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicije mogu uključivati polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor® EL) kao surfaktant. U drugim primerima izvođenja, kompozicije za žvakanje mogu uključivati polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH 40) ili polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje (Cremophor® RH60) kao surfaktant. Kompozicije pronalaska mogu uključivati i kombinaciju surfaktanata.
[0153] Nađeno je da su tip i priroda surfaktanta veoma važni za održavanje jednog ili više aktivnih sredstava u rastvoru posle ingestije i rastvaranja oralnih kompozicija. Ovo je posebno važno za postizanje veoma visoke bioraspoloživosti zapažene kod inventivnih oralnih kompozicija. Međutim, nađeno je da uključivanje određenih surfaktanata u veterinarske dozne forme nepovoljno utiče na ukus dozne forme, što za rezultat ima loše prihvatanje od strane životinje koja se leči. U jednom primeru izvođenja, polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje, efikasni su u stabilisanju aktivnih sredstava sa niskom rastvorljivošću u vodi, uključujući, ali ne ograničavajući se na izoksazolinska aktivna sredstva i slično, pošto ih životinja ingestira pri čemu oralna dozna forma zadržava prijatan ukus. Tako, u jednom primeru izvođenja pronalaska, oralne veterinarske kompozicije sadrže Polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje. U drugom primeru izvođenja pronalaska, veterinarske meke kompozicije za žvakanje pronalaska sadrže Polietilen glikol 15 hidroksistearat, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje ili polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje u koncentraciji od oko 1 do oko 5% (tež./tež.).
[0154] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu sadržati jedno ili više dezintegrišućih sredstava. Primeri dezintegrišućih sredstava koja mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na celulozu, karboksimetil celulozu kalcijum, karboksimetil celulozu natrijum, polakrilin kalijum, skrob, hidroksipropil skrob, kukuruzni skrob, preželatinizirani skrob, modifikovani skrob, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, hidroksipropil celulozu, glicin, Crospovidone, magnezijum aluminijum silikat, natrijum skrob glikolat, guarovu gumu, koloidni silicijum dioksid, polivinilpirolidon (Povidone), alginsku kiselinu, natrijum alginat, kalcijum alginat, metilcelulozu, hitozan, i slično, ili njihovu kombinaciju.
[0155] U određenim primerima izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska uključiće do oko 10% (tež./tež.) jednog ili više dezintegrišućih sredstava. U jednom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati oko 1% (tež./tež.) do oko 7% (tež./tež.) jednog ili više dezintegrišućih sredstava. U drugom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati oko 1% (tež./tež.) do oko 5% (tež./tež.) ili oko 2% (tež./tež.) do oko 4% (tež./tež.) jednog ili više dezintegrišućih sredstava.
[0156] Inventivne formulacije mogu sadržati druge inertne sastojke kao što su antioksidanti, prezervansi, ili stabilizeri pH. Ova jedinjenja dobro su poznata u struci formulisanja. Antioksidanti se mogu dodati kompozicijama pronalaska da bi se inhibirala degradacija aktivnog sredstva. Pogodni antioksidanti uključuju, ali se ne ograničavaju na alfa tokoferol, askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, natrijum askorbat, natrijum metabisulfat, n-propil galat, BHA (butilisani hidroksi anisol), BHT (butilisani hidroksi toluen) monotioglicerol i slično. Antioksidanti se obično dodaju u formulaciju u količinama od oko 0.01 do oko 2.0% (tež./tež.), bazirano na ukupnoj težini formulacije, s tim što su posebno poželjne količine oko 0.05 do oko 1.0% ili oko 0.1% do oko 0.2% (tež./tež.).
[0157] Kompozicije pronalaska mogu uključivati i jedan ili više lubrikanasa/pomoćnih sredstava. U nekim slučajevima, lubrikansi/pomoćna sredstva mogu se ponašati i kao rastvarači, i prema tome, neke komponente inventivne kompozicije mogu imati dvostruku funkciju. Lubrikansi/pomoćna sredstva uključuju, ali se ne ograničavaju na polietilen glikole različitih molekulskih težina uključujući PEG 3350 (Dow Chemical) i PEG 4000, kukuruzno ulje,
4
mineralno ulje, hidrogenisana biljna ulja (STEROTEX ili LUBRITAB), ulje kikirikija i/ili ricinusovo ulje. U određenim primerima izvođenja, lubrikans/pomoćno sredstvo je neutralno ulje koje sadrži triglicerid masnih kiselina sa srednjom dužinom lanca ili estre propilen glikola i masnih kiselina uključujući kaprilne/kaprinske trigliceride. Neograničavajući primeri neutralnih ulja poznati su pod zaštićenim imenom MIGLYOL® uključujući MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 i MIGLYOL® 840. Ukoliko je prisutan, lubrikans/pomoćno sredstvo u kompoziciji može biti prisutan u koncentraciji od oko 1% do oko 20% (tež./tež.). Tipično, lubrikans/pomoćno sredstvo biće prisutan u koncentraciji od oko 1% do oko 15% (tež./tež.) ili oko 1% do oko 10% (tež./tež.). Poželjno, lubrikans/pomoćno sredstvo biće prisutan u kompoziciji u koncentraciji od oko 1% do oko 5% (tež./tež.).
[0158] Kompozicije mogu uključivati i antimikrobna sredstva ili prezervanse. Pogodni prezervansi uključuju, ali se ne ograničavaju na parabene (metilparaben i/ili propilparaben), benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzoevu kiselinu, benzil alkohol, bronopol, butilparaben, cetrimid, hlorheksidin, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, etilparaben, imidureu, metilparaben, fenol, fenoksietanol, feniletil alkohol, fenilmerkuri acetat, fenilmerkuri borat, fenilmerkuri nitrat, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, sorbinsku kiselinu, timerosal, i slično. Koncentracija prezervanasa u kompozicijama pronalaska tipično iznosi od oko 0.01 do oko 5.0% (tež./tež.), oko 0.01 do oko 2% (tež./tež.) ili oko 0.05 do oko 1.0% (tež./tež.). U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska će sadržati oko 0.1% do oko 0.5% (tež./tež.) prezervansa.
[0159] U jednom primeru izvođenja, oralne veterinarske kompozicije pronalaska mogu sadržati jedan ili više pogodnih stabilišućih aktivnih sastojaka. Pogodne stabilišuće komponente uključuju, ali se ne ograničavaju na magnezijum stearat, limunsku kiselinu, natrijum citrat, i slično. Međutim, stabilišuće komponente su uobičajene u struci i može se koristiti bilo koja od njih, ili mešavina više od jedne stabilišuće komponente. U primeru izvođenja, stabilišuća komponenta čini oko 0.0 procenata do oko 3.0 procenta "mekog zalogaja". U alternativnom primeru izvođenja, stabilišuća komponenta čini oko 0.5 procenata do oko 1.5 procenata "mekog zalogaja".
[0160] Jedinjenja koja stabilišu pH formulacije takođe se razmatraju u kompozicijama pronalaska. I ta jedinjenja su dobro poznata stručnjaku u oblasti, kao i način na koji se ova jedinjenja koriste. Puferišući sistemi uključuju, na primer, sisteme odabrane iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline/acetata, jabučne kiseline/malata, limunske kiseline/citrata, vinske kiseline/tartrata, mlečne kiseline /laktata, fosforne kiseline/fosfata, glicina/glicimata, tris, glutaminske kiseline/glutamata i natrijum karbonata. U jednom primeru izvođenja, kompozicije mogu, kao modifikatora pH, uključivati limunsku kiselinu ili kombinaciju limunske
4
kiseline/citrata. Količina pH modifikatora potrebna za postizanje željenog pH zavisi od prirode aktivnog sastojka/sastojaka i neaktivnih ekscipijenata. Međutim, u nekim primerima izvođenja pH modifikator može tipično biti prisutan u količini od oko 0.1 do oko 5% (tež./tež.), oko 0.1 do oko 3% (tež./tež.) ili oko 0.1 do oko 2% (tež./tež.). Tipičnije, u inventivnim kompozicijama pH modifikator može biti prisutan u koncentraciji od oko 0.1 do 1% (tež./tež.).
[0161] Mnoga sredstva za poboljšanje ukusa mogu se koristiti u kompozicijama pronalaska da bi se poboljšao ukus oralnih veterinarskih formulacija. Poželjna sredstva za poboljšanje ukusa su ona koja nisu poreklom iz životinjskih izvora. U različitim primerima izvođenja, mogu se koristiti komponente za poboljšanje ukusa izvedene iz voća, mesa (uključujući, ali ne ograničavajući se na prasetinu, govedinu, piletinu, ribu, živinu, i slično), povrća, sira, slanine, sira-slanine i/ili se mogu koristiti veštački poboljšivači ukusa. Komponenta za poboljšanje ukusa se tipično bira na osnovu razmatranja u vezi sa organizmom koji će ingestirati "meki zalogaj". Na primer, konj može preferirati komponentu sa ukusom jabuke, dok pas može preferirati komponentu sa ukusom mesa. Iako su komponente za poboljšanje ukusa poreklom iz neživotinjskih izvora poželjne, u nekim primerima izvođenja mogu se koristiti prirodna sredstva za poboljšanje ukusa koja sadrže ekstrakte govedine ili jetre, itd., kao što su na primer sredstvo sa ukusom dinstane govedine, veštačko sprašeno sredstvo sa ukusom govedine, sredstvo sa ukusom pečene govedine i sredstvo sa ukusom usoljene govedine, između ostalog.
[0162] Neživotinjska sredstva za poboljšanje ukusa uključuju, ali se ne ograničavaju na veštačke ukuse govedine, ukuse izvedene iz biljnih proteina kao što je protein soje kojem je dodat veštački ukus (npr., sredstvo za poboljšanje ukusa poreklom iz soje sa dodatim ukusom slanine) i sredstva za poboljšanje ukusa izvedena iz biljnih proteina kao što je protein soje, bez veštačkih poboljšivača ukusa.
[0163] Veštački poboljšivači ukusa sa ukusom govedine mogu se dobiti od različitih proizvođača uključujući, između ostalih, Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S.A., Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors & Fragrances Inc.
[0164] U sledećem primeru izvođenja, komponenta za poboljšanje ukusa uključuje, ali se ne ograničava na ukus jagode, tuti-fruti ukus, ukus pomorandže, ukus banane, ukus peperminta, i ukus jabuka-melasa.
[0165] Za primenu kod goveda, ovaca, konja i drugih životinja koje pasu, kao i kod malih životinja kao što su zečevi, hrčci, gerbili i zamorci, zrnevlje i seme predstavljaju posebno dopadljiva dodatna sredstva za poboljšanje ukusa. Zrnevlje može biti prisutno u bilo kojoj formi konzistentnoj sa spravljanjem proizvodima za žvakanje uključujući forme u vidu brašna, mekinja, žitarica, vlakana, celog zrna, i sačme, uključujući glutensku sačmu, i mogu biti valjana, nabrana, usitnjena, dehidrirana, ili mlevena. Mogu se dodati i minerali kao sredstva za
4
poboljšanje ukusa, na primer so i drugi začini. U jednom primeru izvođenja, zrna koja se koriste su dehidrirana, mlevena ili u vidu ljuspica. Povrće kao što je dehidrirana šargarepa i seme kao seme suncokreta ili seme sirka posebno su dopadljivi za male životinje, pa se i ono može uključiti. Pored toga, u kompozicijama se mogu koristiti sredstva za poboljšanje ukusa kao što su ona na bazi slatke jabuke i melase i druga, koje proizvode Pharma Chemie, Givaudan S.A. ili drugi.
[0166] Kompozicije pronalaska mogu uključivati jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa u količini koja obezbeđuje željeni nivo prijatnog ukusa za ciljnu životinju. Jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa će tipično biti prisutno u koncentraciji od oko 5% do oko 40% (tež./tež.). Tipičnije, sredstva za poboljšanje ukusa biće prisutna u koncentraciji od od oko 10% do oko 30%, ili oko 15% do oko 25% (tež./tež.).
[0167] U jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska uključuju jedan ili više rastvarača opisanih ranije u ovom tekstu, jednu ili više potpornih supstanci opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više povezivača opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više humektanata opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više surfaktanata opisanih ranije u ovom tekstu, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više lubrikanasa opisanih ranije u ovom tekstu, i opciono jedno ili više dezintegrišućih sredstava opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu, i jedno ili više sredstava za modifikovanje pH opisanih ranije u ovom tekstu.
[0168] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije mogu da sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između polietilen glikola različitog kvaliteta (PEG) uključujući PEG 200, PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonata, propilen glikola; triglicerida uključujući, ali ne ograničavajući se na kaprilni/kaprinski triglicerid, kaprilni/kaprinski/linoleinski triglicerid, kaprilni/kaprinski/sukcinski triglicerid, propilen glikol dikaprilat/dikaprat, glicerol kaprilat/kaprat i poliglikolizovane gliceride, ili njihovu kombinaciju; jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba, sojinog proteina u prahu, kukuruznog klipa i kukuruzne gluten sačme, ili njihove kombinacije; jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa prasetine, govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije; jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona (npr. Povidone), unakrsno povezanog polivinilpirolidona (Crospovidone), polietilen glikola različitog kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, i PEG 20000; i kopolimera vinilpirolidona i vinil acetata (npr. Copovidone) ili njihovu kombinaciju; i jedan ili više surfaktanata odabranih između gliceril monooleata, polioksietilen sorbitan masnokiselinskih estara, estara sorbitana uključujući sorbitan monooleat, polivinil
4
alkohola, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata, natrijum lauril sulfata, kopolimera etilen oksida i propilen oksida, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; propilen glikol monolaurata; glicerid estara uključujući glicerol kaprilat/kaprat, poliglikolizovane gliceride, PEG 300 kaprilne/kaprinske gliceride, PEG 400 kaprilne/kaprinske gliceride, PEG 300 oleinske gliceride, PEG 300 linoleinske gliceride; poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije; i opciono jedan ili više humektanata opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više lubrikanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0169] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između tečnog polietilen glikola razičitog kvaliteta, uključujući PEG 300, PEG 400 i PEG 540; propilen karbonata; propilen glikola; kaprilnog/kaprinskog triglicerida, kaprilnog/kaprinskog/linoleinskog triglicerida, propilen glikol dikaprilata/dikaprata i glicerol kaprilata/kaprata, ili njihove kombinacije; jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba, sojinog proteina u prahu, ili njihove kombinacije; jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa prasetine, govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije; jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona, unakrsno povezanog polivinilpirolidona, polietilen glikola različitog kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 i PEG 8000; i kopolimera vinilpirolidona i vinil acetata ili njihove kombinacije; jedan ili više humektanata odabranih između glicerola, propilen glikola, cetil alkohola i glicerol monostearata, ili njihove kombinacije; i jedan ili više surfaktanata odabranih između masnokiselinskih estara polioksietilen sorbitana, estara sorbitana uključujući sorbitan monooleat, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, kopolimera etilen oksida i propilen oksida, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; propilen glikol monolaurata;
PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida; poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije; i opciono jedan ili više lubrikanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera
4
opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0170] U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje prema pronalasku sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između tečnih polietilen glikola uključujući PEG 200, PEG 300 i PEG 400; kaprilnih/kaprinskih triglicerida, i propilen glikol dikaprilata/dikaprata, ili njihove kombinacije; jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba, sojinog proteina u prahu, ili njihove kombinacije; jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa prasetine, govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije; jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona, unakrsno povezanog polivinilpirolidona, polietilen glikola različitog kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000; i kopolimera vinilpirolidona i vinil acetata ili njihove kombinacije; jedan ili više humektanata odabranih između glicerola, propilen glikola i cetil alkohola ili njihove kombinacije; i jedan ili više surfaktanata odabranih između masnokiselinskih estara polioksietilen sorbitana, estara sorbitana uključujući sorbitan monooleat, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije; jedan ili više lubrikanasa odabranih između polietilen glikola različitih molekulskih težina uključujući PEG 3350 i PEG 4000, hidrogenisanih biljnih ulja, ricinusovog ulja, triglicerida masnih kiselina sa srednjom dužinom lanca uključujući kaprilne/kaprinske trigliceride i estre propilen glikola i masnih kiselina, ili njihove kombinacije; i opciono jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0171] U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje prema pronalasku sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između tečnih polietilen glikola uključujući PEG 300 i PEG 400;
kaprilnog/kaprinskog triglicerida, i propilen glikol dikaprilata/dikaprata, ili njihove kombinacije; jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba i sojinog proteina u prahu, ili njihove kombinacije; jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije; jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona, i polietilen glikola različitog kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000 ili njihove kombinacije; jedan ili više humektanata odabranih između glicerola, propilen glikola i cetil alkohola ili njihove kombinacije; i jedan ili više surfaktanata odabranih između estara sorbitana uključujući sorbitan monooleat, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida i poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 1512-hidroksistearat, ili njihove kombinacije; jedan ili više lubrikanasa odabranih između polietilen glikola različitih molekulskih težina uključujući PEG 3350 i PEG 4000, kaprilnih/kaprinskih triglicerida i estara propilen glikola i masnih kiselina, ili njihove kombinacije; i opciono jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0172] U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između tečnih polietilen glikola uključujući PEG 300 i PEG 400; kaprilnih/kaprinskih triglicerida, i propilen glikol dikaprilata/dikaprata, ili njihove kombinacije; u koncentraciji od oko 1-20% (tež./tež.) ili oko 5-20% (tež./tež.); jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba i sojinog proteina u prahu, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 30-60% (tež./tež.) ili oko 30-50% (tež./tež.); jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 10-30% (tež./tež.) ili oko 15-25% (tež./tež.);
jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona, i polietilen glikola različitog kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000 ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-10% (tež./tež.) ili oko 5-15% (tež./tež.); jedan ili više humektanata odabranih između glicerola i propilen glikola ili njihove kombinacije u koncentraciji od oko 1-15% (tež./tež.) ili oko 5-15% (tež./tež.); i jedan ili više surfaktanata odabranih između estara sorbitana uključujući sorbitan monooleat, polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida i poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (tež./tež.) ili oko 5-10% (tež./tež.); jedan ili više lubrikanasa odabranih između polietilen glikola različitih molekulskih težina uključujući PEG 3350 i PEG 4000, kaprilnih/kaprinskih triglicerida i estara propilen glikola i masnih kiselina, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-10% (tež./tež.) ili oko 1-5% (tež./tež.); i opciono jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom
1
tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0173] U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje prema pronalasku sadrže jedan ili više rastvarača odabranih između tečnih polietilen glikola uključujući PEG 300 i PEG 400; i kaprilnih/kaprinskih triglicerida, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 5-20% (tež./tež.); jedno ili više potpornih sredstava odabranih između kukuruznog skroba, preželatiniziranog kukuruznog skroba i sojinog proteina u prahu, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 30-50% (tež./tež.); jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa odabranih između prirodnih i/ili veštačkih ukusa govedine, ribe ili živine, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 15-25% (tež./tež.); jedan ili više povezivača odabranih između polivinilpirolidona, i polietilen glikola različitih kvaliteta uključujući PEG 3350, PEG 4000 i PEG 6000 ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 5-15% (tež./tež.); jedan ili više humektanata odabranih između glicerola i propilen glikola ili njihove kombinacije u koncentraciji od oko 5-15% (tež./tež.); i jedan ili više surfaktanata odabranih između polisorbata uključujući polisorbat 20 i polisorbat 80, polietilen glikolnih derivata ricinusovog ulja uključujući polioksil 40 hidrogenisano ricinusovo ulje i polioksil 60 hidrogenisano ricinusovo ulje; PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida i poletilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata uključujući polioksil 8 stearat, polioksil 40 stearat i polietilen glikol 15 12-hidroksistearat, ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (tež./tež.) ili oko 5-10% (tež./tež.); jedan ili više lubrikanasa odabranih između polietilen glikola različitih molekulskih težina uključujući PEG 3350 i PEG 4000, kaprilnih/kaprinskih triglicerida ili njihove kombinacije, u koncentraciji od oko 1-5% (tež./tež.); i opciono jedan ili više prezervanasa opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više stabilizera opisanih ranije u ovom tekstu, jedan ili više antioksidanata opisanih ranije u ovom tekstu i jedan ili više pH modifikatora opisanih ranije u ovom tekstu.
[0174] U sledećem primeru izvođenja, oralne veterinarske kompozicije prema pronalasku su u obliku tableta za žvakanje. Kompozicije tableta uključuju efikasnu količinu najmanje jednog sistemski delujućeg aktivnog sredstva opisanog u ovom tekstu i, tipično, sredstvo za poboljšanje ukusa, protporno sredstvo, lubrikans, i sredstvo za poboljšanje sipljivosti. Opciono, inventivne tablete mogu sadržati još i najmanje jedan od sledećih sastojaka: sredstva za obojenost, povezivači, antioksidanti, dezintegrišuća sredstva, ili prezervansi. Pored toga, u alternativnom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje tablete koje su obložene. Inventivne tablete pripremaju se prema metodima uobičajenim u struci, kao što su procesi vlažne i suve granulacije.
[0175] Mnogi od sastojaka za tablete uključuju one koji su dati u mekim formulacijama za žvakanje opisanim ranije u ovom tekstu. U vezi sa potpornim sredstvima (ili razblaživačima),
2
inventivne tablete uzimaju u obzir sve potporne supstance koje su poznate u struci spravljanja tableta. Neograničavajući primeri potpornih supstanci uključuju anhidrovanu laktozu, hidratisanu laktozu, laktozu sušenu raspršivanjem, kristalnu maltozu i maltodekstrine.
[0176] Sredstva za poboljšanje protočnosti ili glidansi takođe su dobro poznati u struci i uključuju, na primer, silicijum dioksid (CARBOSIL) ili silika gel (SYLOID), talk, skrob, kalcijum stearat, magnezijum stearat, i aluminijum magnezijum silikat (NEUSILIN). Stručnjak u ovoj oblasti lako može odrediti količine sredstava za poboljšanje protočnosti i ove količine uključuju upotrebu oko 0.01 do oko 25%, bazirano na težini cele kompozicije. Neograničavajući primeri lubrikanasa za tablete uključuju magnezijum i kalcijum stearat i stearinsku kiselinu. Različiti lubrikansi dobro su poznati stručnjaku u ovoj oblasti, kao i količine ovih jedinjenja. Rasponi su od oko 0.01 do oko 20% (tež./tež.).
[0177] U različitim primerima izvođenja, oralne kompozicije pronalaska mogu biti obložene. Može se koristiti svako pogodno sredstvo za oblaganje. U primeru izvođenja, bira se obloga koja neće interferirati sa aditivom. U drugom primeru izvođenja, aditiv se bira tako da može da modifikuje vreme digestije jednog ili više aditiva, čime se bar delimično kontroliše oslobađanje jednog ili više aditiva. Pogodna sredstva za oblaganje uključuju, ali se ne ograničavaju i mogu biti predstavljena bilo kojim farmaceutski prihvatljivim i/ili nutraceutski prihvatljivim sredstvom za oblaganje, kako je uobičajeno u struci (polimeri, monomeri). Za spisak polimera koji mogu funkcionisati kao sredstva za oblaganje upućivanje se vrši na U.S. pat. br.6,498,153, Cady et al.
[0178] U drugim primerima izvođenja, sredstva za oblaganje oralnih veterinarskih formulacija uključuju želatin, gliceril behenat, kakao buter, i pčelinji vosak. Druga sredstva za oblaganje poznata su stručnjaku u ovoj oblasti. Sredstva za oblaganje tableta uključuju šećerne obloge kao što su obloge protiv prodiranja vlage, podobloge i sirupaste obloge, kao i film obloge, na primer, pan-pour obloge i pan spray obloge. Kako je dobro poznato stručnjaku u oblasti, obloge sadrže dodatne komponente kao što su rastvarači, plastifikatori, sredstva za davanje boje, sredstva za neprozirnost, i sredstva za formiranje filma.
Metod izrade
[0179] "Meki zalogaji" pronalaska pripremaju se sjedinjavanjem jednog ili više aktivnih sastojaka sa neaktivnim ekscipijentima u mešalici i mešanjem komponenti da se dobije mešavina u vidu testa u kojoj su jedan ili više aktivnih sastojaka homogeno distribuirani. Dobijena mešavina slična testu se zatim oblikuje u meke dozne jedinice za žvakanje, različitih veličina za životinje različite veličine.
[0180] U jednom primeru izvođenja, postupak izrade mekih zalogaja ne uključuje dodavanje vode, iako u određenim komponentama koje se koriste može postojati izvesna količina vode.
Poznato je da prisustvo značajnih količina vode u veterinarskim kompozicijama ovog pronaalska značajno utiče na stabilnost određenih aktivnih sredstava. Prema tome, u određenim primerima izvođenja pronalaska, voda se neće dodavati u kompozicije u kojima se koriste aktivna sredstva i/ili ekscipijenti podložni degradaciji u prisustvu vode.
[0181] Temperatura na kojoj se pripremaju meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska zavisi od uslova potrebnih za stabilnost aktivnih i neaktivnih komponenti kompozicija. U određenim slučajevima, kada se koriste sastojci koji nisu osetljivi na temperaturu, mogu se tolerisati više temperature tokom postupaka izrade. Međutim, kada se koriste aktivni i neaktivni sastojci koji su osetljivi na temperaturu, postupak se može prilagoditi tako da se odigrava u temperaturnom opsegu koji neće imati neželjenog uticaja na stabilnost kompozicije. U nekim primerima izvođenja, proces poželjno neće odavati značajne količine toplote tokom bilo kojeg od koraka obrade, kako bi se izbegla moguća degradacija neke od komponenti kompozicije. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, svaki od koraka procesa može da se izvede tako da prosečna temperatura mešavine ne poraste za više od oko 20 °C iznad sobne temperature (smatra se da sobna temperatura iznosi 20-25 °C). U drugim primerima izvođenja, proces će se izvesti tako da prosečna temperatura mešavine poraste za ne više od oko 15 °C, ne više od oko 10 °C ili ne više od oko 5 °C iznad sobne temperature. U sledećem primeru izvođenja, proces može da se izvede tako da prosečna temperatura mešavine poraste za ne više od oko 3 °C iznad sobne temperature. U nekim primerima izvođenja, potrebna temperatura može da se održava korišćenjem uređaja za hlađenje procesa. U drugim primerima izvođenja, potrebna temperatura se održava korišćenjem opreme koja ne proizvodi dovoljno toplote, da bi se željena temperatura mešavine održala tokom odvijanja procesa.
[0182] U jednom primeru izvođenja, aktivni i neaktivni sastojci "mekih zalogaja" pronalaska dodaju se u sudove za mešanje kao što su planetarni ili dvostruki planetarni mikser ili horizontalni mikser, koji su sposobni da blendiraju materijal i stružu ga sa zidova suda za mešanje. Ovo dejstvo omogućava da se sastojci dobro i konstantno blendiraju bez primenjivanja toplote ili dodavanja u mešavinu vode farmaceutskog kvaliteta.
[0183] Horizontalni mikseri obično sadrže komoru za mešanje, izduženu, horizontalnu osovinu za mešanje koja se rotira, i veliki broj delova za mešanje koji su postavljeni uglavnom pod pravim uglom prema horizontalnoj osovini da se rotiraju oko unutrašnjosti komore (vidi, npr., U.S. pat. br. 5,735,603). Delovi za mešanje su oblika i dimenzija potrebnih da proces mešanja prati oblik zidova komore tokom rotiranja, da bi se postiglo dobro mešanje čitave količine prisutnog materijala. Neke takve komore za mešanje su cilindričnog oblika, dok su druge koritastog oblika, kao što su mikseri koji se često u struci označavaju kao mikseri sa dve ručice ili trakasti mikseri.
4
[0184] U jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska mogu se formirati od testastih mešavina, bilo kojom pogodnom tehnikom oblikovanja poznatom u struci, uključujući ručno formiranje. Stručnak u oblasti će razumeti da kada se pripremi homogena testasta mešavina sa željenim osobinama, pojedinačne dozne jedinice različite veličine mogu da se formiraju merenjem željene količine testaste mešavine i oblikovanjem mekih kompozicija za žvakanje rukom ili korišćenjem neke druge tehnike ukalupljivanja poznate u struci. U jednom primeru izvođenja, testasta mešavina se ekstrudira da bi se formirale meke dozne forme za žvakanje. U drugom primeru izvođenja, meke dozne forme za žvakanje formiraju se korišćenjem mašine za oblikovanje. U pronalasku se može koristiti različita oprema za oblikovanje uključujući mašine za kalupljenje razvijene za upotrebu u proizvodnji uobličenih prehrambenih prozvoda kao što su prethodno formirane hamburger-pljeskavice i pileće grudvice. Na primer, mašine za kalupljenje opisane u U.S. patentima br. 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,523,520; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,165,218; 5,655,436; 5,980,228 i 7,780,931 predstavljaju primere opreme za oblikovanje koja se može koristiti u pronalasku.
[0185] U jednom primeru izvođenja može se koristiti oprema za formiranje koja na mešavinu za žvakanje ne primenjuje kompresionu toplotu. Neograničavajući primeri mašina za formiranje uključuju one koje izrađuje NuTec Manufacturing uključujući modele br. 710, 720, 745, 750 i 760; i one koje izrađuje Formax Corporation, uključujući VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 i F-6. Redosled mešanja komponenti nije kritičan i različite procesne šeme mogu da se koriste za formiranje testaste mešavine pre nego što se oblikuju meke dozne jedinice za žvakanje. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više aktivnih sastojaka i evrntualno neke neaktivne komponente kao što su prezervansi i antioksidanti, mogu da se, pre mešanja sa drugim neaktivnim komponentama kompozicije u blenderu, rastvore u jednom ili više rastvarača, da bi se formirala testasta mešavina. Tečne komponente se mogu dodavati kontrolisanom stopom da bi se osigurala homogenost mešavine. Alternativno, jedan ili više aktivnih sastojaka mogu se mešati u blenderu u suvoj formi (čvrstom stanju) sa drugim neaktivnim komponentama, a tečne komponente mogu da se dodaju suvoj blendiranoj mešavini uz dodatno mešanje da se formira uniformna testasta mešavina. U još jednom primeru izvođenja, tečne komponente pronalaska mogu prve da se stave u blender i zatim se u tečnost mogu dodati suve komponente, uključujući jedno ili više aktivnih sredstava, uz dodatno mešanje da se formira uniformna testasta mešavina.
Metodi lečenja/tretmana
[0186] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na meke kompozicije za žvakanje ili tabletu za žvakanje kao što su opisani u prethodnom tekstu za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije i/ili infekcije kod životinje. U ovom tekstu opisan je postupak prevencije i/ili lečenja parazitske infestacije i/ili infekcije kod životinje, koji uključuje primenu, na životinju, oralne veterinarske kompozicije kao što su ovde opisani. U jednom primeru izvođenja, kompozicije sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo kao što je ovde definisano. U drugom primeru izvođenja, kompozicije mogu uključivati najmanje jedno izoksazolinsko sredstvo kao što je ovde definisano u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktona, jednim ili više spinozinskih i/ili spinozoidnih jedinjenja, jednim ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; ili aktivnim sredstvima drugih klasa uključujući levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jednim ili više regulatorima rasta insekata, jednim ili više neonikotinoidnih aktivnih sredstava, jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom.
[0187] U jednom primeru izvođenja, oralna veterinarska kompozicija je meka kompozicija za žvakanje. U drugom primeru izvođenja, oralna veterinarska kompozicija je kompozicija tablete za žvakanje.
[0188] Nađeno je da kompozicije pronalaska obezbeđuju dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita (npr., buva i krpelja) i/ili endoparazita, uz veoma brzo uspostavljanje dejstva, kako je opisano ranije u ovom tekstu. Pored toga, nađeno je da primena aktivnih sredstava u inventivnim oralnim kompozicijama pronalaska obezbeđuje veoma visok nivo bioraspoloživosti aktivnog sredstva posle oralne primene kod životinje. Prema tome, u zavisnosti od aktivnog sredstva sadržanog u kompoziciji, pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u lečenju i prevenciji endoparazitskih infekcija i/ili ektoparazitskih infestacija kod životinje.
[0189] U jednom primeru izvođenja za lečenje od ektoparazita, ektoparazit je predstavljen jednim ili većim brojem insekata ili arahnida uključujući one koji pripadaju rodovima Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gasterophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomyia, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes, i Felicola.
[0190] U drugom primeru izvođenja za lečenje od ektoparazita, ektoparazit je iz rodova Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes i/ili Boophilus. Ektoparaziti od kojih se leči uključuju, ali se ne ograničavaju na buve, krpelje, grinje, komarce, muve, vaši, zunzare i njihove kombinacije. Specifični primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na mačje i pseće buve (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. i slično), krpelje (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp., i slično), i grinje (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp., i slično), vaši (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp., i slično), komarce (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., i slično) i muve (Hematobia sp. uključujući Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. uključujući Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., i slično).
[0191] Dodatni primeri ektoparazita uključuju, ali se ne ograničavaju na krpelje roda Boophilus, posebno vrste microplus (mačji krpelj), decoloratus i annulatus; izazivače mijaza kao što su Dermatobia hominis (u Brazilu poznata kao Berne) i Cochliomyia hominivorax (muva-šraf); izazivače ovčjih mijaza kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (u Australiji i na Novom Zelandu i u Južnoj Africi poznata kao ovčja zunzara) i Gasterophilus kod konja. Prave muve, tačnije one čiji je adult u vidu parazita, kao što su Haematobia irritans (muva pecavka) i Stomoxys calcitrans (stajska muva); vaši kao što su Linognathus vituli, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis. Gornja lista nije konačna i za druge ektoparazite dobro je poznato u struci da su štetni za životinje i ljude. Oni uključuju, na primer, migrirajuće larve diptera.
[0192] U nekim primerima izvođenja pronalaska, kompozicija može da se koristi i za lečenje životinja od endoparazitskih infestacija kao što su one u koje su uključeni helminti odabrani iz grupe koja sadrži Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris i Trichostrongylus, pored ostalih.
[0193] U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska namenjene su upotrebi u lečenju i prevenciji parazitskih infekcija i infestacija životinja (divljih ili domestifikovanih), uključujući stoku i životinje za društvo kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući piliće, ovce, koze, svinje, ćurke i goveda, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koji često napadaju ove životinje.
[0194] U drugom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska namenjene su upotrebi u lečenju i/ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod životinje za društvo uključujući, ali ne ograničavajući se na mačke i pse. Neke kompozicije pronalaska koje sadrže izoksazolinska aktivna sredstva posebno su efikasne za prevenciju ili lečenje parazitskih infestacija mačaka i pasa buvama i krpeljima ili drugim ektoparazitima.
[0195] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska namenjene su upotrebi u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod goveda ili ovaca. Prilikom lečenja stoke, na primer goveda ili ovaca, metodi i kompozicije pronalaska koji sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo posebno su efikasni protiv Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (muva pecavka), Stomoxys calcitrans (stajska muva), i izazivača ovčjih mijaza kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (u Australiji, na Novom Zelandu i u Južnoj Africi poznata kao ovčja zunzara).
[0196] U jednom primeru izvođenja, kompozicije za upotrebu prema pronalasku sadrži meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje, koja sadrži efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva kako je opisano u ovom testu u kombinaciji sa efikasnom količinom najmanje jednog drugog aktivnog sredstva u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Svako od dodatnih aktivnih sredstava opisanih ranije u ovom tekstu može se u mekim veterinarskim kompozicijama za žvakanje kombinovati sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom.
[0197] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju endoparazitske infekcije kod životinje, koja uključuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu sistemski delujućeg aktivnog sredstva koje je aktivno protiv unutrašnjih parazita uključujući jedan ili više makrocikličnih laktona, jedan ili više benzimidazolskih aktivnih sredstava uključujući tiabendazol, oksibendazol, mebendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, triklabendazol i febantel; ili antihelmintike drugih klasa uključujući levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju. Kompozicije pronalaska za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji endoparazita efikasne su protiv parazitskih nematoda (uključujući valjkaste crve, kukaste crve, bičaste crve i druge), i/ili Dirofilaria immitis (srčani crv).
[0198] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju endoparazitske infekcije kod životinje, koja uključuje meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži efikasnu količinu jednog ili više makrocikličnih laktona, uključujući, ali ne ograničavajući se na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicine uključujući, ali ne ograničavajući se na milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. U drugom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu prema pronalasku uključuje efikasnu količinu meke veterinarske kompozicije za žvakanje koja sadrži jedan ili više od sledećeg; abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin. U još jednom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu prema pronalasku sadrži efikasnu količinu meke kompozicije za žvakanje koja sadrži ivermektin, milbemektin, milbemkcin oksim ili moksidektin, ili njihovu kombinaciju.
[0199] U još jednom primeru izvođenja kompozicije pronalaska koji uključuje jedan ili više makrocikličnih laktona, jedno ili više spinozinskih jedinjenja, jedan ili više benzimidazola, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju, u kompozicijama, obezbediće efikasnost od najmanje oko 90% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U sledećem primeru izvođenja, kompozicije za upotrebu prema pronalasku koji sadrži aktivno sredstvo koje je aktivno protiv unutrašnjih parazita, koje uključuje, ali ne ograničava se na jedan ili više makrocikličnih laktona obezbediće efikasnost od najmanje oko 95% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U još jednom primeru izvođenja, kompozicije za upotrebu prema pronalasku obezbediće efikasnost do 100% protiv Dirofilaria immitis (srčani crv).
[0200] U nekim primerima izvođenja, kombinacija određenih aktivnih sredstava sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom proširiće područje delovanja zavisno od biološke aktivnosti dodatnog aktivnog sredstva. Na primer, ima se u vidu da će kombinacija izoksazolinskog aktivnog sredstva koje je aktivno protiv unutrašnjih parazita kao što su parazitske nematode (uključujući valjkastog crva, kukastog crva, bičastog crva i druge) i/ili Dirofilaria immitis (srčani crv) obezbediti lečenje i/ili zaštitu od unutrašnjih parazita, kao i od spoljašnjih parazita (npr. buve i krpelji, itd.). Prema tome, pronalazak obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji ektoparazitske infestacije i endoparazitske infekcije, koja sadrži meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja uključuje najmanje jedno izoksazolinsko jedinjenje u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem koje je aktivno protiv unutrašnjih parazita.
[0201] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji endoparazitske infestacije i ektoparazitske infekcije kod životinje, koja sadrži meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja uključuje efikasnu količinu najmanje jednog izoksazolinskog aktivnog sredstva zajedno sa efikasnom količinom najmanje jednog makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva. U nekim primerima izvođenja, kompozicija može uključivati najmanje jedno izoksazolinsko jedinjenje u kombinaciji sa abamektinom, dimadektinom, doramektinom, emamektinom, eprinomektinom, ivermektinom, latidektinom, lepimektinom, selamektinom, ML-1,694,554 i milbemicinima uključujući, ali ne ograničavajući se na milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihovim kombinacijama.
[0202] U sledećem primeru izvođenja, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji ektoparazitske infestacije i endoparazitske infekcije, pri čemu kompozicija sadrži najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa jednim ili više makrocikličnih laktona i jednim ili više spinozinskih jedinjenja, jednim ili više spinozoidnih jedinjenja, jednim ili više benzimidazola, levamisolom, pirantelom, morantelom, prazikvantelom, klosantelom, klorsulonom, jednim ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, jednim ili više regulatora rasta insekata, jednim ili više neonikotinoida ili jednim ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovom kombinacijom.
[0203] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u lečenju i prevenciji parazitskih infekcija i infestacija životinja (divljih ili domaćih), uključujući stoku i životinje za društvo kao što su mačke, psi, konji, ptice uključujući piliće, ovce svinje, ćurke i goveda, sa ciljem da se ovi domaćini oslobode parazita koji obično napadaju ove životinje.
[0204] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje kompozicije za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitskih infekcija i infestacija kod životinja za društvo uključujući, ali ne ograničavajući se na mačke i pse.
[0205] Kompozicije pronalaska primenjuju se u paraziticidno efikasnim količinama koje su pogodne za kontrolu parazita o kojem je reč, u željenoj meri, kako je opisano u ovom tekstu.
[0206] U nekim primerima izvođenja doza koja iznosi od oko 0.05 do oko 100 mg po kg telesne težine izoksazolinskog aktivnog sredstva datog u vidu jedne doze ili u podeljenim dozama tokom perioda od 1 do 5 dana biće zadovoljavajuća, ali naravno, može biti slučajeva u kojima će više ili niže doze biti indikovane, i takvi slučajevi su takođe u okviru ovog pronalaska. Tipičnije, doza izoksazolinskog aktivnog sredstva može biti između oko 0.1 do oko 50 mg po kg, oko 0.1 do oko 25 mg/kg ili oko 0.1 do oko 10 mg/kg telesne težine. U jednom primeru izvođenja, doza primenjenog izoksazolinskog aktivnog sredstva biće oko 0.1 do oko 5 mg/kg ili oko 1 do oko 5 mg/kg telesne težine. U sledećem primeru izvođenja za dugodejstvujuće kompozicije, kompozicije će sadržati dozu od oko 10 mg/kg do oko 100 mg/kg izoksazolinskog aktivnog sredstva. Tipičnije, kompozicije viših doza sadržaće dozu od oko 10 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 10 mg/kg do oko 30 mg/kg izoksazolinskog aktivnog sredstva. U jednom primeru izvođenja, kompozicije viših doza sadržaće dozu od oko15 mg/kg do oko 25 mg/kg telesne težine izoksazolinskog aktivnog sredstva. Uobičajeno obučeni stručnjak odrediće odgovarajući dozni režim za specifičnog domaćina i parazita.
[0207] U različitim drugim primerima izvođenja prema pronalasku, kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku uključiće meku veterinarsku kompoziciju za žvakanje koja sadrži sistemski delujuća aktivna sredstva koja su aktivna protiv unutrašnjih parazita (endoparaziticidna) uključujući, ali ne ograničavajući se na jedan ili više makrocikličnih laktona, jedno ili više spinozinskih jedinjenja, jedno ili više spinozoidnih jedinjenja, benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava, ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju.
[0208] Obično, aktivno sredstvo aktivno protiv unutrašnjih parazita može u kompoziciju biti uključeno da dostavi dozu od oko 50 mg/kg telesne težine životinje. U drugim primerima izvođenja, endoparaziticidno aktivno sredstvo će tipično biti prisutno u količini dovoljnoj da dostavi dozu od oko 0.05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje.
[0209] U određenim primerima izvođenja pronalaska u kojima je endoparaziticidno aktivno sredstvo veoma potentno jedinjenje kao što je makrociklični lakton, aktivno sredstvo će biti prisutno u koncentraciji takvoj da obezbedi dozu od oko 0.001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 000.1 mg/kg do oko 0.1 mg/kg ili oko 0.001 mg/kg do oko 0.01 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo prisutno je u količini dovoljnoj za dostavljanje doze od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine životinje. U drugim primerima izvođenja, aktivno sredstvo može biti prisutno u količini za dostavljanje doze od oko 1 μg/kg do oko 200 μg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg težine životinje.
[0210] U jednom primeru izvođenja kompozicije za upotrebu prema pronalasku koje sadrži izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju zaštitu sa najmanje 90% efikasnosti protiv buva (C. felis) tokom najmanje 30 dana ili najmanje 36 dana mereno u poređenju sa netretiranim kontrolama prema metodima opisanim u primerima. U sledećem primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva tokom najmanje 44 dana ili tokom najmanje 58 dana.
[0211] U određenim primerima izvođenja pronalaska, obezbeđene su kompozicije koje uključuju izoksazolinsko aktivno sredstvo, koje daju visok nivo efikasnosti protiv buva tokom perioda dužeg od 60 dana. Na primer, u jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva tokom najmanje 72 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva tokom najmanje 79 dana, najmanje 86 dana ili najmanje čak 93 dana. U drugim primerima izvođenja, oralne kompozicije pronalaska veoma dugog dejstva obezbeđuju efikasnost od najmanje 90% protiv buva tokom najmanje oko 100 dana, najmanje oko 107 dana ili najmanje oko čak 114 dana.
[0212] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koje uključuju izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% protiv buva (C. felis) tokom najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% protiv buva tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 95% protiv buva tokom
1
najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana ili čak oko 93 dana ili duže. Na primer, kompozicije koje sadrže više doze izoksazolinskog aktivnog sredstva mogu obezbediti efikasnost od najmanje oko 95% protiv buva tokom najmanje oko 100 dana, ili najmanje oko čak 107 dana ili duže.
[0213] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju oko 100% efikasnosti protiv buva tokom najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost od oko 100% protiv buva tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana.
[0214] U sledećem primeru izvođenja, oralne kompozicije koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju efikasnost od najmanje oko 90% protiv krpelja (uključujući, ali ne ograničavajući se na Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus i Ixodes holocyclus) tokom najmanje oko 23 dana. Tipičnije, kompozicije će obezbediti efikasnost od najmanje oko 90% protiv krpelja tokom najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana. U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbediće efikasnost od najmanje oko 95% tokom najmanje oko 23 dana, najmanje oko 30 dana ili najmanje oko 36 dana..
[0215] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska koje sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo obezbeđuju najmanje oko 90% efikasnosti protiv krpelja tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana ili najmanje oko 72 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv krpelja od najmanje oko 90% tokom najmanje oko 79 dana, najmanje oko 86 dana ili najmanje oko 93 dana. U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska obezbeđuju efikasnost protiv krpelja od najmanje oko 95% tokom najmanje oko 44 dana, najmanje oko 58 dana, najmanje oko 72 dana ili najmanje oko čak 79 dana. U određenim drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska sa višim dozama izoksazolinskog aktivnog sredstva mogu obezbediti efikasnost protiv krpelja od najmanje oko 90%, najmanje 95% ili čak 100% tokom najmanje oko 100 dana ili tokom najmanje oko čak 107 dana, zavisno od vrste krpelja. Ovaj veoma visok nivo efikasnosti protiv krpelja tokom tako dugih perioda vremena dobijen oralnom doznom formom upečatljiv je i bez presedana za oralne dozne forme sa trenutnim oslobađanjem. Pored toga, kompozicije pronalaska iznenađujuće su efikasne protiv krpelja koje je teško kontrolisati, uključujući Amblyomma americanum i druge.
[0216] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koji sadrže kombinaciju izoksazolinskog aktivnog sredstva u kombinaciji sa makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom obezbediće efikasnost od najmanje oko 90% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum) uz istovremenu
2
kontrolu ektoparazita (npr. buva i krpelja) uz visok nivo efikasnosti, kako je gore opisano. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom obezbediće efikasnost od najmanje 95% protiv valjkastog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska obezbediće do 100% efikasnosti protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) uz istovremenu kontrolu buva i krpelja sa visokim nivoom efikasnosti (vidi gore). Prema tome, primena mekih kompozicija za žvakanje pronalaska preveniraće infekciju srčanim crvom i kontrolisaće infekciju endoparazitima uz istovremenu kontrolu ektoparazita (npr. buva i krpelja).
[0217] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno sistemski delujuće endoparaziticidno aktivno sredstvo, sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom, uključujući jedan ili više makrocikličnih laktona, jedno ili više spinozinskih jedinjenja, jedno ili više spinozoidnih jedinjenja, jedan ili više benzimidazola, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju, obezbediće efikasnost od najmanje oko 90% potiv valjakstog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska koje sadrže najmanje jedno sistemski delujuće endoparaziticidno aktivno sredstvo uključujući jedan ili više makrocikličnih laktona, jedno ili više spinozinskih jedinjenja, jedno ili više spinozoidnih jedinjenja, jedan ili više benzimidazola, levamisol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, jedno ili više amino acetonitrilnih aktivnih sredstava ili jedno ili više ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivnih sredstava, ili njihovu kombinaciju sa ili bez izoksazolinskog aktivnog sredstva, obezbediće efikasnost od najmanje 95% protiv valjakstog crva (Toxocara canis), bičastog crva (Trichuris vulpis) ili kukastog crva (Ancylostoma caninum). U još jednom primeru izvođenja, meke kompozicije za žvakanje prema pronalasku koja sadrži jedno ili više makrocikličnih laktonskih aktivnih sredstava u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom, obezbediće do 100% efikasnosti protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) uz takođe kontrolu buva i krpelja sa visokim nivoom efikasnosti (vidi gore).
[0218] Pod "lečiti/tretirati" ili "leči/tretira" ili "lečenje/tretman" misli se na nanošenje ili primenu kompozicije pronalaska kod životinje koja ima parazitsku infestaciju, da bi se iskorenio parazit ili da bi se smanjio broj parazita koji je infestirao životinju pod tretmanom. Napominje se da kompozicije pronalaska mogu da se koriste za prevenciju i kontrolu takvih parazitskih infestacija.
[0219] Kompozicije pronalaska primenjuju se u paraziticidno efiasnim količinama koje su pogodne za kontrolu parazita o kojem je reč u željenoj meri, kako je opisano u nastavku ovog teksta. U svakom aspektu pronalaska, jedinjenja i kompozicije pronalaska mogu se primeniti protiv jedne štetočine ili protiv njihove kombinacije.
[0220] Kombinacije pronalaska mogu se primeniti kontinuirano za lečenje ili prevenciju parazitskih infekcija ili infestacija. U tom smislu, kompozicije pronalaska dostavljaju efikasnu količinu aktivnih jedinjenja životinji kojoj je to potrebno, da bi se kontrolisali ciljni paraziti.
PRIMERI
[0221] Pronalazak se dodatno opisuje narednim neograničavajućim primerima koji dalje ilustruju pronalazak i nisu namenjeni ograničavanju pronalaska, niti ih tako treba tumačiti.
[0222] "Meki zalogaji" koji sadrže izoksazolinsko aktivno sredstvo 4-[5-[3-hloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoksazolil]-N-[2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenkarboksamid (Jedinjenje A) kao reprezentativno izoksazolinsko jedinjenje, samo ili u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom, pripremljeni su sa većim brojem različitih neaktivnih ekscipijenata i ispitivana je njihova efikasnot u kontroli endoparazita i ektoparazita mačaka i pasa. Pored toga, meke kompozicije za žvakanje koje uključuju jedan ili više paraziticida aktivnih protiv endoparazita pripremljene su i ispitivana je njihova efikasnost protiv različitih unutrašnjih parazita.
[0223] Sledeći primeri su uključeni kao referentni primeri.
Primer 1: Pripremanje mekih veterinarskih formulacija za žvakanje
[0224] Meka formulacija za žvakanje iz Tabele 1 pripremljena je prema sledećem postupku: aktivno sredstvo/sredstva i kalijum sorbat (ako je prisutan) rastvore se u odgovarajućoj količini rastvarača mešanjem na ambijentalnoj temperaturi. U blenderu, potporne supstance (npr. protein soje u prahu i/ili skrob) mešaju se na ambijentalnoj temperaturi dok se ne spoje, zatim se mešavini dodaju druge neaktivne komponente i prethodno napravljeni rastvor aktivnog sredstva/sredstava i kalijum sorbat (ako je prisutan). Nastavi se sa mešanjem mešavine dok se ne formira dobro spojena mešavina tipa testa.
[0225] Mešavina slična testu zatim se oblikuje u pojedinačne meke dozne jedinice za žvakanje nominalne veličine 0.5 g, 1 g i 4 g. Formulacije iz Tabela 2-24 mogu se pripremiti sličnim postupcima. U tabelama kasnije u ovom tekstu, skraćenica "QS" znači "koliko je potrebno" i označava da količina odgovarajuće komponente može da se podešava da bi se kompozicija dovela do 100% (tež./tež.).
Tabela 1
4
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
Tabela 8
Kaprilni/kaprinski triglicerid Rastvarač/lubrikans 5.0 Kroskarmeloza natrijum Dezintegrišuće sredstvo 10.0
Tabela 9
Tabela 10
Tabela 11
Sastojci Funkcija % (tež./tež.) Milbemicin oksim Aktivno sredstvo 0.375
Tabela 12
Tabela 13
Tabela 14
Tabela 15
Sastojci Funkcija % (tež./tež.) Jedinj. A Aktivno sr 1.875
Tabela 16
1 * Označava primer koji je prema patentnim zahtevima izvan okvira pronalaska.
Tabela 17
Tabela 18
Tabela 19
Sastojci Funkcija % (tež./tež.)
2
Tabela 20
Tabela 21
Tabela 22
Tabela 23
Tabela 24
Sastojci Funkcija % (tež./tež.)
4
Tabela 25
Tabela 26
Tabela 27
Tabela 28
Tabela 29
Tabela 30
Tabela 31
Tabela 32
Tabela 33
Tabela 34
Sastojci Funkcija % (tež./tež.) Jedinjenje A Aktivno sredstvo 1.875
Tabela 35
Tabela 36
Tabela 37
Tabela 38
Tabela 39
Tabela 40
1
Tabela 41
Tabela 42
2
Tabela 43
Tabela 44
Tabela 45
Tabela 46
4
Tabela 47
Tabela 48
Tabela 49
Primer 2: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A protiv buva (Ctenocephalides felis) i krpelja (Dermacentor variabilis) kod pasa.
[0226] Šesnaest pasa rase bigl izučavano je da bi se odredila efikasnost meke veterinarske kompozicije za žvakanje koja sadrži Jedinjenje A protiv infestacija indukovanih Dermacentor variabilis i Ctenocephalides felis.
[0227] Formirane su četiri grupe tretmana, koje sadrže po četiri psa. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani. Psi u grupama 2, 3 i 4 bili su tretirani mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Tabeli 6, nominalne veličine 0.5 g i 1 g, koja je sadržala Jedinjenje A u koncentraciji od 7.35 mg/po zalogaju, odnosno 14.7 mg/po zalogaju, da bi se dostavile doze od približno 1.5 mg/kg, 2.5 mg/kg ili 3.5 mg/kg. Svi psi tretirani su jednom, nultog dana.
[0228] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. felis na dane -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 i 71. Svi psi su infestirani i sa približno 50 D. variabilis na dane -1, 7, 14, 21, 28, 34 i 42. Krpelji i buve brojani su posle uklanjanja na dane 2, 9, 16, 23, 30, 36 i 44. Buve su brojane posle uklanjanja za sve grupe tretmana na dane 58 i 72. Efikasnost protiv buva navedena je u Tabeli 50, a efikasnost protiv krpelja navedena je u Tabeli 51, dole.
[0229] Procenat smanjenja buva (označen i kao efikasnost protiv buva) bio je 100% zaključno sa danom 30 za sve tretirane grupe (vidi Tabelu 50). Procenat smanjenja buva bio je preko 95% do dana 44 za sve grupe i iznad 95% do dana 58 za grupe 3 i 4.
[0230] Procenat smanjenja krpelja bio je >90% zaključno sa danom 30 (vidi Tabelu 51) za sve tretirane grupe i ostao je iznad 90% do dana 36 za grupe 3 i 4.
[0231] Podaci dobijeni ovom studijom pokazali su da meke kompozicije za žvakanje koje sadrže izoksazolinsko jedinjenje (Jed. A) u tri različite doze, obezbeđuju odličnu efikasnost protiv buva i krpelja kod pasa.
Tabela 50: Efikasnost protiv buva
Tabela 51: Efikasnost protiv krpelja
Primer 3: Efikasnost protiv buva (Ctenocephalides felis) i brzina ubijanja za meke kompozicije za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A kod pasa.
[0232] Prema postupku veoma sličnom onome koji je opisan u Primeru 2 gore, psi rase bigl izučavani su da bi se odredile efikasnost i brzina ubijanja u slučaju infestacija izazvanih Ctenocephalides felis..
[0233] Formirane su tri grupe tretmana. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani. Psi u grupama 2 i 3 bili su tretirani mekim kompozicijama za žvakanje koje su sadržale Jedinjenje A opisano u Tabelama 7, odnosno 8, u koncentracijama za dostavljanje doze od približno 2.5 mg/kg. Grupe 1 i 2 sadržale su po 12 pasa, a grupa 3 sadržala je 4 psa. Svi psi tretirani su jednom, nultog dana.
[0234] Svi psi infestirani su sa približno 75 C. felis nultog i 7. dana. Psi iz grupe 3 i psi u prethodno određenim podgrupama grupa 1 i 2 takođe su infestirani sa približno 75 C. felis na dane 14, 21 i 28. Buve su brojane posle uklanjanja sa odabranih subjekata 30 minuta, 4 sata i 12 sati posle tretmana ili infestacije na dane 0 i 7. Na dane 14, 21 i 28, buve su brojane posle uklanjanja sa odabranih subjekata 8 i 12 sati posle infestacije. Podaci pokazuju da kompozicije počinju da deluju u okviru 30 minuta od tretmana nultog dana i da je 12 sati posle primene kompozicije zapažena efikasnost protiv buva od 100%. Posle infestacije u kasnijim vremenskim tačkama, kompozicija počinje da deluju u okviru 30 minuta, a 12 sati posle infestacije na dane 7, 14 i 21, postignuta je efikasnost >98%.
Primer 4: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A protiv krpelja Amblyomma americanum kod pasa.
[0235] Prema postupku veoma sličnom onome koji je opisan u Primeru 2 gore, korišćenjem formulacije za žvakanje opisane u Tabeli 10, šesnaest pasa rase bigl izučavano je da bi se odredila efikasnost meke veterinarske kompozicije za žvakanje koja sadrži Jedinjenje A, protiv infestacija Amblyomma americanum (krpelj "usamljena zvezda").
[0236] Formirane su dve grupe tretmana, svaka od po osam pasa. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani. Psi u grupi 2 bili su tretirani jednom, nultog dana, mekim kompozicijama za žvakanje koje su sadržale Jedinjenje A u koncentraciji za dostavu doze od najmanje približno 2.5 mg/kg.
[0237] Psi u obe grupe infestirani su sa približno 50 Amblyomma americanum na dane -1, 7, 14, 21, 28 i 35. Krpelji su brojani na dane 2, 9, 16, 23, 30 i 38. Procenat efikasnosti u tretiranoj grupi u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom 48 sati posle infestacije prelazio je 91% na dane 2, 9, 16 i 23, sa vrednostima procenta efikasnosti od 99.2, 98.7, 99.4 odnosno 91.7 (p-vrednosti ≤ 0.001). Na dan 38 izmeren je procenat efikasnosti od 89.7%. Studija je pokazala da kompozicije za žvakanje pronalaska obezbeđuju odličnu kontrolu Amblyomma americanum u trajanju od preko 30 dana.
Primer 5: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A protiv krpelja Ixodes holocyclus kod pasa.
[0238] Prema postupku veoma sličnom opisanom u Primeru 2 i Primeru 3, gore, sa formulacijama za žvakanje opisanim u Tabelama 10 i 13, dvadeset četiri lisičara izučavano je da bi se odredila efikasnost dve meke veterinarske kompozicije za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A samo ili Jedinjenje A u kombinaciji sa milbemicin oksimom (Tabele 10 i 13, respektivno), protiv infestacija izazvanih Ixodes holocyclus. Formirane su tri grupe tretmana koje su se sastojale od po osam pasa. Grupa 1 bila je tretirana kontrola. Psi u grupi 2 tretirani su nultog dana mekom kompozicijom za žvakanje koja sadrži Jedinjenje A samo, za dostavljenje doze od najmanje 2.5 mg/kg telesne težine, a psi iz grupe 3 tretirani su nultog dana mekom kompozicijom za žvakanje koja sadrži kombinaciju Jedinjenja A i milbemicin oksima za dostavljanje doze od najmanje 2.5 mg/kg telesne težine Jedinjenja A i najmanje 0.5 mg/kg telesne težine milbemicin oksima.
[0239] Psi iz tri grupe infestirani su sa približno 50 Ixodes holocyclus na dane -1, 7, 14, 21, 28 i 35. Krpelji su brojani 24 sata, 48 sati i 72 sata posle infestacije na dane 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 i 38.
[0240] U grupi 2 tretmana (samo Jedinjenje A) pokazan je procenat efikasnosti od najmanje 99.2%, 72 sata posle infestacije u svim merenim vremenskim tačkama. 48 sati posle infestacije, kod pasa iz grupe 2 procenat efikasnosti iznosio je najmanje 98.7% u svim merenim vremenskim tačkama. 24 sata posle infestacije, kod pasa iz grupe 2 procenat efikasnosti iznosio je najmanje 95.8% na dane 1, 8, 15 i 22.
[0241] U grupi 2 tretmana (Jedinjenje A i milbemicin oksim) pokazana je efikasnost od najmanje 98.6% 72 sata posle infestacije u svim merenim vremenskim tačkama. 48 sati posle infestacije, kod pasa iz grupe 3 procenat efikasnosti iznosio je najmanje 99.1% u svim vremenskim tačkama.
24 sata posle infestacije, kod pasa iz grupe 3 procenat efikasnosti iznosio je najmanje 96.1% u svim vremenskim tačkama. Ovaj primer pokazuje izuzetnu efikasnost mekih kompozicija za žvakanje pronalaska protiv krpelja tokom najmanje 38 dana posle tretmana. Obim i trajanje efikasnosti jedne oralne doze izuzetni su i iznenađujući.
Primer 6: Dugotrajna efikasnost meke kompozicije za žvakanje koja sadrži Jedinjenje A protiv Amblyomma americanum i Dermacentor variabilis kod pasa.
[0242] Efikasnost meke kompozicije za žvakanje pronalaska koja sadrži višu koncentraciju aktivnog sredstva, protiv dve vrste krpelja, procenjivana je korišćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Primerima 2 i 3, gore, uz korišćenje formulacija za žvakanje opisanim u Tabelama 30, 31 i 32. Četrdeset i dva psa rase bigl raspoređena su u sedam grupa od po šest pasa. grupe 1 i 2 služile su kao netretirane kontrole. Grupe 3, 4 i 5 tretirane su nultog dana, svaka sa po jednom od tri različite kompozicije pronalaska koje su opisane u Tabelama 30, 31 odnosno 32, koje su sadržale Jedinjenje A u količini za dostavljanje doze od oko 20 mg/kg telesne težine. Slično tome, nultog dana, grupe 6 i 7 tretirane su sa po jednom od kompozicija koje su opisane u Tabelama 30 odnosno 32, koje su sadržale Jedinjenje A u količini za dostavljanje doze od oko 20 mg/kg telesne težine.
[0243] Psi iz grupa 1, 3, 4 i 5 bili su infestirani sa po približno 50 A. americanum i psi iz grupa 2, 6 i 7 bili su infestirani sa po približno 50 D. variabilis na dane -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 i 98. Psi u grupama 1, 2, 3, 6 i 7 bili su takođe infestirani na dan 105. Krpelji su brojani posle uklanjanja približno 48 sati posle tretmana na dan 2 i 48 sati posle infestacije na dane 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 i 107. Tabele 52 i 53 dole pokazuju izuzetno dugotrajnu efikasnost inventivnih kompozicija protiv A. americanum i D. variabilis. Efikasnost ispoljena protiv dve vrste krpelja je izvanredna imajući u vidu to da su psi tretirani samo jednom, nultog dana.
Tabela 52: Efikasnost protiv A. americanum
Tabela 53: Efikasnost protiv D. variabilis
[0244] Primeri 7-12: Prema sličnim postupcima kao što su oni opisani u Primerima 2 i 3, nađeno je da su oralne kompozicije pronalaska visoko efikasne protiv Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis i Haemaphysalis longicornis kod pasa. Na primer, nađeno je da je u dozi od 2.5 mg/kg, kompozicija za žvakanje prema Tabeli 10 imala efikasnost od preko 95% do dana 37 protiv D. sanguineus; efikasnost od preko 95% do dana 30 protiv D. reticulatus i D. variabilis; i efikasnost od 100% protiv I. ricinus (99.6% na dan 30 i 100.0% ponovo na dan 37); više od 98% do dana 23 i više od 94% do dana 30 protiv I. scapularis; i više od 95% do dana 23 i više od 90% do dana 30 protiv H. longicornis.
Primer 13: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom protiv Toxocara canis (valjkasti crv) kod pasa.
[0245] Formirane su tri grupe tretmana od devet pasa rase bigl inficiranih sa T. canis. Psi iz grupe 1 nisu bili tretirani. Nultog dana studije, psi iz grupe 2 bili su tretirani mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Tabeli 11, koja je sadržala 7.5 mg milbemicin oksima, makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva na 2 grama "mekog zalogaja", za dostavljanje doze od približno 0.5 mg/kg aktivnog sredstva po telesnoj težini životinje. Nultog dana, psi u grupi 3 tretirani su mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Tabeli 12, koja je sadržala 7.5 mg milbemicin oksima i 37.5 mg Jedinjenja A na 2 grama "zalogaja", za dostavljanje doze od 0.5 mg/kg milbemicin oksima i 2.5 mg/kg Jedinjenja A. Posle 8 dana, psi su ispitivani u pogledu prisustva T. canis infekcija.
[0246] Nađeno je da su psi u kontrolnoj grupi (grupa 1) sadržali od 6 do 32 adultna T. canis crva (geometrijska srednja vrednost 13.5). Nisu nađeni crvi ni kod jednog psa iz grupe 2 i jedan crv je nađen kod jednog psa iz grupe 3. Studija pokazuje da su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže milbemicin oksim, sam ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom (Jedinjenje A), bile visoko efikasne protiv T. canis infekcija kod pasa.
Primer 14: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom protiv Trichuris vulpis (bičasti crv) kod pasa.
1
[0247] Formirane su tri grupe tretmana od osam pasa prirodno inficiranih sa T. vulpis. Psi iz grupe 1 nisu bili tretirani. Nultog dana studije, psi iz grupa 2 i 3 bili su tretirani mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Primeru 13, koja je sadržala samo milbemicin oksim (grupa 2) ili kombinaciju milbemicin oksima sa Jedinjenjem A (grupa 3), za dostavljanje doza od 0.5 mg/kg milbemicin oksima i 2.5 mg/kg Jedinjenja A.
[0248] Posle 7 dana, psi su ispitivani u pogledu prisustva infekcija sa T. vulpis. Nađeno je da sedam pasa iz grupe 1 sadrže najmanje devet T. vulpis. Broj parazita ukazao je na to da kompozicija koja sadrži samo milbemicin oksim ima efikasnost od >94% protiv T. vulpis dok meka kompozicija za žvakanje koja sadrži kombinaciju milbemicin oksima i Jedinjenja A pokazuje efikasnost od >98% protiv T. vulpis. Studija pokazuje da su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže milbemicin oksim, sam ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom (Jedinjenje A), visoko efikasne protiv T. vulpis.
Primer 15: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom protiv Ancylostoma caninum (kukasti crv) kod pasa.
[0249] Formirane su tri grupe tretmana od devet pasa prirodno inficiranih sa A. caninum. Psi iz grupe 1 nisu bili tretirani. Nultog dana studije, psi iz grupa 2 i 3 bili su tretirani mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Primeru 13 koja je sadržala samo milbemicin oksim (grupa 2) ili kombinaciju milbemicin oksima sa Jedinjenjem A (grupa 3) za dostavljanje doza od 0.5 mg/kg milbemicin oksima i 2.5 mg/kg Jedinjenja A.
[0250] Posle 7 dana, psi su ispitivani u pogledu prisustva infekcija sa A. caninum. Ispitivanje uzoraka fecesa pre primene mekih kompozicija za žvakanje potvrdilo je da su psi u studiji oslobađali ≥ 50 jaja kukastog crva po gramu fekalne materije. Broj parazita ukazao je na to da kompozicija koja sadrži sam milbemicin oksim ili kombinaciju milbemicin oksima i Jedinjenja A, ima efikasnost od >95% protiv A. caninum. Studija pokazuje da su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže milbemicin oksim, sam ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim sredstvom (Jedinjenje A), visoko efikasne protiv A. caninum.
Primer 16: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže Jedinjenje A u kombinaciji sa makrocikličnim laktonom protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) kod pasa.
[0251] Formirane su tri grupe tretmana od osam pasa inficiranih sa D. immitis. Psi iz grupe 1 nisu bili tretirani. Nultog dana studije, psi iz grupe 2 bili su tretirani mekom kompozicijom za žvakanje opisanom u Tabeli 33 koja je sadržala 7.5 mg milbemicin oksima, makrocikličnog laktonskog aktivnog sredstva, na 2 grama mekog zalogaja za dostavljanje doze od približno 0.5 mg/kg aktivnog sredstva po telesnoj težini životinje. Psi iz grupe 3 bili su tretirani mekom
2
kompozicijom za žvakanje opisanom u Tabeli 34 koja je sadržala 7.5 mg milbemicin oksima i 37.5 mg Jedinjenja A na 2 grama zalogaja, za dostavljanje doza od 0.5 mg/kg milbemicin oksima i 2.5 mg/kg Jedinjenja A nultog dana studije.
[0252] Posle 119 dana, psi su ispitivani u pogledu prisustva D. immitis infekcija. Psi u kontrolnoj grupi pokazali su 0 do 15 adultnih D. immitis crva (geometrijska srednja vrednost 2.4). Adultni crvi sakupljeni su iz 5 od 8 kontrolnih životinja. Ni iz jednog tretiranog psa iz grupe 2 i 3 nisu sakupljeni crvi. Prema tome, studija je pokazala da su meke kompozicije za žvakanje koje sadrže milbemicin oksim sam ili u kombinaciji sa izoksazolinskim aktivnim srdstvom (Jedinjenje A) visoko efikasne protiv D. immitis (srčani crv) kod pasa.
Primer 17: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže kombinaciju moksidektina i milbemicin oksima protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) kod pasa.
[0253] Prema postupku koji je sličan onom u Primeru 16, ispitivana je efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže moksidektin i milbemicin oksim protiv D. immitis kod pasa. U grupi tretmana, psi su tretirani mekim kompozicijama za žvakanje koje sadrže moksidektin ili milbemicin oksim, opisanim u Tabelama 35 i 36 za obezbeđivanje doze od 40 mikrograma/kg moksidektina i 500 mikrograma/kg milbemicin oksima. Na kraju studije nađeno je da meke kompozicije za žvakanje imaju visok nivo efikasnosti u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom.
Primer 18: Efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže kombinaciju ivermektina i milbemicin oksima protiv Dirofilaria immitis (srčani crv) kod pasa.
[0254] Prema postupku koji je sličan onom u Primeru 16, ispitivana je efikasnost mekih kompozicija za žvakanje koje sadrže ivermektin i milbemicin oksim protiv D. immitis kod pasa. U grupi tretmana, psi su tretirani mekim kompozicijama za žvakanje koje sadrže ivermektin ili milbemicin oksim, opisanim u Tabelama 37 i 39 za obezbeđivanje doze od 20 mikrograma/kg ivermektina i 500 mikrograma/kg milbemicin oksima. Na kraju studije nađeno je da meke kompozicije za žvakanje imaju visok nivo efikasnosti u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom.
[0255] Kao što su gornji neograničavajući primeri pokazali, meke veterinarske kompozicije za žvakanje pronalaska koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo, pokazuju superiornu dugotrajnu efikasnost protiv ektoparazita kod sisara (npr. pas i mačka), i kompozicije koje sadrže najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo u kombinaciji sa makrocikličnim laktonskim aktivnim sredstvom visoko su efikasne protiv endoparazita kod sisara.

Claims (24)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Meka kompozicija za žvakanje za lečenje i/ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, naznačena time, što navedena kompozicija sadrži: (a) najmanje jedno izoksazolinsko aktivno sredstvo Formule (II):
    i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži: (i) jedan ili više punilaca, pri čemu, navedeni punilac je prah proteina soje, kukuruzni skrob ili njihova smeša; (ii) jedan ili više rastvarača, pri čemu je rastvarač izabran od tečnog polietilen glikola (PEG); propilen karbonata; propilen glikola; triglicerida; rastvora sorbitola; glicerol kaprilata/kaprata; poliglikolizovanih glicerida; različitog kvaliteta i njihovih kombinacija; (iii) jedan ili više vezujućih sredstava, pri čemu, vezujuće sredstvo je polivinilpirolidon ili polietilen glikol ili njihova kombinacija; (iv) jedan ili više humektanata, pri čemu, humektant je glicerol; (v) jedan ili više surfaktanata izabranih od gliceril monooleata, estara polioksietilen sorbitana i masne kiseline, sorbitan estara, polivinil alkohola, polisorbata, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), natrijum lauril sulfata, ko-polimera etilen oksida i propilen oksida, derivata polietilen glikol ricinusovog ulja, propilen glikol monolaurata, glicerid estara, poliglikozilovanih glicerida, PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida, polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata; i (vi) jedan ili više sredstava za poboljšanje ukusa.
  2. 2. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 koja dalje sadrži lubrikant. 4
  3. 3. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 2 koja sadrži lubrikant koji se takođe ponaša kao rastvarač.
  4. 4. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je vezujuće sredstvo izabrano od Povidona K30 LP, PEG 3350 i PEG 4000, ili njihove kombinacije.
  5. 5. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je sredstvo za poboljšanje ukusa poreklom od svinjetine, govedine, piletine, ribe ili živine.
  6. 6. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što, sredstvo za poboljšanje ukusa je veštačka aroma mesa ili govedine.
  7. 7. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 2 naznačena time što je lubrikant izabran od polietilen glikola, kukuruznog ulja, mineralnog ulja, hidrogenisanog biljnog ulja, ulja od kikirikija, ricinusovog ulja, neutralnog ulja koje sadrži triglicerid srednje dužine lanca ili estar propilen glikola i masne kiseline.
  8. 8. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 2 koja dalje sadrži jedan ili više sredstava za raspadanje, konzervanasa, stabilizatora, antioksidanasa ili sredstava koji modifikuju pH.
  9. 9. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 8 naznačena time što nosač sadrži stabilizator koji je izabran od magnezijum stearata, limunske kiseline i natrijum citrata.
  10. 10. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je sredstvo za poboljšanje ukusa prisutno u koncentraciji od oko 10% do oko 30% (tež./tež.).
  11. 11. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je punilac prisutan u koncentraciji od oko 10% do oko 40% (tež./tež.).
  12. 12. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 2 naznačena time što je lubrikant prisutan u koncentraciji od oko 1 do oko 20% (tež./tež.).
  13. 13. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je humektant prisutan u koncentraciji od oko 1% do oko 10% (tež./tež.).
  14. 14. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je vezujuće sredstvo prisutno u koncentraciji od oko 1 % do oko 20% (tež./tež).
  15. 15. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je surfaktant prisutan u koncentraciji od oko 1 % do oko 5 % (tež./tež.).
  16. 16. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što je izoksazolinsko aktivno sredstvo prisutno u količini od oko 1 do oko 20 težinskih %.
  17. 17. Meka kompozicija za žvakanje za lečenje i/ili prevenciju parazitske infekcije ili infestacije kod životinje, pri čemu navedena kompozicija sadrži: (a) najmanje jedno izoksazolinsko sredstvo formule (II):
    i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži: (i) jedan ili više punilaca izabranih od kukuruznog skroba, pre-želatiniziranog kukuruznog skroba, obroka od kukuruznog glutena i praha proteina soje, i njihovih kombinacija; (ii) jedan ili više vezujućih sredstava izabranih od polivinilpirolidona, unakrsno vezanog polivinilpirolidona, polietilen glikola, ko-polimera vinilpirolidona i vinil acetata, skroba, melasa, kukuruznog sirupa, meda, javorovog sirupa i šećera, njihove kombinacije; (iii) humektanat koji je glicerol; i (v) jedan ili više surfaktanata izabranih od gliceril monooleata, estara polioksietilen sorbitana i masne kiseline, sorbitan estara, polivinil alkohola, polisorbata, d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (TPGS), natrijum lauril sulfata, ko-polimera etilen oksida i propilen oksida, derivata polietilen glikol ricinusovog ulja, propilen glikol monolaurata, glicerid estara, poliglikozilovanih glicerida, PEG 300 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 400 kaprilnih/kaprinskih glicerida, PEG 300 oleinskih glicerida, PEG 300 linoleinskih glicerida, polietilen glikol stearata i polietilen glikol hidroksi stearata.
  18. 18. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 17 naznačena time što je punilac prisutan u koncentraciji od oko 5 do oko 80 % (tež./tež.).
  19. 19. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 17 naznačena time što je humektant prisutan u koncentraciji od oko 1 do oko 25 % (tež./tež.).
  20. 20. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 17 naznačena time što je vezujuće sredstvo prisutno u koncentraciji od oko 1 do oko 30 % (tež./tež.).
  21. 21. Meka kompozicija za žvakanje prema patentnom zahtevu 17 naznačena time što je surfaktant prisutan u koncentraciji od oko 0.1 do oko 10 % (tež./tež.).
  22. 22. Meka veterinarska kompozicija za žvakanje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-21, za upotrebu u lečenju ili prevenciji parazitske infestacije i/ili infekcije kod životinje.
  23. 23. Meka veterinarska kompozicija za žvakanje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22, naznačena time što paraziti buve ili krpelji.
  24. 24. Meka veterinarska kompozicija za žvakanje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili patentnom zahtevu 23 naznačena time što je kompozicija formulisana za isporuku doze od oko 10 do oko 100 mg/kg jedinjenja formule (II).
RS20210690A 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih RS61949B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06
EP16163407.6A EP3061454B1 (en) 2012-02-06 2013-01-31 Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61949B1 true RS61949B1 (sr) 2021-07-30

Family

ID=47684067

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210690A RS61949B1 (sr) 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih
RS20190651A RS58771B1 (sr) 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski-delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih
RS20190199A RS58370B1 (sr) 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190651A RS58771B1 (sr) 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski-delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih
RS20190199A RS58370B1 (sr) 2012-02-06 2013-01-31 Paraziticidne oralne veterinarske kompozicije koje sadrže sistemski delujuća aktivna sredstva, metodi i primene istih

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (sr)
EP (4) EP3766491A1 (sr)
KR (3) KR102023225B1 (sr)
CN (3) CN110251509A (sr)
AP (1) AP2014007874A0 (sr)
AR (3) AR089910A1 (sr)
AU (4) AU2013217633B2 (sr)
BR (2) BR122020022192B1 (sr)
CA (3) CA3094706A1 (sr)
CL (3) CL2014002087A1 (sr)
CO (1) CO7061080A2 (sr)
CR (1) CR20140369A (sr)
CY (3) CY1121800T1 (sr)
CZ (1) CZ308507B6 (sr)
DE (1) DE112013000869T5 (sr)
DK (5) DK2811998T3 (sr)
DO (2) DOP2014000181A (sr)
EA (3) EA030398B1 (sr)
EC (1) ECSP14016036A (sr)
ES (4) ES2720201T3 (sr)
FI (1) FI128926B (sr)
GB (2) GB2569249C (sr)
GE (1) GEP201706772B (sr)
GT (1) GT201400172A (sr)
HR (4) HRP20140841B1 (sr)
HU (5) HUE043949T2 (sr)
IL (2) IL233888A (sr)
LT (3) LT3216448T (sr)
MA (1) MA35923B1 (sr)
MD (3) MD20170009A2 (sr)
ME (2) ME03389B (sr)
MX (2) MX351702B (sr)
MY (1) MY167560A (sr)
NI (3) NI201400841A (sr)
NO (2) NO344062B1 (sr)
NZ (4) NZ719079A (sr)
PE (1) PE20141907A1 (sr)
PH (1) PH12014501739A1 (sr)
PL (5) PL230178B1 (sr)
PT (5) PT2811998T (sr)
RS (3) RS61949B1 (sr)
RU (2) RU2660346C1 (sr)
SE (2) SE539857C2 (sr)
SG (2) SG11201404595TA (sr)
SI (3) SI3216448T1 (sr)
SM (3) SMT202100261T1 (sr)
TN (1) TN2014000336A1 (sr)
TR (2) TR201909461T4 (sr)
TW (3) TWI641370B (sr)
UA (2) UA119843C2 (sr)
UY (2) UY34617A (sr)
WO (1) WO2013119442A1 (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12014500537A1 (en) * 2011-09-12 2014-04-21 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
WO2013150055A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Intervet International B.V. Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
NZ708741A (en) * 2012-12-19 2019-11-29 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MX367952B (es) 2013-01-31 2019-09-12 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Método para tratar y curar leishmaniosis usando fexinidazol.
BR112015023435B1 (pt) * 2013-03-15 2022-05-03 Douglas Robert Cleverly Formulação mastigável estável sob armazenagem e método de fabricação de uma formulação mastigável, palatável e estável sob armazenagem
WO2015053636A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Harrison Gary Robert Veterinary formulations and methods
AP2016009184A0 (en) * 2013-11-01 2016-04-30 Merial Ltd Antiparisitic and pesticidal isoxazoline compounds
RU2673723C1 (ru) 2013-12-10 2018-11-29 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение содержащих изоксазолин соединений в качестве противопаразитарных средств
PL3236960T3 (pl) * 2014-12-22 2025-07-07 Intervet International B.V. Fluralaner do zastosowania w leczeniu demodekozy
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
EA036272B1 (ru) 2015-04-08 2020-10-21 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ЭНИМАЛ ХЕЛТ ЮЭсЭй ИНК. Инъецируемые препараты замедленного высвобождения, содержащие изоксазолиновое действующее вещество, способы и применение
HRP20211041T1 (hr) 2015-05-20 2021-10-01 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintski depsipeptidni spojevi
EP3383387B1 (en) * 2015-12-05 2025-11-05 Canna-B Cure Ltd Veterinary composition comprising cbd and/or thc for use in the treatment of stress in bees
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
CA3040278A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
JP2020504710A (ja) 2016-11-16 2020-02-13 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
CA3049952A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Tgx Soft Chew, Llc Starch-free soft chew for veterinary applications
ES2944616T3 (es) 2017-08-14 2023-06-22 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas
AU2018316531B2 (en) * 2017-08-17 2024-05-02 Ceva Sante Animale Oral compositions and the preparation methods thereof
US11872208B2 (en) 2017-11-23 2024-01-16 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
CA3083683A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
WO2020014068A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic heterocyclic compounds
MX2021002606A (es) 2018-09-05 2021-05-12 Zoetis Services Llc Formulaciones antiparasitarias agradables al paladar.
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
BR112022000982A2 (pt) * 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
AU2021278871A1 (en) 2020-05-28 2023-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
AU2021278889A1 (en) 2020-05-29 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2022020585A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Elanco Us Inc. Process for making an isoxazoline compound and intermediate thereof
JP2023554665A (ja) 2020-12-18 2023-12-28 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド ホウ素含有ピラゾール化合物、それらを含む組成物、それらの方法及び使用
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
AU2022232440A1 (en) * 2021-03-11 2023-09-21 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
EP4304605A4 (en) * 2021-03-11 2025-01-22 In the Bowl Animal Health, Inc. FOOD AND METHODS FOR CONTROLLING TICK INFESTATIONS IN A MAMMAL
WO2022192614A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
UY39995A (es) 2021-11-01 2023-05-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos
US20230189803A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication
UA130006C2 (uk) 2023-08-07 2025-10-08 Юрій Юрійович Синиця Водорозчинний комплекс афоксоланера, спосіб його отримання та ветеринарні протипаразитарні препарати, що його містять
WO2025257633A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Long-acting castor oil-containing injectable formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
DE3580444D1 (en) 1984-10-18 1990-12-13 Ciba Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe.
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
ES2019932B3 (es) 1986-03-25 1991-07-16 Sankyo Co Compuestos macrolidos.
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
OA09249A (fr) 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DK0688332T3 (da) 1993-03-12 1997-10-13 Dowelanco Nye A83543-forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling heraf.
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
AU690994B2 (en) 1994-05-20 1998-05-07 Elanco Animal Health Ireland Limited Chewable flubendazole tablets for companion animals
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
PE10898A1 (es) 1995-06-13 1998-03-20 American Home Prod Formulaciones orales de etodolac s (+)-
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
DK1065936T3 (da) 1998-03-23 2009-11-02 Gen Mills Inc Indkapsling af bestanddele i spiselige produkter
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
HUP0203903A3 (en) * 1999-04-13 2004-09-28 Leo Pharm Prod Ltd Solubilized pharmaceutical composition for parenteral administration and its use
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AU2002242701B2 (en) 2001-01-31 2008-04-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
WO2003030653A2 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Rubicon Scientific Llc Animal feeds including actives and methods of using same
WO2004014143A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Akzo Nobel Compositions and process for delivering an additive
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040151759A1 (en) 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
TWI366442B (en) 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2005099692A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Intervet International B.V Efficacious composition of a benzimidazole, an avermectin and praziquantel and related methods of use
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
WO2006051061A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Basell Poliolefine Italia S.R.L. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
KR101416521B1 (ko) 2005-09-02 2014-07-16 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린치환 벤즈아미드 화합물 및 유해 생물 방제제
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
WO2007123855A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
KR101437704B1 (ko) 2006-07-05 2014-09-04 아벤티스 애그리컬쳐 1-아릴-5-알킬 피라졸 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
WO2008030469A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Merial Limited Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
JP5206993B2 (ja) 2007-03-07 2013-06-12 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
BRPI0808985B1 (pt) 2007-03-16 2020-12-22 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd composição herbicida e métodos para preparar a referida composição e para controlar vegetação indesejada
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
MX2009010071A (es) 2007-04-10 2009-10-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de aril isoxazolina insecticidas.
MX2009011852A (es) 2007-05-03 2009-12-11 Merial Ltd Composiciones que comprenden compuestos macrolidos de alcoxieter de c-13 y compuestos de fenilpirazol.
AU2008247327B2 (en) 2007-05-07 2013-08-22 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
SI2155699T1 (sl) 2007-05-15 2015-12-31 Merial, Inc. Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
ES2445651T3 (es) * 2007-06-13 2014-03-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidas de isoxazolina
EP2455755A3 (en) 2007-06-22 2012-08-15 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Proteaoglycan-4 as marker for chronic renal failure
TWI430995B (zh) * 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
JP5349303B2 (ja) 2007-06-27 2013-11-20 日産化学工業株式会社 ３−ヒドロキシプロパン−１−オン化合物、２−プロペン−１−オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
CN101686962B (zh) 2007-06-29 2012-05-23 辉瑞大药厂 驱虫药联合用药
JP5316808B2 (ja) 2007-06-29 2013-10-16 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
KR20100064382A (ko) 2007-09-10 2010-06-14 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 치환 이속사졸린 화합물 및 유해생물 방제제
CN101809004B (zh) * 2007-10-03 2012-12-26 杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的萘异噁唑啉化合物
KR101608456B1 (ko) 2008-07-09 2016-04-01 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 안식향산 아미드 화합물의 제조 방법
WO2010003923A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Basf Se Pestcidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
CA2732217A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Peter Renold Insecticidal compounds
JP5614853B2 (ja) 2008-10-21 2014-10-29 メリアル リミテッド チオアミド化合物、その製造方法及び使用方法
MY153715A (en) 2008-11-14 2015-03-13 Merial Ltd Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
PT2379537E (pt) 2008-12-19 2012-12-27 Novartis Ag Compostos orgânicos
JP5715065B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 有害動物を駆除するための置換アミジン化合物
WO2010084067A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2010108733A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
BRPI1006543A2 (pt) 2009-04-01 2015-08-25 Basf Se "compostos de isoxazolina, composição agrícola, composição veterinária, uso de composto, método para o controle de pragas invertebradas, material de propagação de plantas e método para o tratamento, controle, prevenção ou proteção de animais contra infestação ou infecção por parasitas"
CN102471321A (zh) * 2009-07-06 2012-05-23 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的哒嗪化合物
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
EP2513104B1 (en) 2009-12-17 2016-03-16 Merial, Inc. Antiparasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
WO2011092287A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
WO2011104089A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of isoxazoline derivatives
EP2538788A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
BR112012021238A2 (pt) 2010-02-25 2016-06-21 Syngenta Ltd misturas pesticidas contendo derivados de isoxazolina e um fungicida
CN102933563A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 Ah美国42有限责任公司 作为杀虫剂和杀螨剂的取代的3,5-二苯基异噁唑啉衍生物
EP2576523B1 (en) * 2010-05-27 2016-01-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Crystalline form of 4-[5 - [3 -chloro-5 -(trifluoromethyl)phenyl] -4,5 -dihydro-5 -(trifluoromethyl)-3 - isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1- naphthalenecarboxamide
US20130261069A1 (en) 2010-06-09 2013-10-03 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
US20130203591A1 (en) 2010-06-09 2013-08-08 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
US20130210623A1 (en) 2010-06-09 2013-08-15 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
EP2601190B1 (en) 2010-08-05 2018-07-04 Zoetis Services LLC Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
ES2793481T3 (es) 2010-09-24 2020-11-16 Zoetis Services Llc Oximas de isoxazolina como agentes antiparasitarios
MX2013003684A (es) 2010-10-12 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Productos masticables blandos no basados en almidon.
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
KR101992589B1 (ko) 2010-12-27 2019-06-24 인터벳 인터내셔널 비.브이. 글리코푸롤을 포함하는 국소 적용 이속사졸린 제제
CN103260621B (zh) 2010-12-27 2016-08-24 英特维特国际股份有限公司 外用局部异噁唑啉制剂
US20130324538A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Noëlle Gauvry Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
BR112013023068B8 (pt) 2011-03-10 2022-11-22 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina espirocíclica, seu uso e seu processo de preparação, e composições veterinárias
EP2683713B1 (en) 2011-03-10 2015-04-22 Novartis Tiergesundheit AG Isoxazole derivatives
PH12014500537A1 (en) 2011-09-12 2014-04-21 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) * 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
WO2013150055A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Intervet International B.V. Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014009429A (es) 2014-11-10
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
GB2514951B (en) 2019-11-06
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
AR124687A2 (es) 2023-04-26
FI20145771A7 (fi) 2014-09-05
NZ731588A (en) 2018-11-30
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
DK180038B1 (en) 2020-01-30
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
IL233888A (en) 2017-09-28
IL251647B (en) 2018-01-31
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
MD4577C1 (ro) 2019-02-28
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
SMT202100261T1 (it) 2021-07-12
SMT201900312T1 (it) 2019-07-11
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
SE540796C2 (en) 2018-11-13
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
LT2811998T (lt) 2019-02-25
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
AR089910A1 (es) 2014-10-01
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
TWI632910B (zh) 2018-08-21
MX380711B (es) 2025-03-12
GT201400172A (es) 2017-08-24
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
GB2569249C (en) 2021-03-03
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
DK201470535A (en) 2014-09-03
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
PT3061454T (pt) 2021-05-12
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
PT109395B (pt) 2020-10-01
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
CA2966703C (en) 2020-12-22
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
US9259417B2 (en) 2016-02-16
IL251647A0 (en) 2017-06-29
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
FI20145771L (fi) 2014-09-05
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
CA2863498C (en) 2017-10-03
CN110403937A (zh) 2019-11-05
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
NO344062B1 (no) 2019-08-26
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
TW201731505A (zh) 2017-09-16
NZ746271A (en) 2020-05-29
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
LT3216448T (lt) 2019-06-10
ME03389B (me) 2020-01-20
NI201400841A (es) 2014-10-24
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
NI201400842A (es) 2014-10-24
PT109395A (pt) 2016-10-03
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
MX2020002188A (es) 2021-03-18
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
US9931320B2 (en) 2018-04-03
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
UY34617A (es) 2013-09-30
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
ME03323B (me) 2019-10-20
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
AR116415A2 (es) 2021-05-05
IL233888A0 (en) 2014-09-30
CN110251509A (zh) 2019-09-20
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
CR20140369A (es) 2014-11-05
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
DK179451B1 (da) 2018-10-17
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
FI128926B (en) 2021-03-15
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
TWI641370B (zh) 2018-11-21
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
PT3216448T (pt) 2019-07-08
HK1223023A1 (en) 2017-07-21
CN104168900A (zh) 2014-11-26
RU2018121905A3 (sr) 2020-09-11
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
GEP201706772B (en) 2017-11-27
UY39500A (es) 2021-12-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
NZ628144A (en) 2016-09-30
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
BR112014019262A2 (sr) 2017-06-20
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
TW201336495A (zh) 2013-09-16
GB2569249A (en) 2019-06-12
GB2514951A (en) 2014-12-10
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
UA129512C2 (uk) 2025-05-21
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
TW201916879A (zh) 2019-05-01
US10596156B2 (en) 2020-03-24
PT2811998T (pt) 2019-02-21
SMT201900083T1 (it) 2019-02-28
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
NI201400084A (es) 2014-10-24
NZ719079A (en) 2017-09-29
GB2569249B (en) 2019-11-13
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
NO345058B1 (no) 2020-09-14
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
GB2514951C (en) 2020-11-04
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
MY167560A (en) 2018-09-14
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
RS58370B1 (sr) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10596156B2 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK40043434A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1223023B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1199708B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof