[go: up one dir, main page]

MD4577C1 - Compoziţii masticabile de uz veterinar care conţin agent activ izoxazolinic şi utilizarea acestora în tratamentul sau prevenirea unei infestări sau infecţii parazitare - Google Patents

Compoziţii masticabile de uz veterinar care conţin agent activ izoxazolinic şi utilizarea acestora în tratamentul sau prevenirea unei infestări sau infecţii parazitare Download PDF

Info

Publication number
MD4577C1
MD4577C1 MDA20140093A MD20140093A MD4577C1 MD 4577 C1 MD4577 C1 MD 4577C1 MD A20140093 A MDA20140093 A MD A20140093A MD 20140093 A MD20140093 A MD 20140093A MD 4577 C1 MD4577 C1 MD 4577C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
peg
solvent
binder
soft chewable
compositions
Prior art date
Application number
MDA20140093A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140093A2 (ro
MD4577B1 (ro
Inventor
Марк Д. Солл
Дайен Ларсен
Сьюзан Манчини Кэйди
Питер Чейфец
Изабела Галеска
Сайцзюнь Гун
Original Assignee
Merial Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4577(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Inc. filed Critical Merial Inc.
Publication of MD20140093A2 publication Critical patent/MD20140093A2/ro
Publication of MD4577B1 publication Critical patent/MD4577B1/ro
Publication of MD4577C1 publication Critical patent/MD4577C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la medicina veterinară, în special la compoziţii orale de uz veterinar, conţinând un agent activ izoxazolinic în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic, şi la utilizarea acestor compoziţii în tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal.

Description

Această cerere revendică beneficiul priorităţii cererii provizorii US nr. 61/595463 depusă la 06 februarie 2012, care este încorporată aici prin referinţă în întregime.
Prezenta invenţie se referă la compoziţii orale de uz veterinar care conţin cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică pentru controlul ectoparaziţilor şi/sau endoparaziţilor la animale; utilizarea acestor compoziţii pentru controlul ectoparaziţilor şi/sau endoparaziţilor, precum şi metode pentru prevenirea sau tratarea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animale.
Animalele inclusiv mamiferele şi păsările sunt adesea sensibile la infestări/infecţii cu paraziţi. Aceşti paraziţi pot fi ectoparaziţi sau endoparaziţi. Animalele domestice, cum ar fi câinii şi pisicile, sunt adesea infestate cu unul sau mai mulţi dintre următorii ectoparaziţi:
- purici (de exemplu Ctenocephalides spp., cum ar fi Ctenocephalides felis şi alţii asemenea);
- căpuşe (de exemplu Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., Haemaphysalis spp. şi altele asemenea);
- acarieni (de exemplu Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp. şi alţii asemenea);
- păduchi (de exemplu Trichodectes spp., Felicola spp., Linognathus spp. şi alţii asemenea);
- ţânţari (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. şi alţii asemenea); şi
- muşte (Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp. şi altele asemenea).
Puricii sunt o problemă, deoarece nu numai că afectează în mod negativ starea de sănătate a animalului sau omului, dar şi provoacă, de asemenea, mult stres psihologic. Mai mult decât atât, puricii pot, de asemenea, transmite agenţi patogeni la animale şi la om, cum ar fi cestode (Dipylidium caninum).
În mod similar, căpuşele sunt, de asemenea, dăunătoare pentru sănătatea fizică şi/sau psihică a animalului sau omului. Cu toate acestea, cea mai gravă problemă asociată cu căpuşele este că acestea sunt purtătoare de agenţi patogeni care afectează atât oamenii, cât şi animalele. Bolile majore care pot fi transmise de căpuşe includ borelioza (boala Lyme provocată de Borrelia burgdorferi), babesioza (sau piroplasmoza provocată de Babesia spp.) şi rickettsioza (de exemplu, febra pătată a Munţilor Stâncoşi). Căpuşele elimină, de asemenea, toxine care pot produce inflamarea sau paralizia în gazdă. Ocazional, aceste toxine pot fi fatale pentru gazdă.
Animalele şi oamenii, de asemenea, suferă de infecţii endoparazitare cauzate de viermi paraziţi clasificaţi ca cestode (tenii), nematode (ascarizi) şi trematode (platode sau plathelminţi). Aceşti paraziţi provoacă o varietate de stări patologice la animalele domestice, inclusiv câini, pisici, porci, oi, cai, vite şi păsări de curte. Paraziţii nematode care apar în tractul gastrointestinal al animalelor şi oamenilor includ pe cei din genurile Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus , Cyathostomum şi Parascaris printre altele, şi cei care se găsesc în vasele sangvine sau alte ţesuturi şi organe includ Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria şi etapele extra intestinale ale Strongyloides, Toxocara şi Trichinella. Agenţii terapeutici sunt administraţi animalelor printr-o varietate de căi.
Aceste căi includ, de exemplu, ingestia orală, aplicarea topică sau administrarea parenterală. Calea particulară selectată de medic depinde de factori cum ar fi proprietăţile fizico-chimice ale agentului farmaceutic sau terapeutic, starea gazdei şi economia. În anumite cazuri, este convenabil şi eficient de a administra medicamentele de uz veterinar oral prin plasarea agentului terapeutic într-o matrice solidă sau lichidă, care este potrivită pentru administrare orală. Aceste metode includ formulări de livrare a medicamentelor masticabile. Problema asociată cu administrarea formulărilor orale la animale este că agentul terapeutic oferă deseori un gust, aromă sau textură neplăcută, care provoacă animalele să respingă compoziţia. Acest lucru este exacerbat în continuare de compoziţii care sunt greu şi dificil de înghiţit.
Compoziţiile orale de uz veterinar sub formă de compoziţii moi masticabile („rumegături moi”) sau tablete masticabile care sunt gustoase sunt, de obicei, convenabile pentru a se administra la anumite animale, în special pisici şi câini, şi pot fi utilizate în mod eficient pentru a doza medicina de uz veterinar la aceste animale. Cu toate acestea, multe compoziţii orale care conţin agenţi activi cu un gust amar sau neplăcut nu sunt bine acceptate de către pisici şi câini. Mai mult decât atât, atunci când biodisponibilitatea unui agent activ dintr-o formă medicamentoasă orală nu este suficientă sau este variabilă, expunerea necesară a animalului la ingredientul activ poate să nu fie suficientă pentru a asigura eficacitatea dorită. Probleme cum ar fi acestea de multe ori conduc la eficacitatea şi controlul sub-optim sau redus al paraziţilor.
Formele medicamentoase masticabile pentru livrarea medicamentelor sunt bine cunoscute în tehnologia farmaceutică. Este cunoscut în industria farmaceutică că acţiunea de mestecare măreşte suprafaţa ingredientului activ disponibil şi poate creşte rata de absorbţie prin tractul digestiv. Sistemele masticabile sunt, de asemenea, avantajoase în cazul în care este dezirabilă prepararea unui ingredient activ disponibil local la zonele gurii sau gatului atât pentru efectele locale şi/sau absorbţia sistemică. Mai mult, formele medicamentoase masticabile sunt, de asemenea, utilizate pentru a uşura administrarea medicamentului la pacienţii pediatrici şi geriatrici. Exemple de forme medicamentoase masticabile pot fi găsite în brevetele US 6387381; 4284652; 4327076; 4935243; 6270790; 6060078; 4609543 şi 5753255, toate încorporate aici prin referinţă.
Gustul plăcut şi „simţul palatal” sunt caracteristici importante care trebuie luate în considerare la furnizarea unei forme medicamentoase, sau matrice, pentru un preparat farmaceutic sau medicinal activ. Din nefericire, multe preparate farmaceutice şi alte ingrediente active au un gust amar sau altfel negustos, sau un simţ palatal neplăcut, datorită granulozităţii sau calcarozităţii compusului, sau ambelor. Aceste caracteristici fac dificilă includerea acestor substanţe active în stadiul actual al tehnicii pentru forme medicamentoase masticabile deoarece gustul şi/sau simţul palatal neplăcut face mai puţin probabilă obţinerea respectării de către utilizator a regimului şi schemei de tratament. Formele medicamentoase orale de uz veterinar care nu sunt gustoase pentru animalul tratat rezultă în acceptarea redusă a medicamentului de către animal şi un nivel scăzut de respectare a regimului şi schemei de tratament. Astfel, există o necesitate de forme medicamentoase orale de uz veterinar îmbunătăţite care sunt gustoase şi bine acceptate de animalul tratat.
O altă provocare cu compoziţiile orale de uz veterinar, în special compoziţiile masticabile moi, este că eliberarea şi dizolvarea agentului activ din compoziţie după ce este ingerat de animal poate fi variabilă şi incompletă. Acest lucru conduce la variabilitate în cantitatea de medicament care este absorbită din tractul digestiv al animalului.
Brevetul US 7955632 (încorporat aici prin referinţă) descrie vehicule medicamentoase masticabile moi gustoase, comestibile pentru livrarea ingredientelor active farmaceutic acceptabile la un animal şi procedeele de realizare a acestora.
US 2004/0037869 A1 şi WO 2004/016252 la Cleverly et al. (încorporate aici prin referinţă) descriu un produs non-animalcare conţine formulări de uz veterinar, inclusiv formulări şi tablete masticabile de uz veterinar, care conţin cel puţin un agent activ farmaceutic şi nu conţin produse de origine animală.
US 2004/0151759 A1 şi WO 2005/062782 la Cleverly et al. (încorporate aici prin referinţă) descriu un produs non-animal care conţine formulări de uz veterinar care conţin a) cel puţin o nodulisporamidă sau un derivat al acidului nodulisporic; sau b) o combinaţie care conţine i) cel puţin o avermectină sau derivat de milbemicină; şi ii) cel puţin unul dintre praziquantel sau pirantel.
WO 2009 / 02451A2 şi US 2011/0059988 la Heckeroth et al. descriu diverse compoziţii antiparazitare care conţin agenţi activi de izoxazolină pentru controlul paraziţilor pe animale. Compoziţiile includ compoziţii pentru administrare orală.
În mod traditional, în formulările veterinare, gustul a fost obţinut prin includerea produselor secundare de origine animală sau aromelor derivate din surse animale în formulare. De exemplu, se obişnuieşte să se includă excipienţi, cum ar fi praf de pui, praf de ficat, carne de vită, şuncă, peşte sau produse derivate din piele tăbăcită în vârtej în beţişoarele, oscioarele din subproduse presate care se dau câinilor să roadă pentru a face mestecarea atrăgătoare şi gustoasă pentru câine. A se vedea, de exemplu, brevetul US 6086940; Brevetul US 6093441; Brevetul US 6159516; Brevetul US 6110521; Brevetul US 5827565; Brevet US 6093427, toate la Axelrod et al. (toate încorporate aici prin referinţă).
În pofida compoziţiilor care conţin agenţi activi antiparazitari descrise în documentele de mai sus, există o necesitate de compoziţii orale de uz veterinar gustoase la gust, care sunt bine acceptate de către animalele tratate şi metode cu durata îmbunătăţită de eficacitate, biodisponibilitate şi spectru de acoperire pentru a proteja animalele împotriva endoparaziţilor şi/sau ectoparaziţilor. Compoziţiile optime trebuie să fie gustoase şi bine acceptate de către animale, să furnizeze o bună biodisponibilitate orală, să fie eficace împotriva paraziţilor externi şi/sau interni, să aibă un debut rapid al activităţii, să aibă o durată lungă de activitate şi să fie inofensive pentru animale şi/sau deţinătorii lor umani. Această invenţie soluţionează această necesitate.
Orice cereri de mai sus, precum şi toate documentele citate aici sau în timpul examinării („documente citate în cerere”) şi toate documentele citate sau la care se face referire în documentele citate în cerere, precum şi toate documentele citate sau la care se face referire aici („documente citate aici”), precum şi toate documentele citate sau la care se face referire în documentele citate aici, împreună cu orice instrucţiuni ale producătorului, descrieri, caracterictici tehnice ale produsului şi fişele tehnologice ale produsului pentru toate produsele menţionate în acest document sau în orice document încorporat aici prin referinţă, sunt încorporate aici prin referinţă, şi pot fi folosite în practica de realizare a invenţiei.
Referirea sau identificarea oricărui document în această cerere nu este o admitere a faptului că un astfel de document este disponibil ca stadiu al tehnicii pentru prezenta invenţie.
Esenţa invenţiei
Prezenta invenţie se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin cel puţin un agent activ antiparazitar cu acţiune sistemică şi utilizarea lor pentru controlul paraziţilor externi şi/sau interni în sau pe animalele cu sânge cald şi păsări. În conformitate cu această invenţie, s-a descoperit că aceste compoziţii orale oferă surprinzător biodisponibilitatea deosebit de ridicată a agentului activ, care rezultă în nivele plasmatice suficiente pentru a asigura o protecţie excelentă împotriva paraziţilor pentru o perioadă lungă de timp, incomparabile cu compoziţiile orale de uz veterinar cunoscute. Compoziţiile orale ale invenţiei sunt deosebit de gustoase şi oferă profiluri dezirabile de siguranţă pentru animalele cu sânge cald şi păsări, oferind în acelaşi timp o protecţie excelentă împotriva paraziţilor. În plus, s-a descoperit că o singură administrare a compoziţiei invenţive prezintă, în general, activitate puternică împotriva unuia sau mai multor ectoparaziţi şi/sau endoparaziţi cu un debut mai rapid al activităţii şi, în acelaşi timp, o durată lungă de eficacitate.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile de uz veterinar ale invenţiei sunt în mod avantajos sub formă de formulări masticabile moi care sunt gustoase pentru animale, inclusiv pisici şi câini. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei sunt sub formă de tabletă masticabilă.
Invenţia cuprinde utilizări ale compoziţiilor masticabile moi de uz veterinar pentru tratamentul şi/sau profilaxia infecţiilor şi infestărilor parazitare ale animalelor (fie sălbatice sau domestice), inclusiv ale animalelor de companie şi vitelor domestice în scopul curăţirii acestor gazde de paraziţi întâlniţi frecvent la astfel de animale. Animalele care pot beneficia de compoziţiile orale inventive includ, dar nu sunt limitate la, pisici, câini, cai, găini, oi, capre, porci, curcani şi vite cornute, printre altele.
Invenţia prevede, de asemenea, metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animale, care cuprind administrarea la animal a unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie a invenţiei care conţine cel puţin un paraziticid cu acţiune sistemică. Surprinzător, s-a constatat că compoziţiile şi formulările inventive descrise aici au un spectru larg de eficacitate superioară împotriva ectoparaziţilor şi/sau endoparaziţilor dăunători mai rapid şi pe o durată mai lungă în comparaţie cu compoziţii de uz veterinarorale cunoscute în domeniu.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin cantităţi eficiente dintr-un a) (i) cel puţin un agent activ de izoxazolină; sau
(ii) cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva paraziţilor interni, în care agentul activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva paraziţilor interni este una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora; sau
(iii) o combinaţie de cel puţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I) şi cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică suplimentar, în care agentul activ cu acţiune sistemică este una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi arilpirazoli, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora; şi b) un purtător acceptabil farmaceutic.
Într-un exemplu de realizare, agentul activ de izoxazolină are formula (I) de mai jos unde variabilele A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W şi n sunt definite aici:
(I).
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei conţin un compus izoxazolină cu formula (II), (III) sau (IV) descris aici.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I), în care W este O, R1 este CF3, B2 este CH, B1 este C-Cl, B3 este C-CF3, fiecare dintre A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 este CH; R4 este H şi R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3. În unele exemple de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar şi metodele conţin 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă (Compusul A) ca agent activ de izoxazolină.
În încă alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile conţin un Compus B de izoxazolină sau Compus 1.001-1.025 sau Compus 2.001-2.018 descris mai jos.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei pot include cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari. Într-un exemplu de realizare, compoziţia poate conţine cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu cel puţin un agent activ de lactonă macrociclică, inclusiv, dar nu limitat la, un compus de avermectină sau milbemicină. În unele exemple de realizare, agentul activ de avermectină sau milbemicină este eprinomectină, ivermectină, selamectină, abamectină, emamectină, latidectină, lepimectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicinoximă sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi agenţi de umplutură, unul sau mai mulţi agenţi de aromatizare, unul sau mai mulţi lianţi, unul sau mai mulţi solvenţi, unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă, unul sau mai mulţi umezitori şi, opţional, un antioxidant sau un conservant.
Este un obiectiv al invenţiei să nu cuprindă în invenţie orice produs, procedeu de preparare a produsului, sau metodă de utilizare a produsului cunoscute anterior, astfel încât solicitanţii să-şi rezerve dreptul şi prin aceasta să dezvăluie o renunţare la orice produs, procedeu sau metodă cunoscute anterior. Se constată în continuare că invenţia nu intenţionează să cuprindă în sfera de aplicare a invenţiei orice produs, procedeu sau preparare a produsului sau metodă de utilizare a produsului, care nu este conformă cu cerinţele de descriere suficientă scrise USPTO (35 U.S.C. §112, primul paragraf) sau OEB (articolul 83 din CEB), astfel ca solicitanţii să-şi rezerve dreptul şi prin aceasta să dezvăluie o renunţare la orice produs, procedeu de preparare a produsului sau metodă de utilizare a produsului descrise anterior.
Acestea şi alte exemple de realizare sunt descrise sau sunt evidente din şi cuprinse de descrierea detaliată care urmează mai jos.
Descrierea succintă a desenelor
Următoarea descriere detaliată, dată prin exemplu, dar care nu intenţionează să limiteze invenţia numai la exemplele de realizare specifice descrise, pot fi cel mai bine înţeleasă în legătură cu desenele însoţitoare, în care:
Figura 1 reprezintă o diagramă care arată dizolvarea medie a compoziţiilor masticabile moi de 2 grame conform invenţiei care conţin aproximativ 2,3% (m/m) de Compus A care au fost stocate la 25° şi 60% umiditate relativă (UR).
Figura 2 reprezintă o diagramă care arată dizolvarea medie a compoziţiilor masticabile moi de 2 grame conform invenţiei care conţin aproximativ 2,3% (m/m) de Compus A care au fost stocate la 40° şi 75% umiditate relativă (UR).
Figura 3 reprezintă o diagramă care arată dizolvarea medie a compoziţiilor masticabile moi de 4 grame conform invenţiei care conţin aproximativ 2,3% (m/m) de Compus A care au fost stocate la 25° şi 60% umiditate relativă (UR).
Figura 4 reprezintă o diagramă care arată dizolvarea medie a compoziţiilor masticabile moi de 4 grame conform invenţiei care conţin aproximativ 2,3% (m/m) de Compus A care au fost stocate la 40° şi 75% umiditate relativă (UR).
Figura 5 prezintă concentraţia plasmatică a Compusului A la câini în timp după administrarea compoziţiilor masticabile moi cu doze de 20 mg/kg şi 40 mg/kg comparativ cu administrarea Compusului A într-o soluţie pe bază de polietilenglicol/alcool.
Descrierea detaliată
Prezenta invenţie se referă la compoziţii orale de uz veterinar inventive şi noi care conţin cel puţin un paraziticid cu acţiune sistemică împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile de uz veterinar sunt sub forma unei compoziţii masticabile moi. Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile orale de uz veterinar sunt sub forma unei tablete masticabile. Fiecare dintre compoziţiile invenţiei este gustoasă pentru animal şi prevede administrarea cu uşurinţă a conţinutului la animal. Aceste compoziţii asigura o protecţie eficientă surprinzător a animalelor împotriva paraziţilor pentru o perioadă lungă de timp, oferind în acelaşi timp un debut mai rapid al acţiunii. S-a constatat în mod surprinzător că compoziţiile invenţiei au o biodisponibilitate deosebit de ridicată, cu absorbţia rapidă a agentului activ în fluxul sangvin al animalului. Biodisponibilitatea excepţională a compoziţiilor este rezultatul combinaţiei componentelor inactive ale compoziţiilor împreună cu proprietăţile agentului activ. Într-un exemplu de realizare a invenţiei, biodisponibilitatea excepţional de mare a unui ingredient activ de izoxazolină din compoziţiile orale de uz veterinar împreună cu timpul de înjumătăţire intrinsec al agentului activ in organism şi potenta sa asigură eficacitatea de lungă durată incomparabilă asupra ectoparaziţilor de la o formă medicamentoasă orală. Acest efect este destul de surprinzător şi neaşteptat.
Invenţia prevede, de asemenea, metode pentru tratamentul şi/sau profilaxia infecţiilor şi infestărilor parazitare ale animalelor, care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie de uz veterinarorală a invenţiei la animal. Invenţia prevede, de asemenea, utilizări ale compoziţiilor inventive în tratamentul şi/sau profilaxia infecţiilor şi/sau infestărilor parazitare şi la fabricarea unui medicament pentru tratamentul şi/sau profilaxia infecţiilor şi/sau infestărilor parazitare la animale.
Compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate. Invenţia include cel puţin următoarele caracteristici:
(a) compoziţii orale de uz veterinar apetisante, inclusiv compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care asigură o eficacitate superioară împotriva paraziţilor care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(b) compoziţii orale de uz veterinar apetisante care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I), formula (II), formula (III) sau formula (IV), care asigura concentraţii plasmatice extrem de ridicate şi biodisponibilitatea agentului activ de izoxazolină;
(c) compoziţii orale de uz veterinar apetisante care prezintă eficacitate superioară cu acţiune rapidă, care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un compus de izoxazolină cu formula (I), formula (II), formula (III) sau formula (IV) descris aici, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(d) compoziţii orale de uz veterinar apetisante care prezintă acţiune rapidă superioara şi eficacitate de lungă durată, care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un Compus A de izoxazolină, Compus B, Compus 1.001-1.025 sau Compus 2.001-2.018 descris aici împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(e) compoziţii orale de uz veterinar apetisante care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide, unul sau mai mulţi arilpirazoli sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, în combinaţie cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(f) compoziţii orale de uz veterinar apetisante care prezintă eficacitate superioară cu acţiune rapidă şi de lungă durată, care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un Compus A de izoxazolină, Compus B, Compus 1.001-1.025 sau Compus 2.001-2.018 descris aici, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(g) compoziţii orale de uz veterinar apetisante, inclusiv compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un paraziticid sistemic-activ care este activ împotriva paraziţilor interni împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
(h) compoziţii orale de uz veterinar apetisante, inclusiv compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ paraziticid sistemic-activ care este activ împotriva paraziţilor interni selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora;
(i) o compoziţie orală masticabilă care conţine un agent activ de izoxazolină cu formulele (I), (II), (III) sau formula (IV) pentru utilizare în tratamentul sau profilaxia unei infecţii sau infestări parazitare la un animal;
(j) o compoziţie orală masticabilă care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva paraziţilor interni selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, pentru utilizare în tratamentul sau profilaxia unei infecţii sau infestări parazitare la un animal;
(k) metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la un animal care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie orală de uz veterinar a invenţiei care conţine cel puţin un compus de izoxazolină împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(l) metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la un animal care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie orală de uz veterinar a invenţiei care conţine cel puţin o izoxazolină cu formula (I), formula (II), formula (III) sau formula (IV), singură sau în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide, unul sau mai mulţi arilpirazoli sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(m) metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la un animal care cuprind administrarea la un animal a unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie orală de uz veterinar a invenţiei care conţine cel puţin un Compus A de izoxazolină, Compus B, Compus 1.001-1.025 sau Compus 2.001-2.018 descris aici în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(n) metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la un animal care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente de compoziţie orală de uz veterinar a invenţiei care conţine cel puţin un Compus A de izoxazolină, Compus B, Compus 1.001-1.025 sau Compus 2.001 -2.018, singur sau în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide, unul sau mai mulţi arilpirazoli sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic;
(o) metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor endoparazite la un animal cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de o compoziţie orală de uz veterinar, incluzând compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ paraziticid cu acţiune sistemic-activ care este activ împotriva paraziţilor interni selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora;
(p) utilizarea compoziţiilor orale de uz veterinar ale invenţiei care conţin cel puţin un compus de izoxazolină cu formula (I), formula (II), formula (III) sau formula (IV), singur sau în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide, unul sau mai mulţi arilpirazoli sau unul sau mai mulţi agenţi de activi ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic în prevenirea sau tratamentul paraziţilor la animale;
(q) utilizarea compoziţiilor orale de uz veterinar ale invenţiei care conţin cel puţin unul dintre Compusul A, Compusul B, Compusul 1.001-1.025 sau Compusul 2.001-2.018, singur sau în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide, unul sau mai mulţi arilpirazoli sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic în tratamentul şi/sau prevenirea unei infecţii şi infestări parazitare la un animal;
(r) utilizarea unui agent activ de izoxazolină cu formulele (I), (II), (III) sau (IV) la prepararea unei compoziţii masticabile orale de uz veterinar pentru tratamentul unei infecţii sau infestări parazitare la un animal;
(s) utilizarea compoziţiilor orale de uz veterinar ale invenţiei care conţin cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică, care este activ împotriva paraziţilor interni selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic în tratamentul şi/sau prevenirea unei infecţii parazitare la un animal; sau o combinaţie a acestora; şi
(t) utilizarea a cel puţin un agent antiparazitar sistemic-activ care este activ împotriva paraziţilor interni selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, la prepararea unei compoziţii masticabile orale de uz veterinar pentru tratamentul unei infecţii sau infestări parazitare la un animal.
În această descriere şi în revendicări, termenii cum ar fi „ care conţin”, „conţinând”, „cuprinzând” şi „având” şi alţii asemenea pot avea semnificaţia atribuită acestora în Legea SUA privind Brevetele şi pot însemna „include”, „incluzând” şi altele asemenea; „constând în mod esenţial din” sau „constă în mod esenţial” are, de asemenea, semnificaţia atribuită în Legea SUA privind brevetele şi termenul este deschis pentru a permite prezenţa a mai mult de ceea ce este recitat atât timp cât caracteristicile de bază sau noi ale aceluia care este recitat nu sunt modificate de prezenţa a mai mult de ceea ce este recitat, dar exclude exemplele de realizare din stadiul tehnicii.
Definiţii
Termenii utilizaţi aici vor avea sensul lor obişnuit în domeniu, dacă nu se prevede altfel. Fragmentele organice menţionate în definiţiile variabilelor cu formula (I) sunt - ca şi termenul halogen - termeni colectivi pentru listele individuale ale membrilor grupului individual. Prefixul Cn-Cm indică în fiecare caz numărul posibil de atomi de carbon în grupare.
Termenul „animal” ,astfel cum este utilizat aici, include toate mamiferele, păsările şi peştii şi, de asemenea, să includă toate animalele vertebrate. Animalele includ, dar nu sunt limitate la, pisici, câini, vite, pui, curcani, cerbi, capre, cai, lame, porci, oi, iaci, rozătoare şi păsări. Acesta include, de asemenea, un animal individual în toate etapele de dezvoltare, inclusiv etapele embrionare şi fetale. În unele exemple de realizare, animalul va fi un animal non-uman.
Expresia „cantitate eficientă”, astfel cum este utilizat aici, înseamnă o concentraţie a agentului activ în compoziţie suficientă pentru a produce un răspuns biologic dorit la parazitul(ţii) ţintă după administrarea compoziţiei la animal, măsurată prin metodele cunoscute în domeniu şi/sau descrise în exemplele de aici. În unele exemple de realizare, o „cantitate eficientă” de agent activ în compoziţie va oferi o eficacitate de cel puţin 70% împotriva parazitului ţintă în comparaţie cu un grup de control netratat. În alte exemple de realizare, „o cantitate eficientă” de agent activ va asigura o eficacitate de cel puţin 80% sau cel puţin 85% în comparaţie cu grupurile de control netratate. Mai tipic, „o cantitate eficientă” de agent activ va asigura o eficacitate de cel puţin 90%, cel puţin 93%, cel puţin 95% sau cel puţin 97% împotriva parazitului ţintă. În anumite exemple de realizare, inclusiv prevenirea Dirofilaria immitis, termenul „cantitate eficientă” poate produce o eficacitate de 100%.
Astfel cum sunt utilizaţi aici, termenii „cu acţiune sistemică” sau „sistemic activ” vor fi înţeleşi în sensul că compuşii activi sunt activi atunci când sunt administraţi pe cale orală şi poate fi distribuit prin plasmă şi/sau ţesuturile animalului tratat şi acţionează asupra parazitului atunci când o raţie de sânge este suptă de parazit sau atunci când parazitul vine în contact cu agentul activ.
Astfel cum este utilizat aici, prin termenul „ingrediente amilacee” se înţelege acele produse alimentare care conţin o preponderenţă de amidon şi/sau un material amilaceu. Exemple de ingrediente amilacee sunt boabele de cereale şi/sau făina obţinută la măcinarea boabelor de cereale, cum ar fi porumb, ovăz, grâu, milo, orz, orez, şi diverse produse secundare de măcinare a acestor boabe de cereale, cum ar fi faină din deşeuri furajere de grâu, crupe mărunte, nutreţuri combinate, tărâţe de grâu, făină furajeră, crupe de ovăz, produs furajer din amestec uscat de tărâţe, germeni şi particule de endospermă de porumb şi alte astfel de materiale. De asemenea, incluse ca surse de ingrediente amilacee sunt umpluturile alimentare din tuberculi, cum ar fi cartofi, tapioca şi altele asemenea.
Astfel cum este utilizat aici, termenul „apetisant” înseamnă o compoziţie orală de uz veterinar, care este uşor acceptată de câini fără înduplecare sau cu înduplecare limitată. Compoziţiile apetisante sunt compoziţii care sunt consumate de cel puţin 75% din câini fără administrare manuală a compoziţiei.
Termenul „alchil” se referă la hidrocarburi primare, secundare sau terţiare saturate drepte, ramificate, ciclice, inclusiv cele având 1 la 20 atomi. În unele exemple de realizare, grupările alchil vor cuprinde grupările alchil C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 sau C1-C4. Exemplele de alchil C1-C10 includ, dar nu sunt limitate la, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2, 2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil şi decil şi izomerii lor. C1-C4-alchil reprezintă de exemplu metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil sau 1,1-dimetiletil.
Grupările alchil ciclice sau „cicloalchil”, care sunt cuprinse de alchil includ pe cele cu 3 până la 10 atomi de carbon având inele condensate unice sau multiple. În unele exemple de realizare, grupările cicloalchil includ grupările alchil ciclice C4-C7 sau C3-C4. Exemplele nelimitative de grupări cicloalchil includ adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil şi altele asemenea.
Grupările alchil descrise aici pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe fragmente selectate din grupul constând din alchil, halo, haloalchil, hidroxil, carboxil, acil, aciloxi, amino, alchil sau dialchilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, acid sulfonic, sulfat, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamonil, ester, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfină, tioester, tioeter, halogenură acidă, anhidridă, oximă, hidrazină, carbamat, acid fosfonic , fosfat, fosfonat sau orice altă grupare funcţională viabilă care nu inhibă activitatea biologică a compuşilor invenţiei, fie neprotejaţi sau protejaţi dacă este necesar, după cum este cunoscut specialiştilor în domeniu, de exemplu, ca în Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, încorporat aici prin referinţă.
Termenii inclusiv termenul „alchil”, cum ar fi „alchilcicloalchil”, „cicloalchilalchil”, „alchilamino” sau „dialchilamino” vor fi înţeleşi să cuprindă o grupare alchil astfel cum este definită mai sus legată la altă grupare funcţională, în care gruparea este legată de compus prin ultima grupare listată, astfel cum este înţeles de specialiştii în domeniu.
Termenul „alchenil” se referă atât la catene liniare şi ramificate de carbon, care au cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. În unele exemple de realizare, grupările alchenil pot include grupările alchenil C2-C20. În alte exemple de realizare, alchenil include grupările alchenil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 sau C2-C4. Într-un exemplu de realizare a alchenil, numărul de legături duble este 1-3, într-un alt exemplu de realizare a alchenil, numărul de legături duble este unu sau doi. Alte domenii de legături duble carbon-carbon şi numere de atomi de carbon sunt de asemenea incluse în funcţie de locaţia fragmentului alchenil pe moleculă. Grupările „C2-C10-alchenil” pot include mai mult de o legătură dublă în lanţ. Exemplele includ, dar nu sunt limitate la, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1 -propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1, 2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1-dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3 butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3 butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2-butenil, 1-etil-3-butenil, 2-etil 1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil şi 1-etil-2-metil-2-propenil.
„Alchinil” se referă atât la catene liniare şi ramificate de carbon care au cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Într-un exemplu de realizare a alchinil, numărul de legături triple este 1-3; într-un alt exemplu de realizare a alchinil, numărul de legături triple este unu sau doi. În unele exemple de realizare, grupările alchinil includ grupările alchinil C2-C20. În alte exemple de realizare, grupările alchinil pot include grupările alchinil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 sau C2-C4. Alte domenii de legături triple carbon-carbon şi numere de atomi de carbon sunt de asemenea contemplate în funcţie de locaţia fragmentului alchenil pe moleculă. De exemplu, termenul „C2-C10-alchinil” astfel cum este utilizat aici se referă la o grupare de hidrocarbură catenă liniară sau ramificată nesaturată având 2 până la 10 atomi de carbon şi conţinând cel puţin o legătură triplă, cum ar fi etinil, prop-1-in- 1-il, prop-2-in-1-il, n-but-1-in-1-il, n-but-1-in-3-il, n-but-1-in-4-il, n-but-2-in-1-il, n-pent-1-in-1-il, n-pent-1-in-3-il, n-pent-1-in-4-il, n-pent-1-in-5-il, n-pent-2-in-1-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3-metilbut- 1-in-3-il, 3-metilbut-1-in-4-il, n-hex-1-in-1-il, n-hex-1-in-3-il, n-hex-1 in-4-il, n-hex-1-in-5-il, n-hex-1-in-6-il, n-hex-2-in-1-il, n-hex-2-yn- 4-il, n-hex-2-in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3-in-1-il, n-hex-3-in-2-il, 3-metilpent-1-in-1-il, 3-metilpent-1-in-3-il, 3-metilpent-1-in-4-il, 3-metilpent-1-in-5-il, 4-metilpent-1-in-1-il, 4-metilpent-2-in-4-il sau 4-metilpent-2-in-5-il şi altele asemenea.
Termenul „haloalchil” se referă la o grupare alchil, astfel cum este definită aici, care este substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. De exemplu C1-C4-haloalchil include, dar nu se limitează la, clormetil, brommetil, diclormetil, triclormetil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clorfluormetil, diclorfluormetil, clordifluormetil, 1-cloretil, 1-brometil, 1-fluoretil, 2-fluoretil , 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-clor-2-fluoretil, 2-clor-2,2-difluoretil, 2,2-diclor-2-fluoretil, 2,2,2-tricloretil, pentafluoretil şi altele asemenea.
Termenul „haloalchenil” se referă la o grupare alchenil, astfel cum este definită aici, care este substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
Termenul „haloalchinil” se referă la o grupare alchinil, astfel cum este definită aici, care este substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
„Alcoxi” se referă la alchil-O-, în care alchil este astfel cum este definit mai sus. În mod similar, termenii „alcheniloxi”, „alchiniloxi”, „haloalcoxi”, „haloalcheniloxi”, „haloalchiniloxi”, „cicloalcoxi”, „cicloalcheniloxi”, „halocicloalcoxi” şi „halocicloalcheniloxi” se referă la grupările alchenil-O-, alchinil -O-, haloalchil-O-, haloalchenil-O-, haloalchinil-O-, cicloalchil-O-, cicloalchenil-O-, halocicloalchil-O- şi halocycloalkenyl-O-, respectiv, în care alchenil, alchinil, haloalchil, haloalchenil , haloalchinil, cicloalchil, cicloalchenil, halocicloalchil şi halocicloalchenil sunt astfel cum sunt definiţi mai sus. Exemplele de C1-C6-alcoxi includ, dar nu sunt limitate la, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1 metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2 dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1 metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1 dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3 dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetiropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi şi alţii asemenea.
Termenul „alchiltio” se referă la alchil-S, în care alchil este astfel cum este definit mai sus. În mod similar, termenii „halogenură de tioalchil”, „cicloalchiltio” şi alţii asemenea, se referă la haloalchil-S şi cicloalchil-S unde haloalchil şi cicloalchil sunt astfel cum sunt definiţi mai sus.
Termenul „alchilsulfinil” se referă la alchil-S(O)-, în care alchil este astfel cum este definit mai sus. În mod similar, termenul „haloalchilsulfinil” se referă la haloalchil-S(O)- unde haloalchil este astfel cum este definit mai sus.
Termenul „alchilsulfonil” se referă la alchil-S(O)2, în care alchil este astfel cum este definit mai sus. În mod similar, termenul „haloalchilsulfonil” se referă la haloalchil-S(O)2- unde haloalchil este astfel cum este definit mai sus.
Termenul alchilamino şi dialchilamino se referă la alchil-NH- şi (alchil)2N- unde alchil este astfel cum este definit mai sus. În mod similar, termenii „haloalchilamino” se referă la haloalchil-NH- unde haloalchil este astfel cum este definit mai sus.
Termenii „alchilcarbonil”, „alcoxicarbonil”, „alchilaminocarbonil” şi „dialchilaminocarbonil” se referă la alchil-C(O)-, alcoxi-C(O)-, alchilamino-C(O)- şi dialchilamino-C(O)- unde alchil, alcoxi, alchilamino şi dialchilamino sunt astfel cum sunt definiţi mai sus. În mod similar, termenii „haloalchilcarbonil”, „haloalcoxicarbonil”, „haloalchilaminocarbonil” şi „dihaloalchilaminocarbonil” se referă la grupările haloalchil-C(O)-, haloalcoxi-C(O)-, haloalchilamino-C(O)- şi dihaloalchilamino-C(O)- unde haloalchil, haloalcoxi, haloalchuilamino şi dihaloalchilamino sunt astfel cum sunt definiţi mai sus.
„Aril” se referă la o grupare carbociclică aromatică monovalentă cu de la 6 până la 14 atomi de carbon având un singur nucleu sau nucleuri condensate multiple. În unele exemple de realizare, grupările aril includ grupări aril C6-C10. Grupările aril includ, dar nu sunt limitate la, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil şi fenilciclopropil. Grupările aril pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe fragmente selectate dintre halogen, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, haloalchil, haloalchenil, haloalchinil, halocicloalchil, halocicloalchenil, alcoxi, alcheniloxi, alchiniloxi, haloalcoxi, haloalcheniloxi, haloalchiniloxi, cicloalcheniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalcheniloxi, alchiltio, haloalchiltio, cicloalchiltio, halocicloalchiltio, alchilsulfinil, alchenilsulfinil, alchinil-sulfinil, haloalchilsulfinil, haloalchenilsulfinil, haloalchinilsulfinil, alchilsulfonil, alchenilsulfonil, alchinilsulfonil, haloalchil-sulfonil, haloalchenilsulfonil, haloalchinilsulfonil, alchilamino, alchenilamino, alchinilamino, di(alchil)amino, di(alchenil)-amino, di(alchinil)amino sau trialchilsilil.
Termenul „aralchil” se referă la o grupare aril care este legată la compusul parental printr-o punte alchilenă diradicală, (-CH2-)n, unde n este 1-12 şi unde „aril” este astfel cum este definit mai sus.
„Heteroaril” se referă la o grupare aromatică monovalentă cu de la 1 până la 15 atomi de carbon, preferabil de la 1 până la 10 atomi de carbon, având unul sau mai mulţi heteroatomi de oxigen, azot şi sulf în nucleu, de preferinţă 1 până la 4 heteroatomi, sau 1 până la 3 heteroatomi. Heteroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidaţi. Astfel de grupări heteroaril pot avea un singur nucleu (de exemplu, piridil sau furil) sau nucleuri condensate multiple, cu condiţia că punctul de legare este printr-un atom de nucleu heteroaril. Heteroarililii preferaţi includ piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirolil, indolil, chinolinil, izochinolinil, chinazolinil, chuinoxalinil, furanil, tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, izotiazolil, pirazolil, benzofuranil şi benzotiofenil. Nucleurile heteroaril pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe fragmente astfel cum este descris mai sus pentru aril.
„Heterociclil”, „heterociclic” sau „heterociclo” se referă la grupări ciclice complet saturate sau nesaturate, de exemplu, sisteme inelare monociclice din 3 până la 7 atomi sau monociclice din 4 până la 7 atomi; biciclice din 7 până la 11 atomi sau triciclice din 10 până la 15 atomi, care au unul sau mai mulţi heteroatomi de oxigen, sulf sau azot în nucleu, de preferinţă 1 până la 4 sau 1 până la 3 heteroatomi. Heteroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidaţi şi heteroatomii de azot pot fi opţional cuaternizaţi.Gruparea heterociclică poate fi legată la oricare heteroatom sau atom de carbon al nucleului sau sistemului inelar şi poate fi nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mule fragmente astfel cum este descris pentru grupările aril de mai sus.
Exemplele de grupări heterociclice monociclice includ, dar nu sunt limitate la, pirolidinil, pirolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolinil, izoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furii, tetrahidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, 1,3-dioxolan şi tetrahidro-1,1 -dioxotienil, triazolil, triazinil, şi alţii asemenea.
Exemplele de grupări heterociclice biciclice includ, dar nu sunt limitate la, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, chinuclidinil, chinolinil, tetra-hidroizochinolinil, izochinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, cumarinil, benzopiranil, cinolinil, chinoxalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (cum ar fi furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]piridinil] sau furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrochinazolinil (cum ar fi 3,4-dihidro-4-oxo-chinazolinil), tetrahidrochinolinil şi alţii asemenea.
Exemplele de grupări heterociclice triciclice includ carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil şi alţii asemenea.
Halogen înseamnă atomii de fluor, clor, brom şi iod. Desemnarea „halo” (de exemplu, astfel cum este ilustrat în termenenul haloalchil) se referă la toate gradele de substituţii de la o singură substituţie până la o substituţie perhalo (de exemplu, astfel cum este ilustrat cu metil ca clormetil (-CH2Cl), diclormetil (-CHCl2), triclormetil (-CCl3)).
Stereoizomeri şi forme polimorfe
Se va aprecia de către specialiştii în domeniu că anumiţi compuşi din compoziţiile invenţiei pot exista şi pot fi izolaţi ca forme optic active şi racemice. Compuşii având unul sau mai mulţi centri chirali, inclusiv la un atom de sulf, pot fi prezenţi ca enantiomeri sau diastereomeri izolaţi sau ca amestecuri de enantiomeri şi/sau diastereomeri. De exemplu, este bine cunoscut în domeniu că compuşii care conţin o grupare funcţională sulfoxid pot fi optic activi şi pot exista ca enantiomeri izolaţi sau amestecuri racemice. În plus, compuşi din compoziţiile invenţiei pot include unul sau mai mulţi centri chirali, ceea ce rezultă într-un număr teoretic de izomeri optic activi. În cazul în care compuşii din compoziţiile invenţiei includ centri n chirali, compuşii pot cuprinde până la 2n izomeri optici. Prezenta invenţie cuprinde enantiomerii sau diastereoizomerii specifici ai fiecărui compus, precum şi amestecurile de diferiţi enantiomeri şi/sau diastereomeri ai compuşilor invenţiei care posedă proprietăţile utile descrise aici. Formele optic active pot fi preparate, de exemplu, prin rezoluţia formelor racemice prin tehnici de cristalizare selectivă, prin sinteza din precursorii optic activi, prin sinteză chirală, prin separare cromatografică utilizând o fază staţionară chirală sau prin separare enzimatică.
Compuşii din compoziţiile prezentei invenţii pot fi de asemenea prezenţi în diferite forme solide, cum ar fi diferite forme cristaline sau sub forma unui solid amorf. Prezenta invenţie cuprinde diferite forme cristaline, precum şi formele amorfe ale compuşilor invenţiei.
În plus, compuşii din compoziţiile invenţiei pot exista sub formă de hidraţi sau solvaţi, în care o anumită cantitate stoichiometrică de apă sau un solvent este asociat cu molecula din forma cristalină. Compoziţiile invenţiei pot include hidraţi şi solvaţi ai agenţilor activi.
Săruri
De asemenea contemplate în domeniul invenţiei sunt sărurile acizilor sau bazelor, dacă este cazul, ale compuşilor invenţiei prevăzuţi aici.
Termenul „acid” contemplă toţi acizii anorganici sau organici acceptabili farmaceutic. Acizii anorganici includ acizi minerali, cum ar fi acizi halogenaţi, cum ar fi acidul bromhidric şi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic şi acidul azotic. Acizii organici includ toţi acizii carboxilici alifatici, aliciclici şi aromatici acceptabili farmaceutic, acizii dicarboxilici, acizii tricarboxilici, acizii graşi şi acizii sulfonici. Într-un exemplu de realizare a acizilor, acizii sunt acizi carboxilici alifatici C20-C1 saturaţi sau nesaturaţi cu catenă liniară sau ramificată , care sunt opţional substituiţi cu grupări halogen sau cu grupări hidroxil, sau acizi carboxilici aromatici C6-C12. Exemplele de astfel de acizi sunt acidul carbonic, acidul formic, acidul acetic, acidul propionic, acidul izopropionic, acidul valerianic, acizii α-hidroxi, cum ar fi acidul glicolic şi acidul lactic, acidul cloracetic, acidul benzoic şi acidul salicilic. Exemplele de acizi dicarboxilici includ acidul oxalic, acidul malic, acidul succinic, acidul tartric, acidul fumaric şi acidul maleic. Un exemplu al unui acid tricarboxilic este acidul citric. Acizii graşi includ toţi acizii carboxilici alifatici saturaţi sau nesaturaţi sau aromatici acceptabili farmaceutic având 4 până la 24 atomi de carbon. Exemplele includ acidul butiric, acidul izobutiric, acidul sec-butiric, acidu lauric, acidul palmitic, acidul stearic, acidul oleic, acidul linoleic, acidul linolenic şi acidul fenilsteric. Alţi acizi includ acidul gluconic, acidul glicoheptonic şi acidul lactobionic. Acizii sulfonici includ acizi alchilici sau haloalchilsulfonici şi acizi arilsulfonici incluzând, dar nelimitându-se la acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul benzensulfonic şi acidul naftalensulfonic, printre altele.
Termenul „bază” contemplă toate bazele anorganice sau organice farmaceutic acceptabile, inclusiv hidroxizi, carbonaţi sau bicarbonaţi de metale alcaline sau metale alcalino-pământoase. Sărurile formate cu astfel de baze includ, de exemplu, săruri de metale alcaline şi de metale alcalino-pământoase, incluzând, dar nelimitându-se la, sărurile de litiu, sodiu, potasiu, magneziu sau calciu. Sărurile formate cu baze organice includ sărurile de amine heterociclice şi hidrocarbura comune, care includ, de exemplu, sărurile de amoniu (NH4+), sărurile de alchil- şi dialchilamoniu, precum şi sărurile de amine ciclice, cum ar fi sărurile de morfolină şi piperidină.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un compus de izoxazolină cu formula (I) de mai jos în combinaţie cu un purtător farmaceutic sau veterinar acceptabil:
(I)
în care
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt independent CR3 sau N, cu condiţia că cel mult 3 din A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt N;
B1, B2 şi B3 sunt independent CR2 sau N;
W este O sau S;
R1 este alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6;
fiecare R2 este independent H, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -CN sau -NO2;
fiecare R3 este independent H, halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN sau -NO2;
R4 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil;
R5 este H, OR10, NR11R12 sau Q1; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R4 şi R5 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi;
fiecare R6 este independent halogen, alchil, alcoxi, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, -CN sau -NO2;
fiecare R7 este independent halogen; alchil, cicloalchil, alcoxi, alchiltio, alchilsulfinil, alchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, cicloalchilamino, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, haloalchilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalchilaminocarbonil, dihaloalchilaminocarbonil, hidroxi,-NH2, -CN sau -NO2; sau Q2;
fiecare R8 este independent halogen, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonil, -CN sau -NO2;
fiecare R9 este independent halogen, alchil, haloalchil, cicloalchil, halocicloalchil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, alchilsulfinil, haloalchilsulfinil, alchilsulfonil, haloalchilsulfonil, alchilamino, dialchilamino, -CN, -NO2, fenil sau piridinil;
R10 este H; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogen;
R11 este H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil, cicloalchilalchil, alchilcarbonil sau alcoxicarbonil;
R12 este H; Q3; sau alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R11 şi R12 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi;
Q1 este un nucleu fenilic, un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, sau un sistem inelar biciclic condensat din 8, 9 sau 10 atomi conţinând opţional unul până la trei heteroatomi selectaţi dintre până la 1 O, până la 1 S şi până la 3 N, fiecare nucleu sau sistem inelar fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R8;
fiecare Q2 este independent un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9;
Q3 este un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9; şi
n este 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin o cantitate eficientă de cel puţin o izoxazolină cu formula (I) în combinaţie cu un purtător farmaceutic sau veterinar acceptabil:
(I)
în care:
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt independent CR3 sau N, cu condiţia că cel mult 3 din A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt N;
B1, B2 şi B3 sunt independent CR2 sau N;
W este O sau S;
R1 este alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6;
fiecare R2 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilaminoC2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, -CN sau -NO2;
fiecare R3 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN sau -NO2;
R4 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7;
R5 este H, OR10, NR11R12 sau Q1; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R4 şi R5 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2;
fiecare R6 este independent halogen, alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, -CN sau -NO2;
fiecare R7 este independent halogen; alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C8, cicloalchilamino C3-C6, alchilcarbonil C2-C7, alcoxicarbonil C2-C7, alchilaminocarbonil C2-C7, dialchilaminocarbonil C3-C9, haloalchilcarbonil C2-C7, haloalcoxicarbonil C2-C7, haloalchilaminocarbonil C2-C7, dihaloalchilaminocarbonil C3-C9, hidroxi, -NH2, -CN sau -NO2; sau Q2;
fiecare R8 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, -CN sau -NO2;
fiecare R9 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN, -NO2, fenil sau piridinil;
R10 este H; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogen;
R11 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7;
R12 este H; Q3; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R11 şi R12 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleul menţionat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2;
Q1 este un nucleu fenil, un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, sau un sistem inelar biciclic condensat din 8, 9 sau 10 atomi, conţinând opţional unul până la trei heteroatomi selectaţi dintre până la 1 O, până la 1 S şi până la 3 N, fiecare nucleu sau sistem inelar fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R8;
fiecare Q2 este independent un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9;
Q3 este un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9; şi
n este 0, 1 sau 2.
Într-un exemplu de realizare cu formula (I), W este O. Într-un alt exemplu de realizare, W este S.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), B1, B2 şi B3 sunt fiecare CR2.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), W este O şi A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), W este O; A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3; şi B1, B2 şi B3 sunt fiecare CR2.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CH.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), B1, B2 şi B3 sunt fiecare CR2; şi R2 este H, halogen, alchil C1-C6 sau haloalchil C1-C6.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), R1 este alchil C1-C3 opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre R6;
R2 este independent H, halogen, haloalchil C1-C6, haloalcoxi C1-C6 sau -CN; şi
fiecare R3 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -CN sau -NO2.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar conţinând o izoxazolină cu formula (I) în care:
W este O sau S; R4 este H sau alchil C1-C6; R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3; fiecare dintre A1=A2=A3=A4=A5=A6 este CH;
R1 este alchil C1-C6 fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6;
R6 este halogen sau alchil C1-C6; şi
B1, B2, B3 şi sunt independent CH, C-halogen, alchil C-C1-C6, haloalchil C-C1-C6 sau alcoxi C-C1-C6.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), B1, B2 şi B3 sunt independent CR2;
W este O;
R4 este H, alchil C1-C6, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7; şi
R5 este H, NR11R12 sau Q1; sau alchil C1-C4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C4, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi dintre R7.
Într-un alt exemplu de realizare cu formula (I), R1 este alchil C1-C3 opţional substituit cu halogen;
fiecare R2 este independent H, CF3, OCF3, halogen sau -CN;
fiecare R3 este independent H, alchil C1-C4, haloalchil C1-C4, cicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C4 sau -CN; şi
fiecare R7 este independent halogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4, alchiltio C1-C4, alchilsulfinil C1-C4, alchilsulfonil C1-C4, alchilcarbonil C2-C4, alcoxicarbonil C2-C4, alchilaminocarbonil C2-C5, haloalchilcarbonil C2-C5, haloalcoxicarbonil C2-C5, haloalchilaminocarbonil C2-C5, -NH2,-CN sau NO2; sau Q2.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), R4 este H;
R5 este alchil C1-C4 opţional substituit cu unul sau mai mulţi R7;
fiecare R7 este independent halogen sau Q2; şi
fiecare Q2 este independent fenil, piridinil sau tiazolil.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), R1 este CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3;
B2 este CR2; şi
fiecare R3 este independent H, alchil C1-C4 sau -CN.
Într-un alt exemplu de realizare, B2 este CH;
B1 şi B3 sunt fiecare CR2 unde fiecare R2 este independent halogen sau haloalchil C1-C3;
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3;
R3 este H; şi
n este 2.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), R1 este CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CR3;
B2 este CH;
fiecare dintre B1 şi B3 sunt CR2;
fiecare R3 este independent H sau alchil C1-C4;
fiecare R2 este independent halogen sau haloalchil C1-C3;
R4 este H;
R5 este alchil C1-C4 opţional substituit cu unul sau mai mulţi R7; şi
R7 este alchilcarbonil C2-C7, alcoxicarbonil C2-C7, alchilaminocarbonil C2-C7, dialchilaminocarbonil C3-C9, haloalchilcarbonil C2-C7, haloalcoxicarbonil C2-C7, haloalchilaminocarbonil C2-C7, dihaloalchilaminocarbonil C3-C9.
Într-un încă alt exemplu de realizare cu formula (I), R1 este CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CH;
B2 este CH;
fiecare dintre B1 şi B3 sunt CR2;
fiecare R2 este independent halogen sau haloalchil C1-C3;
R4 este H;
R5 este alchil C1-C4 opţional substituit cu unul sau mai mulţi R7; şi
R7 este alchilaminocarbonil C2-C7, dialchilaminocarbonil C3-C9, haloalchilaminocarbonil C2-C7 sau dihaloalchilaminocarbonil C3-C9.
Într-un exemplu de realizare preferat, o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar conţine un agent activ de izoxazolină cu formula (I) este prevăzută, în care:
R1 este CF3;
W este O;
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt fiecare CH;
B2 este CH;
B1 este cloro;
B2 este CF3;
R4 este H;
R5 este CH2C(O)NHCH2CF3; şi
n este 2.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin o cantitate eficientă de compus izoxazolină 1-4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă (Compusul A). Acest compus are următoarea structură:
Compusul A
În alte exemple de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin o cantitate eficientă dintr-un agent activ de izoxazolină descris în WO 2009/02451A2 şi US 2011/0059988, ambele încorporate aici prin referinţă în întregime, în combinaţie cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic. Compuşii cu formula generală (II) prezentată mai jos sunt descrişi în US 2011/0059988 şi WO 2009/02451 A2.
Formula (II)
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin o cantitate eficientă de compus 11-1 descris în US 2011/0059988, la care se face referire ca Compusul B în prezentul document şi are structura:
Compusul B
în combinaţie cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic descris aici.
Într-un încă alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei conţin o cantitate eficientă de compus cu formulele (III) sau (IV) de mai jos, care sunt descrise în WO 2011/075591 [1] şi US 2011/0152312, ambele încorporate aici prin referinţă în întregime. Într-un exemplu de realizare, izoxazolina are structura cu formula (III) sau (IV), în care:
B1, B2, B3, B4 şi B5 sunt independent N sau C-R9;
fiecare Z este independent halogen, hidroxi, amino, alchil sau di(alchil)amino, alchil, cicloalchil, haloalchil, alchenil, haloalchenil, alchinil, haloalchinil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, R7S(O)-, R7S(O)2, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN sau -NO2;
R15 şi R16 sunt independent hidrogen, alchil, haloalchil, tioalchil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alcoxilachil, alchenil, haloalchenil, alchinil sau haloalchinil;
R9 este hidrogen, halogen, -CN, sau alchil, haloalchil, alchenil, haloalchenil, alchinil, haloalchinil, cicloalchil, halocicloalchil, alchilcicloalchil sau cicloalchilalchil, fiecare fiind nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulţi dintre halogen, hidroxi, amino, alchil sau di(alchil)amino, alchil, cicloalchil, haloalchil, alchenil, haloalchenil, alchinil, haloalchinil, alcoxi, haloalcoxi, alchiltio, haloalchiltio, R7S(O)-, R7S(O)2, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN sau -NO2;
R7 şi R8 sunt independent hidrogen, alchil, haloalchil, tioalchil, alchiltioalchil, hidroxialchil, alc oxilachil, alchenil, haloalchenil, alchinil sau haloalchinil; şi
p este 1, 2 sau 3.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin o cantitate eficientă de cel puţin unul dintre compuşii 1.001 la 1.025 sau 2.001 la 2.018 descrişi în WO 2011/075591 şi US 2011/0152312 prezentaţi în Tabelele 1 şi 2 de mai jos, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic descris aici:
Formula (III)
Tabelul 1: Compuşii 1.001 la 1.025
Compusul Nr. (Z)p B5 B4 B3 B2 B1 R15 R16 SM MH+ TC (min) Metoda CLSM 1,001 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O)NHCH2CF3 582 2,21 1 1,002 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H N H CH2CF3 525 2,32 1 1,003 3,5- (CF3)2 C-H C-H C-H C-H N CH3 CH2CO2CH3 597 2,06 1 1,004 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N CH3 CH2CO2H 583 2,07 1 1,005 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N CH3 CH2C(O)NHCH2CF3 664 2,14 1 1,006 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CH2C(O)NHCH2CF3 650 2,18 1 1,007 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CH2CH2SCH3 585 2,31 1 1,008 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 648 2,18 1 1,009 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3 584 2,24 1 1,010 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 1,011 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 581 2,20 1 1,012 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 1,013 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3 516 2,26 1 1,014 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 1,015 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 1,016 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3 1,017 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2C(O)NHCH2CF3 609 2,12 1 1,018 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3 552 2,17 1 1,019 3,5-Cl2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CH2SCH3 544 2,18 1 1,020 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2C(O)NHCH2CF3 1,021 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3 1,022 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CH2SCH3 1,023 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2C(O)NHCH2CF3 1,024 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3 1,025 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CH2SCH3
Formula (IV)
Tabelul 2: Compuşii 2.001 la 2.018
Compusul Nr. (Z)p B5 B4 B3 B2 B1 R15 R16 SM MH+ TC (min) Metoda CLSM 2,001 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 2,002 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3 2,003 3,5-Cl2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CH2SCH3 2,004 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 650 1,85 1 2,005 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3 2,006 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CH2SCH3 2,007 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 2,008 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3 2,009 3-Cl,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2CH2SCH3 2,010 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 2,011 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 2,012 3,5-Cl2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3 2,013 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 2,014 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 2,015 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3 2,016 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2C(O)NHCH2CF3 2,017 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3 2,018 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CH2SCH3
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei pot include unul sau mai mulţi compuşi de izoxazolină descrişi în US 2010/0254960 A1 [2], US2011 / 0159107 [3], US2012 / 0309620, US2012 / 0030841, US2010 / 0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212 , US7951828 şi US7662972, SU 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1 [4], US 2010/0179195 A1, US 7897630, US 7951828 şi US 7662972, toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime.
Biodisponibilitatea agenţilor activi
S-a constatat în mod surprinzător că compoziţiile invenţiei asigură o biodisponibilitate deosebit de ridicată pentru agentii activi cu acţiune sistemică în sângele animalului la care compoziţiile sunt administrate în decurs de câteva ore de administrare. Mai mult decât atât, în unele exemple de realizare compoziţiile invenţiei asigura o eficacitate extrem de lungă durată împotriva ectoparaziţilor şi/sau endoparaziţilor ceea ce este neaşteptat şi surprinzător de la o formă medicamentoasă orală cu acţiune imediată.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei asigură o biodisponibilitate deosebit de ridicată pentru agenţii activi de izoxazolină cu acţiune sistemică. Biodisponibilitatea extrem de ridicată a agenţilor activi de izoxazolină obţinută de la compoziţiile invenţiei este un factor cheie în realizarea debutului rapid al acţiunii şi eficacitatea de foarte lungă durată împotriva ectoparaziţilor observată.
Pentru ca compoziţiile invenţiei să fie eficace împotriva ectoparaziţilor, cum ar fi căpuşe şi purici pentru o perioadă de timp extinsă, agentul activ de izoxazolină trebuie să fie prezent într-o concentraţie minimal efectivă în plasma şi/sau ţesuturile animalului pentru perioadă de timp dorită. Timpul în care agentul activ rămâne în circulaţia sistemică (măsurat ca timp de înjumătăţire sau T1/2, perioada de timp necesară pentru ca cantitatea de agent activ care este supus descompunerii să se reducă în jumătate) se bazează pe structura intrinsecă a compusului şi cum acesta se comportă in vivo. Cu toate acestea, cantitatea de agent activ care este absorbită în circulaţia sistemică de la o formă medicamentoasă orală poate fi afectată în mod semnificativ de excipienţii inactivi ai compoziţiei. Ca atare, combinaţia specifică de excipienţi inactivi într-o compoziţie poate avea un efect major asupra biodisponibilităţii unui agent activ dat.
Pentru ca un ingredient activ să fie uşor biodisponibil şi absorbit din lumenul gastrointestinal în fluxul sanguin al animalului, agentul activ trebuie mai întâi să fie eliberat în mod efectiv din compoziţia solidă după ingerare. În al doilea rând, în cazul agenţilor activi cu solubilitate scăzută în apă, agentul activ trebuie să fie menţinut în soluţie în locurile corespunzătoare în lumenul gastrointestinal pentru a fi absorbit prin epiteliul intestinal şi în fluxul sanguin. Ambii factori pot fi afectaţi în mod semnificativ de către combinaţia excipienţilor inactivi în formele medicamentoase orale.
Este bine cunoscut faptul că unul dintre dezavantajele formelor medicamentoase orale este aceea că cantitatea de medicament care poate fi absorbită din tractul digestiv în circulaţia sistemică este limitată. De fapt, este bine stabilit în literatură că biodisponibilitatea scăzută este una dintre principalele cauze de noi eşecuri ale medicamentului candidat în dezvoltarea pre-clinică şi clinică, în special pentru compuşii cu solubilitate scăzută în apă. Compuşii care ating biodisponibilitatea scăzută au tendinţa de a avea expunere plasmatică scăzută şi o mare variabilitate între subiecţi, limitând utilitatea lor terapeutică (a se vedea V. Hayden et al. The Road Map to Oral Bioavailability: an Industrial Perspective, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2006, 2 (4): 591-608). Biodisponibilitate scăzută limitează alegerea medicamentelor pentru administrare orală, iar în alte cazuri trebuie să se facă permisiuni semnificative pentru a provoca absorbţia scăzută a agentului activ. Acest lucru se reflectă în biodisponibilitatea orală acceptabilă minimă stabilită de numai 30% pentru programele de dezvoltare a dozării medicamentului oral tipice (V. Hayden et al., Ibid.). Mai mult, un număr de medicamente umane binecunoscute sunt cunoscute a avea biodisponibilităţi de ≤ 20% (a se vedea Fasinu et al., Biopharm. Drug Dispos. 2011, 32, 1185-209).
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină au profiluri extrem de consistente şi previzibile de dizolvare in vitro într-un interval de mărimi ale formelor medicamentoase, eliberând un procent ridicat de ingredient activ de izoxazolină. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei eliberează cel puţin aproximativ 70% (m/m) de ingredient activ de izoxazolină disponibil timp de 60 de minute, astfel cum este măsurat printr-un test de dizolvare standard. În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei eliberează cel puţin aproximativ 80% (m/m) de agent activ de izoxazolină disponibil timp de aproximativ 60 de minute. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei eliberează cel puţin aproximativ 85% (m/m) sau aproximativ 90% (m/m) de agent activ de izoxazolină disponibil timp de aproximativ 60 de minute. Profilurile de dizolvare previzibile şi coerente prezentate de către compoziţiile invenţiei sunt neobişnuite pentru compoziţiile masticabile şi indică biodisponibilitatea excelentă in vivo.
Figurile 1 şi 2 prezintă profilurile de dizolvare ale compoziţiilor masticabile moi de 2 grame ale invenţiei care au fost depozitate la 25°C şi 60% umiditate relativă (UR) şi 40°C şi 75% UR, respectiv, luate la 1, 2, 3, 6 şi 12 luni. Figurile 3 şi 4 prezintă profilurile de dizolvare ale compoziţiilor masticabile moi de 4 grame ale invenţiei care au fost depozitate la 25°C şi 60% umiditate relativă (UR) şi 40°C şi 75% UR, respectiv, luate la 0, 2 şi 6 luni. După cum arată cifrele, atât compoziţiile masticabile moi de 2 grame şi cele de 4 grame prezintă profiluri de dizolvare extrem de reproductibile, chiar şi după depozitare în condiţii de stabilitate accelerată. Aceasta demonstrează profilul de eliberare previzibil şi consecvent al compoziţiilor invenţiei, care este un factor important în obţinerea biodisponibilităţii surprinzătoare şi neaşteptate observate.
Conform profilului de dizolvare previzibil şi eficient expus in vitro, animalele tratate cu compoziţiile invenţiei absorb o proporţie foarte mare de agent activ de izoxazolină in vivo după administrare. Astfel, într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o concentraţie maximă a medicamentului în plasmă după cât mai puţin de aproximativ 3 ore de la administrare. În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei, oferă o concentraţie maximă a medicamentului după aproximativ 3 ore şi jumătate sau după aproximativ 4 ore de la administrare. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o concentraţie maximă a izoxazolinei în plasmă după aproximativ 4 ore şi jumătate sau aproximativ 5 ore de la administrare.
Compoziţiile invenţiei, care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină prezintă biodisponibilitate surprinzător de mare a agentului activ de izoxazolină in vivo. Astfel, într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar, conform invenţiei, oferă cel puţin aproximativ 70% biodisponibilitate a agentului activ de izoxazolină relativ la administrarea intravenoasă. În alte exemple de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi oferă cel puţin aproximativ 85% sau cel puţin aproximativ 95% biodisponibilitate a agentului activ de izoxazolină după administrare. În unele exemple de realizare, biodisponibilitatea agentului activ de izoxazolină din compoziţiile masticabile inventive este chiar şi până la aproximativ 100% în comparaţie cu administrarea intravenoasă a agentului activ.
Aceste niveluri de biodisponibilitate al unui agent activ de izoxazolină având solubilitate scăzută în apă dintr-o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar sunt surprinzător de ridicate şi neaşteptate. Deşi biodisponibilitatea extrem de mare a compoziţiilor masticabile este în parte datorită proprietăţilor fizico-chimice ale agenţilor activi de izoxazolină, nivelurile ridicate observate din compoziţiile masticabile ale invenţiei sunt posibile prin prezenţa şi combinaţia excipienţilor inactivi, care asigura dizolvarea completă şi previzibilă a compoziţiei şi menţin agentii activi în soluţie în tractul digestiv al animalului. Efectul semnificativ al excipienţilor inactivi ai compoziţiilor invenţiei asupra biodisponibilităţii agentului activ de izoxazolină este demonstrat în Figura 5. Această diagramă compară concentraţia plasmatică a unui agent activ de izoxazolină (Compusul A) livrat din compoziţiile masticabile moi ale invenţiei concepute pentru livrarea la 20 mg/kg şi 40 mg/kg de greutate corporală cu administrarea unei soluţii de polietilenglicol / soluţii de alcool a agentului activ la 25 mg/kg greutate corporală. Figura arată că compoziţiile masticabile moi ale invenţiei prezintă concentraţii plasmatice semnificativ mai mari chiar şi atunci cand sunt dozate la niveluri mai scăzute în comparaţie cu o soluţie de agent activ (20 mg/kg compoziţie masticabilă faţă de 25 mg/kg soluţie). Acest lucru este deosebit de surprinzător deoarece compoziţiile masticabile sunt sub forma unui solid care trebuie să se dezintegreze şi să se elibereze complet şi să solubilizeze agentul activ pentru absorbţia eficientă în timpul digestiei. Este de aşteptat ca soluţia să ofere o biodisponibilitate mai mare, deoarece agentul activ este dizolvat complet atunci când se administrează. Biodisponibilitatea semnificativ mai mare obţinută din compoziţiile masticabile ale invenţiei este rezultatul excipienţilor inactivi în compoziţie mai degrabă decât permeabilitatea naturală a agentului activ deoarece acelaşi agent activ este utilizat.
Biodisponibilitatea extrem de mare a agenţilor activi de izoxazolină din compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei contribuie semnificativ la debutul rapid al acţiunii şi eficacitatea extrem de durabilă împotriva puricilor şi căpuşelor. Astfel, în unele exemple de realizare, capacitatea compoziţiilor de a atinge sigur şi previzibil o concentraţie dorită a agentului activ de izoxazolină în fluxul sanguin fără a fi nevoie de a doza niveluri foarte ridicate ale compusului la animal cuplată cu timpul de staţionare al agentului activ în fluxul sanguin rezultă în controlul superior al ectoparaziţilor, inclusiv pentru o perioadă de până la aproximativ 90 de zile sau mai mult împotriva puricilor. Această lungime de eficacitate dintr-o formă medicamentoasă cu eliberare imediată unică este incomparabilă şi foarte surprinzătoare.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei pot asigura biodisponibilitatea deosebit de ridicată şi neaşteptată a agenţilor activi antiparazitari care sunt activi împotriva endoparaziţilor. Astfel, într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei pot asigura o biodisponibilitate de cel puţin 70% în raport cu dozarea intravenoasă a unui paraziticid selectat din grupul constând dintr-un agent activ de lactonă macrociclică, un agent de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; levamisol, pirantel, morantel, closantel, clorsulon, un agent activ aminoacetonitril şi un agent activ de ariloazol-2-il cianoetilamino. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi conform invenţiei pot asigura o biodisponibilitate de cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 85% sau cel puţin aproximativ 90% în raport cu dozarea intravenoasă a unui paraziticid selectat dintr-un agent activ de lactonă macrociclică, un agent de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; levamisol, pirantel, morantel, closantel, clorsulon, un agent activ de aminoacetonitril şi un agent activ de ariloazol-2-il cianoetilamino.
Compozitii ectoparaziticide
S-a depistat în mod surprinzător că compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei, care includ cel puţin un agent activ de izoxazolină şi un purtător acceptabil farmaceutic, care este adecvat pentru administrare orală la un animal, sunt sigure şi eficiente împotriva unui spectru larg de ectoparaziţi pentru o perioadă de timp lungă. De exemplu, într-un exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei oferă protecţie de cel puţin 90% eficacitate împotriva puricilor (C. felis) timp de cel puţin 30 de zile sau cel puţin 36 de zile măsurată în comparaţie cu grupurile de control netratate conform metodelor descrise în exemple. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei asigură cel puţin 90% eficacitate împotriva puricilor timp de cel puţin 44 de zile sau de cel puţin 58 de zile.
În unele exemple de realizare a invenţiei, compoziţiile invenţiei care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină asigura un nivel ridicat de eficacitate împotriva puricilor pentru perioade de timp mai mari de 60 de zile. De exemplu, într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei asigură o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor pentru cel puţin 72 de zile. În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor timp de cel puţin 79 de zile, cel puţin 86 de zile sau chiar cel puţin 93 de zile. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile orale cu durată foarte lungă ale invenţiei asigură o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor pentru cel puţin 100 de zile, cel puţin aproximativ 107 zile sau chiar cel puţin aproximativ 114 zile.
Într-un încă alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei, care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină oferă o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva puricilor (C. felis) timp de cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. Într-un încă alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin circa 95% timp de cel puţin 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile orale de foarte lungă durată ale invenţiei asigură o eficacitate de cel puţin circa 95% timp de cel puţin 79 de zile, cel puţin circa 86 de zile sau chiar aproximativ 93 de zile.
Într-un încă alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi care conţin o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină produce eficienţă de circa 100% împotriva puricilor pentru cel puţin aproximativ 23 de zile, cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de aproximativ 100% împotriva puricilor timp de cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar care conţin un agent activ de izoxazolină oferă o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva căpuşelor (incluzând, dar fără a se limita la, Dermacentor variabilis, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus , Dermacentor reticulatus şi Ixodes holocyclus) timp de cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei vor asigura o eficacitate de cel puţin circa 95%, timp de cel puţin aproximativ 23 de zile, cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile.
În unele exemple de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar de foarte lungă durată ale invenţiei care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină oferă o eficacitate împotriva unor specii de căpuşe de cel puţin aproximativ 90% pentru cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile. În alte exemple de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei oferă o eficacitate împotriva unor specii de căpuşe de cel puţin aproximativ 90% pentru cel puţin circa 79 de zile, cel puţin aproximativ 86 de zile, cel puţin aproximativ 93 de zile, cel puţin 100 de zile sau chiar de cel puţin aproximativ 107 zile. În unele exemple de realizare, compoziţiile orale ale invenţiei asigură o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva căpuşelor timp de cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile, cel puţin aproximativ 72 de zile sau cel puţin aproximativ 79 de zile. În anumite alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei vor asigura o eficacitate de cel puţin 95% pentru cel puţin 100 de zile sau chiar de cel puţin aproximativ 107 zile împotriva anumitor specii de căpuşe (de exemplu, D. variabilis). În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei vor oferi chiar o eficacitate de aproximativ 100% împotriva anumitor specii de căpuşe timp de cel puţin circa 93 de zile, cel puţin aproximativ 100 de zile sau chiar cel puţin aproximativ 107 zile. Acest nivel foarte ridicat de eficacitate împotriva căpuşelor pentru astfel de perioade lungi de timp de la o formă medicamentoasă orală este izbitoare şi fără prioritate în formele medicamentoase orale cu eliberare imediată. Mai mult, compoziţiile orale ale invenţiei sunt surprinzător de eficiente împotriva căpuşelor greu de controlat, inclusiv Amblyomma americanum şi altele.
S-a depistat că compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei, care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină, prezintă un debut foarte rapid de acţiune împotriva paraziţilor care vătămează animale. De exemplu, în unele exemple de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin aproximativ 15%, cel puţin aproximativ 20% sau cel puţin aproximativ 30% împotriva puricilor (C. felis) doar aproximativ 30 minute după administrarea la animal în comparaţie cu grupurile de control netratate, măsurată în conformitate cu metodele descrise în exemple.
În alte exemple de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40% sau cel puţin aproximativ 50% împotriva puricilor doar aproximativ 4 ore după administrare. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin 50%, cel puţin aproximativ 60% sau cel puţin aproximativ 70% împotriva puricilor aproximativ 8 ore după administrare la animal. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95% sau cel puţin aproximativ 98% timp de aproximativ 12 ore după administrarea compoziţiei la animal. Acest debut surprinzător de rapid de eficacitate este foarte important pentru tratarea eficientă a animalelor cu infestări ectoparazitare severe stabilite.
De obicei, agenţii activi de izoxazolină(e) pot fi prezenţi în compoziţie la o concentraţie de aproximativ 0,1 până la aproximativ 40% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia agenţilor activi de izoxazolină(e) este de aproximativ 0,1 până la aproximativ 30% (m/m). În unele exemple de realizare a invenţiei, agenţii activi de izoxazolină sunt prezenţi în compoziţie la o concentraţie de la circa 1 până la circa 25% (m/m), aproximativ 1 până la aproximativ 20% (m/m), aproximativ 1 până la aproximativ 10% (m/m), aproximativ 1 până la aproximativ 5% (m/m) sau aproximativ 1 până la aproximativ 3% (m/m). În încă alte exemple de realizare, agenţii activi de izoxazolină sunt prezenţi într-o concentraţie de aproximativ 0,1 până la aproximativ 5% (m/m), aproximativ 0,5 până la aproximativ 5% (m/m), aproximativ 0,5 până la aproximativ 3% (m/m) sau aproximativ 1 până la aproximativ 3% (m/m) în compoziţie. În încă alte exemple de realizare, agenţii activi de izoxazolină sunt prezenţi într-o concentraţie de aproximativ 3 până la aproximativ 6% (m/m) sau aproximativ 5 până la 10% (m/m). În alte exemple de realizare, agentul activ de izoxazolină este prezent într-o concentraţie relativ mai mare în forma medicamentoasă, inclusiv aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m), aproximativ 10% (m/m) până la aproximativ 20% (m/m), aproximativ 10% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) sau aproximativ 15% (m/m) până la aproximativ 20% (m/m) în compoziţie.
Unele unităţi de dozare pot conţine de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 2000 mg de cel puţin un agent activ de izoxazolină sau o combinaţie de agenţi activi de izoxazolină. Într-un exemplu de realizare, agentul activ de izoxazolină este prezent într-o cantitate de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 200 mg în compoziţie. Mai tipic, agentul activ de izoxazolină este prezent într-o cantitate de aproximativ 1 mg până la aproximativ 150 mg sau aproximativ 10 mg până la aproximativ 150 mg per unitate masticabilă. În unele exemple de realizare, cantitatea de cel puţin un agent activ de izoxazolină într-o unitate de dozare este de aproximativ 5 mg până la aproximativ 50 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 30 mg sau aproximativ 5 mg până la aproximativ 30 mg. În alte exemple de realizare, cantitatea de cel puţin un agent activ de izoxazolină într-o unitate de dozare conform invenţiei este de aproximativ 1 mg până la aproximativ 20 mg sau aproximativ 1 mg până la aproximativ 15 mg. În alte exemple de realizare, unităţile de dozare vor conţine aproximativ 50 mg până la aproximativ 150 mg, aproximativ 50 mg până la aproximativ 100 mg sau aproximativ 75 mg până la aproximativ 140 mg de cel puţin un agent activ de izoxazolină.
În alte exemple de realizare, cantitatea de cel puţin un agent activ de izoxazolină va fi de aproximativ 100 mg până la aproximativ 2000 mg pe unitate de dozare. Mai tipic, cantitatea de cel puţin un agent activ de izoxazolină într-o unitate de dozare va fi de aproximativ 100 mg până la aproximativ 1500 mg, aproximativ 100 mg până la aproximativ 1000 mg sau aproximativ 500 mg până la aproximativ 1200 mg per unitate de dozare.
Agenţi activi suplimentari
Într-un alt aspect al invenţiei, invenţia prevede compoziţii orale de uz veterinar, inclusiv compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care conţin unul sau mai mulţi agenţi activi antiparazitari cu acţiune sistemică suplimentari. Agenţii activi care pot fi incluşi în compoziţie pot fi din diferite clase de antiparaziticide cu acţiune sistemică şi pot fi incluşi în compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei singuri sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină şi/sau alte ectoparaziticide cu acţiune sistemică incluzând, dar nelimitându-se la, unul sau mai mulţi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi arilpirazoli şi unul sau mai mulţi neonicotinoizi. Când compoziţiile conţin o combinaţie de un agent endoparaziticid cu acţiune sistemică în combinaţie cu un agent ectoparaziticid incluzând, dar nelimitându-se la, un agent activ de izoxazolină, compoziţiile vor fi eficiente împotriva ambelor infecţii şi infestări endoparazitare şi ectoparazitare.
Într-un exemplu de realizare, invenţia prevede o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu cel puţin un alt agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva endoparaziţilor, şi un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva ectoparaziţilor, împreună cu un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic.
În unele exemple de realizare, agenţii activi suplimentari combinaţi cu un agent activ de izoxazolină pot include, dar nu se limitează la, acaricide, antihelmintice, insecticide şi alte paraziticide din diferite clase prezentate aici.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi pot include de asemenea agenţi terapeutici de uz veterinar. Agenţii farmaceutici de uz veterinar care pot fi incluşi în compoziţiile invenţiei sunt bine cunoscuţi în domeniu (vezi de exemplu Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) sau The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) şi includ, dar nu se limitează la acarboză, maleat de acepromazină, acetaminofen, acetazolamidă, acetazolamidă de sodiu, acid acetic, acid acetohidroxamic, acetilcisteină, acitretină, aciclovir, albendazol, sulfat de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadină, sulfat de amicacină, acid aminocaproic, hidrogensulfat de aminopentamidă, aminofilină/teofilină, amiodaronă, amitriptilină, besilat de amlodipină, clorură de amoniu, molibdenat de amoniu, amoxicilină, clavulanat de potasiu, dezoxicolat de amfotericină B, amfotericină pe bază de lipide B, ampicilină, amproliu, antiacide (orale), antivenin, apomorfionă, sulfat de apramicină, acid ascorbic, asparaginază, aspirină, atenolol, atipamezol, besilat de atracuriu, sulfat de atropină, aurnofină, aurotioglucoză, azaperon, azatioprină, azitromicină, baclofen, barbiturice, benazepril, betametazonă, clorură de betanecol, bisacodil, subsalicilat de bismut, sulfat de bleomicină, undecilenat de boldenonă, bromuri, mesilat de bromocriptină, budenozid, buprenorfină, buspironă, busulfan, tartrat de butorfanol, cabergolină, calcitonină de somon, calcitrol, săruri de calciu, captopril, carbenicilin indanil sodiu, carbimazol, carboplatină, carnitină, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefazolină sodată, cefiximă, clorsulon, cefoperazon sodat, cefotaximă sodată, disodiu cefotetan, cefoxitină sodată, proxetil de cefpodoximă, ceftazidim, ceftiofur de sodiu, ceftiofur, ceftiaxonă sodată, cefalexină, cefalosporine, cefapirină, cărbune (activat), clorambucil, cloramfenicol, clordiazepoxid, clordiazepoxid +/- bromură de clidiniu, clorotiazidă, maleat de clorfeniramină, clorpromazină, clorpropamidă, clortetraciclină, gonadotrofină corionică (HCG), crom, cimetidină, ciprofloxacină, cisapridă, cisplatină, săruri citrat, claritromicină, fumarat de clemastină, clenbuterol, clindamicină, clofazimină, clomipramină, claonazepam, clonidină, cloprostenol sodat, clorazepat dipotasic, clorsulon, cloxacilină, fosfat de codeină, colchicină, corticotropină (ACTH), cosintropină, ciclofosfamidă, ciclosporină, ciproheptadină, citarabină, dacarbazină, dactinomicină/actinomicină D, dalteparin de sodiu, danazol, dantrolen de sodiu, dapsonă, decochinat, mesilat de deferoxamină, deracoxib, acetat de deslorelină, acetat de desmopresină, pivalat de dezoxicorticosteron, detomidină, dexametazonă, dexpantenol, dexraazoxan, dextran, diazepam, diazoxid (oral), dichlorfenamidă, diclofenac de sodiu, dicloxacilină, citrat de dietilcarbamazină, dietilstilbestrol (DES), difloxacină, digoxină, dihidrotachisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimercaprol/BAL, dimetilsulfoxid, trometamină de dinoprost, difenilhidramină, fosfat de disopiramidă, dobutamină, docusat/DSS, dolasetron mesilat, domperidonă, dopamină, doramectină, doxapramul, doxepină, doxorubicină, doxiciclină, edetat de calciu disodiu, calciu EDTA, clorură de edrofoniu, enalapril/enalaprilat, enoxaparină de sodiu, enrofloxacină, sulfat de efedrină, epinefrină, epoetină/eritropoietină, eprinomectină, epsiprantel, eritromicină, esmolol, cipionat de estradiol, acid etacrinic/etacrinat de sodiu, etanol (alcool), sodiu etidronat, etodolac, etomidat, agenţi de eutanasiere w/pentobarbital, famotidină, acizi graşi (esenţial/omega), felbamat, fentanil, sulfat feros, filgrastim, finasteridă, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitozină, acetat de fludrocortizon, flumazenil, flumetazon, flunixin meglumină, fluorouracil (5-FU), fluoxetină, propionat de fluticazonă, maleat de fluvoxamină, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentină, gemcitabină, sulfat de gentamicină, glimepiridă, glipizidă, glucagon, agenţi glucocorticoizi, glucozamină/sulfat de condroitină, glutamină, gliburidă, glicerină (oral), glicopirolat, gonadorelină, griseofulvină, guaifenesină, halotan, hemoglobină glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparină, hetastarch, hialuronat de sodiu, hidrazalină, hidroclorotiazidă, bitartrat de hidrocodonă, hidrocortizon, hidromorfonă, hidroxiuree, hidroxizină, ifosfamidă, imidacloprid, dipropinat de imidocarb, impenem-cilastatin sodiu, imipramină, lactat de inamrinonă, insulină, interferon alfa-2a (recombinant uman), iodură (sodiu/potasiu), ipeca (sirop), ipodat de sodiu, dextran de fier, izofluran, izoproterenol, isotretinoin, izoxsuprină, itraconazol, ivermectină, caolin/pectină, cetamină, cetoconazol, cetoprofen, cetorolac, trometamină, lactuloză, leuprolid, levamisol, levetiracetam, levotiroxină de sodiu, lidocaină, lincomicină, liotironină de sodiu, lisinopril, lomustină (CCNU), lufenuron, lizină, magneziu, manitol, marbofloxacină, mecloretamină, meclizină, acid meclofenamic, medetomidină, trigliceride cu lanţ mediu, acetat de medroxiprogesteron, acetat de megestrol, melarsomină, melatonină, meloxican, melfalan, meperidină, mercaptopurină, meropenem, metformin, metadonă, metazolamidă, mandelat/hipurat de metenamină, metimazol, metionină, metocarbamol, metohexital de sodiu, metotrexat, metoxifluran, albastru de metilen, metilfenidat, metilprednisolon, metoclopramid, metoprolol, metronidaxol, mexiletină, mibolerlon, midazolam, oximă de milbemicină, ulei mineral, minociclină, misoprostol, mitotan, mitoxantronă, sulfat de morfină, moxidectină, naloxonă, decanoat de mandrolonă, naproxen, analgezice agoniste narcotice (opiacee), sulfat de neomicină, neostigmină, niacinamidă, nitazoxanidă, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu, nizatidină, novobiocină de sodiu, nistatină, acetat de octreotid, olsalazină de sodiu, omeprozol, ondansetron, antidiareice opiacee, orbifloxacină, oxacilină de sodiu, oxazepam, clorură de oxibutinină, oximorfonă, oxitretraciclină, oxitocină, pamidronat disodic, pancreplipază, bromură de pancuroniu, sulfat de paromomicină, parozetină, pencillamină, peniciline generale de informare, penicilină G, penicilină V de potasiu, pentazocină, pentobarbital de sodiu, pentosan polisulfat de sodiu, pentoxifilină, mesilat de pergolid, fenobarbital, fenoxibenzamină, fenilbutazonă, fenilefrină, fenipropanolamină, fenitoină de sodiu, feromoni, fosfat parenteral, fitonadionă/vitamina K-1, pimobendan, piperazină, pirlimicină, piroxicam, glicozaminoglican polisulfatat, ponazuril, clorură de potasiu, clorură de pralidoximă, prazosin, prednisolon/prednison, primidonă, procainamidă, procarbazină, proclorperazină, bromură de propantelină, injecţie propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfat de protamină, pseudoefedrină, psiliu mucilloid hidrofil, bromură de piridostigmină, maleat de pirilamină, pirimetamină, chinacrină, chinidină, ranitidină, rifampicină, s-adenozil-metionină (SAMe), soluţie salină / hiperosmotic laxativ, selamectină, selegilină / l-deprenil, sertralină, sevelamer, sevofluran, ciulin silimarină / lapte, bicarbonat de sodiu, polistiren sulfonat de sodiu, stibogluconat de sodiu, sulfat de sodiu, tiosulfat de sodum, somatotropină, sotalol, spectinomicină, spironolactonă, stanozolol, streptochinază, streptozocină, succimer, clorură de succinilcolină, sucralfat, citrat de sufentanil, sulfachlorpiridazină de sodiu, sulfadiazină/trimethroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxină, sulfadimetoxină/ormetoprim, sulfasalazină, taurină, tepoxalină, terbinaflină, sulfat de terbutalină, testosteron, tetraciclină, thiacetarsamidă de sodiu, tiamină, tioguanină, tiopental de sodiu, tiotepa, tireotropină, tiamulină, ticarcilină disodică, tiletamină/zolazepam, tilmocsină, tiopronină, sulfat de tobramicină, tocainidă, tolazolină, acid telfenamic, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientină, trilostan, tartrat de trimepraxină w/prednisolon, tripelennamină, tirozină, urdosiol, acid valproic, vanadiu, vancomicină, vasopresină, bromură de vecuroniu, verapamil, sulfat de vinblastină, sulfat de vincristină, vitamina E/seleniu, warfarină de sodiu, xilazină, yohimbină, zafirlukast, zidovudină (AZT), acetat de zinc/sulfat de zinc, zonisamidă şi amestecuri ale acestora.
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, compuşi de arilpirazol cum ar fi fenilpirazolii pot fi incluşi în compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei. Arilpirazolii sunt cunoscuţi în domeniu şi sunt potriviţi pentru combinaţie cu compuşii de izoxazolină în compoziţiile masticabile moi ale invenţiei. Exemplele de astfel de compuşi arilpirazol includ, dar nu sunt limitate la cele descrise în brevetele US 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954, 6998131 şi 7759381 (toate fiind încorporate aici prin referinţă). Un agent activ arilpirazolic preferat în mod particular este fipronilul. Într-un exemplu de realizare, arilpirazolul poate fi inclus în compoziţiile masticabile moi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, una sau mai multe lactone macrociclice sau lactame, care acţionează ca un acaricid, un agent antihelmintic şi/sau un insecticid, pot fi incluşi în compoziţiile invenţiei. Agenţii activi de actonă macrociclică sunt foarte puternici şi pot fi incluşi în compoziţii singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai multe compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Mai mult decât atât, într-un exemplu de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei pot conţine o combinaţie de doi sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, singuri sau în combinaţie cu alţi agenţi activi cu acţiune sistemică. Pentru a evita orice dubiu, termenul „lactonă macrociclică” astfel cum este utilizat aici include atât compuşi naturali, cât şi sintetici sau avermectină şi milbemicină semisintetică.
Lactonele macrociclice care pot fi utilizate în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, avermectine produse natural (de exemplu, incluzând componentele desemnate ca A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a şi B2b) şi compuşi de milbemicină, avermectine şi milbemicine semisintetice, compuşi de monozaharide avermectine şi compuşi de aglicon avermectină. Exemplele de compuşi de lactone macrociclice care pot fi utilizaţi în compoziţii includ, dar nu sunt limitate la, abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, ML-1694554 şi milbemicină incluzând, dar nelimitându-se la, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină şi nemadectină. De asemenea, incluşi sunt derivaţii 5-oxo şi 5-oximă ai avermectinelor şi milbemicinălor menţionate.
Compuşii de lactone macrociclice sunt cunoscuţi în domeniu şi pot fi obţinuţi cu uşurinţă în comerţ sau prin tehnici de sinteză cunoscute în domeniu. Se face referire la literatura tehnică şi comercială disponibilă pe scară largă. Pentru avermectine, ivermectină şi abamectină, se poate face referire, de exemplu, la lucrarea “Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer şi H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., or Albers-Schönberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Pentru doramectină, “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 poate fi consultată. Pentru milbemicină, se poate face referire, inter alia, la Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, U.S. Patent No. 4,134,973 and EP 0 677 054, ambele încorporate aici prin referinţă.
Structura avermectinelor şi milbemicinălor este strâns legată, de exemplu, prin divizarea unui nucleu complex de lactonă macrociclică din 16 atomi. Avermectinele produse în mod natural sunt dezvăluite în brevetul US 4310519 şi compuşii 22,23-dihidroavermectină sunt dezvăluiţi în brevetul US 4199569. Se menţionează, de asemenea, brevetele US 4468390, 5824653, EP 0007 812 A1, descrierea brevetului UK1 390336, EP 0002 916 şi brevetul din Noua Zeelandă nr. 237086, inter alia. Milbemicinele produse în mod natural sunt descrise în brevetul US 3950360, precum şi în diferite referinţe citate în “The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996 ). Latidectina este descrisă în “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Derivaţii semisintetici ai acestor clase de compuşi sunt bine cunoscuţi în domeniu şi sunt descrişi, de exemplu, în brevetele US 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148 şi EP 0667 054, toate încorporate aici prin referinţă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei, inclusiv compoziţiile masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, conţin o cantitate eficientă de cel puţin una dintre abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin una dintre abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un încă alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar, conform invenţiei, conţin o cantitate eficientă de cel puţin una dintre ivermectină, milbemectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede compoziţii orale de uz veterinar care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia prevede compoziţii orale de uz veterinar care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I), formula (II), formula (III) sau formula (IV) în combinaţie cu o cantitate eficientă de ivermectină, milbemectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin unul dintre Compusul A, Compusul B, Compusul 1.001-1.025 sau Compusul 2.001-2.018 în combinaţie cu o cantitate eficientă de abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin unul dintre Compusul A, Compusul B, Compusul 1.001-1.025 sau Compusul 2.001-2.018 în combinaţie cu o cantitate eficientă de abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin unul dintre Compusul A, Compusul B, Compusul 1.001-1.025 sau Compusul 2.001-2.018 în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin una dintre ivermectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora.
În unele exemple de realizare, compoziţiile masticabile de uz veterinar pot cuprinde o combinaţie de cel puţin un agent activ de izoxazolină cu doi agenţi activi de lactonă macrociclică diferiţi.
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de Compus A în combinaţie cu o cantitate eficientă de abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de compus A în combinaţie cu o cantitate eficientă de ivermectina, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, invenţia prevede o compoziţie care conţine o clasă de acaricide sau insecticide cunoscute ca regulatori de creştere a insectelor (IGRs). Agenţi activi IGR pot fi incluşi în compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei. Agenţii activi IGR pot fi incluşi în compoziţie singuri sau în combinaţie cu cel puţin un agent activ de izoxazolină sau alt agent activ cu acţiune sistemică descris aici, incluzând, dar nelimitându-se la, una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, una sau mai multe neonicotinoide sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Compuşii aparţinând acestui grup sunt bine cunoscuţi practicienilor şi reprezintă o gamă largă de clase chimice diferite. Toţi aceşti compusi acţionează prin interferarea cu dezvoltarea sau creşterea insectelor dăunătoare. Regulatorii de creştere a insectelor sunt descrişi, de exemplu, în brevetele US 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, EP 0179022 sau UK 2140010, precum şi brevetele US 6096329 şi 6685954 (toate încorporate aici prin referinţă) .
Într-un exemplu de realizare compoziţiile invenţiei pot include un compus IGR care imita hormonul juvenil sau care modulează nivelele de hormoni juvenili în insecte. Exemplele de imitatori ai hormonului juvenil includ azadirachtină, diofenolan, fenoxicarb, hidropren, cinopren, metopren, piriproxifen, tetrahidroazadirachtină şi 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridazin-3(2H)-onă. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei conţin un compus de izoxazolină în combinaţie cu metopren sau piriproxifen şi un purtător acceptabil farmaceutic.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei includ un compus IGR care este un inhibitor al sintezei chitinei. Inhibitorii sintezei chitinei includ chlorfluazuron, ciromazină, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozidă, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorbenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-feniluree şi 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)feniluree.
În unele exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot include unul sau mai mulţi agenţi antinematodali incluzând, dar nelimitându-se la, agenţi activi în benzimidazoli, imidazotiazoli, tetrahidropirimidine şi clasa de compuşi organofosforici. În unele exemple de realizare, benzimidazoli incluzând, dar nelimitându-se la, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanat şi analogul o,o-dimetil al acestuia pot fi incluşi în compoziţii. Agenţii activi sus-menţionaţi pot fi incluşi în compoziţii singuri sau în combinaţie cu alte paraziticide cu acţiune sistemică descrise aici, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi compuşi spinosini sau spinosoizi, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
În alte exemple de realizare, compoziţiile pot include compuşi imidazotiazoli incluzând, dar nelimitându-se la, tetramisol, levamisol şi butamisol, singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi sistemic-activi descrişi aici, incluzând, dar nelimitându-se la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi compuşi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
În încă alte exemple de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot include agenţi activi de tetrahidropirimidină inclusiv, dar nu limitat la, pirantel, oxantel şi morantel, singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi cu acţiune sistemică, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi compuşi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; levamisol, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Agenţii activi organofosfatici adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos şi diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP şi tetraclorvinfos.
În alte exemple de realizare, compoziţiile pot include compuşii antinematodali, cum ar fi fenotiazina, piperazina ca compus neutru şi în diferite forme de sare, dietilcarbamazină, fenoli, cum ar fi disofenolul, arsenicali precum arsenamida, etanolamine, cum ar fi befeniul, closilatul de teniu, şi metiridina; coloranţi cianini inclusiv clorură de pirviniu, pamoat de pirviniu şi iodură de ditiazanină; izotiocianate inclusiv bitoscanat, suramin sodiu, ftalofin, precum şi diverse produse naturale, incluzând, dar nelimitându-se la, higromicină B, α-santonină şi acid kainic. Aceşti agenţi activi antinematodali pot fi incluşi în compoziţii singuri sau în combinaţie una sau mai multe dintre paraziticidele cu acţiune sistemică descrise aici.
În alte exemple de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot include agenţi antitrematodali. Agenţii antitrematodali adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, miracili precum miracil D şi mirasan; praziquantel, clonazepam şi derivatul său 3-metil, oltipraz, lucantonă, hicantonă, oxamnicuină, amoscanat, niridazol, nitroxinil, diferiţi compuşi bisfenolici cunoscuţi în domeniu, inclusiv hexaclorofen, bitionol, bitionol sulfoxid şi meniclofolan; diferiţi compuşi salicilanilidici, inclusiv tribromsalan, oxiclozanid, clioxanidă, rafoxanidă, nitroxinil, brotianidă, bromoxanidă şi closantel; triclabendazol, diamfenetid, clorsulon, hetolină şi emetină.
Compuşii anticestodali pot fi de asemenea utilizate în mod avantajos în compoziţiile invenţiei incluzând, dar nelimitându-se la, arecolină în diferite forme de sare, bunamidină, niclosamidă, nitroscanat, paromomicină, paromomicină II, praziquantel şi epsiprantel.
Agenţii activi antinematodali, antitrematodali şi anticestodali descrişi mai sus pot fi incluşi în compoziţii singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi cu acţiune sistemică descrişi aici, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi agenţi activi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol şi febantel; levamisol, pirantel, morantel, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
În încă alte exemple de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot include alţi agenţi activi care sunt eficienţi împotriva paraziţilor artropozi. Agenţi activi adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, bromociclen, clordan, DDT, endosulfan, lindan, metoxiclor, toxafen, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioat, diazinonă, diclorentionă, diemtoat, dioxation, etionă, famfur, fenitrotionă, fentionă, fospirat, iodofenfos, malationă, naled, fosalonă, fosmet, foximă, propetamfos, ronel, stirofos, aletrină, cihalotrină, cipermetrină, deltametrină, fenvalerat, flucitrinat, permetrină, fenotrină, piretrină, resmetrină, benzoat de benzil, disulfură de carbon, crotamitonă, diflubenzuron, difenilamină, disulfiram, izobornil tiocianat acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoxidă, rotenonă, acetat de trifenilstaniu, hidroxid de trifenilstaniu, deet, dimetilftalat, precum şi compuşii 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a (4H)-dibenzofurancarboxaldehida (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilatul (MGK-326) şi 2-(octiltio)etanolul (MGK-874).
Într-un alt exemplu de realizare, un agent antiparazitar care poate fi inclus în compoziţia masticabilă moale de uz veterinar poate fi o peptidă sau o proteină biologic activă incluzând, dar fără a se limita la, depsipeptide, care acţionează la nivelul joncţiunii neuromusculare prin stimularea receptorilor presinaptici, care aparţin familiei receptorilor de secretină rezultând în paralizia şi moartea paraziţilor. Într-un exemplu de realizare a depsipeptidei, depsipeptida este emodepsida (vezi Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1): 79-86).
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot conţine un agent activ din clasa neonicotinoidă a paraziticidelor. Neonicotinoizii leagă şi inhibă receptorii acetilcolinici nicotinici insecticizi specifici. Într-un exemplu de realizare, agentul insecticid neonicotinoid care poate fi combinat cu un compus izoxazolină pentru a forma o compoziţie topică conform invenţiei este imidaclopridul. Agenţii din această clasă sunt descrişi, de exemplu, în brevetul US 4742060 sau în EP 0892060 (ambele încorporate aici prin referinţă). Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot conţine nitenpiram, un alt agent activ din clasa neonicotinoidă a pesticidelor. Utilizarea nitenpiramului pentru controlul puricilor este descrisă în brevetul US 5750548, care este inclus aici prin referinţă în întregime. Agenţii activi neonicotinoizi pot fi incluşi în compoziţii singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi dintre celelalţi agenţi activi cu acţiune sistemică descrişi aici, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică , unul sau mai multe agenţi activi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol, inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi conform invenţiei conţin Compusul A izoxazolină în combinaţie cu nitenpiram şi/sau imidacloprid.
În alte anumite exemple de realizare a invenţiei, un agent insecticid care poate fi combinat cu compoziţiile invenţiei este o semicarbazonă, cum ar fi metaflumizona.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei pot conţine în mod avantajos un amestec de unul sau mai mulţi alţi compuşi izoxazolină cunoscuţi în domeniu, pe lângă sau în locul agenţilor activi de izoxazolină descrişi mai sus. Aceşti agenţi activi sunt descrişi în US2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212 , US7951828 şi US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7897630, US 7951828 şi US 7662972, toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, acidul nodulisporic şi derivaţii săi poate fi adăugat la compoziţiile invenţiei. Aceşti compuşi sunt utilizaţi pentru a trata sau preveni infecţiile la oameni şi animale şi sunt descrişi, de exemplu, în brevetele US 5399582, 5962499, 6221894 şi 6399786, toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime. Compoziţiile pot include unul sau mai mulţi dintre derivaţii acidului nodulisporic cunoscuţi în domeniu, incluzând toţi stereoizomerii, cum ar fi cei descriţi în literatura citată mai sus.
Într-un alt exemplu de realizare, compuşi antihelmintici din clasa compuşilor de aminoacetonitril (DAI), cum ar fi monepantelul (ZOLVIX) şi alţii asemenea se pot adăuga la compoziţiile invenţiei. Aceşti compuşi sunt descrişi, de exemplu, în US 7084280 la Ducray et al. (încorporat aici prin referinţă); Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Clasa de compuşi AAD poate fi inclusă în compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei, singuri sau în combinaţie cu una sau mai multe dintre paraziticidele cu acţiune sistemică descrise aici, inclusiv, dar fără a se limita la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi agenţi activi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Compoziţiile invenţiei pot include, de asemenea, compuşi ariloazol-2-il cianoetilamino, cum ar fi cei descrişi în brevetul US 8088801 la Soll et al., care este încorporat aici prin referinţă, şi derivaţi tioamidici ai acestor compuşi, astfel cum este descris în brevetul US 7964621 la Le Hir de Fallois, care este, de asemenea, încorporat aici prin referinţă. Agenţii activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, care acţionează sistemic împotriva endoparaziţilor pot fi utilizaţi singuri în compoziţiile orale de uz veterinar conform invenţiei sau, în unele exemple de realizare, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi cu acţiune sistemică descrişi aici, inclusiv, dar fără a se limita la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi agenţi activi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel, sau antihelmintice din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril (AAD), sau o combinaţie a acestora.
Compoziţiile invenţiei pot include de asemenea compuşi parahercuamidici şi derivaţi ai acestor compuşi, inclusiv dercuantel (vezi Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; and Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Familia de compuşi parahercuamidici este o clasă cunoscută de compuşi care includ un nucleu indol spirodioxepino cu acţiune împotriva unor paraziţi (vezi Tett Lett. 1981, 22, 135;.. J. Antibiotics 1990, 43, 1380, şi J. Antibiotics 1991, 44, 492). În plus, familia de compuşi marcfortini înrudiţi structural, cum ar fi marcfortinele A-C, sunt cunoscuţi şi pot fi combinaţi cu formulările din prezenta invenţie (vezi J. Chem Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 şi Tet Lett. 1981, 22, 1977). Alte referinţe la derivaţii parahercuamidei pot fi găsite, de exemplu, în WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 şi US 2010/0197624, Brevetul US 5703078 şi Brevetul US 5750695, toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime. Într-un exemplu de realizare, agenţii activi de parahercuamidă şi/sau marcfortină pot fi incluşi în compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei singuri. În alte exemple de realizare, agenţii activi de parahercuamidă şi/sau marcfortină pot fi combinaţi cu cel puţin unul dintre agenţii activă cu acţiune sistemică suplimentari descriţi aici, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină, unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi compuşi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol, inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel, sau antihelmintice din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile pot include un agent activ spinosin produs de actinomicetele de sol Saccharopolispora spinosa (a se vedea, de exemplu Salgado V.L. şi Sparks T.C., “The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance,” in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) sau un agent activ spinosoid semi-sintetic. Spinosinele se referă de obicei la factorii sau componentele A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W sau Y, şi oricare dintre aceste componente, sau o combinaţie a acestora, pot fi utilizate în compoziţiile invenţiei. Compusul spinosin poate fi un sistem inelar 5,6,5-triciclic, condensat la o lactonă macrociclică din 12 atomi, un zahar neutru (ramnoză) şi un zahar amino (forosamină). Aceştea şi alţi compuşi spinosini naturali, inclusiv spinosinul 21-butenil produs de Saccharopolispora pagona, care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei, pot fi produşi prin fermentaţie prin tehnici convenţionale cunoscute în domeniu. Alţi compuşi spinosin care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei sunt descrişi în brevetele US 5496931; 5670364; 5591606; 5571901; 5202242; 5767253; 5840861; 5670486; 5631155 şi 6001981, toate încorporate aici prin referinţă în întregime. Compuşii spinosini pot include, dar nu se limitează la, spinosina A, spinosina D, spinosad, spinetoram sau combinaţii ale acestora. Spinosad este o combinaţie de spinosină A şi spinosină D, şi spinetoram este o combinaţie de 3'-etoxi-5,6-dihidro spinosină J şi 3'-etoxi spinosină L.
Într-un exemplu de realizare, invenţia prevede compoziţii orale de uz veterinar, inclusiv compoziţii masticabile moi şi compoziţii masticabile tabletate, care conţin o spinosină şi/sau un agent activ spinosoid. În unele exemple de realizare, compoziţiile pot conţine o combinaţie de doi sau mai mulţi agenţi activi spinosini şi/sau spinosoizi. De exemplu, într-un exemplu de realizare, compoziţiile pot include spinosad, care este o combinaţie de spinosină A şi spinosină D. Alte combinaţii sunt de asemenea contemplate. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile pot include o spinosină şi/sau un agent activ spinosoid, sau o combinaţie a acestora, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi cu acţiune sistemică descrişi aici, inclusiv, dar nu limitat la, unul sau mai mulţi agenţi activi de izoxazolină , unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel, sau antihelmintice din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
În general, agentul activ cu acţiune sistemică (altul decât un agent activ de izoxazolină cu formula (I), (II), (III) sau (IV) descris mai sus) este inclus în unităţile de dozare ale invenţiei într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,1 µg şi aproximativ 1000 mg. De obicei, agentul activ poate fi inclus într-o cantitate de aproximativ 10 µg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 10 µg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 1 mg până la aproximativ 300 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 200 mg sau aproximativ 10 mg până la aproximativ 100 mg. Mai tipic, agentul activ va fi prezent într-o cantitate de aproximativ 5 mg până la aproximativ 50 mg în compoziţiile invenţiei.
Concentraţia agenţilor activi cu acţiune sistemică (alţii decât un agent activ de izoxazolină cu formula (I), (II), (III) sau (IV) descris mai sus) în compoziţiile masticabile moi ale invenţiei vor fi în mod tipic de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 30% (m/m) în funcţie de potenţa agentului activ. În anumite exemple de realizare pentru agenţii activi foarte puternici, incluzând, dar nelimitându-se la un agent activ de lactonă macrociclică, concentraţia agentului activ va fi de obicei de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 10% (m/m), de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 1% (m/m), de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 0,5% (m/m), de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 0,5% (m/m) sau de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 0,1% (m/m). În alte exemple de realizare, concentraţia agentului activ va fi de obicei de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% (m/m) sau aproximativ 0,1% până la aproximativ 1% (m/m).
În alte exemple de realizare, agentul activ cu acţiune sistemică (altul decât un agent activ de izoxazolină cu formula (I), (II), (III) sau (IV) descris mai sus) va fi de obicei prezent în concentraţii mai mari pentru a obţine eficacitatea dorită. În unele variante de realizare, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 30% (m/m), aproximativ 1% până la aproximativ 20% (m/m) sau aproximativ 1% până la aproximativ 15% (m/m). În încă alte variante de realizare, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m) în compoziţie.
În diferite exemple de realizare a invenţiei, un agent activ cu acţiune sistemică (altul decât un agent activ de izoxazolină cu formula (I), (II), (III) sau (IV) descris mai sus) poate fi inclus în compoziţie pentru a furniza o doza de aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg per greutate corporală a animalului. În alte variante de realizare, agentul activ va fi de obicei prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 30 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg. În alte variante de realizare, agentul activ va fi prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg la aproximativ 50 mg/kg per greutate corporală a animalului.
În anumite exemple de realizare a invenţiei, în care agentul activ cu acţiune sistemică este un compus foarte puternic, cum ar fi o lactonă macrociclică sau alţi compuşi puternici, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie pentru a furniza o doză de aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg, aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 0,1 mg/kg sau aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 0,01 mg/kg. În încă alte variante de realizare, agentul activ este prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 2 mg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg per greutate corporală a animalului. În încă alte variante de realizare, agentul activ suplimentar poate fi prezent într-o cantitate pentru a furniza o doză de aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 200 µg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg per greutate corporală a animalului.
Compozitii endoparaziticide
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, invenţia prevede compoziţii masticabile moi de uz veterinar conţinând unul sau mai mulţi agenţi activi cu acţiune sistemică care sunt activi împotriva paraziţilor interni. În aceast exemplu de realizare, compoziţiile vor asigura un nivel ridicat de eficacitate împotriva ascarizilor, tricocefalilor şi nematodelor prevenind în acelaşi timp, de asemenea, dezvoltarea nematodelor cardiace. Într-un exemplu de realizare, agentul activ este un agent activ de lactonă macrociclică sau o combinaţie de două sau mai multe lactone macrociclice. Într-un alt exemplu de realizare, agentul activ este unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, inclusiv, dar nu limitat la, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanat şi analogul o,o-dimetil al acestuia; levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin una sau mai multe lactone macrociclice în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, levamisol, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol 2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia prevede compoziţii masticabile moi care conţin ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin o combinaţie de abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora, cu unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi conţinând ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, levamisol, morantel, pirantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora, cu praziquantel, pirantel, febantel sau levamisol. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora, în combinaţie cu praziquantel, unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol sau pirantel, sau o combinaţie a acestora.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile endoparaziticide pot include o combinaţie de un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii active împotriva atât a endoparaziţilor, cât şi a ectoparaziţilor conţinând cel puţin un compus izoxazolină cu formula (I), (II), (III) sau (IV) în combinaţie cu abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora, şi opţional cu un endoparaziticid sistemic-activ suplimentar, selectat dintre unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, levamisol , pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii care conţin cel puţin un compus izoxazolină cu formula (A), (B), Compusul 1.001-1.025 sau Compusul 2.001-2.018 în combinaţie cu abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin Compusul A în combinaţie cu ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi conţinând Compusul A în combinaţie cu ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora, şi cu unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii masticabile moi care conţin Compusul A în combinaţie cu ivermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora, şi cu pirantel, praziquantel, febantel, sau o combinaţie a acestora.
În unele exemple de realizare, compoziţiile endoparaziticide conţinând una sau mai multe lactone macrociclice singure sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină va oferi o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum) prevenind în acelaşi timp, de asemenea, dezvoltarea nematodelor parazitare şi controlul ectoparaziţilor (de exemplu, puricii şi căpuşele) cu un nivel ridicat de eficacitate, astfel cum este descris mai sus. Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile invenţiei care conţin unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică singur sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină va oferi o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum). Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi conform invenţiei pot asigura o eficacitate de până la 100% împotriva Dirofilaria immitis (nematode parazitare) controlând în acelaşi timp puricii şi căpuşele cu un nivel ridicat de eficacitate (vezi mai sus). Astfel, administrarea compoziţiilor masticabile moi conform invenţiei care conţin una sau mai multe lactone macrociclice în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină va preveni dirofilarioza inimii şi combaterea infecţiilor endoparasitare controlând în acelaşi timp ectoparaziţii (de exemplu, puricii şi căpuşele).
Formulări
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar sunt sub forma unei formulări masticabile moi („rumegătură moale”), care este plăcută la gust şi acceptabilă pentru animal. În afară de ingredientul(le) activ(e), rumegăturile moi ale invenţiei pot include una sau mai multe dintre următoarele componente: un solvent sau amestec de solvenţi, una sau mai multe umpluturi, unul sau mai mulţi lianţi, unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă, unul sau mai mulţi umectanţi, unul sau mai mulţi lubrifianţi, unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare, unul sau mai mulţi coloranţi, unul sau mai mulţi agenţi antimicrobieni, unul sau mai mulţi antioxidanţi, unul sau mai mulţi modificatori de pH şi unul sau mai mulţi agenţi de aromatizare.
De preferinţă, componentele compoziţiilor orale de uz veterinar vor fi clasificate ca calitate a gradului alimentar sau mai mare (de exemplu grad USP sau NF). Termenul „grad alimentar” este folosit pentru a desemna un material care este adecvat pentru consumul de către animale şi nu va conţine agenţi chimici sau alţi agenţi care sunt periculoşi pentru sănătatea animalului. Astfel, o componentă de grad alimentar, dacă este de origine animală, va fi preparată să reducă sau să elimine substanţial prezenţa unor agenţi infecţioşi sau contaminanţi prin procedee cunoscute în domeniu, cum ar fi pasteurizarea, filtrarea, presurizarea sau iradierea. Mai preferabil, componentele compoziţiilor masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei nu vor fi de origine animală, pentru a evita transmiterea agenţilor infecţioşi.
Solvenţii care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitaţi la, diferite mărci de polietilenglicol lichid (PEG), inclusiv PEG 200, PEG 300, PEG 400 şi PEG 540; carbonat de propilenă; propilenglicol; trigliceride incluzând, dar nelimitându-se la trigliceride caprilice/caprice, trigliceride caprilice/caprice/linoleice (de exemplu MIGLYOL® 810 şi 812, trigliceride caprilice/caprice/succinice, propilenglicol dicaprilat/dicaprat, şi altele asemenea; apă, soluţie de sorbitol, glicerol caprilat/gliceride caprate şi poliglicolizate (GELUCIRE ®) sau o combinaţie a acestora.
Solvenţii pot fi incluşi în compoziţii în concentraţii de aproximativ 1 până la aproximativ 50% (m/m). În alte exemple de realizare, concentraţia solvenţilor va fi de la aproximativ 1 până la aproximativ 40% (m/m), aproximativ 1 până la aproximativ 30% (m/m) sau aproximativ 1 până la aproximativ 20% (m/m). Mai tipic, solvenţii vor fi în compoziţii la concentraţii de aproximativ 5% până la aproximativ 20% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m).
Diverse materiale de umplutură cunoscute în domeniu pot fi utilizate în compoziţiile masticabile moi ale invenţiei. Materialele de umplutură includ, dar nu sunt limitate la, amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat, tărâţe de proteine de soia, ştiuleţi de porumb, făină gluten de porumb şi altele asemenea. În unele exemple concrete de realizare, o combinaţie de două sau mai multe materiale de umplutură pot fi utilizate în compoziţii.
Componenta de amidon poate cuprinde amidon din orice sursă şi poate acţiona ca un liant în rumegătura moale. Într-o variantă de realizare, componenta de amidon utilizată în compoziţii este nemodificată. Într-o altă variantă de realizare, componenta de amidon este derivatizată şi/sau pregelatinizată. Într-o altă variantă de realizare, componenta de amidon este foarte derivatizată. Unele tipuri de amidon care pot servi ca un amidon de bază pentru derivatizare includ porumb obişnuit, porumb ceros, cartofi, tapioca, orez, etc. Tipurile adecvate de agenţi de derivatizare pentru amidon includ, dar nu sunt limitate la, oxid de etilenă, oxid de propilenă, anhidridă acetică şi anhidridă succinică, precum şi alţi esteri sau eteri alimentari aprobati, introducând aceşti agenţi chimici singuri sau în combinaţie unii cu alţii.
În diverse exemple de realizare, cross-linking-ul preliminar al amidonului din componenta de amidon poate sau nu să fie necesar, în funcţie de pH-ul sistemului şi temperatura folosită pentru a forma produsul.
Componenta de amidon poate include, de asemenea, ingrediente amilacee. Ingredientele amilacee pot fi gelatinizate sau fierte înainte de sau în timpul etapei de formare pentru a atinge caracteristicile matricei dorite. Dacă se utilizează amidon gelatinizat, poate fi posibilă prepararea produsului din prezenta invenţie sau realizarea procedeului conform prezentei invenţii fără încălzire sau fierbere. Cu toate acestea, amidon negelatinizat sau nefiert poate fi de asemenea utilizat.
Materialele de umplutură sunt de obicei prezente în compoziţii la o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 80% (m/m), aproximativ 10% până la aproximativ 70% (m/m), aproximativ 10% până a aproximativ 60%, aproximativ 10% până la aproximativ 50% (m/m) sau aproximativ 10% până la aproximativ 40% (m/m). Mai tipic, materialele de umplutură pot fi prezente la concentraţii de aproximativ 30% până la aproximativ 70%, aproximativ 30% până la aproximativ 60%, aproximativ 30% până la aproximativ 50% sau aproximativ 35% până la aproximativ 55%.
Lianţii care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitaţi la, polivinilpirolidonă (de exemplu Povidonă), polivinilpirolidonă reticulată (Crospovidonă), polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 şi chiar PEG 20,000 şi alţii asemenea; copolimeri ai vinilpirolidonei şi acetatului de vinil (de exemplu Copovidonă), cum ar fi produsul comercializat de BASF prin denumirea comercială Kollidon® VA 64 şi altele asemenea; amidon, cum ar fi amidon de cartofi, amidon de tapioca sau amidon de porumb; melasă, sirop de porumb, miere, sirop de arţar şi zaharuri de diferite tipuri; sau o combinaţie de doi sau mai mulţi lianţi. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine lianţi Povidonă K30 CG şi PEG 3350 sau PEG 4000, sau o combinaţie a acestora. Lianţii sunt de obicei prezenţi în compoziţii la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 30% (m/m). Mai tipic, compoziţiile vor include lianţi la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 20% (m/m), aproximativ 1 până la aproximativ 15% (m/m), aproximativ 1% până la aproximativ 10% (m/m), aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 10% (m/m).
Umectanţii care pot fi utilizaţi în compoziţii includ, dar nu sunt limitaţi la, glicerol (de asemenea denumit aici ca glicerină), propilenglicol, alcool cetilic şi monostearat de glicerol şi alţii asemenea. Polietilenglicoli de diverse mărci pot fi de asemenea utilizaţi în calitate de umectanţi.
În unele exemple de realizare, umectantul poate conţine mai mult de un ulei incluzând, dar fără a se limita la, grăsime sau grăsimi, atât naturale cât şi sintetice. Uleiul utilizat ca ingredient în rumegătura moale poate fi un acid gras lichid saturat sau nesaturat, derivaţi ai gliceridei sau derivaţi de acizi graşi de origine vegetală sau animală sau un amestec al acestora. O sursă de grăsimi animale sau uleiuri tipice sunt uleiul de peşte, grăsimea de pui, seul, grăsimea albă la alegere, untura topită prin metoda topirii cu aburi şi amestecuri ale acestora. Cu toate acestea, alte grăsimi animale sunt de asemenea adecvate pentru utilizare în rumegătura moale. Surse corespunzătoare pentru grăsimile sau uleiurile vegetale pot fi derivate din ulei de palmier, ulei de palmier hidrogenat, ulei din germeni de porumb hidrogenat, ulei de ricin hidrogenat, ulei din seminţe de bumbac, ulei de soia, ulei de măsline, ulei de arahide, ulei de palmier olein, grăsime de cacao, margarină, unt, ulei stearinic de palmier şi grăsime combinată culinără, precum şi amestecuri ale acestora. În plus, un amestec de uleiuri sau grăsimi animale sau vegetale este potrivit pentru utilizare în matrice.
Umectanţii pot de obicei fi prezenţi în compoziţii la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 25% (m/m). De obicei, concentraţia de umezitor în compoziţia invenţiei va fi de 1% pânî la aproximativ 20% (m/m), aproximativ 1% pânî la aproximativ 15% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m). Mai ctipic, compoziţiile invenţiei vor conţine aproximativ 1% până la aproximativ 10% (m/m) umezitor.
Agenţii activi de suprafaţă pot fi prezenţi în compoziţie la concentraţii de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% (m/m), aproximativ 1% până la aproximativ 10% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 10% (m/m). Mai tipic, agenţii activi de suprafaţă pot fi prezenţi în concentraţii de aproximativ 0,1% până la aproximativ 5% (m/m) sau aproximativ 1 până la aproximativ 5% (m/m). Exemple de agenţi activi de suprafaţă care pot fi utilizaţi în compoziţii includ, dar nu sunt limitaţi la, monooleat de gliceril, esteri ai polioxietilensorbitanului cu acizi graşi, esteri ai sorbitanului inclusiv monooleat de sorbitan (Span ® 20), alcool polivinilic, polisorbaţi, inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, succinat de d -α-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS), laurilsulfat de sodiu, copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă (de exemplu, cum ar fi poloxomerii Lutrol® F87 şi alţii asemenea), derivaţi de ulei de ricin polietilenglicol, inclusiv ulei de ricin polioxil 35 (Cremophor ® EL), ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 (Cremophor RH 40), ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 (Cremophor RH60); monolaurat de propilenglicol (LAUROGLYCOL®); esteri ai gliceridelor, inclusiv caprilat/caprat de glicerol (Capmul® MCM), gliceride poliglicolizate (Gelucire®), PEG 300 gliceride caprilice/caprice (Softigen® 767), PEG gliceride caprilice/caprice 400 (Labrasol®), gliceride oleice PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), gliceride linoleice PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); stearaţi de polietilenglicol şi hidroxi stearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat de polioxil 8 (PEG 400 monostearat), stearat de polioxil 40 (PEG 1750 monostearat şi alţii asemenea. Stearaţii de polietilenglicol (sinonimele includ stearaţi de macrogol, stearaţi de polioxil, stearaţi de polioxietilen, stearaţi etoxilaţi; CAS nr. 9004-99-3, 9005-08-7) sunt amestecuri de mono- şi distearat esteri ai polimerilor de polioxietilenă micşi. Hidroxistearatul de polietilenglicol este un amestec de mono- şi diesteri ai acidului hidroxistearic cu polietilenglicoli. Unul hidroxistearat de polietilenglicol care poate fi utilizat în compoziţii este 12-hidroxistearatul de polietilenglicol. În alt exemplu de realizare, compoziţiile pot include 12-hidroxistearat de polietilenglicol surfactant 15 (Solutol® HS 15 de la BASF), un amestec de mono- şi diesteri ai acidului 12-hidroxistearic cu 15 moli de oxid de etilenă. Din nou, aceşti compuşi, precum şi cantităţile lor sunt bine cunoscute în domeniu. Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile pot include ulei de ricin polioxil 35 (Cremophor® EL) ca agent activ de suprafaţă. În alte exemple de realizare, compoziţiile masticabile pot include ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 (Cremophor RH 40) sau ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 (Cremophor RH60) ca agenţi activi de suprafaţă. Compoziţiile invenţiei pot include, de asemenea, o combinaţie de agenţi activi de suprafaţă.
S-a dovedit că tipul şi natura agentului activ de suprafaţă sunt foarte importante în menţinerea agentul(ţilor) activ(i) în soluţie după ingestie şi dizolvarea compoziţiilor orale. Acest lucru este deosebit de important pentru obţinerea biodisponibilităţii foarte ridicate observată de la compoziţiile orale inventive. Cu toate acestea, s-a descoperit că includerea unor agenţi tactivi de suprafaţă cu formele medicamentoase de uz veterinar afectează în mod negativ gustul plăcut al formei medicamentoase, care rezultă în acceptarea scăzută de către animalele tratate. Într-un exemplu de realizare, hidroxistearatul de polietilenglicol 15, uleiul de ricin hidrogenat polioxil 40 sau uleiul de ricin hidrogenat polioxil 60, sunt eficiente pentru solubilizarea agenţilor activi cu solubilitate mică în apă, incluzând, dar nelimitându-se la, agenţi activi de izoxazolină şi alţii asemenea, după ingerarea de către animal menţinând în acelaşi timp gustul plăcut al formei medicamentoase orale. Astfel, într-un exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile orale de uz veterinar conţin hidroxistearat de polietilenglicol 15, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 sau ulei de ricin hidrogenat polioxil 60. Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei conţin hidroxistearat de polietilenglicol 15, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 sau ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 la o concentraţie de aproximativ 1 până la aproximativ 5% (m/m).
În unele exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot conţine unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare. Exemplele de agenţi de dezintegrare care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitaţi la, celuloză, carboximetilceluloză de calciu, carboximetilceluloză de sodiu, polacrilin potasiu, amidon, amidon de hidroxipropil, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, amidon modificat, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, hidroxipropilceluloză, glicină, crospovidonă, silicat de aluminiu şi magneziu, amidon glicolat de sodiu, gumă guar, dioxid de siliciu coloidal, polivinilpirolidonă (Povidona), acid alginic, alginat de sodiu, alginat de calciu, metilceluloză, chitosan, şi altele asemenea, sau o combinaţie a acestora.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei va include până la aproximativ 10% (m/m) din unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile pot include aproximativ 1% (m/m) până la aproximativ 7% (m/m) din unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare. Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile pot include aproximativ 1% (m/m) până la aproximativ 5% (m/m) sau aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 4% (m/m) din unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare.
Formulările invenţiei pot conţine şi alte ingrediente inerte, cum ar fi antioxidanţi, conservanţi sau stabilizatori de pH. Aceşti compuşi sunt bine cunoscute în domeniul formulărilor. Antioxidanţii pot fi adăugaţi la compoziţiile invenţiei pentru a inhiba degradarea agenţilor activi. Antioxidanţii adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, alfa tocoferol, acid ascorbic, palmitat de ascrobil, acid fumaric, acid malic, ascorbat de sodiu, metabisulfat de sodiu, n-propilgalat, BHA (hidroxibutilat), BHT (hidroxi butilat de toluen) monotioglicerol şi alţii asemenea. Antioxidanţii sunt în general adăugaţi la formulare în cantităţi de la aprximativ 0,01 până la aproximativ 2,0% (m/m), pe baza greutăţii totale a formulării, cu aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,0% sau aproximativ 0,1% până la aproximativ 0,2% (m/m) fiind preferat în mod special.
Compoziţiile invenţiei pot include de asemenea unul sau mai mulţi lubrifianţi/agenţi auxiliari de prelucrare. În unele cazuri, lubrifiantul/agentul auxiliar de prelucrare se poate comporta ca un solvent, şi în consecinţă, unele dintre componentele compoziţiei invenţiei pot avea funcţii duble. Lubrifianţii/agenţii auxiliari de prelucrare includ, dar nu sunt limitaţi la, polietilenglicol de diversă greutate moleculară, inclusiv PEG 3350 (Dow Chemical) şi PEG 4000, ulei de porumb, ulei mineral, uleiuri vegetale hidrogenate (STEROTEX sau LUBRITAB), ulei de arahide şi/sau ulei de ricin. În anumite exemple de realizare, lubrifiantul/agentul auxiliar de prelucrare este un ulei neutru care conţine o trigliceridă cu catenă medie sau esteri ai propilenglicolului cu acizi graşi, inclusiv trigliceride caprilice/caprice. Exemplele nelimitative de uleiuri neutre sunt cunoscute de marca MIGLYOL®, inclusiv MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 şi MIGLYOL® 840. Dacă este prezent, lubrifiantul/agentul auxiliar de prelucrare poate fi în compoziţie la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 20% (m/m). De obicei, lubrifiantul/agentul auxiliar de prelucrare va fi prezent la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 15% (m/m) sau aproximativ 1% până la aproximativ 10% (m/m). De preferinţă, lubrifiantul/agentul auxiliar de prelucrare va fi prezent în compoziţie la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 5% (m/m).
Compoziţiile pot include, de asemenea, agenţi antimicrobieni sau conservanţi. Conservanţii adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, parabeni (metilparaben şi/sau propilparaben), clorură de benzalconiu, clorură de benzetoniu, acid benzoic, alcool benzilic, bronopol, butilparaben, cetrimide, clorhexidina, clorobutanol, clorcrezol, metacrezol, etilparaben, imiduree, metilparaben, fenol, fenoxietanol, alcool feniletilic, acetat , borat fenilmercuric, nitrat fenilmercuric, sorbat de potasiu, benzoat de sodiu, propionat de sodiu, acid sorbic, timerosal şi alţii asemenea. Concentraţiile conservanţilor în compoziţiile invenţiei sunt în mod tipic de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 5,0% (m/m), aproximativ 0,01 până la aproximativ 2% (m/m) sau aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,0% (m/m). Într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei vor conţine aproximativ 0,1% până la aproximativ 0,5% (m/m) de conservant.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei poate conţine unul sau mai mulţi stabilizatori pentru stabilizarea ingredientelor active care sunt sensibile. Componentele stabilizatoare adecvate includ, dar nu sunt limitate la, stearat de magneziu, acid citric, citrat de sodiu, şi altele asemenea. Cu toate acestea, componentele stabilizatoare sunt comune în domeniu şi orice component adecvat sau amestec de mai multe componente poate fi utilizat. Într-un exemplu de realizare, un stabilizator cuprinde aproximativ 0,0 procente până la aproximativ 3,0 procente din rumegătura moale. Într-o variantă de realizare alternativă, un stabilizator cuprinde aproximativ 0,5 procente până la aproximativ 1,5 procente din rumegătură moale.
Compuşi care stabilizează pH-ul formulării sunt de asemenea contemplaţi în compoziţiile invenţiei. Din nou, astfel de compuşi sunt bine cunoscuţi pentru un specialist în domeniu, precum şi modul de utilizare a acestor compuşi. Sistemele de tamponare includ, de exemplu, sistemele selectate din grupul constând din acid acetic/acetat, acid malic/malat, acid citric/citrat, acid tartric/tartrat, acid lactic/lactat, acid fosforic/fosfat, glicină/glicimate, tris, acid glutamic/glutamaţi şi carbonat de sodiu. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile pot include o combinaţie de acid citric sau acid citric/citrat modificator de pH. Cantitatea de modificator de pH necesară pentru a atinge un pH dorit depinde de natura ingredientului(elor) activ(e) şi a excipienţilor inactivi. Cu toate acestea, în unele exemple de realizare modificatorul de pH poate fi în mod specific prezent într-o cantitate de aproximativ 0,1 până la aproximativ 5% (m/m), aproximativ 0,1 până la aproximativ 3% (m/m) sau aproximativ 0,1 până la aproximativ 2% (m/m ). Mai tipic, modificatorul de pH poate fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 0,1 până la 1% (m/m) în compoziţiile inventive.
Mulţi agenţi de aromatizare pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei pentru a îmbunătăţi gustul plăcut al formulărilor orale de uz veterinar. Agenţii aromatizanţi preferaţi sunt cei care nu sunt derivaţi din surse animale. În diverse exemple de realizare, componentele aromatizante derivate din fructe, carne (inclusiv, dar nu limitat la porc, vită, pui, peşte, păsări şi altele asemenea), legume, brânză, şuncă, brânză-bacon şi/sau arome artificiale pot fi utilizate. O componentă de aromatizare este de obicei aleasă pe baza luării în considerare legate de organismul care va ingera rumegătura moale. De exemplu, un cal poate prefera o componentă de aromă de mere, în timp ce un câine poate prefera o componentă de aromă de carne. Deşi componentele aromatizante provenite din surse neanimaliere sunt preferate, în unele exemple de realizare, arome naturale care conţin carne de vită sau extracte de ficat, etc., pot fi utilizate, cum ar fi aromă de carne de vită fiartă înăbuşit, aromă de pudră artificială de carne de vită, aromă de friptură de vită şi aromă de carne sărată fiartă, printre altele.
Agenţii de aromatizare neanimalieri includ, dar nu sunt limitaţi la, arome de carne de vită artificiale, arome derivate din proteine vegetale, cum ar fi proteine din soia, la care aromatizant artificial a fost adăugată (de exemplu, aromatizant de bacon derivat din soia), şi arome derivate din proteine vegetale, cum ar fi proteina de soia fără aromatizant artificial.
Aromele de carne de vită artificiale pot fi obţinute dintr-o varietate de surse, inclusiv Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan S.A., Firmenich, Kemin Industries Inc., International Flavors & Fragrances Inc., printre altele.
Într-o altă variantă de realizare, componentul aromatizant include, dar nu se limitează la, aromă de căpşuni, aroma de fructe tutti, aromă de portocale, aromă de banane, aroma de mentă şi măr-melasă.
Pentru administrarea la bovine, oi, cai şi alte animale care pasc, precum şi animale mici, cum ar fi iepuri, hârciogi, şoareci săritori de deşert şi cobai, grânele şi seminţele sunt agenţi de aromatizare suplimentari extrem de atractivi. Grânele pot fi prezente în orice formă corespunzătoare pentru cu producerea rumegăturii, inclusiv făină, tărâţe, cereale, fibre, cereale integrale şi forme de făină, inclusiv făină de gluten, şi pot fi laminate, presate, zdrobite, deshidratate sau măcinate. Minerale pot fi adăugate ca aromatizanţi, cum ar fi sare şi alte condimente. Într-o variantă de realizare, cerealele utilizate sunt deshidratate, măcinate sau sub formă de fulgi. Legumele, cum ar fi morcovi şi seminte deshidratate, cum ar fi seminţe de şofran sau seminţe de sorg kaffir sunt extrem de atractive pentru animalele mici şi pot fi incluse. În plus, arome, cum ar fi aromă de măr dulce şi melasă şi altele produse de Pharma Chemie, Givaudan S.A. sau alţi furnizori pot fi utilizate în compoziţii.
Compoziţiile invenţiei pot include unul sau mai mulţi agenţi de aromatizare într-o cantitate care asigură nivelul dorit de gust plăcut la animalul ţintă. Unul sau mai mulţi agenţi de aromatizare va fi de obicei prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 40% (m/m). Mai tipic, agenţii de aromatizare vor fi prezenţi într-o concentraţie de aproximativ 10% până la aproximativ 30%, sau aproximativ 15% până la aproximativ 25% (m/m).
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi solvenţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi agenţi de umplutură descrişi mai sus, unul sau mai mulţi lianţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi agenţi de umectare descrişi mai sus, unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă descrişi mai sus, una sau mai multe arome descrise mai sus, unul sau mai mulţi lubrifianţi descrişi mai sus şi opţional unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare descrişi mai sus, unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi agenţi de modificare a pH-ului descrişi mai sus.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile pot cuprinde unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi din diverse mărci de polietilenglicol lichid (PEG), inclusiv PEG 200, PEG 300, PEG 400 şi PEG 540; propilencarbonat, propilenglicol; trigliceride inclusiv, dar nu limitate la trigliceride caprilice/caprice, trigliceride caprilice/caprice/linoleice, trigliceride caprilice/caprice/succinice, propilenglicol dicaprilat/dicaprat, glicerol caprilat/caprat şi gliceride poliglicolizate, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe umpluturi alese dintre amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat, tărâţe de proteine de soia, ştiuleţi de porumb şi făină de porumb şi gluten, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe arome selectate dintre aromă naturală şi/sau artificială de porc, vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă (de exemplu Povidonă), polivinilpirolidonă reticulată (Crospovidonă), polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 şi PEG 20000; şi copolimeri ai vinilpirolidonei şi acetatului de vinil (de exemplu Copovidonă), sau o combinaţie a acestora; şi unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă selectaţi dintre monooleat de gliceril, esteri ai polioxietilensorbitanului cu acizi graşi, esteri ai sorbitanului, inclusiv monooleat de sorbitan, alcool polivinilic, polisorbaţi inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, succinat de polietilenglicol 1000 d-α-tocoferil, laurilsulfat de sodiu, copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă, derivaţi de polietilenglicol cu ulei de ricin, inclusiv ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; monolaurat de propilenglicol; esteri ai gliceridelor, inclusiv glicerol caprilat/caprat, gliceride poliglicolizate, gliceride caprilice/caprice PEG 300, gliceride caprilice/caprice PEG 400, gliceride oleice PEG 300, gliceride linoleice PEG 300; stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15, sau o combinaţie a acestora; şi opţional unul sau mai mulţi agenţi de umectare descrişi mai sus, unul sau mai mulţi lubrifianţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile conţin unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi din diverse mărci de polietilenglicol lichid incluzând PEG 300, PEG 400 şi PEG 540; carbonat de propilenă; propilenglicol; trigliceride caprilice/caprice, trigliceride caprilice/caprice/linoleice, propilenglicol dicaprilat/dicaprat şi glicerol caprilat/caprat, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe umpluturi selectate dintre amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat, tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe arome selectate dintre aromă naturală şi/sau artificială de porc, vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulată, polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 şi PEG 8000; şi copolimeri ai vinilpirolidonei şi acetatului de vinil, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi agenţi de umectare selectaţi dintre glicerol, propilenglicol, alcool cetilic şi glicerolmonostearat, sau o combinaţie a acestora; şi unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă selectaţi dintre esterii polioxietilensorbitanului cu acizii graşi, esteri ai sorbitanului inclusiv momooleat de sorbitan, polisorbaţi inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă, derivaţi de polietilenglicol cu ulei de ricin, inclusiv ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; monolaurat de propilenglicol; gliceride caprilice/caprice PEG 300, gliceride caprilice/caprice PEG 400, gliceride oleice PEG 300, gliceride linoleice PEG 300; stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15, sau o combinaţie a acestora; şi opţional unul sau mai mulţi lubrifianţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o încă altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi dintre polietilenglicoli lichizi, inclusiv PEG 200, PEG 300 şi PEG 400; trigliceride caprilice/caprice şi propilenglicol dicaprilat/dicaprat, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe umpluturi selectate dintre amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat şi tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe arome selectate dintre arămă naturală şi/sau artificială de vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă, polivinilpirolidonă reticulată, polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000 şi PEG 6000; şi copolimeri ai vinilpirolidonei şi acetatului de vinil, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi agenţi de umectare selectaţi dintre glicerol, propilenglicol şi alcool cetilic, sau o combinaţie a acestora; şi unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă selectaţi dintre esterii polioxietilensorbitanului cu acizii graşi, esteri ai sorbitanului inclusiv monooleat de sorbitan, polisorbaţi inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, derivaţi de polietilenglicol cu ulei de ricin, inclusiv ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; gliceride caprilice/caprice PEG 300, gliceride caprilice/caprice PEG 400 şi stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilen glicol 15, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lubrifianţi selectaţi dintre polietilenglicoli de diversă greutate moleculară, inclusiv PEG 3350 şi PEG 4000, uleiuri vegetale hidrogenate, ulei de ricin, o trigliceridă cu lanţ mediu, inclusiv trigliceridecaprilice/caprice şi esteri ai propilenglicolului cu acizii graşi, sau o combinaţie a acestora; şi opţional unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi dintre polietilenglicoli lichizi, inclusiv PEG 300 şi PEG 400; trigliceride caprilice/caprice şi propilenglicol dicaprilat/dicaprat, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe umpluturi selectate dintre amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat şi tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora; una sau mai multe arome selectate dintre aromă naturală şi/sau artificială de vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă şi polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000 şi PEG 6000, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi agenţi de umectare selectaţi dintre glicerol, propilenglicol şi alcool cetilic, sau o combinaţie a acestora; şi unul sau mai mulţi surfactanţi selectaţi dintre esteri ai sorbitanului, inclusiv monooleat de sorbitan, polisorbaţi inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, derivaţi de polietilenglicol cuulei de ricin, inclusiv ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; gliceride caprilice/caprice PEG 400 şi stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15, sau o combinaţie a acestora; unul sau mai mulţi lubrifianţi selectaţi dintre polietilenglicoli de diversă greutate moleculară, inclusiv PEG 3350 şi PEG 4000, trigliceride caprilice/caprice şi esteri ai propilenglicolului cu acizii graşi, sau o combinaţie a acestora; şi opţional unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o încă altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi dintre polietilenglicoli lichizi, inclusiv PEG 300 şi PEG 400; trigliceride caprilice/caprice şi propilenglicol dicaprilat/dicaprat, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-20% (m/m) sau aproximativ 5-20% (m/m); una sau mai multe umpluturi selectate dintre amidon de porumb, amidon de porumb pregelatinizat şi tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 30-60% (m/m) sau aproximativ 30-50% (m/m); una sau mai multe arome selectată dintre aromă naturală şi/sau artificială de vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 10-30% (m/m) sau aproximativ 15-25% (m/m); unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă şi polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000 şi PEG 6000, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-10% (m/m) sau aproximativ 5-15% (m/m); unul sau mai mulţi agenţi de umectare selectaţi dintre glicerol şi propilenglicol, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-15% (m/m) sau aproximativ 5-15% (m/m); şi unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă selectaţi dintre esteri ai sorbitanului, inclusiv monooleat de sorbitan, polisorbaţi, inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, derivaţi de polietilenglicol cu ulei de ricin, inclusiv ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; gliceride caprilice/caprice PEG 400 şi stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-5% (m/m) sau aproximativ 5-10% (m/m); unul sau mai mulţi lubrifianţi selectaţi dintre polietilenglicoli de diversă greutate moleculară, inclusiv PEG 3350 şi PEG 4000, trigliceride caprilice/caprice şi esteri ai propilenglicolului cu acizi graşi, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-10% (m/m) sau aproximativ 1-5% (m/m); şi opţional unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei conţin unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi dintre polietilenglicoli lichizi, inclusiv PEG 300 şi PEG 400; şi trigliceride caprilice/caprice, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 5-20% (m/m); una sau mai multe umpluturi selectate dintre amidon de porumb, amidon pregelatinizat de porumb şi tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 30-50% (m/m); una sau mai multe arome selectate dintre aromă naturală şi/sau artificială de vită, peşte sau pasăre, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 15-25% (m/m); unul sau mai mulţi lianţi selectaţi dintre polivinilpirolidonă şi polietilenglicoli de diverse mărci, inclusiv PEG 3350, PEG 4000 şi PEG 6000, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 5-15% (m/m); unul sau mai mulţi agenţi de umectare selectaţi dintre glicerol şi propilenglicol, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 5-15% (m/m); şi unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă selectaţi dintre polisorbaţi, inclusiv polisorbat 20 şi polisorbat 80, derivaţi de polietilenglicol cu ulei de ricin, inclusiv ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 şi ulei de ricin hidrogenat polioxil 60; gliceride caprilice/caprice PEG 400 şi stearaţi de polietilenglicol şi hidroxistearaţi de polietilenglicol, inclusiv stearat polioxil 8, stearat polioxil 40 şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-5% (m/m) sau aproximativ 5-10% (m/m); unul sau mai mulţi lubrifianţi selectaţi dintre polietilenglicoli de diversă greutate moleculară, inclusiv PEG 3350 şi PEG 4000 şi trigliceride caprilice/caprice, sau o combinaţie a acestora, la o concentraţie de aproximativ 1-5% (m/m); şi opţional unul sau mai mulţi conservanţi descrişi mai sus, unul sau mai mulţi stabilizatori descrişi mai sus, unul sau mai mulţi antioxidanţi descrişi mai sus şi unul sau mai mulţi modificatori de pH descrişi mai sus.
Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile orale de uz veterinar ale invenţiei sunt sub formă de tabletă masticabilă. Compoziţiile tabletate vor conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică descris aici, şi în mod tipic o aromă, un agent de umplutură, un lubrifiant şi un agent de fluiditate. Opţional, tabletele inventive pot conţine suplimentar cel puţin unul din următoarele ingrediente: coloranţi, lianţi, antioxidanţi, agenţi de dezintegrare sau conservanţi. Mai mult decât atât, într-o variantă alternativă de realizare invenţia prevede tablete care sunt acoperite. Tabletele inventive sunt preparate în conformitate cu metodele convenţionale din domeniu, cum ar fi procedeele de granulare umedă şi uscată.
Multe dintre ingredientele pentru tabletă includ pe cele prevăzute în formulările masticabile moi descrise mai sus. În ceea ce priveşte materialele de umplutură (sau diluanţii), tabletele inventive contemplă toate materialele de umplutură care sunt cunoscute în domeniul tabletelor. Exemplele nelimitative de materiale de umplutură includ lactoză anhidră, lactoză hidratată, lactoză pulverizată uscată, maltoză cristalină şi maltodextrine.
Agenţii de fluiditate sau agenţii de alunecare sunt de asemenea bine cunoscuţi în domeniu şi includ, de exemplu, dioxid de siliciu (CARBOSIL) sau silicagel (SYLOID), talc, amidon, calciu, stearat, stearat de magneziu, silicat de magneziu şi aluminiu (NEUSILIN). Cantităţile de agenţi de fluiditate sunt determinate cu uşurinţă de către un practician în domeniu şi includ pentru utilizare circa 0,01 până la circa 25%, pe baza greutăţii totale a compoziţiei. Exemplele nelimitative de lubrifianţi pentru tablete includ stearat de magneziu şi calciu şi acid stearic. Din nou, diferiţi lubrifianţi sunt bine cunoscuţi pentru un practicant în acest domeniu, precum şi sumele acestor compuşi. Intervalele includ de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 20% (m/m).
În diverse exemple de realizare, compoziţiile orale ale invenţiei pot fi acoperite. Se poate utiliza orice acoperire adecvată. Într-un exemplu de realizare, o acoperire este aleasă care nu va interfera cu un aditiv. Într-o altă variantă de realizare, un aditiv este ales care poate modifica timpul de digestie a aditivului(ilor), controlând prin aceasta cel puţin parţial eliberarea aditivului(ilor). Acoperirile adecvate includ, dar nu sunt limitate la, şi poate fi orice înveliş acceptabil farmaceutic, şi/sau acceptabil neutraceutic, aşa cum este obişnuit în stadiul tehnicii (polimeri, monomeri). Se poate face referinţă la brevetul US 6498153, încorporat aici prin referinţă, la Cady et al. pentru o listă de polimeri care pot funcţiona ca acoperiri.
În alte exemple de realizare, acoperirile pentru formulările orale de uz veterinar includ gelatină, gliceril behenat, unt de coca şi ceara de albine. Alte acoperiri ar fi cunoscute unui practician în acest domeniu. Acoperirile pentru tablete includ acoperiri de zahăr, cum ar fi acoperiri de etanşare, subacoperiri şi acoperiri de sirop, precum şi acoperiri peliculogene, cum ar fi acoperiri pan-turnate şi acoperiri pan-pulverizate. După cum este bine cunoscut unui practicant în acest domeniu, acoperirile conţin componente suplimentare, cum ar fi solvenţi, plastifianţi, coloranţi, materiale de umplutură, pulberi inorganice fine şi agenţi peliculogeni.
Metoda de fabricare
Rumegăturile moi ale invenţiei sunt preparate prin amestecarea ingredientului(elor) activ(e) cu excipienţi inactivi într-un mixer şi amestecarea componentelor pentru a obţine un amestec sub formă de pastă în care ingredientul(ele) activ(e) sunt distribuite în mod omogen. Amestecul sub formă de pastă obţinut este apoi format în unităţi de dozare masticabile moi de diferite dimensiuni pentru animale de diferite dimensiuni.
Într-o variantă de realizare, procesul de fabricare a rumegăturilor moi nu va include adăugarea apei, cu toate că pot exista unele cantităţi de apă inclusă cu anumite componente utilizate. Se ştie că prezenţa cantităţilor considerabile de apă în compoziţiile de uz veterinar afectează stabilitatea unor agenţi activi. Astfel, în anumite variante de realizare a invenţiei apă nu va fi adăugată la compoziţia în care se utilizează agenţi şi/sau excipienţi activi care sunt predispuşi la degradare în prezenţa apei.
Temperatura la care compoziţiile masticabile moi de uz veterinar, conform invenţiei, sunt preparate depinde de cerinţele de stabilitate a componentelor active şi inactive ale compoziţiilor. În anumite cazuri în care ingrediente care nu sunt sensibile la temperatură sunt utilizate, temperaturile de prelucrare mai înalte pot fi tolerate. Cu toate acestea, atunci când ingrediente active şi inactive care sunt sensibile la temperatură sunt utilizate, procesul poate fi adaptat pentru a funcţiona la un interval de temperatură care nu va afecta în mod negativ stabilitatea compoziţiei. În unele exemple de realizare, procesul nu va adăuga preferabil cantităţi semnificative de căldură în timpul oricărei etape de prelucrare, pentru a evita o posibilă degradare a oricărei dintre componentele compoziţiei. Astfel, în unele exemple de realizare, oricare etapă a procesului poate fi acţionată astfel încât temperatura medie a amestecului nu creşte mai mult de aproximativ 20°C peste temperatura camerei (temperatura camerei va fi considerată 20-25°C). În alte exemple de realizare, procesul va fi realizat astfel încât temperatura medie a amestecului să nu crească mai mult de aproximativ 15°C, mai mult de aproximativ 10°C sau mai mult de aproximativ 5°C peste temperatura camerei. Într-o altă variantă de realizare, procesul poate fi realizat astfel încât temperatura medie a amestecului să nu crească mai mult de aproximativ 3°C peste temperatura camerei. În unele exemple de realizare, temperatura dorită poate fi menţinută prin utilizarea unor dispozitive de răcire. În alte exemple de realizare, temperatura dorită poate fi menţinută prin utilizarea unui echipament care nu produce suficientă căldură pentru a menţine temperatura necesară a amestecului în timpul prelucrării.
Într-o variantă de realizare, ingredientele active şi inactive pentru rumegăturile moi ale invenţiei sunt adăugate într-un vas de amestecare, cum ar fi un mixer planetar sau planetar dublu sau un mixer orizontal capabil de amestecare a materialului şi turnare a acestuia pe partea laterală a vaselor de amestecare. Această acţiune permite ca ingredientele să fie bine şi consecvent amestecate, fără aplicarea căldurii sau adăugarea apei cu grad farmaceutic de calitate la amestec.
Mixerele orizontale conţin, în general, o cameră de amestecare, un arbore de amestecare orizontală alungit care se roteşte şi o pluralitate de organe de amestecare care depind în general perpendicular de arborele orizontal de amestecare ca să se rotească în jurul interiorului camerei (a se vedea, de exemplu, Brevetul US 5735603, a cărui descriere este încorporată aici prin această referinţă). Organele de amestecare sunt configurate şi dimensionate în funcţie de necesităţi pentru procesul de amestecare ca să urmeze forma pereţilor camerei în timpul rotirii pentru amestecarea corespunzătoare a tuturor materialelor prezente. Unele astfel de camere de amestec sunt în formă cilindrică, în timp ce altele sunt în formă de jgheab, cum ar fi mixerele, care sunt de obicei prevăzute în domeniu ca mixere cu două braţe sau mixere cu spirală în panglică.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei pot fi formate din amestec în stare de pastă prin orice tehnici de formare adecvate cunoscute în domeniu, incluzând formarea de mână. Un specialist în domeniu va înţelege că, odată se amestecul în stare de pastă omogen având proprietăţile necesare este preparat unităţile de dozare individuale de diferite dimensiuni pot fi formate prin cântărirea cantităţii necesare de amestec în stare de pastă şi formarea compoziţiilor masticabile moi cu mâna sau utilizarea altor tehnici de turnare cunoscute în domeniu. Într-un exemplu de realizare, amestecul în stare de pastă este extrudat pentru a forma formele medicamentoase masticabile moi. Într-un alt exemplu de realizare, formele medicamentoase masticabile moi sunt formate folosind o maşină de formare. O varietate de echipamente de formare pot fi utilizate în invenţie, inclusiv maşini de formare construite pentru a fi utilizate în producerea produselor alimentare turnate, cum ar fi pateuri cu hamburgeri pre-formate şi nugete de pui. De exemplu, maşinile de formare descrise în brevetele US 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4523520; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5165218; 5655436; 5980228 şi 7780931 (ale căror descrieri sunt încorporate aici prin referinţă) sunt reprezentative pentru echipamentul de formare care poate fi utilizat în invenţie.
Într-o variantă de realizare, echipamentul de formare care nu aplică căldura de compresie la amestecul de mestecat poate fi utilizat. Exemplele nelimitative de maşini de formare includ pe cele fabricate de Nutec Manufacturing, inclusiv modelul nr. 710, 720, 745, 750 şi 760; şi cele fabricate de Formax Corporation, inclusiv VerTex 1000, NovaMax 500, Maxum 700, Ultra 26, F-19, F-400 şi F-6. Ordinea de amestecare a componentelor nu este critică şi diferite scheme de prelucrare pot fi utilizate pentru a forma amestecul în stare de pastă înainte de formarea unităţilor medicamentoase de mestecare moi. În unele exemple de realizare, ingredientul(ele) activ(e) şi, eventual, unele componente inactive, cum ar fi conservanţi sau antioxidanţi poate fi mai întâi dizolvat într-un solvent(ţi) înainte de amestecarea cu alte componente inactive ale compoziţiei într-un blender, pentru a forma un amestec în stare de pastă. Componentele lichide pot fi adăugate la o rată controlată pentru a se asigura omogenitatea amestecului. Alternativ, ingredientul(ele) activ(e) poate fi amestecat în stare uscată (în stare solidă) cu celelalte componente inactive intr-un blender şi componente lichide pot fi adăugate la amestecul uscat cu amestecare suplimentară pentru a forma un amestec în stare de pastă uniform. Într-un încă alt exemplu de realizare, componentele lichide ale invenţiei pot fi introduse mai întîi în blender şi componentele uscate, inclusiv agentul(ţii) activ(i) pot fi adăugate la lichid cu amestecare suplimentară pentru a forma un amestec în stare de pastă uniform.
Metode de tratament
Într-un alt aspect al invenţiei, o metodă pentru prevenirea şi/sau tratarea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal este prevăzută, care cuprinde administrarea la animal a unei compoziţii orale de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic la un animal. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină. Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile pot include unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică, unul sau mai mulţi compuşi spinosini sau spinosoizi, unul sau mai mulţi agenţi de benzimidazol, inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; sau agenţi activi din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Într-o încă altă variantă de realizare, compoziţiile pot include cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini şi/sau spinosoizi, unul sau mai mulţi aşwnţi active de benzimidazol, inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazolul, albendazol, triclabendazol şi febantel; sau agenţi activi din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi agenţi activi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia orală de uz veterinar este o compoziţie masticabilă moale. Într-o altă variantă de realizare, compoziţia orală de uz veterinar este o compoziţie masticabilă tabletată.
Metodele şi utilizările invenţiei cuprind administrarea a oricăreia dintre compoziţiile invenţiei descrise aici la un animal care necesită aceasta. S-a descoperit că compoziţiile invenţiei prezintă eficacitate de lungă durată împotriva ectoparaziţilor (de exemplu, puricii şi căpuşele) şi/sau endoparaziţilor cu un debut foarte rapid de acţiune, astfel cum este descris mai sus. Mai mult decât atât, s-a descoperit că administrarea agenţilor activi din compoziţiile orale inventive ale invenţiei furnizează un nivel foarte înalt de biodisponibilitate a agentului activ după administrarea orală la animal. Astfel, în funcţie de agentul activ inclus în compoziţii, invenţia prevede metode şi utilizări pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor endoparazitare şi/sau infestărilor ectoparazitare la un animal, care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie orală a invenţiei la animal.
Într-o varianta de realizare pentru tratamentul împotriva ectoparaziţilor, ectoparazitul este una sau mai multe insecte sau arahnide inclusiv cele din genurile Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Ryalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Gasterophilus, Lucilia, Dermatobia, Cochliomyia, Chrysomya,, Damalinia, Linognathus, Haematopi, Solenopotes, Trichodectes şi Felicola.
Într-o altă variantă de realizare pentru tratamentul împotriva ectoparaziţilor, ectoparazitul este de la genurile Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes şi/sau Boophilus. Ectoparaziţii trataţi includ, dar nu se limitează la purici, căpuşe, acarieni, ţânţari, muşte, păduchi, musca de carne şi combinaţii ale acestora. Exemplele specifice includ, dar nu sunt limitate la, puricii de câine şi de pisică (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. şi alţii asemenea), căpuşe (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., Haemaphysalis sp., şi altele asemenea) şi acarieni (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., Cheyletiella sp., şi alţii asemenea), păduchi (Trichodectes sp., Felicola sp., Linognathus sp., şi alţii asemenea), ţânţari (Aedes sp ., Culex sp., Anopheles sp., şi alţii asemenea) şi muşte (Hematobia sp. inclusiv Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. inclusiv Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp. şi altele asemenea).
Exemplele suplimentare de ectoparaziţi includ, dar nu se limitează la genul de căpuţă Boophilus, în special cele din speciile microplus (căpuşe boofilus), decoloratus şi annulatus; miaze, cum ar fi Dermatobia hominis (cunoscută sub numele de Berne în Brazilia) şi Cochliomyia hominivorax (musca de cadavre); miaze de oaie, cum ar fi Lucilia sericata, Lucilia cuprina (cunoscute sub numele de blowfly strike în Australia, Noua Zeelandă şi Africa de Sud) şi Gasterophilus la cai. Muştele propriu-zise, şi anume cele ale căror adulţi constituie parazitul, cum ar fi Haematobia irritans (horn fly) şi Stomoxys calcitrans (musca de grajd); păduchi cum ar fi Linognathus vituli, etc.; şi acarieni cum ar fi Sarcoptes scabiei şi Psoroptes ovis. Lista de mai sus nu este completă şi alţi ectoparaziţi sunt bine cunoscuţi în domeniu ca fiind dăunători pentru animale şi oameni. Aceştea includ, de exemplu, larvele dipteran migratoare.
În unele exemple de realizare a invenţiei, compoziţia poate fi de asemenea utilizat pentru a trata animalele de infestări endoparasitare, cum ar fi cele compuse din helminţi selectaţi din grupul care constă din Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Cyathostomum, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus , Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Parascaris, Toxocara, Strongylus, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris şi Trichostrongylus, printre altele.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la metode pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animale (fie sălbatice sau domestice), inclusiv vite şi animale de companie, cum ar fi pisici, câini, cai, păsări inclusiv găini, oi, capre, porci, curcani şi vite cornute, cu scopul de a salva aceste gazde de paraziţii întâlniţi în mod obişnuit la aceste animale.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la metode pentru tratamentul şi/sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animalele de companie, inclusiv, dar nu limitat la, pisici şi câini. Unele metode şi compoziţii ale invenţiei care cuprind agenţi activi de izoxazolină sunt deosebit de eficiente pentru prevenirea sau tratarea infestărilor parazitare a pisicilor şi câinilor cu purici şi căpuşe sau alţi ectoparaziţi.
Într-o altă variantă de realizare, metodele şi compoziţiile invenţiei sunt utilizate pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la bovine sau ovine. La tratarea animalelor domestice, cum ar fi bovinele sau ovinele, metodele şi compoziţiile invenţiei care cuprind un agent activ de izoxazolină sunt deosebit de eficace împotriva Rhipicephalus (Boophilus) microplus, irritans Haematobia (horn fly), Stomoxys calcitrans (musca de grajd) şi miazelor la ovine, cum ar fi Lucilia sericata, Lucilia cuprina (cunoscute sub denumirea blowfly strike în Australia, Noua Zeelandă şi Africa de Sud).
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru prevenirea şi/sau tratarea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal care cuprinde administrarea la animal a unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin un al doilea agent activ într-un purtător acceptabil farmaceutic. Oricare dintre agenţii activi suplimentari descrişi mai sus pot fi combinaţi cu agentul activ de izoxazolină în compoziţiile masticabile moi de uz veterinar.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru prevenirea şi/sau tratarea unei infecţii endoparazitare la un animal care cuprinde administrarea la animal a unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de un agent activ cu acţiune sistemică, care este activ împotriva paraziţilor interni, inclusiv una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, inclusiv tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol şi febantel; sau antihelmintice din alte clase, inclusiv levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora. Metodele invenţiei pentru tratamentul şi/sau prevenirea endoparaziţilor sunt eficiente împotriva nematodelor parazitare, (inclusiv ascarizi, anchilostome, tricocefali şi alţii), şi/sau Dirofilaria immitis (nematod parazitar cardiac).
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru prevenirea şi/sau tratarea unei infecţii endoparazitare la un animal care cuprinde administrarea la animal a unei compoziţii v masticabile moi de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de una sau mai multe lactone macrociclice inclusiv, dar nu limitat la, abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, ML-1694554 şi milbemicină incluzând, dar fără a se limita la, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină şi nemadectină. Într-o altă variantă de realizare, metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie masticabilă moale care conţine una sau mai multe dintre abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină. Într-o altă variantă de realizare, metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente dintr-o compoziţie masticabilă moale care conţine ivermectină, milbemectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-o variantă de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, în compoziţii vor oferi o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum ). În alt exemplu de realizare, metodele şi utilizările invenţiei cuprind un agent activ, care este activ împotriva paraziţilor interni, inclusiv, dar nu limitat la, una sau mai multe lactone macrociclice, vor oferi o eficacitate de cel puţin 95% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum). Într-o altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei vor oferi o eficacitate de până la 100% împotriva Dirofilaria immitis (nematode cardiace).
În unele exemple de realizare, combinaţia de anumiţi agenţi activi cu un agent activ de izoxazolină va extinde sfera de acoperire a metodei în funcţie de activitatea biologică a agentului activ suplimentar. De exemplu, se are în vedere faptul că combinaţia de agent activ de izoxazolină cu unul sau mai mulţi agenţi activi care sunt activi împotriva paraziţilor interni, cum ar fi nematode parazite, (inclusiv ascarizi, anchilostome, tricocefali şi alţii) şi/sau Dirofilaria immitis (nematode cardiace) va oferi un tratament şi/sau protecţie împotriva paraziţilor interni, cât şi a paraziţilor externi (de exemplu, purici şi căpuşe, etc). Astfel, invenţia prevede o metodă pentru tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări ectoparazitare şi a unei infecţii endoparazitare, care cuprinde administrarea la animal în nevoie o compoziţie masticabilă moale de uz veterinar conţinând cel puţin un compus izoxazolină în combinaţie cu cel puţin un compus care este activ impotriva paraziţilor interni.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă pentru tratarea şi/sau prevenirea unei infestări endoparazitare şi a unei infecţii ectoparazitare la un animal care cuprinde administrarea unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţine o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de izoxazolină, împreună cu o cantitate eficientă de cel puţin un agent activ de lactonă macrociclică. În unele exemple de realizare, compoziţia poate conţine cel puţin un compus izoxazolină în combinaţie cu abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, ML-1694554 şi milbemicină, inclusiv, dar nu limitat la, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede metode şi utilizări pentru tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări şi infecţii endoparazitare în care compoziţia administrată conţine cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu una sau mai multe lactone macrociclice şi unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la metode şi utilizări pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animale (fie sălbatice sau domestice), inclusiv animale domestice şi animale de companie, cum ar fi pisici, câini, cai, păsări inclusiv găini, oi, capre, porci, curcani şi vite cornute, cu scopul de a salva aceste gazde de paraziţii care se întâlnesc în mod obişnuit la aceste animale.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la metode şi utilizări pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor şi infestărilor parazitare la animale de companie, inclusiv, dar nu limitat la, pisici şi câini.
Compoziţiile invenţiei sunt administrate în cantităţi eficiente paraziticidal care sunt adecvate pentru controlul parazitului în cauză în măsura dorită, astfel cum este descris aici.
În unele exemple de realizare pentru metodele care cuprind un agent activ de izoxazolină, o doză de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 100 mg per kg de greutate corporală a agentului activ de izoxazolină administrat ca o doză unică sau în doze divizate pe o perioadă de 1 până la 5 zile va fi satisfăcătoare, dar, desigur, pot exista cazuri în care sunt indicate intervale mai mari sau mai mici de dozare, şi astfel sunt în domeniul de aplicare a acestei invenţii. Mai tipic, doza de agent activ de izoxazolină poate fi între aproximativ 0,1 şi aproximativ 50 mg per kg, aproximativ 0,1 până la aproximativ 25 mg/kg sau aproximativ 0,1 până la aproximativ 10 mg/kg de greutate corporală. Într-un exemplu de realizare, doza de agent activ de izoxazolină administrată va fi de aproximativ 0,1 până la aproximativ 5 mg/kg sau aproximativ 1 până la aproximativ 5 mg/kg de greutate corporală. Într-o altă variantă de realizare pentru compoziţii de lungă durată, compoziţiile vor conţine o doză de aproximativ 10 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg dintr-un agent activ de izoxazolină. Mai caracteristic, compoziţiile cu doză mai mare vor conţine o doză de aproximativ 10 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg sau aproximativ 10 mg/kg până la aproximativ 30 mg/kg dintr-un agent activ de izoxazolină. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile cu doză mai mare vor conţine o doză de aproximativ 15 mg/kg până la aproximativ 25 mg/kg per greutate corporală a unui agent activ de izoxazolină. Este de competenţa specialistului în domeniu să determine o anumită schemă de tratament pentru o anumită gazdă şi parazit.
În diverse alte variante de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei vor include administrarea unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar conţinând agenţi activi cu acţiune sistemică care sunt activi împotriva paraziţilor interni (endoparaziticizi), inclusiv, dar nu limitat la, una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie de a acestora.
În general, agentul activ care este activ împotriva paraziţilor interni poate fi inclus în compoziţie pentru a furniza o doză de aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg de greutate corporală a animalului. În alte variante de realizare, agentul activ endoparaziticid va fi în mod tipic prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 30 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg per greutate corporală a animalului.
În anumite exemple de realizare a invenţiei, în care agentul activ endoparaziticid este un compus foarte puternic, cum ar fi o lactonă macrociclică, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie de a furniza o doză de aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg, aproximativ 000,1 mg/kg până la aproximativ 0,1 mg/kg sau aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 0,01 mg/kg. În încă alte variante de realizare, agentul activ este prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 2 mg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg per greutate corporală a animalului. În încă alte variante de realizare, agentul activ poate fi prezent într-o cantitate pentru a furniza o doză de aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 200 mg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg greutate corporală a animalului.
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind un agent activ de izoxazolină asigura protecţie de cel puţin 90% eficacitate împotriva puricilor (C. felis) timp de cel puţin 30 de zile sau cel puţin 36 de zile astfel cum este măsurată faţă de grupurile de control netratate cu metodele descrise în exemple. Într-o altă variantă de realizare, compoziţiile masticabile moi ale invenţiei asigură cel puţin 90% eficacitate împotriva puricilor timp de cel puţin 44 zile sau de cel puţin 58 de zile.
În anumite exemple de realizare a invenţiei, metode şi utilizări care cuprind un agent activ de izoxazolină sunt prevăzute care asigura un nivel ridicat de eficacitate împotriva puricilor pentru perioade de timp mai mari de 60 de zile. De exemplu, într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor pentru cel puţin 72 de zile. În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor timp de cel puţin 79 de zile, cel puţin 86 de zile sau chiar cel puţin 93 de zile. În încă alte exemple de realizare, compoziţiile orale cu durată foarte îndelungată ale invenţiei asigură o eficacitate de cel puţin 90% împotriva puricilor pentru cel puţin aproximativ 100 de zile, cel puţin aproximativ 107 zile sau chiar cel puţin aproximativ 114 zile.
Într-o altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind un agent activ de izoxazolină asigura o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva puricilor (C. felis) timp de cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. Într-o altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva puricilor pentru cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile. În încă alte variante de realizare, metodele şi utilizările invenţiei oferă o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva puricilor timp de cel puţin 79 de zile, cel puţin aproximativ 86 de zile sau chiar aproximativ 93 de zile sau mai mult. De exemplu, metodele şi utilizările invenţiei, în care compoziţii care conţin doze mai mari de agent activ de izoxazolină sunt administrate pot oferi o eficacitate de cel puţin circa 95% împotriva puricilor pentru cel puţin aproximativ 100 de zile sau chiar cel puţin aproximativ 107 zile sau mai mult.
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind administrarea unei compoziţii care conţine un agent activ de izoxazolină oferă aproximativ 100% eficacitate împotriva puricilor timp de cel puţin circa 23 de zile, cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. În încă alte variante de realizare, metodele şi utilizările invenţiei oferă o eficacitate de aproximativ 100% împotriva puricilor timp de cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind administrarea unei compoziţii orale care conţine un agent activ de izoxazolină oferă o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva căpuşelor (incluzând, dar nu limitat la, Dermacentor, Ixodes scapularis, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus şi Ixodes holocyclus) timp de cel puţin 23 de zile. Mai caracteristic, compoziţiile vor oferi o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva căpuşelor timp de cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile. Într-o altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei vor oferi o eficacitate de cel puţin aproximativ 95%, timp de cel puţin aproximativ 23 de zile, cel puţin aproximativ 30 de zile sau cel puţin aproximativ 36 de zile.
În unele exemple de realizare, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind administrarea unei compoziţii care include un agent activ de izoxazolină oferă o eficacitate împotriva căpuşelor de cel puţin aproximativ 90% timp de cel puţin 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile sau cel puţin aproximativ 72 de zile. În alte exemple de realizare, metodele şi utilizările invenţiei oferă o eficacitate împotriva căpuşelor de cel puţin aproximativ 90% pentru cel puţin circa 79 de zile, cel puţin aproximativ 86 de zile sau cel puţin aproximativ 93 de zile. În alte exemple de realizare, metodele şi utilizările invenţiei oferă o eficacitate împotriva căpuşelor de cel puţin aproximativ 95% pentru cel puţin circa 44 de zile, cel puţin aproximativ 58 de zile, cel puţin aproximativ 72 de zile sau chiar cel puţin aproximativ 79 de zile. În anumite alte exemple de realizare, metodele şi utilizările invenţiei cu doze mai mari de agent activ de izoxazolină pot oferi o eficienţă împotriva căpuşelor de cel puţin 90%, cel puţin 95% sau chiar 100% pentru cel puţin aproximativ 100 de zile sau chiar de cel puţin aproximativ 107 zile, în funcţie de speciile de căpuşe. Acest nivel foarte ridicat de eficacitate împotriva căpuşelor pentru astfel de perioade lungi de timp de la o formă medicamentoasă orală este izbitoare şi fără prioritate în formele medicamentoase orale cu eliberare imediată. Mai mult, metodele şi utilizările invenţiei sunt surprinzător de eficiene împotriva căpuşelor greu de controlat, inclusiv Amblyomma americanum şi altele.
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, metodele şi utilizările invenţiei, care cuprind o combinaţie a unui agent activ de izoxazolină în combinaţie cu un agent activ de lactonă macrociclică vor oferi o eficacitate de cel puţin circa 90% împotriva ascarizilor (Toxocara caniş), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum) controlând în acelaşi timp ectoparaziţii (de exemplu, puricii şi căpuşele) cu un nivel ridicat de eficacitate, astfel cum este descris mai sus. În altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu o lactonă macrociclică vor oferi o eficacitate de cel puţin 95% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum). Într-o altă variantă de realizare, metodele şi utilizările invenţiei vor oferi o eficacitate de până la 100% împotriva Dirofilaria immitis (nematode cardiace) nimicind în acelaşi timp puricii şi căpuşele cu un nivel ridicat de eficacitate (vezi mai sus). Astfel, administrarea compoziţiilor masticabile moi conform invenţiei previne infecţia cu nematode cardiace şi controlul infecţiilor cu endoparaziţi controlând în acelaşi timp ectoparaziţii (de exemplu, puricii şi căpuşele).
Într-un alt exemplu de realizare, metodele şi utilizările invenţiei, care cuprind cel puţin un agent activ endoparaziticid cu acţiune sistemică, cu sau fără un agent activ de izoxazolină, inclusiv unul sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, vor oferi o eficacitate de cel puţin aproximativ 90% împotriva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum). Într-un alt exemplu de realizare, metodele şi utilizările invenţiei, care cuprind cel puţin un agent activ endoparaziticid cu acţiune sistemică care include una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora, cu sau fără un agent activ de izoxazolină, vor oferi o eficacitate de cel puţin 95 % împotrva ascarizilor (Toxocara canis), tricocefalilor (Trichuris vulpis) sau anchilostomelor (Ancylostoma caninum). Într-un încă alt exemplu de realizare, metodele şi utilizările invenţiei care cuprind administrarea unei compoziţii masticabile moi care include unul sau mai mulţi agenţi activi de lactonă macrociclică în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină vor oferi o eficacitate de până la 100% împotriva Dirofilaria immitis (dirofilarioza cardiacă) controlând în acelaşi timp puricii şi căpuşele cu un nivel ridicat de eficacitate (vezi mai sus).
Prin „tratare” sau „a trata” sau „tratament” se înţelege aplicarea sau administrarea unei compoziţii a invenţiei la un animal care are o parazitoză pentru eradicarea parazitului sau reducerea numărului de paraziţi care au infestat animalul care urmează tratamentul. Se remarcă faptul că compoziţiile invenţiei pot fi utilizate pentru a preveni şi a controla astfel de parazitoze.
Compoziţiile sunt administrate în cantităţi parazicitidal eficiente care sunt adecvate pentru a controla parazitul în cauză în măsura dorită, astfel cum este descris mai jos. În fiecare aspect al invenţiei, compuşii şi compoziţiile invenţiei pot fi aplicate împotriva unui singur dăunătorilor sau combinaţii ale acestora.
Compoziţiile invenţiei pot fi administrate în mod continuu, pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor sau infestărilor parazitare. În acest fel, compoziţiile invenţiei livrează o cantitate eficientă de compuşi activi la animal care necesită aceasta pentru a controla paraziţii ţintă.
EXEMPLE
Invenţia este descrisă în continuare prin următoarele exemple nelimitative care ilustrează suplimentar invenţia, şi nu intenţionează, nici nu trebuie să fie interpretate să, limiteze domeniul de aplicare al invenţiei.
Rumegăturile moi care conţin agentul activ izoxazolinic 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamida (Compusul A) ca un compus izoxazolinic reprezentativ singur şi în combinaţie cu o lactonă macrociclică s-au preparat cu o varietate de excipienţi inactivi şi evaluate pentru eficacitatea de a controla endoparaziţii şi ectoparaziţii la pisici şi câini. În plus, compoziţiile masticabile moi conţinând una sau mai multe antiparaziticide care sunt active împotriva endoparaziţilor au fost preparate şi evaluate pentru eficacitatea împotriva diferiţilor paraziţi interni.
Exemplul 1: Prepararea formulărilor masticabile moi de uz veterinar
Formularea masticabilă moale din Tabelul 1a fost preparată prin următorul procedeu:
agent(ţii) activ(i) şi sorbat de potasiu (dacă este prezent) s-au dizolvat în cantitatea corespunzătoare de solvent prin amestecare la temperatura ambiantă. Într-un blender, materialele umplutură (de exemplu, tărâţe de proteine de soia şi/sau amidon) sunt amestecate la temperatura ambiantă, apoi celelalte componente inactive şi soluţia preparată preliminar de agent(ţi) activ(i) şi sorbat de potasiu (dacă este prezent) sunt adăugate la amestec. Amestecul este agitat în continuare până se formează un amestec în stare de pastă bine amestecat.
Amestecul în stare de pastă este apoi format în unităţi de doze imasticabile moi ndividuale cu dimensiuni nominale de 0,5 g, 1 g şi 4 g. Formulările din Tabelele 2-24 pot fi preparate prin procedee similare. În tabelele de mai jos, abrevierea „QS”, care înseamnă „Quantum sufficit” se înţelege să semnifice faptul că cantitatea de component corespunzător poate fi ajustată pentru a aduce compoziţia până la 100% (m/m).
Tabelul 1
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 26,5 (QS) Amidon de porumb Umplutură 31,0 Aromă de carne artificială Aromatizant 5,1 Aromă de carne de vită artificială Aromatizant 7,1 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Glicerină Umezitor 5,1 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprylică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,2
Tabelul 2
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 56,0 (QS) Aromă de carne artificială Aromatizant 5,5 Aromă de carne de vită artificială Aromatizant 7,5 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 4000 Liant 6,4 Monooleat de sorbitan Surfactant 4,0 Glicerină Umezitor 5,1 Potassium Sorbate Preservative 0,3 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 3,2 Propilenglicol Solvent 7,0
Tabelul 3
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 31 (QS) Făină de gluten de porumb Umplutură 30,0 Aromă de carne de vită artificială Aromatizant 12,0 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 4000 Liant 6,4 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 Surfactant 4,0 Potassium Sorbate Conservant 0,3 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 3,2 PEG 400 Solvent 8,0
Tabelul 4
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 32,0 (QS) Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 31,0 Aromă de carne de vită artificială Aromatizant 12,0 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 4000 Liant 6,4 Ulei de ricin polioxil 35 Surfactant 4,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 3,2 PEG 400 Solvent 6,0
Tabelul 5
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 26,0 (QS) Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 30,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 15,0 Copovidonă Liant 3,3 PEG 4000 Liant 5,5 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 Surfactant 4,0 Glicerină Umezitor 5,1 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 3,2 PEG 400 Solvent 5,4
Tabelul 6
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 46,5 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 7,0 PEG 400 Solvent 15 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 7,0
Tabelul 7
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmpd. A Activ 1,875 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 46,1 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 8,5 PEG 400 Solvent 15,5 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,0
Tabelul 8
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,875 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 36,1 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 8,5 PEG 400 Solvent 15,5 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,0 Croscarmeloză sodică Dezintegrant 10,0
Tabelul 9
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,3 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 20,6 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,5 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,2 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umezitor 8,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,1
Tabelul 10
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmpd. A Activ 2,3 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 20,0 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,2
Tabelul 11
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21,0 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25,7 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,2 Povidonă K-30 Liant 2,7 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,3 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Glicerină Umezitor 10,1 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,1 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 12
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,89 Oximă de milbemicină Active 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 20,0 (QS) Amidon de porumb Umplutură 24,7 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,2 Povidonă K-30 Liant 2,7 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,3 12-hidroxistearat de polietilenglicol Conservant 3,0 Glicerină Umezitor 10,1 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,1 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 13
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,875 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,4 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,35 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umezitor 10,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Monohidrat de acid citric Modificator de pH 0,50
Tabelul 14
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,875 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 20,5 (QS) Amidon de porumb Umplutură 24,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Copovidonă Liant 2,75 PEG 300 Solvent 8,0 PEG 4000 Liant 6,35 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 Surfactant 3,1 Glicerină Umezitor 10,0 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 2,15 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Monohidrat de acid citric Modificator de pH 0,50
Tabelul 15
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 1,875 Ivermectină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 29,4 (QS) Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 15,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Copovidonă Liant 2,75 Gliceridă caprilată/caprată Solvent 8,0 PEG 4000 Liant 6,35 Ulei de ricin polioxil 35 (Cremophor® EL) Surfactant 3,1 Propilenglicol Umezitor 10,0 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 2,2 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Monohidrat de acid citric Modificator de pH 0,50
Tabelul 16
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,2 moxidectină Activă 0,50 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 29,4 (QS) Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 15,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K30 Liant 2,75 Gliceridă caprilată/caprată Solvent 8,0 PEG 4000 Liant 6,0 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 (Cremophor® EL) Surfactant 3,1 Propilenglicol Umezitor/Solvent 10,0 Propilenglicol dicaprilat/dicaprat Solvent/Lubrifiant 2,2 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Monohidrat de acid citric Modificator de pH 0,50
Tabelul 17
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 16,6 Amidon de porumb Umplutură 32,5 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 19,4 Povidonă K-30 Liant 2,6 PEG 400 Solvent 7,8 PEG 4000 Liant 6,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,7 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 4,7 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 4,9
Tabelul 18
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,4 Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 29,7 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 18,0 Copovidonă Liant 3,0 PEG 540 Solvent 8,3 PEG 4000 Liant 6,1 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 60 (Cremophor® RH60) Surfactant 5,1 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 4,7 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 4,9
Tabelul 19
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 26,9 (QS) Amidon de porumb Umplutură 23,4 Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 6,8 PEG 4000 Liant 5,8 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,8 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 6,3 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,2
Tabelul 20
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 24,3 (QS) Amidon pre-gelatinizat de porumb Umplutură 26,0 Aromă de carne de vită Aromatizant 19,0 PEG 540 Solvent 6,8 Crospovidonă Liant 5,8 Ulei de ricin polioxil 35 (Cremophor® EL) Surfactant 5,2 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 6,9 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,2
Tabelul 21
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 41,6 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 19,9 Povidonă K-30 Liant 4,6 PEG 400 Solvent 15,1 PEG 4000 Liant 8,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 4,6
Tabelul 22
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 44,2 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 18,0 Povidonă K-30 Liant 4,6 PEG 400 Solvent 15,1 Polivinilpirolidona reticulată Liant 7,1 Monolaurat de propilenglicol Surfactant 4,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,6
Tabelul 23
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Amidon de porumb Umplutură 40,8 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 19,9 Povidonă K-30 Liant 5,7 PEG 400 Solvent 11,4 PEG 4000 Liant 5,7 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 2,7 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 2,7 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,4 Amidonglicolat sodat Dezintegrant 5,0
Tabelul 24
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 0,5 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,4 Amidon de porumb Umplutură 24,0 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 19,2 Povidonă K-30 Liant 2,6 PEG 400 Solvent 8,6 PEG 4000 Liant 6,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,6 Gliceride de lauroil polioxil-32 Surfactant 4,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,3 Glicerină Umezitor 4,8
Tabelul 25
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 2,3 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 22,0 (QS) Amidon de porumb Umplutură 26,4 Aromă de carne de vită Aromatizant 10,0 Aromă artificială de carne sub formă de praf Aromatizant 10,0 Povidonă K-30 Liant 2,7 PEG 400 Solvent 7,0 PEG 4000 Liant 6,25 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Glicerină Umezitor 7,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,0
Tabelul 26
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 15-25 (QS) Amidon de porumb Umplutură 15-25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3-5 Glicerină Umezitor 2-5 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 27
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Amidon de porumb Umplutură 41 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 15-25 PEG 400 Solvent 11,9 Polivinilpirolidonă reticulată Liant 5 Ulei de ricin polioxil 35 Surfactant 3-5 Propilenglicol Umezitor 2-5 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 28
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 12,6 Amidon de porumb Umplutură 25 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 5,5 PEG 4000 Liant 6,2 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Glicerină Umezitor 7-8 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 2,0
Tabelul 29
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 25,0 (QS) Amidon de porumb Umplutură 15-18 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 PEG 400 Solvent 11,9 Polivinilpirolidonă reticulată Liant 5 Ulei de ricin polioxil 35 Surfactant 3-5 Propilenglicol Umezitor 2-5 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 30
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 15,2 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umezitor 3,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 31
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,2 (QS) Amidon de porumb Umplutură 20 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umezitor 4,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 32
Ingrediente Funcţia % (m/m) Cmps. A Activ 13,6 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 24,2 (QS) Amidon de porumb Umplutură 15 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umezitor 4,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Tabelul 33
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 47,7 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 7,5 PEG 400 Solvent 16,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 34
Ingrediente Funcţia % (m/m) Compus A Activ 1,875 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Amidon de porumb Umplutură 20,0 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 28,3 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 25,0 Povidonă K-30 Liant 6,0 PEG 400 Solvent 12,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 35
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21 (QS) Amidon Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Binder 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 36
Ingrediente Funcţia % (m/m) Moxidectină Activă 0,03 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21 (QS) Amidon Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 37
Ingrediente Funcţia % (m/m) Ivermectină Activă 0,02 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21 Amidon Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 38
Ingrediente Funcţia % (m/m) Moxidectină Activă 0,03 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Compus A Activ 1,875 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 23 (QS) Amidon Umplutură 21 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 39
Ingrediente Funcţia % (m/m) Moxidectină Activă 0,015 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21 (QS) Amidon Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 40
Ingrediente Funcţia % (m/m) Praziquantel Activ 1,875 Febantel Activ 9,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 44,23 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 15 Povidonă K-30 Liant 6 Propilenglicol Solvent 7,0 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 Surfactant 4 Etanol Solvent 5 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 6 Tocoferol Antioxidant 1 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 41
Ingrediente Funcţia % (m/m) Praziquantel Activ 1,875 Febantel Activ 9,375 Moxidectină Activă 0,075 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 44,16 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 15 Povidonă K-30 Liant 6 Propilenglicol Solvent 7,0 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 Surfactant 4 Etanol Solvent 5 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 6 Tocoferol Antioxidant 1 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 42
Ingrediente Funcţia % (m/m) Praziquantel Activ 1,875 Febantel Activ 9,375 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 43,85 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 15 Povidonă K-30 Liant 6 Propilenglicol Solvent 7,0 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 Surfactant 4 Etanol Solvent 5 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 6 Tocoferol Antioxidant 1 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 43
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 47,69 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 7,5 PEG 400 Solvent 16,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 44
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 47,69 (QS) Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 7,5 Propilenglicol Solvent 16,0 Ulei de ricin hidrogenat polioxil 40 Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 45
Ingrediente Funcţia % (m/m) Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21,24 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,35 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umezitor 10 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Sorbat de potasiu Conservant 0,30 BHT Antioxidant 0,14
Tabelul 46
Ingrediente Funcţia % (m/m) Ivermectină Activă 0,015 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Compus A Activ 1,875 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,3 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 47
Ingrediente Funcţia % (m/m) Ivermectină Activă 0,015 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21,2 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 48
Ingrediente Funcţia % (m/m) Moxidectină Activă 0,03 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Compus A Activ 1,875 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 19,3 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Tabelul 49
Ingrediente Funcţia % (m/m) Moxidectină Activă 0,03 Oximă de milbemicină Activă 0,375 Tărâţe de proteine de soia Umplutură 21,2 (QS) Amidon de porumb Umplutură 25 Aromă de carne de vită Aromatizant 20 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 7,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 PEG 4000 Liant 6,35 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,15 Glicerină Umezitor 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 BHT Antioxidant 0,14 Acid citric Conservant 0,5
Exemplul 2: Eficacitatea compoziţii masticabile moi care conţin Compusul A împotriva puricilor (Ctenocephalides felis) şi căpuşelor (Dermacentor variabilis) la câini.
Şaisprezece câini de vânătoare au fost studiaţi pentru a determina eficacitatea unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar care conţine Compusul A împotriva infestărilor induse de Dermacentor variabilis şi Ctenocephalides felis.
Patru Grupurile de Tratament constând din patru câini fiecare s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. Câinii din Grupurile 2, 3 şi 4 au fost trataţi cu compoziţia masticabile moale descrisă în Tabelul 6 cu dimensiuni nominale de 0,5 g şi 1 g conţinând Compusul A la concentraţii de 7,35 mg/rumegătură şi 14,7 mg/rumegătură, respectiv, pentru a livra doze de aproximativ 1,5 mg/kg, 2,5 mg/kg sau 3,5 mg/kg. Toţi câinii au fost trataţi o dată în Ziua 0.
Toţi câinii au fost infestaţi cu aproximativ 100 C. felis în Zilele -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43, 57 şi 71. Toţi câinii au fost, de asemenea, infestaţi cu aproximativ 50 D. variabilis în Zilele -1, 7, 14 , 21, 28, 34 şi 42. Atât căpuşele, cât şi puricii au fost număraţi la înlăturare în Zilele 2, 9, 16, 23, 30, 36 şi 44. Puricii au fost număraţi la înlăturare pentru toate Grupurile de Tratament în Zilele 58 şi 72. Eficacitate împotriva puricilor este listată în Tabelul 50 şi eficacitatea împotriva căpuşelor este listată în Tabelul 51de mai jos.
Reducerea procentuală (mentionată de asemenea ca eficacitate) împotriva puricilor a fost de 100%, până în şi inclusiv Ziua 30 pentru toate grupurile de tratament (vezi Tabelul 50). Reducerea procentuală împotriva puricilor a fost de peste 95% până în Ziua 44 pentru toate grupurile şi peste 95% până în Ziua 58 pentru Grupurile 3 şi 4.
Reducerea procentuală împotriva căpuşelor a fost > 90% până în şi inclusiv Ziua 30 (vezi Tabelul 51) pentru toate grupurile de tratament şi s-a menţinut peste 90% până în Ziua 36 pentru Grupurile 3 şi 4.
Aceste date de studiu demonstreaza că compoziţiile masticabile moi care conţin un compus izoxazolină (Compusul A) la trei doze diferite oferă o eficacitate excelentă împotriva puricilor şi căpuşelor la câini.
Tabelul 50: Eficacitatea împotriva puricilor
Tratament % Reducerea puricilor Grupul de studiu 1 Ziua 2 Ziua 9 Ziua 16 Ziua 23 Ziua 30 Ziua 36 Ziua 44 Ziua 58 Ziua 72 Grupul 2 Reducerea % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,2 97,8 89,4 79,6 Grupul 3 Reducerea % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,3 96,7 94,4 Grupul 4 Reducerea % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,6 98,3 95,2 80,6
Tabelul 51: Eficacitatea împotriva căpuşelor
Grupul de tratament 1 Reducerea % a căpuşelor Ziua 2 Ziua 9 Ziua 16 Ziua 23 Ziua 30 Ziua 36 Ziua 44 Grupul 2 Reducerea % 100,0 99,2 100,0 92,1 99,5 82,4 68,3 Grupul 3 Reducerea % 100,0 100,0 99,1 97,2 94,3 96,9 88,1 Grupul 4 Reducerea % 100,0 100,0 99,5 100,0 98,1 91,9 84,7
Exemplul 3: Eficacitatea şi viteza eficacităţii de anihilare a compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A împotriva puricilor (Ctenocephalides felis) la câini.
Urmând o procedură foarte similară cu cea descrisă în Exemplul 2 de mai sus, câinii de vânătoare au fost studiaţi pentru a determina eficacitatea şi viteza de anihilare împotriva infestărilor induse de Ctenocephalides felis.
Trei grupuri de tratament s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. Câinii din Grupurile 2 şi 3 au fost trataţi cu compoziţiile masticabile moi care conţin Compusul A descris în Tabelele 7 şi 8, respectiv, la concentraţii de livrare a unei doze de aproximativ 2,5 mg/kg. Grupurile 1 şi 2 au conţinut 12 câini fiecare şi Grupul 3 a conţinut 4 câini. Toţi câinii au fost trataţi o dată în Ziua 0.
Toţi câinii au fost infestaţi cu aproximativ 75 C. felis în Zilele 0 şi 7. Câinii din Grupurile 3 şi câinii din subgrupurile pre-alocate din Grupurile 1 şi 2 au fost, de asemenea, infestaţi cu aproximativ 75 C. felis în Zilele 14, 21 şi 28. Puricii au fost număraţi după înlăturarea din subiecţii selectaţi la 30 de minute, 4 ore şi 12 ore după tratament sau infestarea în Zilele 0 şi 7. În Zilele 14, 21 şi 28, puricii au fost număraţi după înlăturarea din subiecţii selectaţi la 8 şi 12 ore după infestare. Datele arată că aceste compoziţii au început să lucreze peste 30 de minute după tratament în Ziua 0 şi la 12 ore după administrarea compoziţiei, eficacitatea de 100% împotriva puricilor a fost observată. După infestare la momente de timp ulterioare, compoziţia a început să lucreze peste 30 de minute, şi la 12 ore după infestare în Zilele 7, 14 şi 21, eficacitatea de > 98% a fost atinsă.
Exemplul 4: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A împotriva căpuşelor Amblyomma americanum la câini.
Urmând o procedură foarte similară cu cea descrisă în Exemplul 2 de mai sus cu formularea masticabilă descrisă în Tabelul 10, şaisprezece câini de vânătoare au fost studiaţi pentru a determina eficacitatea unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar conţinând Compusul A împotriva infestărilor induse de Amblyomma americanum (căpuşe).
S-au format două grupuri de tratament, fiecare conţinând opt câini. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. Câinii din Grupul 2 au fost trataţi o dată în Ziua 0 cu compoziţii masticabile moi conţinând Compusul A la o concentraţie care livrează o doză de cel puţin aproximativ 2,5 mg/kg.
Câinii din ambele grupuri au fost infestaţi cu aproximativ 50 Amblyomma americanum în Zilele -1, 7, 14, 21, 28 şi 35. Căpuşele au fost numărate în Zilele 2, 9, 16, 23, 30 şi 38. Eficacitatea procentuală din grupul tratat comparativ cu grupul de control netratat la 48 de ore după infestare a depăşit 91% la Zilele 2, 9, 16 şi 23, cu valori de eficacitate procentuală de 99,2, 98,7, 99,4 şi 91,7, respectiv (p-valori ≤ 0,001). La Ziua 38 eficacitatea procentuală a fost măsurată de 89,7%. Studiul demonstrează că compoziţiile masticabile ale invenţiei au prezentat un control excelent asupra Amblyomma americanum mai mare de 30 de zile.
Exemplul 5: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A împotriva căpuşelor Ixodes holocyclus la câini.
Urmând o procedură foarte similară cu cea descrisă în Exemplul 2 şi Exemplul 3 de mai sus cu formulările masticabile descrise în Tabelele 10 şi 13, douăzeci şi patru de câini de vânătoare de rasă englezească au fost studiaţi pentru a determina eficacitatea a două compoziţii masticabile moi de uz veterinar conţinând Compusul A singur şi Compusul A în combinaţie cu oximă de milbemicină (Tabelele 10 şi 13, respectiv), împotriva infestărilor induse de Ixodes holocyclus. S-au format trei grupuri de tratament constând din opt câini fiecare. Grupul 1 a fost un grup de control netratat. Câinii din Grupul 2 au fost trataţi în Ziua 0 cu o compoziţie masticabilă moale conţinând Compusul A singur pentru a livra o doză de cel puţin 2,5 mg/kg greutate corporală şi câinii din Grupul 3 au fost trataţi în Ziua 0 cu o compoziţie masticabilă moale conţinând o combinaţie de Compus A şi oximă de milbemicină pentru a livra doze de cel puţin 2,5 mg/kg greutate corporală de Compus A şi cel puţin 0,5 mg/kg greutate corporală de oximă de milbemicină.
Câinii din cele trei grupuri au fost infestaţi cu aproximativ 50 Ixodes holocyclus în Zile -1, 7, 14, 21, 28 şi 35. Căpuşele au fost numărate la 24 de ore, 48 de ore şi 72 de ore după infestare în Zilele 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, 24, 29, 30, 31, 36, 37 şi 38.
Grupul de tratament 2 (Compus A singur) a prezentat o eficacitate procentuală de cel puţin 99,2% la 72 de ore după infestare la toate punctele de timp măsurate. La 48 ore după infestare, câinii din Grupul 2 au avut efficacităţi procetuale de cel puţin 98,7% la toate punctele de timp măsurate. La 24 de ore după infestare, câinii din Grupul 2 au avut eficacităţi de cel puţin 95,8% în Zilele 1, 8, 15 şi 22.
Grupul de tratament 3 (Compus A şi oximă de milbemicină) a prezentat o eficacitate de cel puţin 98,6% la 72 de ore după infestare la toate punctele de timp. La 48 de ore după infestare, câinii din Grupul 3 au demonstrat o eficacitate de cel puţin 99,1% pentru toate momentele de timp. La 24 de ore după infestare, câinii din Grupul 3 au avut efficacităţi de cel puţin 96,1% pentru toate momentele de timp. Acest exemplu demonstrează eficacitatea excepţională a compoziţiilor masticabile moi ale invenţiei împotriva căpuşelor pentru o perioadă de cel puţin 38 de zile după tratament. Amploarea şi durata de eficacitate de la o doză orală este excepţională şi surprinzătoare.
Exemplul 6: Eficacitatea de lungă durată a compozitiei masticabile moi conţinând Compusul A împotriva Amblyomma americanum şi Dermacentor variabilis la câini.
Eficacitatea unei compoziţii masticabile moi ale invenţiei cuprinzând o concentraţie mai mare de agent activ împotriva a două specii de căpuşe a fost evaluată utilizând o procedură similară celei descrise în Exemplele 2 şi 3 de mai sus, cu formulările masticabile descrise în Tabelele 30, 31 şi 32. Patruzeci şi doi de câini de vânătoare au fost alocaţi la şapte grupuri de şase câini fiecare. Grupurile 1 şi 2 au servit drept grupuri de control netratate. Grupurile 3, 4 şi 5 au fost fiecare tratate în Ziua 0 cu trei compoziţii diferite ale invenţiei descrise în Tabelele 30, 31 şi 32, respectiv, conţinând Compusul A într-o cantitate pentru a livra o doză de aproximativ 20 mg/kg de greutate corporală. În mod similar, în Ziua 0, Grupurile 6 şi 7 au fost fiecare tratate cu compoziţiile descrise în Tabelele 30 şi 32, respectiv, conţinând Compusul A pentru a livra o doză de aproximativ 20 mg/kg de greutate corporală.
Câinii din Grupurile 1, 3, 4 şi 5 au fost infestaţi cu aproximativ 50 A. americanum şi câinii din Grupurile 2, 6 şi 7 au fost infestaţi cu aproximativ 50 D. variabilis în Zilele -1, 42, 56, 70, 77, 84, 91 şi 98. Câinii din Grupurile 1, 2, 3, 6 şi 7 au fost infestaţi în Ziua 105. Căpuşele au fost numărate după înlăturarea la aproximativ 48 de ore după tratament în Ziua 2 şi la 48 de ore după infestare în Zilele 44, 58, 72, 79, 86, 93, 100 şi 107. Tabelele 52 şi 53 de mai jos arată eficacitatea excepţională de lungă durată a compoziţiei invenţiei împotriva A. americanum şi D. variabilis. Eficacitatea manifestată împotriva acestor două specii de capuşe este remarcabilă având în vedere că câinii au fost trataţi doar o singura data în Ziua 0.
Tabelul 52: Eficacitatea împotriva A. americanum
Grupul de tratament 1 Reducerea % a puricilor Ziua 2 Ziua 44 Ziua 58 Ziua 72 Ziua 79 Ziua 86 Ziua 93 Ziua 100 Ziua 107 Grupul 3 Reducerea % 100,0 98,4 98,8 99,5 94,4 98,9 99,5 95,6 93,4 Grupul 4 Reducerea % 100,0 99,4 99,4 97,7 88,6 97,5 97,7 90,9 Grupul 5 Reducerea % 100,0 100,0 99,5 100,0 98,8 97,8 98,2 87,8
Tabelul 53: Eficacitatea împotriva D. variabilis
Grupul de tratament 1 Reducerea % a căpuşelor Ziua 2 Ziua 44 Ziua 58 Ziua 72 Ziua 79 Ziua 86 Ziua 93 Ziua 100 Ziua 107 Grupul 6 Reducerea % 100.0 100.0 99.5 100.0 98.8 100.0 98.9 99.4 99.4 Grupul 7 Reducerea % 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 97.9 100.0 100.0
Exemplele 7-12: Utilizând proceduri similare cu cele descrise în Exemplele 2 şi 3, compoziţiile orale ale invenţiei s-au dovedit a fi foarte eficiente împotriva Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus, Ixodes scapularis şi Haemaphysalis longicornis la câini. De exemplu, la o doză de 2,5 mg/kg, o compoziţie masticabilă conform Tabelului 10 s-a dovedit a avea o eficacitate mai mare de 95% până în Ziua 37 împotriva D. sanguineus; o eficacitate mai mare de 95% până în Ziua 30 împotriva D. reticulatus şi D. variabilis; şi o eficacitate de 100% împotriva I. ricinus (99,6% la Ziua 30 şi 100,0%, din nou, la Ziua 37); mai mare de 98% până în Ziua 23 şi mai mare de 94% până în Ziua 30 împotriva I. scapularis; şi mai mare de 95% până în Ziua 23 şi mai mare de 90% până în Ziua 30 împotriva H. longicornis.
Exemplul 13: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A în combinaţie cu o lactonă macrociclică împotriva Toxocara canis (ascarid) la câini.
Trei Grupuri de Tratament de nouă câini Beagle infectaţi cu T. canis s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. În Ziua 0 a studiului, câinii din Grupul 2 au fost trataţi cu compoziţia masticabilă moale descrisă în Tabelul 11 conţinând 7,5 mg de oximă de milbemicină, un agent activ de lactonă macrociclică, per 2 grame de rumegătură moale pentru a livra o doză de aproximativ 0,5 mg/kg de agent activ per greutate corporală a animalului. În Ziua 0, câinii din Grupul 3 au fost trataţi cu compoziţia masticabile moale descrisă în Tabelul 12 conţinând 7,5 mg de oximă de milbemicină şi 37,5 mg de Compus A per 2 grame de rumegătură pentru a livra doze de 0,5 mg/kg de oximă de milbemicină şi 2,5 mg/kg de Compus A. După 8 zile, câinii au fost evaluaţi pentru prezenţa infecţiilor cu T. canis.
S-a depistat că câinii din grupul de control (Grupul 1) contin de la 6 până la 32 de ascarizi adulţi T. canis (media geometrică 13,5). Nu s-au găsit ascarizi în orice câine din Grupul 2 şi un ascarid a fost găsit la un câine de Grupul 3. Studiul arată că compoziţiile masticabile moi care conţin oximă de milbemicină singură sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină (Compus A) au fost extrem de eficace împotriva infecţiilor cu T. canis la câini.
Exemplul 14: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A în combinaţie cu o lactonă macrociclică împotriva Trichuris vulpis (tricocefal) la câini.
Trei Grupuri de Tratament de opt câini infectaţi natural cu T. vulpis s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. În Ziua 0 a studiului, câinii din Grupurile 2 şi 3 au fost trataţi cu compoziţiile masticabile moi descrise în Exemplul 13 conţinând oximă de milbemicină singură (Grupul 2) sau o combinaţie de oximă de milbemicină cu Compusul A (Grupul 3) pentru a livra doze de 0,5 mg/kg de oximă de milbemicină şi 2,5 mg/kg de Compus A.
După 7 zile, câinii au fost evaluaţi pentru prezenţa infecţiilor cu T. vulpis. S-a depistat că şapte dintre câinii din Grupul 1 conţineau cel puţin nouă T. vulpis. Numărul de paraziţi a indicat că compoziţia care conţine oximă de milbemicină singură a avut o eficacitate de > 94% împotriva T. vulpis în timp ce compoziţia mestecabilă moale care conţine o combinaţie de oximă de milbemicină şi Compus A a prezentat o eficacitate de > 98% împotriva T. vulpis. Studiul arată că compoziţiile masticabile moi care conţin oximă de milbemicină singură sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină (Compusul A) sunt foarte eficiente împotriva T. vulpis.
Exemplu 15: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A în combinaţie cu o lactonă macrociclică împotriva Ancylostoma caninum (anchilostoma) la câini.
Trei Grupuri de Tratament de nouă câini infectaţi natural cu A. caninum s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. În Ziua 0 a studiului, câinii din Grupurile 2 şi 3 au fost trataţi cu compoziţiile masticabile moi descrise în Exemplul 13 conţinând oximă de milbemicină singură (Grupul 2) sau o combinaţie de oximă de milbemicină şi Compusul A (Grupul 3) pentru a livraa doze de 0,5 mg/kg de oximă de milbemicină şi 2,5 mg/kg de Compus A.
După 7 zile, câinii au fost evaluaţi pentru prezenţa infecţiilor cu A. caninum. Examinarea probelor de fecale înainte de administrarea compoziţiilor masticabile moi a confirmat că câinii din studiu au eliminat ≥ 50 ouă de ascarizi per gram de materii fecale. Numărul de paraziţi a indicat că compoziţia conţinând oximă de milbemicină singură sau o combinaţie de oximă de milbemicină şi Compus A a avut eficacităţi de > 95% împotriva A. caninum. Studiul arată că compoziţiile masticabile moi care conţin de oximă de milbemicină singură sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină (Compusul A) sunt foarte eficiente împotriva A. caninum.
Exemplu 16: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând Compusul A în combinaţie cu o lactonă macrociclică împotriva Dirofilaria immitis (dirofilarioză cardiacă) la câini.
Trei Grupuri de Tratament de opt câini infectaţi cu D. immitis s-au format. Câinii din Grupul 1 nu au fost trataţi. În Ziua 0 a studiului, câinii din Grupul 2 au fost trataţi cu compoziţia masticabile moale descrisă în Tabelul 33 conţinând 7,5 mg de oximă de milbemicină, un agent activ de lactonă macrociclică, per 2 grame de rumegătură moale pentru a flivra o doză de aproximativ 0,5 mg kg de agent activ per greutate corporală a animalului. Câinii din Grupul 3 au fost trataţi cu compoziţia masticabilă moală descrisă în Tabelul 34 conţinând 7,5 mg de oximă de milbemicină şi 37,5 mg de Compus A per 2 grame de rumegătură pentru a livra doze de 0,5 mg/kg de oximă de milbemicină şi 2,5 mg/kg de Compus A în Ziua 0 a studiului.
După 119 zile, câinii au fost evaluaţi pentru prezenţa infecţiilor cu D. immitis. Câinii din grupul de control au prezentat de la 0 până la 15 viermi D. immitis adulţi (media geometrică de 2,4). Viermii adulţi au fost recuperaţi de la 5 din 8 animale de control. Nici un vierme nu a fost recuperat din oricare dintre câinii trataţi din Grupurile 2 şi 3. Prin urmare, studiul demonstrează că compoziţiile masticabile moi care conţin de oximă de milbemicină singură sau în combinaţie cu un agent activ de izoxazolină (Compusul A) sunt foarte eficiente împotriva D. immitis (dirofilarioza cardiacă) la câini.
Exemplu 17: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând o combinaţie de Moxidectină şi Oximă de Milbemicină împotriva Dirofilaria immitis (dirofilarioza cardiacă) la câini.
Urmând o procedură similară celei din Exemplul 16, eficacitatea compoziţiilor masticabile moi care conţin moxidectină şi oximă de milbemicină au fost evaluate împotriva D. immitis la câini. Câinii din grupul de tratament au fost trataţi cu compoziţiile masticabile moi care conţin moxidectină sau oximă de milbemicină descrise în Tabelele 35 şi 36 pentru a livra doze de 40 micrograme/kg de moxidectină şi 500 micrograme/kg de oximă de milbemicină. La încheierea studiului s-a descoperit că compoziţiile masticabile moi au un nivel ridicat de eficacitate faţă de un grup de control netratat.
Exemplu 18: Eficacitatea compoziţiilor masticabile moi conţinând o combinaţie de Ivermectină şi Oximă de Milbemicină împotriva Dirofilaria immitis (dirofilarioza cardiacă) la câini.
Urmând o procedură similară celei din Exemplul 16, eficacitatea compoziţiilor masticabile moi care conţin ivermectină şi oximă de milbemicină a fost evaluată împotriva D. immitis la câini. Câinii din grupul de tratament au fost trataţi cu compoziţiile masticabile moi care conţin ivermectină sau oximă de milbemicină descrise în Tabelele 37 şi 39 pentru a livra doze de 20 micrograme/kg de ivermectină şi 500 micrograme/kg de oximă de milbemicină. La încheierea studiului s-a descoperit că compoziţiile masticabile moi au un nivel ridicat de eficacitate faţă de un grup de control netratat.
După cum demonstrează exemplele nelimitative de mai sus, compoziţiile masticabile moi de uz veterinar ale invenţiei, care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină, prezintă eficacitate de lungă durată superioară împotriva ectoparaziţilor la un mamifer (de exemplu, câine şi pisică), iar compoziţiile care conţin cel puţin un agent activ de izoxazolină în combinaţie cu un agent activ de lactonă macrociclică sunt extrem de eficace împotriva endoparaziţilor la mamifere.
Invenţia este descrisă în continuare în următoarele paragrafe numerotate:
1. O compoziţie masticabilă moale de uz veterinar pentru tratarea şi/sau prevenirea unei infecţii sau infestări parazitare la un animal, care cuprinde:
a)
(i) cel puţin un agent activ de izoxazolină cu Formula (I):
(I)
în care:
A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt selectaţi independent din grupul care constă din CR3 şi N, cu condiţia că cel mult 3 din A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt N;
B1, B2 şi B3 sunt selectaţi independent din grupul care constă din CR2 şi N;
W este O sau S;
R1 este alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6;
fiecare R2 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, CN sau -NO2;
fiecare R3 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN sau -NO2;
R4 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7;
R5 este H, OR10, NR11R12 sau Q1; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R4 şi R5 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleu menţionat fiind opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2;
fiecare R6 este independent halogen, alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, -CN sau -NO2;
fiecare R7 este independent halogen; alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C8, cicloalchilamino C3-C6, alchilcarbonil C2-C7, alcoxicarbonil C2-C7, alchilaminocarbonil C2-C7, dialchilaminocarbonil C3-C9, haloalchilcarbonil C2-C7, haloalcoxicarbonil C2-C7, haloalchilaminocarbonil C2-C7, dihaloalchilaminocarbonil C3-C9, hidroxi, -NH2, -CN sau -NO2; sau Q2;
fiecare R8 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, -CN sau -NO2;
fiecare R9 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN, -NO2, fenil sau piridinil;
R10 este H; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogen;
R11 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7;
R12 este H; Q3; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau
R11 şi R12 sunt luaţi împreună cu azotul de care sunt legaţi pentru a forma un nucleu care conţine 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul constând din N, S şi O, nucleul menţionat fiind opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2;
Q1 este un nucleu fenilic, un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, sau un sistem inelar biciclic fuzat din 8, 9 sau 10 atomi conţinând opţional unul până la trei heteroatomi selectaţi de la 1O până la 1 S şi până la 3 N, fiecare nucleu sau sistem inelar fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R8;
fiecare Q2 este independent un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9;
Q3 este un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9; şi
n este 0, 1 sau 2; sau
(ii) cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva paraziţilor interni, în care agentul activ cu acţiune sistemică este una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora; sau
(iii) o combinaţie de cel puţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I) şi cel puţin un agent activ cu acţiune sistemică, în care agentul activ sistemic este una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi sau unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora; şi
b) un purtător acceptabil farmaceutic.
2. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 1, în care:
W este O;
R4 este H sau alchil C1-C6;
R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3;
fiecare dintre A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 este CH;
R1 este alchil C1-C6 fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6;
R6 este halogen sau alchil C1-C6; şi
B1, B2 şi B3 sunt independent CH, C-halogen, alchil C-C1-C6, haloalchil C-C1-C6 sau alcoxi C-C1-C6.
3. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 1, în care:
W este O;
R1 este CF3;
B2 este CH;
B1 este C-Cl;
B3 este C-CF3;
fiecare dintre A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 este CH;
R4 este H; şi
R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 1, în care purtătorul cuprinde una sau mai multe umpluturi, cel puţin un agent de aromatizare, cel puţin un liant, unul sau mai mulţi solvenţi, unul sau mai mulţi agenţi activi de suprafaţă, cel puţin un umezitor, în mod opţional un antioxidant şi, opţional, un conservant.
5. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care una sau mai multe materiale de umplutură este tărâţe de proteine de soia, amidon de porumb, sau un amestec al acestora.
6. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care liantul este polivinilpirolidonă sau un polietilenglicol, sau o combinaţie a acestora.
7. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care solventul este un polietilenglicol lichid sau o trigliceridă caprilică/caprică, sau o combinaţie a acestora.
8. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care agentul activ de suprafaţă este hidroxistearat de polietilenglicol.
9. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care umezitorul este glicerină.
10. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care agentul de aromatizare este o carne o aromă artificială de carne sau aromă de carne de vită.
11. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 4, în care compoziţia conţine:
a) un material de umplutură selectat dintre amidon de porumb, amidon pregelatinizat de porumb, făină de gluten de porumb şi tărâţe de proteine de soia, sau o combinaţie a acestora;
b) un solvent selectat dintre polietilenglicoli lichizi, propilenglicol, carbonat de propilen, trigliceride caprilice/caprice, trigliceride caprilice/caprice/linoleice, trigliceride caprilice/caprice/succinice, propilenglicol dicaprilat/dicaprat, glicerol caprilat/caprat şi gliceride poliglicozilate, sau o combinaţie a acestora;
c) un liant selectat dintre polivinilpirolidonă, polietilenglicoli, copolimeri ai acetatului de vinil şi vinilpirolidonei, amidon de cartofi şi amidon de porumb, sau o combinaţie a acestora;
d) un umezitor selectat dintre glicerol, propilenglicol, alcool cetilic, monostearat de glicerină şi polietilenglicoli, sau o combinaţie a acestora;
e) un agentul activ de suprafaţă selectat dintre monooleat de gliceril, esteri ai polioxietilensorbitanului cu acizi graşi, esteri ai sorbitanului, alcool polivinilic, polisorbaţi, laurilsulfat de sodiu, copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă, monolaurat de propilenglicol, glicerol caprilat/caprat, gliceride poliglicolizate şi hidroxistearat de polietilenglicol, sau o combinaţie a acestora; şi
f) o aromă naturală sau artificială de carne sau carne de vită.
12. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 11, în care compoziţia conţine un compus cu formula (I) la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 20% de masă.
13. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 12, în care:
a) materialul de umplutură este o combinaţie de amidon de porumb şi tărâţe de proteine de soia şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 30% până la aproximativ 50% (m/m);
b) solventul este un amestec de polietilenglicol lichid şi trigliceride caprilice/caprice şi este prezent la o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20% (m/m);
c) liantul este polietilenglicol sau polivinilpirolidonă, sau o combinaţie a acestora, şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m);
d) umezitorul este glicerină şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20%;
e) agentul activ de suprafaţă este 12-hidroxistearat de polietilenglicol sau ulei de ricin polioxil hidrogenat şi este prezent la o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 5% (m/m).
14. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 12, în care compusul cu formula (I) este prezent într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 5% de masă.
15. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 12, în care compusul cu formula (I) este prezent într-o concentraţie de aproximativ 10% până la aproximativ 20% de masă.
16. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 1, în care compoziţia conţine un agent activ cu acţiune sistemică care este activ împotriva paraziţilor interni, în care agentul activ cu acţiune sistemică este selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
17. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 1, în care compoziţia conţine o combinaţie de cel puţin un agent activ de izoxazolină cu formula (I) şi cel puţin un agent activ cu acţiune sistemic selectat din grupul constând din una sau mai multe lactone macrociclice, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, unul sau mai mulţi benzimidazoli, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
18. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 17, în care lactona macrociclică este eprinomectină, ivermectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
19. Compoziţia masticabilă moale de uz veterinar din paragraful 17, în care agentul activ de izoxazolină este 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă şi agentul activ cu acţiune sistemică este o avermectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
20. O metodă pentru tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal care cuprinde administrarea la animal a unei cantităţi eficiente de compoziţia masticabilă moale de uz veterinar conform revendicării 1, la animal.
21. Metoda din paragraful 20, în care compoziţia conţine un agent activ de izoxazolină, şi în care agentul activ de izoxazolină este 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă.
22. Metoda din paragraful 20, în care compoziţia masticabilă moale conţine un agent activ cu acţiune sistemică selectat din grupul constând din unul sau mai mulţi compuşi de avermectină sau milbemicină, unul sau mai mulţi agenţi activi de benzimidazol, unul sau mai mulţi compuşi spinosini, unul sau mai mulţi compuşi spinosoizi, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, unul sau mai mulţi agenţi activi de aminoacetonitril, unul sau mai mulţi regulatori de creştere a insectelor, unul sau mai mulţi neonicotinoizi şi unul sau mai mulţi agenţi activi de ariloazol-2-il cianoetilamino, sau o combinaţie a acestora.
23. Metoda din paragraful 20, în care parazitul sunt purici sau căpuşe.
24. Metoda din paragraful 21, în care parazitul este o nematodă, o cestodă, o trematodă sau un parazit filarial.
25. Utilizare a unui compus cu formula (I) din paragraful 1 în fabricarea unei compoziţii masticabile moi de uz veterinar pentru tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal.
Fiind astfel descrise în detaliu diverse exemple de realizare a prezentei invenţii, este de înţeles că invenţia definită de paragrafele de mai sus nu trebuie să fie limitată la anumite detalii prezentate în descrierea de mai sus, cât mai multe variaţii aparente ale acesteia sunt posibile fără îndepărtarea de la esenţa sau domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
1. WO 2011075591 A1 2011.06.23
2. US 2010254960 A1 2010.10.07
3. US 2011159107 A1 2011.06.30
4. US 2011059988 A1 2011.03.10

Claims (33)

1. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar pentru tratarea şi/sau profilaxia unei infecţii sau infestări parazitare la un animal, care include: a) cel puţin un agent activ izoxazolinic cu Formula (I): (I) în care: A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt selectaţi independent din grupul care constă din CR3 şi N, cu condiţia că cel mult 3 din A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 sunt N; B1, B2 şi B3 sunt selectaţi independent din grupul care constă din CR2 şi N; W este O sau S; R1 este alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit independent cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6; fiecare R2 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, -CN sau -NO2; fiecare R3 este independent H, halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN sau -NO2; R4 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7; R5 este H, OR10, NR11R12 sau Q1; sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit independent cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau R4 şi R5 luaţi împreună cu atomul de azot de care sunt legaţi formează un nucleu care conţine de la 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul ce constă din N, S şi O, nucleul menţionat fiind opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul ce constă din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2; fiecare R6 este independent halogen, alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, -CN sau -NO2; fiecare R7 este independent halogen, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C8, cicloalchilamino C3-C6, alchilcarbonil C2-C7, alcoxicarbonil C2-C7, alchilaminocarbonil C2-C7, dialchilaminocarbonil C3-C9, haloalchilcarbonil C2-C7, haloalcoxicarbonil C2-C7, haloalchilaminocarbonil C2-C7, dihaloalchilaminocarbonil C3-C9, hidroxi, -NH2, -CN, -NO2 sau Q2; fiecare R8 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, alcoxicarbonil C2-C4, -CN sau -NO2; fiecare R9 este independent halogen, alchil C1-C6, haloalchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halocicloalchil C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alchiltio C1-C6, haloalchiltio C1-C6, alchilsulfinil C1-C6, haloalchilsulfinil C1-C6, alchilsulfonil C1-C6, haloalchilsulfonil C1-C6, alchilamino C1-C6, dialchilamino C2-C6, -CN, -NO2, fenil sau piridinil; R10 este H sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogeni; R11 este H, alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7, cicloalchilalchil C4-C7, alchilcarbonil C2-C7 sau alcoxicarbonil C2-C7; R12 este H, Q3 sau alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C6, alchilcicloalchil C4-C7 sau cicloalchilalchil C4-C7, fiecare substituit independent cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R7; sau R11 şi R12 luaţi împreună cu atomul de azot de care sunt legaţi formează un nucleu care conţine de la 2 până la 6 atomi de carbon şi, opţional, un atom suplimentar selectat din grupul ce constă din N, S şi O, nucleul menţionat fiind opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi selectaţi independent din grupul ce constă din alchil C1-C2, halogen, -CN, -NO2 şi alcoxi C1-C2; Q1 este un nucleu fenilic, un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, sau un sistem biciclic condensat din 8, 9 sau 10 atomi conţinând opţional de la unul până la trei heteroatomi selectaţi din cel puţin 1 O, cel puţin 1 S şi nu mai mult de 3 N, fiecare nucleu sau sistem ciclic fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R8; fiecare Q2 este independent un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9; Q3 este un nucleu fenilic sau un nucleu heterociclic din 5 sau 6 atomi, fiecare nucleu fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R9; şi n este 0, 1 sau 2; şi b) un purtător farmaceutic acceptabil, unde purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai mulţi surfactanţi, iar surfactantul este selectat dintre stearat de polietilenglicol şi hidroxistearat de polietilenglicol.
2. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că: W este O; R4 este H sau alchil C1-C6; R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3; fiecare dintre A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 este CH; R1 este alchil C1-C6 fiecare substituit independent cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent dintre R6; R6 independent este halogen sau alchil C1-C6 şi B1, B2 şi B3 sunt independent CH, C-halogen, alchil C-C1-C6, haloalchil C-C1-C6 sau alcoxi C-C1-C6.
3. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că: W este O; R1 este CF3; B2 este CH; B1 este C-Cl; B3 este C-CF3; fiecare dintre A1, A2, A3, A4, A5 şi A6 este CH; R4 este H şi R5 este -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai multe materiale de umplutură.
5. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai mulţi lianţi.
6. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai mulţi solvenţi.
7. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai mulţi umectanţi.
8. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include unul sau mai mulţi lubrifianţi.
9. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include: (i) una sau mai multe materiale de umplutură; (ii) unul sau mai mulţi lianţi şi (iii) unul sau mai mulţi solvenţi.
10. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include: (i) una sau mai multe materiale de umplutură; (ii) unul sau mai mulţi lianţi şi (iii) unul sau mai mulţi lubrifianţi.
11. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul farmaceutic acceptabil include: (i) una sau mai multe materiale de umplutură; (ii) unul sau mai mulţi lianţi şi (iii) unul sau mai mulţi umectanţi.
12. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul include una sau mai multe materiale de umplutură, cel puţin, un agent de aromatizare, cel puţin, un liant, unul sau câţiva solvenţi, unul sau câţiva surfactanţi, cel puţin un umectant, opţional un antioxidant, şi opţional un conservant.
13. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările anterioare, caracterizată prin aceea că surfactantul este selectat dintre stearat de polioxil 8 (PEG 400 monostearat), polioxilstearat 40 (PEG 1750 monostearat), 12-hidroxistearat de polietilenglicol şi 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15.
14. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările 1-13, caracterizată prin aceea că surfactantul este hidroxistearat de polietilenglicol.
15. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că surfactantul este 12-hidroxistearat de polietilenglicol.
16. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că surfactantul este 12-hidroxistearat de polietilenglicol 15.
17. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că unul sau mai multe umpluturi reprezintă proteina de soia marunţită fin, amidon de porumb sau un amestec ale acestora.
18. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că liantul este polivinilpirolidona, copolimer vinilpirolidona şi vinilacetatul sau polietilenglicolul, sau combinaţii ale acestora.
19. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că liantul este polivinilpirolidonă sau polietilenglicol, sau o combinaţie a acestora.
20. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că solventul este un polietilenglicol lichid sau o trigliceridă caprilică/caprică, sau o combinaţie a acestora.
21. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că umectantul este glicerina, polietilenglicolul, alcoolul cetilic sau monostearatul de glicerină.
22. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că umectantul este glicerina.
23. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că agentul de aromatizare este un aditiv cu aromă de carne sau de carne de vită.
24. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compoziţia include: a) un material de umplutură selectat dintre amidon de porumb, amidon pregelatinizat de porumb, făină de gluten de porumb şi proteină de soia mărunţită fin, şi combinaţii ale acestora; b) un solvent selectat dintre polietilenglicoli lichizi, propilenglicol, carbonat de propilen, trigliceride caprilice/caprice, trigliceride caprilice/caprice/linoleice, trigliceride caprilice/caprice/succinice, dicaprilat/dicaprat de propilenglicol, caprilat/caprat de glicerină şi gliceride poliglicozilate, şi combinaţii ale acestora; c) un liant selectat dintre polivinilpirolidonă, polietilenglicoli, copolimeri ai acetatului de vinil şi vinilpirolidonei, amidon de cartofi şi amidon de porumb, şi combinaţii ale acestora; d) un umectant selectat dintre glicerină, propilenglicol, alcool cetilic, monostearat de glicerină şi polietilenglicoli, şi combinaţii ale acestora; şi e) un aditiv natural sau artificial cu aromă de carne sau carne de vită.
25. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările anterioare, caracterizată prin aceea că compoziţia include un compus cu formula (I) într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 20% de masă.
26. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că: a) materialul de umplutură este o combinaţie de amidon de porumb şi proteină de soia marunţită fin şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 30% până la aproximativ 50% (m/m); b) solventul este un amestec de polietilenglicol lichid şi trigliceride caprilice/caprice şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20% (m/m); c) liantul este glicol sau polivinilpirolidonă, sau o combinaţie a acestora, şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m); d) umectantul este glicerina şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20%; e) surfactantul este 12-hidroxistearat de polietilenglicol şi este prezent într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 5% (m/m).
27. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările anterioare, caracterizată prin aceea că compusul cu formula (I) este prezent într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 5% de masă.
28. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările anterioare, caracterizată prin aceea că compusul cu formula (I) este prezent într-o concentraţie de aproximativ 10% până la aproximativ 20% de masă.
29. Compoziţie conform revendicării 1, selectată din grupul ce constă din:
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 2,2 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 26,5 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 31,0 Aditiv sintetic cu aromă de carne Aromatizant 5,1 Aditiv sintetic cu aromă de carne de vită Aromatizant 7,1 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Glicerină Umectant 5,1 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,2
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 1,5 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 46,5 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 7,0 PEG 400 Solvent 15,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 7,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 1,875 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 46,1 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 8,5 PEG 400 Solvent 15,5 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 1,875 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 36,1 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 8,5 PEG 400 Solvent 15,5 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,0 Croscarmeloză sodică Agent de afânare 10,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 2,3 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 20,6 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 25,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,5 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,2 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umectant 8,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,1
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 2,3 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 20,0 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 25,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 2,8 PEG 400 Solvent 7,1 PEG 4000 Liant 6,4 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,1 Glicerină Umectant 10,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,2
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 0,5 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 16,6 Amidon de porumb Material de umplutură 32,5 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 19,4 Povidonă K-30 Liant 2,6 PEG 400 Solvent 7,8 PEG 4000 Liant 6,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,7 Gliceride de lauril 32-polioxil Surfactant 4,7 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 4,9
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 0,5 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 26,9 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 23,4 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 6,8 PEG 4000 Liant 5,8 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,8 Gliceride de lauril 32-polioxil Surfactant 6,3 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,2
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 0,5 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 41,6 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 19,9 Povidonă K-30 Liant 4,6 PEG 400 Solvent 15,1 PEG 4000 Liant 8,1 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 4,6
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 0,5 Amidon de porumb Material de umplutură 40,8 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 19,9 Povidonă K-30 Liant 5,7 PEG 400 Solvent 11,4 PEG 4000 Liant 5,7 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 2,7 Gliceride de lauril 32-polioxil Surfactant 2,7 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,4 Sare de sodiu a glicolatului de amidon Agent de afânare 5,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 0,5 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 19,4 Amidon de porumb Material de umplutură 24,0 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 19,2 Povidonă K-30 Liant 2,6 PEG 400 Solvent 8,6 PEG 4000 Liant 6,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 4,6 Gliceride de lauril 32-polioxil Surfactant 4,6 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 5,3 Glicerină Umectant 4,8
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 2,3 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 22,0 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 26,4 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 10,0 Aditiv sintetic praf cu aromă de carne Aromatizant 10,0 Povidonă K-30 Liant 2,7 PEG 400 Solvent 7,0 PEG 4000 Liant 6,25 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0 Glicerină Umectant 7,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 3,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 13,6 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 15,0…25,0 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 15,0…25,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 3,0…5,0 Glicerină Umectant 2,0…5,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 13,6 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 12,6 Amidon de porumb Material de umplutură 25,0 (QS) Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 Povidonă K-30 Liant 2,75 PEG 400 Solvent 5,5 PEG 4000 Liant 6,2 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Glicerină Umectant 7,0…8,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 2,0
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 13,6 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 15,2 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 25,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umectant 3,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 13,6 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 19,2 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 20,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umectant 4,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
Ingrediente Funcţia % (m/m) 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă Ingredient activ 13,6 Proteină de soia mărunţită fin Material de umplutură 24,2 (QS) Amidon de porumb Material de umplutură 15,0 Aditiv cu aromă de carne de vită Aromatizant 20,0 PEG 400 Solvent 11,9 PEG 4000 Liant 5,0 12-hidroxistearat de polietilenglicol Surfactant 5,0 Trigliceridă caprilică/caprică Solvent/Lubrifiant 1,0 Glicerină Umectant 4,0 Sorbat de potasiu Conservant 0,3
30. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricăreia dintre revendicările 1-28, caracterizată prin aceea că agentul activ izoxazolinic este 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-izoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalencarboxamidă.
31. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform oricărei din revendicările 1-30, pentru utilizare în tratamentul şi/sau prevenirea unei infestări şi/sau infecţii parazitare la un animal.
32. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 31, caracterizată prin aceea că paraziţii sunt purici sau căpuşe.
33. Compoziţie masticabilă moale de uz veterinar, conform revendicării 31, caracterizată prin aceea că parazitul este un nematod, un cestod, un trematod sau un parazit filarial.
MDA20140093A 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii masticabile de uz veterinar care conţin agent activ izoxazolinic şi utilizarea acestora în tratamentul sau prevenirea unei infestări sau infecţii parazitare MD4577C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261595463P 2012-02-06 2012-02-06
PCT/US2013/023969 WO2013119442A1 (en) 2012-02-06 2013-01-31 Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140093A2 MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
MD4577B1 MD4577B1 (ro) 2018-07-31
MD4577C1 true MD4577C1 (ro) 2019-02-28

Family

ID=47684067

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170009A MD20170009A2 (ro) 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii veterinare antiparazitare orale cu conţinut de agenţi activi cu acţiune sistemică, metode şi aplicări ale acestora
MDA20140093A MD4577C1 (ro) 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii masticabile de uz veterinar care conţin agent activ izoxazolinic şi utilizarea acestora în tratamentul sau prevenirea unei infestări sau infecţii parazitare
MDA20170008A MD20170008A2 (ro) 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii veterinare antiparazitare orale cu conţinut de agenţi activi cu acţiune sistemică, metode şi aplicări ale acestora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170009A MD20170009A2 (ro) 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii veterinare antiparazitare orale cu conţinut de agenţi activi cu acţiune sistemică, metode şi aplicări ale acestora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170008A MD20170008A2 (ro) 2012-02-06 2013-01-31 Compoziţii veterinare antiparazitare orale cu conţinut de agenţi activi cu acţiune sistemică, metode şi aplicări ale acestora

Country Status (52)

Country Link
US (7) US9233100B2 (ro)
EP (4) EP3766491A1 (ro)
KR (3) KR102030338B1 (ro)
CN (3) CN110251509A (ro)
AP (1) AP2014007874A0 (ro)
AR (3) AR089910A1 (ro)
AU (4) AU2013217633B2 (ro)
BR (2) BR122020022192B1 (ro)
CA (3) CA3094706A1 (ro)
CL (3) CL2014002087A1 (ro)
CO (1) CO7061080A2 (ro)
CR (1) CR20140369A (ro)
CY (3) CY1121800T1 (ro)
CZ (1) CZ308507B6 (ro)
DE (1) DE112013000869T5 (ro)
DK (5) DK3216448T3 (ro)
DO (2) DOP2014000181A (ro)
EA (3) EA036899B1 (ro)
EC (1) ECSP14016036A (ro)
ES (4) ES2882217T3 (ro)
FI (1) FI128926B (ro)
GB (2) GB2514951C (ro)
GE (1) GEP201706772B (ro)
GT (1) GT201400172A (ro)
HR (4) HRP20140841B1 (ro)
HU (5) HUE041514T2 (ro)
IL (2) IL233888A (ro)
LT (3) LT3216448T (ro)
MA (1) MA35923B1 (ro)
MD (3) MD20170009A2 (ro)
ME (2) ME03323B (ro)
MX (2) MX380711B (ro)
MY (1) MY167560A (ro)
NI (3) NI201400841A (ro)
NO (2) NO344062B1 (ro)
NZ (4) NZ746271A (ro)
PE (1) PE20141907A1 (ro)
PH (1) PH12014501739A1 (ro)
PL (5) PL3061454T3 (ro)
PT (5) PT109395B (ro)
RS (3) RS61949B1 (ro)
RU (2) RU2763496C2 (ro)
SE (2) SE540796C2 (ro)
SG (2) SG11201404595TA (ro)
SI (3) SI2811998T1 (ro)
SM (3) SMT202100261T1 (ro)
TN (1) TN2014000336A1 (ro)
TR (2) TR201902125T4 (ro)
TW (3) TWI707679B (ro)
UA (2) UA119843C2 (ro)
UY (2) UY34617A (ro)
WO (1) WO2013119442A1 (ro)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12018501647A1 (en) * 2011-09-12 2019-02-27 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) * 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
BR112014024832B1 (pt) * 2012-04-04 2022-05-31 Intervet International B.V. Método para a preparação de uma composição farmacêutica veterinária mastigável macia, composição farmacêutica, e, uso da composição
AU2013245478A1 (en) * 2012-11-01 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for administering agent for controlling ectoparasite to dog
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units
MY175703A (en) 2012-12-19 2020-07-06 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
US9585871B2 (en) 2013-01-31 2017-03-07 Merial, Inc. Method for treating and curing leishmaniosis using fexinidazole
EP2968569A4 (en) * 2013-03-15 2016-11-02 Argenta Mfg Ltd COUGAR FORMULATION
AU2014332597A1 (en) * 2013-10-07 2016-04-28 Nexan Ip Holdings Limited Veterinary formulations and methods
SG11201603430XA (en) * 2013-11-01 2016-05-30 Merial Ltd Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
ES2742815T3 (es) 2013-12-10 2020-02-17 Intervet Int Bv Uso antiparasitario de compuestos de isoxazolina
PL3236960T3 (pl) * 2014-12-22 2025-07-07 Intervet International B.V. Fluralaner do zastosowania w leczeniu demodekozy
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
WO2016155815A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Ceva Sante Animale Oral solid dosage form of amlodipine and veterinary uses thereof
BR112017021073A2 (pt) 2015-04-08 2018-07-03 Merial Inc composições injetáveis de liberação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, seus métodos e usos
US10081656B2 (en) 2015-05-20 2018-09-25 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
WO2017093986A1 (en) * 2015-12-05 2017-06-08 Canabuzz-Med Veterinary composition and methods for production and use
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
MD1164Z (ro) * 2016-03-24 2018-02-28 Институт Зоологии Академии Наук Молдовы Compoziţie şi procedeu de alimentare şi deparazitare a fazanilor
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
EP3525590B1 (en) 2016-10-14 2025-08-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
EP3541789A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CA3049952A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Tgx Soft Chew, Llc Starch-free soft chew for veterinary applications
CN111194316A (zh) 2017-08-14 2020-05-22 勃林格殷格翰动物保健美国公司 农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物
WO2019034763A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Ceva Sante Animale ORAL COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION
WO2019101971A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition for treating parasites infestations
US11648238B2 (en) * 2017-12-12 2023-05-16 Intervet Inc. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
KR101881318B1 (ko) * 2018-03-21 2018-07-26 케이엘건설 주식회사 내항균성이 우수한 pet계 수지조성물, 이 pet계 수지조성물이 코팅된 방수/방근 시트, 이 방수/방근 시트를 이용한 방수/방근 공법
CN108669309A (zh) * 2018-05-21 2018-10-19 山东福禾菌业科技有限公司 一种利用食用菌菌渣生产动物饲料的工艺
IL279977B2 (en) 2018-07-09 2024-06-01 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Heterocyclic anthelmintic compounds
SMT202400523T1 (it) * 2018-09-05 2025-01-14 Zoetis Services Llc Formulazioni antiparassitarie appetibili
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
CN113260419A (zh) 2018-11-20 2021-08-13 勃林格殷格翰动物保健美国公司 吲唑基氰基乙基氨基化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
KR102295230B1 (ko) * 2019-06-14 2021-08-30 이종혁 반려동물 구취 억제용 껌과자 및 그 제조방법
BR112022000982A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
KR102166746B1 (ko) 2019-08-27 2020-10-19 민필홍 과산화지질 생성 억제 효과를 가지는 가축 사료용 조성물 및 그의 제조방법
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
MX2022015038A (es) 2020-05-29 2023-01-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos.
JP7724845B2 (ja) 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
EP4263559A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
EP4304571A4 (en) * 2021-03-11 2025-01-22 In the Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling flea infestations in a canine
CN117377477A (zh) * 2021-03-11 2024-01-09 碗中动物健康公司 用于控制哺乳动物中蜱侵袭的饲料和方法
CA3211576A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
IL312412A (en) 2021-11-01 2024-06-01 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pyrrolopyridazine compounds against worms
WO2023114558A2 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Kemin Industries, Inc. Compositions containing organic acids and their esters to prevent mold contamination in animal feed
WO2023126969A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Laurus Labs Limited Oral films of anit-parasitic drugs
WO2023198476A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Krka, D.D., Novo Mesto Soft chewable veterinary dosage form
WO2024007014A2 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Process for treating livestock exposed to toxic forage using melatonin compositions
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication
UA130006C2 (uk) 2023-08-07 2025-10-08 Юрій Юрійович Синиця Водорозчинний комплекс афоксоланера, спосіб його отримання та ветеринарні протипаразитарні препарати, що його містять

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3486186A (en) 1967-05-08 1969-12-30 Hollymatic Corp Molding apparatus
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3887964A (en) 1972-01-24 1975-06-10 Formax Inc Food patty molding machine
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (ro) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US3952478A (en) 1974-10-10 1976-04-27 Formax, Inc. Vacuum sheet applicator
US4054967A (en) 1975-10-20 1977-10-25 Formax, Inc. Food patty molding machine
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (ro) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4284652A (en) 1977-01-24 1981-08-18 The Quaker Oats Company Matrix, product therewith, and process
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4182003A (en) 1978-02-28 1980-01-08 Formax, Inc. Food patty molding machine
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4338702A (en) 1979-03-29 1982-07-13 Holly Harry H Apparatus for making a ground food patty
US4334339A (en) 1980-05-12 1982-06-15 Hollymatic Corporation Mold device with movable compression insert
US4356595A (en) 1980-11-07 1982-11-02 Formax, Inc. Method and apparatus for molding food patties
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4343068A (en) 1981-01-19 1982-08-10 Holly James A Method and apparatus for unidirectional formation of a plug-formed patty with cleanout feature
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4372008A (en) 1981-04-23 1983-02-08 Formax, Inc. Food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4393085A (en) 1981-08-13 1983-07-12 General Foods Corporation Enzyme digestion for a dog food of improved palatability
IE53474B1 (en) 1981-09-17 1988-11-23 Warner Lambert Co A chewable comestible product and process for its production
CH657506A5 (de) 1981-12-10 1986-09-15 Hollymatic Ag Portioniermaschine zum fuellen von hohlraeumen mit verformbarem material und verwendung derselben.
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4535505A (en) 1982-11-23 1985-08-20 Holly Systems, Inc. Method and apparatus for forming a patty to accommodate tissue fiber flow
US4608731A (en) 1983-01-11 1986-09-02 Holly Systems, Inc. Food patty with improved void structure, shape, and strength and method and apparatus for forming said patty
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4523520A (en) 1984-01-17 1985-06-18 North Side Packing Company Meat processing equipment
US4597135A (en) 1984-02-21 1986-07-01 Holly Systems, Inc. Food patty forming method and apparatus employing two or more agitator bars
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1994-12-15 Санкио Компани Лимитед Способ получения макролидных соединений
US4768941A (en) 1986-06-16 1988-09-06 Hollymatic Corporation Food patty and machine and method for making thereof
EP0252879B1 (de) 1986-07-02 1992-05-06 Ciba-Geigy Ag Pestizide
US4697308A (en) 1986-10-29 1987-10-06 Formax, Inc. Patty molding mechanism for whole fiber food product
DE3636882C1 (de) 1986-10-30 1988-05-19 Schreiber Berthold Vorrichtung zur feinblasigen Einleitung eines Gases in eine Fluessigkeit
US4714620A (en) 1986-12-12 1987-12-22 Warner-Lambert Company Soft, sugarless aerated confectionery composition
US4780931A (en) 1987-02-13 1988-11-01 Marlen Research Corporation Feeding device for patty forming machine
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
US4821376A (en) 1988-06-02 1989-04-18 Formax, Inc. Seal-off for food patty molding machine with multi-orifice fill passage and stripper plate
US4997671A (en) 1988-09-09 1991-03-05 Nabisco Brands, Inc. Chewy dog snacks
US4872241A (en) 1988-10-31 1989-10-10 Formax, Inc. Patty molding mechanism for fibrous food product
PE5591A1 (es) 1988-12-19 1991-02-15 Lilly Co Eli Un nuevo grupo de compuestos de macrolida
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US5021025A (en) 1989-09-12 1991-06-04 Wagner Richard C Method and machine for making food patties
US4975039A (en) 1989-09-18 1990-12-04 Dare Gary L Food molding and portioning apparatus
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
US4996743A (en) 1990-01-29 1991-03-05 Formax, Inc. Mold plate drive linkage
US5022888A (en) 1990-05-03 1991-06-11 Formax, Inc. Co-forming apparatus for food patty molding machine
US5262167A (en) 1990-12-20 1993-11-16 Basf Corporation Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5380535A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
JP2575325B2 (ja) 1991-06-18 1997-01-22 サクマ製菓株式会社 キャンディ
US5165218A (en) 1991-06-20 1992-11-24 Callahan Jr Bernard C Automatic sorting, stacking and packaging apparatus and method
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5439924A (en) 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
ATE150758T1 (de) 1993-03-12 1997-04-15 Dowelanco Neue a83543 verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
JPH10501211A (ja) 1994-05-20 1998-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 飼育動物用のチュワブル・フルベンダゾール錠剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
GB9508443D0 (en) 1995-04-26 1995-06-14 Gilbertson & Page Biscuit for working racing or sporting dogs
AUPN290395A0 (en) 1995-05-10 1995-06-01 Virbac (Australia) Pty Limited Canine anthelmintic preparation
US5578336A (en) 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
SK74396A3 (en) 1995-06-13 1997-04-09 American Home Prod Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5735603A (en) 1996-05-03 1998-04-07 Littleford Day, Inc. Horizontal mixer apparatus and method with improved shaft and seal structure
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE19628776A1 (de) 1996-07-17 1998-01-22 Bayer Ag Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten
US5730650A (en) 1996-08-29 1998-03-24 Progressive Technology Of Wisconsin, Inc. Food patty molding machine
US5655436A (en) 1996-08-29 1997-08-12 Progressive Technology Of Manitowoc, Inc. Food patty molding machine
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US5827565A (en) 1996-10-25 1998-10-27 T.F.H. Publications, Inc. Process for making an edible dog chew
US6086940A (en) 1996-10-25 2000-07-11 T.F.H. Publications, Inc. High starch content dog chew
US6093427A (en) 1997-09-03 2000-07-25 T.F.H.Publications, Inc. Vegetable-based dog chew
US6110521A (en) 1996-10-25 2000-08-29 T.F.H. Publications, Inc. Wheat and casein dog chew with modifiable texture
US5753255A (en) 1997-02-11 1998-05-19 Chavkin; Leonard Chewable molded tablet containing medicinally active substances
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
AU747549B2 (en) 1998-03-23 2002-05-16 General Mills Inc. Encapsulation of components into edible products
US6093441A (en) 1998-07-15 2000-07-25 Tfh Publications, Inc. Heat modifiable peanut dog chew
US6270790B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 Mxneil-Ppc, Inc. Soft, convex shaped chewable tablets having reduced friability
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6060078A (en) 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
US6159516A (en) 1999-01-08 2000-12-12 Tfh Publication, Inc. Method of molding edible starch
GB9902073D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Nestle Sa Chewy confectionery product
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2003511348A (ja) * 1999-04-13 2003-03-25 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ 可溶化された非経口投与用の医薬組成物
US6500463B1 (en) 1999-10-01 2002-12-31 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
DE10031044A1 (de) 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
WO2002060255A2 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Bayer Cropscience Gmbh Herbicide-safener combination based on isoxozoline carboxylate safeners
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
US6893652B2 (en) * 2001-08-27 2005-05-17 Wyeth Endoparasiticidal gel composition
JP2005505280A (ja) 2001-10-05 2005-02-24 ルビコン サイエンティフィック エルエルシー 有効成分を含む動物用飼料および該飼料を用いる方法
US20060141009A1 (en) 2002-08-13 2006-06-29 Sebastien Huron Novel compositions and processes for delivering an additive
US20040151759A1 (en) 2002-08-16 2004-08-05 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US20040234579A1 (en) 2003-05-22 2004-11-25 Mark D. Finke, Inc. Dietary supplements and methods of preparing and administering dietary supplements
AR045142A1 (es) * 2003-07-30 2005-10-19 Novartis Ag Composicion veterinaria masticable ductil de buen sabor
AU2008201605B2 (en) 2003-07-30 2010-04-29 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
US7396819B2 (en) 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
WO2005016356A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation Improved anthelmintic formulations
CN1930136B (zh) 2004-03-05 2012-02-08 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物及有害生物防除剂
KR20070008686A (ko) 2004-04-07 2007-01-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. 벤지미다졸, 아버멕틴 및 프라지콴텔의 효능성 조성물 및이의 사용 방법
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1807352A1 (en) 2004-11-11 2007-07-18 Basell Poliolefine Italia S.r.l. Preparation of tio2 powders from a waste liquid containing titanium compounds
US7348027B2 (en) 2005-04-08 2008-03-25 Bayer Healthcare Llc Taste masked veterinary formulation
CA2621228C (en) 2005-09-02 2014-05-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) * 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
PL1997813T3 (pl) 2006-03-10 2010-10-29 Nissan Chemical Ind Ltd Podstawiony związek izoksazolinowy i środek zwalczający szkodniki
WO2007123855A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
NZ573758A (en) 2006-07-05 2012-01-12 Aventis Agriculture 1-Phenyl-3-cyano-pyrazole derivatives and pesticidal formulations containing them
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
AU2007293068C1 (en) 2006-09-07 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
MY148882A (en) 2007-03-16 2013-06-14 Kumiai Chemical Industry Co Herbicide composition
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
RU2009141185A (ru) 2007-04-10 2011-05-20 Байер КропСайенс АГ (DE) Инсектицидные производные арилизоксазолина
AU2007352619B2 (en) 2007-05-03 2013-07-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Compositions comprising C-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
AU2008247327B2 (en) 2007-05-07 2013-08-22 Jurox Pty Ltd Improved dosage form and process
EP2155699B9 (en) 2007-05-15 2016-09-14 Merial, Inc. Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
US20080293645A1 (en) * 2007-05-25 2008-11-27 Schneider Lawrence F Antiparasitic combination and method for treating domestic animals
BRPI0809770B8 (pt) * 2007-06-13 2022-12-06 Du Pont Composto e composição para controlar uma praga de invertebrados
EP2455755A3 (en) 2007-06-22 2012-08-15 GENERA ISTRAZIVANJA d.o.o. Proteaoglycan-4 as marker for chronic renal failure
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
WO2009001942A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Nissan Chemical Industries, Ltd. ３－ヒドロキシプロパン－１－オン化合物、２－プロペン－１－オン化合物およびイソキサゾリン化合物の製造方法
US8053452B2 (en) 2007-06-29 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline or enone oxime compound, and pest control agent
CN101686962B (zh) 2007-06-29 2012-05-23 辉瑞大药厂 驱虫药联合用药
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
CN101801940B (zh) 2007-09-10 2013-04-10 日产化学工业株式会社 取代异*唑啉化合物和有害生物防除剂
KR20100075996A (ko) 2007-10-03 2010-07-05 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충의 방제를 위한 나프탈렌 이속사졸린 화합물
KR101963426B1 (ko) 2008-07-09 2019-03-28 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 이속사졸린 치환 안식향산 아미드 화합물의 제조 방법
BRPI0915818A2 (pt) 2008-07-09 2015-08-04 Basf Se Mistura pesticida, composição pesticida, método para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, para proteger plantas de fungos nocivos fitopatogênicos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, e para a proteção de semente, semente, e, uso de uma mistura.
KR101680912B1 (ko) 2008-07-09 2016-11-29 바스프 에스이 이속사졸린 화합물 ⅰ을 포함하는 살충 활성 혼합물
AU2009289711A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Syngenta Limited Insecticidal compounds
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
AR074024A1 (es) 2008-11-14 2010-12-15 Merial Ltd Compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, composicion plaguicida y su uso para prevenir la infeccion parasitaria
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
NZ593135A (en) 2008-12-19 2013-04-26 Novartis Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
CA2747986A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
ES2402887T3 (es) 2009-03-26 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
US9029639B2 (en) * 2009-07-06 2015-05-12 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
RS58691B1 (sr) 2009-12-17 2019-06-28 Merial Inc Antiparazitske kompozicije dihidroazola
CN102762543B (zh) 2010-02-01 2016-03-09 巴斯夫欧洲公司 用于防除动物害虫的取代的酮型异*唑啉化合物和衍生物
US20120324604A1 (en) 2010-02-25 2012-12-20 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
JP2013520456A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾリン誘導体の製造方法
KR20130010469A (ko) 2010-02-25 2013-01-28 신젠타 리미티드 이속사졸린 유도체를 포함하는 살충제 혼합물 및 살곤충 또는 살선충 생물학적 제제
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
MX2012013758A (es) 2010-05-27 2013-01-24 Du Pont Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-trifluorometil)fenil]-4,5-dihi dro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoro etil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
BR112012031093A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas de pesticidas incluindo derivados da isoxazolina
AR081844A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
PH12013500164A1 (en) 2010-08-05 2015-07-08 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CA2814082A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
RU2602189C2 (ru) 2010-12-27 2016-11-10 Интервет Интернэшнл Б.В. Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения
US9173870B2 (en) 2010-12-27 2015-11-03 Intervet Inc. Topical localized isoxazoline formulation
AU2012215440B2 (en) 2011-02-10 2015-08-27 Novartis Tiergesundheit Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PL2683723T3 (pl) 2011-03-10 2017-07-31 Zoetis Services Llc Spirocykliczne pochodne izoksazoliny jako środki przeciwpasożytnicze
EP2683713B1 (en) 2011-03-10 2015-04-22 Novartis Tiergesundheit AG Isoxazole derivatives
PH12018501647A1 (en) 2011-09-12 2019-02-27 Merial Inc Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
SG11201404595TA (en) * 2012-02-06 2014-09-26 Merial Ltd Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
BR112014024832B1 (pt) 2012-04-04 2022-05-31 Intervet International B.V. Método para a preparação de uma composição farmacêutica veterinária mastigável macia, composição farmacêutica, e, uso da composição
US9532946B2 (en) 2012-11-20 2017-01-03 Intervet Inc. Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units

Also Published As

Publication number Publication date
PL230178B1 (pl) 2018-09-28
HU231098B1 (hu) 2020-08-28
CL2014003509A1 (es) 2015-04-17
US20180185336A1 (en) 2018-07-05
LT2811998T (lt) 2019-02-25
ES2515015A2 (es) 2014-10-28
SE540796C2 (en) 2018-11-13
NZ746271A (en) 2020-05-29
MX2020002188A (es) 2021-03-18
EP3216448B8 (en) 2019-06-05
KR102030338B1 (ko) 2019-10-10
DOP2014000181A (es) 2015-02-27
US20160143285A1 (en) 2016-05-26
DK180038B1 (en) 2020-01-30
PH12014501739B1 (en) 2014-11-10
PH12014501739A1 (en) 2014-11-10
CN104168900A (zh) 2014-11-26
ES2515015R1 (es) 2015-01-23
PT3061454T (pt) 2021-05-12
FI20145771A7 (fi) 2014-09-05
US20200179345A1 (en) 2020-06-11
HUP1400439A2 (hu) 2014-12-29
GB2514951C (en) 2020-11-04
IL251647A0 (en) 2017-06-29
AU2013217633B2 (en) 2017-01-12
CL2018001762A1 (es) 2018-08-24
EA201692257A2 (ru) 2017-06-30
US9931320B2 (en) 2018-04-03
BR122020022192B1 (pt) 2021-12-07
KR102023225B1 (ko) 2019-11-04
NO20141084A1 (no) 2014-09-05
CL2014002087A1 (es) 2014-10-10
CA2863498A1 (en) 2013-08-15
SG10201609030SA (en) 2016-12-29
MX351702B (es) 2017-10-25
SI3216448T1 (sl) 2019-06-28
MD20140093A2 (ro) 2015-02-28
SG11201404595TA (en) 2014-09-26
PT3216448T (pt) 2019-07-08
MX380711B (es) 2025-03-12
CA2863498C (en) 2017-10-03
CY1121800T1 (el) 2020-07-31
SE1751350A1 (en) 2017-10-31
TW201731505A (zh) 2017-09-16
AU2019200201B2 (en) 2020-10-08
CY1124075T1 (el) 2022-05-27
HRP20190164T1 (hr) 2019-04-05
HRP20140841B1 (hr) 2022-02-04
GB2569249A (en) 2019-06-12
CA2966703C (en) 2020-12-22
GB2569249C (en) 2021-03-03
BR112014019262B1 (pt) 2021-06-22
CR20140369A (es) 2014-11-05
CY1122097T1 (el) 2020-11-25
CO7061080A2 (es) 2014-09-19
ECSP14016036A (es) 2019-01-31
MA35923B1 (fr) 2014-12-01
MX2014009429A (es) 2014-11-10
AR089910A1 (es) 2014-10-01
SMT202100261T1 (it) 2021-07-12
PL420160A1 (pl) 2017-09-11
ES2882217T3 (es) 2021-12-01
ES2743673T3 (es) 2020-02-20
IL233888A (en) 2017-09-28
FI20145771L (fi) 2014-09-05
NZ731588A (en) 2018-11-30
HRP20210649T1 (hr) 2021-05-28
RS58370B1 (sr) 2019-03-29
SI3061454T1 (sl) 2021-08-31
SMT201900083T1 (it) 2019-02-28
PL232463B1 (pl) 2019-06-28
UA119843C2 (uk) 2019-08-27
DK201670242A1 (en) 2016-05-02
AP2014007874A0 (en) 2014-08-31
US20190105305A1 (en) 2019-04-11
RU2763496C2 (ru) 2021-12-29
HUE041514T2 (hu) 2019-05-28
US20150164864A1 (en) 2015-06-18
IL251647B (en) 2018-01-31
TR201909461T4 (tr) 2019-07-22
AR116415A2 (es) 2021-05-05
ME03323B (me) 2019-10-20
CZ308507B6 (cs) 2020-10-07
HUE054367T2 (hu) 2021-09-28
LT3216448T (lt) 2019-06-10
UY39500A (es) 2021-12-31
EP3061454B1 (en) 2021-03-10
AU2013217633A1 (en) 2014-08-21
EP2811998B1 (en) 2018-11-14
HU230959B1 (hu) 2019-06-28
MY167560A (en) 2018-09-14
NZ628144A (en) 2016-09-30
RS61949B1 (sr) 2021-07-30
GT201400172A (es) 2017-08-24
KR20140129145A (ko) 2014-11-06
ES2720201T3 (es) 2019-07-18
RU2018121905A (ru) 2019-03-06
DK201470535A (en) 2014-09-03
DK3061454T3 (da) 2021-06-07
CN110403937A (zh) 2019-11-05
DK179451B1 (da) 2018-10-17
EP3216448A1 (en) 2017-09-13
AR124687A2 (es) 2023-04-26
BR112014019262A2 (ro) 2017-06-20
HK1199708A1 (en) 2015-07-17
HRP20140841A2 (hr) 2015-06-19
MD20170009A2 (ro) 2017-07-31
PL3216448T3 (pl) 2019-09-30
EA201692257A3 (ru) 2017-08-31
IL233888A0 (en) 2014-09-30
CN110251509A (zh) 2019-09-20
EA201400878A1 (ru) 2014-12-30
AU2019200201B9 (en) 2021-02-18
TWI632910B (zh) 2018-08-21
AU2020264341A1 (en) 2020-12-03
SE1450995A1 (sv) 2014-08-27
TWI707679B (zh) 2020-10-21
NO20190907A1 (no) 2013-08-07
PL3061454T3 (pl) 2021-09-20
NZ719079A (en) 2017-09-29
PL2811998T3 (pl) 2019-05-31
RS58771B1 (sr) 2019-06-28
TN2014000336A1 (en) 2015-12-21
SI2811998T1 (sl) 2019-02-28
AU2017200362A1 (en) 2017-02-16
CA2966703A1 (en) 2013-08-15
PE20141907A1 (es) 2014-12-13
US20130203692A1 (en) 2013-08-08
NO345058B1 (no) 2020-09-14
PT109395B (pt) 2020-10-01
NI201400842A (es) 2014-10-24
KR20190008995A (ko) 2019-01-25
EA030398B1 (ru) 2018-07-31
DK2811998T3 (en) 2019-02-25
EP3061454A1 (en) 2016-08-31
BR112014019262A8 (pt) 2017-07-11
TW201336495A (zh) 2013-09-16
HK1223023A1 (en) 2017-07-21
EA036899B1 (ru) 2021-01-13
PT109395A (pt) 2016-10-03
NI201400841A (es) 2014-10-24
CZ2014606A3 (cs) 2014-10-15
DK3216448T3 (da) 2019-05-20
TW201916879A (zh) 2019-05-01
GB2514951B (en) 2019-11-06
US10596156B2 (en) 2020-03-24
RU2018121905A3 (ro) 2020-09-11
SMT201900312T1 (it) 2019-07-11
US20160374994A1 (en) 2016-12-29
HRP20191004T1 (hr) 2019-08-23
LT3061454T (lt) 2021-05-10
SE539857C2 (en) 2017-12-19
WO2013119442A1 (en) 2013-08-15
FI128926B (en) 2021-03-15
EA201991919A1 (ru) 2020-05-08
AU2019200201A1 (en) 2019-01-31
GB201903924D0 (en) 2019-05-08
DE112013000869T5 (de) 2014-10-16
ME03389B (me) 2020-01-20
TWI641370B (zh) 2018-11-21
RU2660346C1 (ru) 2018-07-05
DOP2018000085A (es) 2018-06-30
MD4577B1 (ro) 2018-07-31
PL410258A1 (pl) 2015-07-20
KR20190102084A (ko) 2019-09-02
PT2013119442B (pt) 2018-05-04
TR201902125T4 (tr) 2019-03-21
MD20170008A2 (ro) 2017-07-31
US9233100B2 (en) 2016-01-12
US9259417B2 (en) 2016-02-16
EP3766491A1 (en) 2021-01-20
UY34617A (es) 2013-09-30
PT2811998T (pt) 2019-02-21
NI201400084A (es) 2014-10-24
EP2811998A1 (en) 2014-12-17
HUE043949T2 (hu) 2019-09-30
EP3216448B1 (en) 2019-03-27
ES2515015B2 (es) 2016-03-01
GB2569249B (en) 2019-11-13
GB2514951A (en) 2014-12-10
AU2017200362B2 (en) 2018-10-18
GB201415480D0 (en) 2014-10-15
NO344062B1 (no) 2019-08-26
GEP201706772B (en) 2017-11-27
CA3094706A1 (en) 2013-08-15
UA129512C2 (uk) 2025-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10596156B2 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK40043434A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A1 (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1236130A (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
HK1199708B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically acting active agents, methods and uses thereof
HK1223023B (en) Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Change of applicant (patent for invention)

Owner name: MERIAL INC., US 3239 SATELLITE BOULEVARD, DULUTH,

Free format text: PREVIOUS APPLICANT: MERIAL LIMITED, US STATELE UNITE ALE AMERICII

FG4A Patent for invention issued