RS61937B1

RS61937B1 - Oksadiazolopiridin derivati za primenu kao inhibitori grelin o-acil transferaze (goat)

Info

Publication number: RS61937B1
Application number: RS20210702A
Authority: RS
Inventors: Cédrickx Godbout; Thomas Trieselmann; Viktor Vintonyak
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2017-07-31
Publication date: 2021-07-30
Also published as: PT3494120T; USRE49446E1; KR20190035859A; EA037277B1; SG11201811804QA; JP2019524786A; AR109296A1; MA45843B1; EA201990418A1; US20180251476A1; HUE054928T2; PL3494120T3; PH12019500254A1; HRP20210908T1; WO2018024653A1; US20180037594A1; IL264506B; UA124267C2; CY1124381T1; AU2017307033A1

Description

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate oksadiazolopiridina, koji su inhibitori grelin-O-acil transferaze (GOAT), na postupke za njihovu pripremu, na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na njihovu medicinsku upotrebu za profilaksu i / ili leþenje bolesti kod kojih može uticati modulacija funkcije grelin-O-acil transferaze (GOAT). Naroþito, farmaceutske kompozicije pronalaska su pogodne za profilaksu i / ili terapiju metaboliþkih bolesti, poput gojaznosti, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na gojaznost kod pacijenata koji pate od Prader-Willi-Sindroma (PVS), insulinske rezistencije i dijabetesa, posebno dijabetes tipa 2.

Stanje tehnike

Grelin O-aciltransferaza (GOAT) je þlan porodice proteina vezane za O-acil transferazu (MBOAT) koja je vezana za membranu i jedini enzim kod ljudi sposoban da podstakne reakciju acilacije na peptidni hormon grelin. Povezujuüi srednjelanþanu masnu kiselinu sa serin-3 položajem peptida sa 28 amino kiselina, GOAT pretvara neacilirani grelin (UAG) u acilirani grelin (AG) koji je prirodni ligand grelinskog receptora GHSR1a (receptor za sekretagog hormona rasta 1a). Grelin receptor se izražava u razliþitim delovima mozga koji su ukljuþeni u energetsku homeostazu. Aktivacija receptora pomoüu AG dovodi do stimulacije neuronskih puteva što dovodi do poveüanog unosa hrane, taloženja masti i debljanja, što dovodi do povezivanja grelin sistema sa gojaznošüu. Kod ljudi, AG u plazmi dostiže vrhunac neposredno pre obroka i pada kao odgovor na unos hrane (D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). Pokazalo se da infuzija AG poveüava unos hrane kod vitkih i gojaznih osoba (M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136). Do sada nije identifikovan nijedan receptor za UAG, ali se pokazalo da ima funkcionalne antagonistiþke efekte na AG bar s obzirom na njegova metaboliþka svojstva (W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716). Buduüi da bi inhibitor GOAT znaþajno smanjio nivo GHSR1a liganda AG i istovremeno poveüao funkcionalni antagonist UAG, bilo bi korisno za leþenje gojaznosti kao dodatak redukciji kalorija i poveüanoj fiziþkoj aktivnosti za hroniþno upravljanje težinom.

Nezasitna glad i teška gojaznost karakteristiþne su karakteristike Prader-Villi-sindroma (PVS), genetski izazvane bolesti siroþe sa složenom patologijom. Nivoi AG u plazmi ispitanika sa PVS su povišeni, a odnosi AG / UAG poveüani što ukazuje na uzroþnoposlediþnu vezu (N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63– 69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642 ). Stoga inhibitori GOAT mogu biti efikasni u smanjenju ponašanja žudnje za hranom i telesne težine kod pacijenata sa PVS-om, ublažavajuüi jedan glavni teret koji pogaÿa pacijente i njihove porodice.

Pored toga, þini se da sistem grelina igra glavnu ulogu u homeostazi glukoze. Primena AG na ljude dovodi do suzbijanja sekrecije insulina izazvane glukozom i poveüanja glukoze u plazmi. Infuzija UAG je u stanju da se suprotstavi hiperglikemijskom efektu AG (F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065). Ekspresija GOAT-a, grelina i GHSR1a na ljudskim ostrvcima pankreasa sugeriše parakrinu ulogu u sekreciji insulina (A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464). Pored toga, UAG promoviše opstanak ȕüelija pankreasa i humanih islet üelija in vitro (R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529) i spreþava dijabetes kod pacova leþenih streptozotocinom (R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596). Stoga se oþekuje da üe leþenje GOAT inhibitorom poboljšati homeostazu glukoze kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ili gojaznih sa ošteüenom tolerancijom na glukozu.

Cilj predmetnog pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi nova jedinjenja, u daljem tekstu opisana kao jedinjenja formule I, posebno nove derivate oksadiazolopiridina, koji su aktivni u odnosu na grelin-O-acil transferazu (GOAT), a naroþito su inhibitori grelin O-acil transferaze (GOAT).

Dalji cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi nova jedinjenja, posebno derivate oksadiazolopiridina, koja imaju inhibirajuüe dejstvo na grelin O-acil transferazu (GOAT) in vitro i / ili in vivo i poseduju pogodna farmakološka i farmakokinetiþka svojstva da bi ih koristili kao lekovi.

Dalji cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi efikasne inhibitore grelin O-acil transferaze (GOAT), posebno za leþenje metaboliþkih poremeüaja, gojaznosti, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na gojaznost, kod pacijenata koji pate od Prader-Willi-Sindroma ( PVS), insulinska rezistencija i dijabetes, posebno dijabetes melitus tipa 2.

Dalji cilj predmetnog pronalaska jeste da se obezbede metode za leþenje bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod pacijenta.

Dalji cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku.

Dalji cilj predmetnog pronalaska jeste da obezbedi kombinaciju najmanje jednog jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa.

Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaju oþigledni struþnjaku u ovoj oblasti prethodno opisanim tekstom, kao i sledeüim i primerima.

Inhibitori grelin-O-acil transferaze (GOAT) poznati su u struci, videti na primer jedinjenja otkrivena u WO 2013/125732 i WO 2015/073281. Derivati oksadiazolopiridina predmetnog pronalaska su strukturno priliþno razliþiti i mogu pružiti nekoliko prednosti, kao što su poveüana potencija, visoka metaboliþka i / ili hemijska stabilnost, visoka selektivnost i podnošljivost, poveüana rastvorljivost, sposobnost prelaska krvno-moždane barijere i moguünost da bi se stvorile stabilne soli.

Kratak opis pronalaska

U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule

pri þemu

X je CH ili N;

R<1>je odabran izmeÿu grupe R<1>-G1 koja se sastoji od CH3, -CH2OH i Cl;

R<2>je nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu grupe R<2>-G1 koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, CN, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, OH, -O-(C1-6-alkil), -O-(C3-7-cikloalkil), -O-(C1-3-alkil)-(C3-7-cikloalkil), -O-heterociklil, -O-(C1-3-alkil)-heterociklil, -O-aril, -O-heteroaril, -S-(C1-3-alkil), -SO-(C1-3-alkil), -SO2-(C1-3-alkil), -NH2, -NH-(C1-6-alkil), -NH-(C3-6-cikloalkil), -NH-(C1-3-alkil)-heterociklil, -NH-(C1-6-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-N(C1-3-alkil)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), -C1-3-alkil-C(=O)-O-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il,

pri þemu alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i OH, i

pri þemu svaka heterociklil grupa je odabrana izmeÿu mono- ili spirocikliþne 4-7-þlane cikloalkil grupe, u kojoj su 1, 2 ili 3 CH2-grupe nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, NH ili C=O, i

pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabrani izmeÿu F, OH i C1-3-alkil,

pri þemu svaka aril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od fenil i naftil, i

pri þemu svaka heteroaril grupa je odabrana izmeÿu 5-þlanog aromatiþnog cikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu N, O i S ili izmeÿu 6-þlanog aromatiþnog cikla koji sadrži 1 ili 2 N, i

pri þemu svaka aril ili heteroaril grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i C1-3-alkil, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više F;

ili, ako su dve grupe R<2>vezane za susedne C atome piridinske ili pirimidinske grupe, one mogu biti vezane jedna sa drugom i zajedno obrazovati –O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- or –O-CH2-CH2-CH2-O- most, u kome 1 ili 2 H atoma mogu biti zamenjeni sa F ili C1-3-alkil; i

n je 1, 2 ili 3;

pri þemu svaka od gore navedenih alkil grupa mogu biti supstituisane sa jednom ili više F;

njegovi izooblici, tautomeri, stereoizomeri, metaboliti, prolekovi, solvati, hidrati i njegove soli, posebno njegove fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, ili njegove kombinacije.

Dodatak -Gn koji se koristi u definicijama je namenjen identifikaciji vrste n odgovarajuüeg supstituenta. Na primer, R-G1 definiše vrstu 1 supstituenta R.

Izraz "opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma" znaþi da nijedan ili jedan do uzastopno svi H atoma koji su vezani za atome ugljenika dotiþne grupe ili podgrupe mogu biti zamenjeni F atomima, poželjno 1 do 5 H atoma ili, što je poželjnije, 1 do 3 H atoma mogu biti zamenjeni F atomima.

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedno ili više jedinjenja opšte formule I ili jednu ili više njihovih farmaceutski prihvatljivih soli prema pronalasku, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i / ili razblaživaþa.

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupak za leþenje bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod pacijenta kome je to potrebno, naznaþena time što je jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira pacijentu.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeÿen je postupak za leþenje metaboliþke bolesti ili poremeüaja, poput gojaznosti, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na gojaznost, kod pacijenata koji pate izmeÿu Prader-Willi-Sindroma, insulinske rezistencije i dijabetesa, naroþito tipa 2 dijabetes melitus, kod pacijenta kome je to potrebno, naznaþeno time što se pacijentu daje terapeutski efikasna koliþina jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Prema drugom aspektu pronalaska, predviÿena je upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za terapijski postupak kako je prethodno opisano ranije i dalje.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeÿeno je jedinjenje opšte formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapijskoj metodi kako je prethodno opisano ranije i dalje u tekstu.

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na postupak za leþenje bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod pacijenta koji ukljuþuje korak davanja pacijentu kome je potrebno takvo leþenje terapeutski efikasne koliþine jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa terapeutski efikasnom koliþinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa za leþenje bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom grelina O- acil transferaza (GOAT).

U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje opšte formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više dodatnih terapijskih agenasa, opciono, zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i / ili razblaživaþa.

Ostali aspekti pronalaska postaju oþigledni struþnjaku u ovoj oblasti izmeÿu specifikacije i eksperimentalnog dela kako su prethodno opisani i dalje opisani.

Detaljan Opis

Ukoliko nije drugaþije naznaþeno, grupe, ostaci i supstituenti, posebno X, R<1>, R<2>i n su definisani kao gore i dalje. Ako se ostaci, supstituenti ili grupe pojave nekoliko puta u jedinjenju, oni mogu imati isto ili razliþito znaþenje. Neka poželjna znaþenja pojedinaþnih grupa i supstituenata jedinjenja prema pronalasku biüe data u daljem tekstu. Bilo koja i svaka od ovih definicija može se kombinovati jedna sa drugom.

X:

X je poželjno CH or N.

Prema jednom rešenju, X je CH.

Prema drugom rešenju, X je N.

R<1>:

R<1>-G1:

Grupa R1je poželjno odabrana izmeÿu grupe R<1>-G1 kao što je prethodno definisano.

R<1>-G2:

U jednom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G2 koja se sastoji od CH3i Cl.

R<1>-G3:

U drugom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G3 koja se sastoji od CH3i -CH2OH.

R<1>-G4:

U drugom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G4 koja se sastoji od -CH2OH i Cl.

R<1>-G5:

U drugom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G5 koja se sastoji od CH3.

R<1>-G6:

U drugom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G6 koja se sastoji od -CH2OH.

R<1>-G7:

U drugom rešenju grupa R<1>je odabrana izmeÿu grupe R<1>-G7 koja se sastoji od Cl.

R<2>:

R<2>-G1:

Grupa R<2>je poželjno odabrana izmeÿu grupe R<2>-G1 kao što je prethodno definisano.

R<2>-G2:

U drugom rešenju grupa R<2>je nezavisno jedna od druge odabrana izmeÿu grupe R<2>-G2 koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, OH, -O-(C1-6-alkil), -O-(C1-3-alkil)-(C3-7-cikloalkil), -O-heterociklil, -O-(C1-3-alkil)-heterociklil, -O-aril, -O-heteroaril, -S-(C1-3-alkil), -SO2-(C1-3-alkil), -NH2, -NH-(C1-6-alkil), -NH-(C3-6-cikloalkil), -NH-(C1-3-alkil)-heterociklil, -NH-(C1-6-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), -C1-3-alkil-C(=O)-O-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il,

pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i OH, i

pri þemu svaka heterociklil grupe je odabrana izmeÿu mono- ili spirocikliþne 4-7-þlane cikloalkil grupe, u kojoj 1, 2 ili 3 CH2-grupe su nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, NH ili C=O, i

pri þemu svaka aril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od fenila i naftila, i

pri þemu svaka aril ili heteroaril grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F i C1-3-alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više F;

ili, ako su grupe R<2>vezane za susedne C atome piridinske ili pirimidinske grupe, koje mogu biti vezane jedan za drugi i zajedno obrazovati–O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- ili –O-CH2-CH2-CH2-O- most.

R<2>-G3:

U drugom rešenju grupa R<2>je nezavisno jedna od druge odabrana izmeÿu grupe R<2>-G3 koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, -O-(C1-4-alkil), -O-CH2-ciklopropil, -O-CH2-heterociklil, -O-fenil, -O-heteroaril, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1-4-alkil), -NH-(C3-5-cikloalkil), -NH-(CH2-heterociklil), -NH-(C1-4-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-il,

pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno supstituisana sa jednim do tri F atoma ili sa jednim CN ili jednim OH, i

pri þemu svaka heterociklil grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od oksetanil, tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, morfolinil i 1,4-diazepan-5-on, i

pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu F, OH i CH3,

pri þemu svaka heteroaril grupe je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od furanil, izoksazolil, tiazolil i pirazolil, i

pri þemu svaka heteroaril grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CH3i CF3.

R<2>-G4:

U drugom rešenju grupa R<2>je nezavisno jedna od druge odabrana izmeÿu grupe R<2>-G4 koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, CH3, C3-5-cikloalkil, -O-(C1-4-alkil), -O-CH2-heterociklil, -O-fenil, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1-4-alkil), -NH-(C3-5-cikloalkil), -NH-(CH2-heterociklil), -NH-(C1-4-alkil)-C(=O)-NH2, heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il,

pri þemu svaka heterociklil grupe je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od oksetanil, azetidinil, pirolidinil, morfolinil i 1,4-diazepan-5-on, i

pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu F, OH i CH3, i

pri þemu svaka heteroaril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od furanila i tiazolila.

R<2>-G5:

U drugom rešenju grupa R<2>je nezavisno odabrana izmeÿu grupe R<2>-G5 koja se sastoji od:

1

R<2>-G6:

U drugom rešenju grupa R<2>je nezavisno odabrana izmeÿu grupe R<2>-G6 koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH3, -NH2, -CO-NH2, -CO2H.

n

Indeks n je ceo broj odabran izmeÿu 1, 2 i 3.

Poželjno, n je 2 ili 3.

U drugom rešenju, n je 1 ili 2.

Najpoželjnije, n je 2.

Sledeüa poželjna rešenja jedinjenja formule I su opisane korišüenjem generiþkih formula I.1 do I.11, pri þemu su obuhvaüeni bilo koji njihovi tautomeri, solvati, hidrati i soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli. R<2a>i R<2b>su kao što je definisano za R<2>.

Primeri poželjnih subgeneriþkih izvoÿenja (E) prema predmetnom pronalasku izloženi su u sledeüoj tabeli 1, pri þemu su svake supstituentne grupe svakog izvoÿenja definisane prema ovde definisanim definicijama i pri þemu svi ostali supstituenti formule I, I.1, I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, I.9, I.10 i I.11 su definisani prema definicijama koje su ovde ranije navedene. Na primer, unos -G1 u koloni pod R- i u redu E1 znaþi da je u rešenju E1 supstituent R odabran izmeÿu definicije oznaþene R-G1. Isto se analogno odnosi na ostale promenljive koje su ugraÿene u opštu formulu.

1

Tabela 1:

1

Sledeüa rešenja se odnose na ona jedinjenja formule

1

pri þemu

R<1>je CH3; i

R<2a>i R<2b>su svaka nezavisno odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od:

ili njegova so, naroþito njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Poželjna jedinjenja pronalaska obuhvataju:

1

ili njegova sl, naroþito njegova farmaceutski prihvatljiva so.

Naroþito poželjna jedinjenja, ukljuþujuüi njihove tautomere i stereoizomere, njihove soli ili bilo kakve solvate ili hidrate, su opisana u eksperimentalnom delu u daljem tekstu.

Jedinjenja prema pronalasku i njihovi intermedijari se mogu dobiti korišüenjem metoda sinteze koje su poznate struþnjaku u tehnici, a koje su opisane u literaturi organske sinteze, na primer.

Štaviše, pronalazak obezbeÿuje postupke za dobijanje jedinjenja Formule I.

Optimalni uslovi reakcije i reakciona vremena mogu se razlikovati u zavisnosti od konkretnih korišüenih reaktanata. Ako nije drugaþije naznaþeno, rastvaraþi, temperature, pritisci i drugi reakcioni uslovi mogu biti lako odabrani od strane struþnjaka u ovoj oblasti. Konkretni postupci dati su u delu Sintetski Primeri. Tipiþno, napredak reakcije se može pratiti tankoslojnom hromatografijom (TLC) ili LC-MS, ako se želi, i intermedijari i proizvodi mogu biti preþišüeni hromatografijom na silika gelu, HPLC i / ili prekristalizacijom. Primeri koji slede su ilustrativni i, kako ih prepoznaje struþnjak u ovoj oblasti, odreÿeni reagensi ili uslovi mogu se modifikovati prema potrebi za pojedinaþna jedinjenja bez nepotrebnog eksperimentisanja. Poþetni materijali i intermedijari koji se koriste u dole navedenim metodama su ili

1

komercijalno dostupni ili ih lako mogu pripremiti izmeÿu komercijalno dostupnih materijala struþnjaci u ovoj oblasti.

Jedinjenje Formule I može se dobiti postupkom opisanim na Šemi 1, 2, ili 3:

Scheme 1

Kao što je prikazano na Šemi 1, reakcija acetilacetona sa alkilirajuüim agensom formule II (Y = Cl, Br, I, OM, OTs) u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum, natrijum ili cezijum karbonat, u pogodnom rastvaraþu kao što je metanol ili etanol, daje jedinjenje Formule III.

Reakcija jedinjenja Formule III sa 4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karbonitrilom (Chemistry of Heterociklic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol.30, # 5 str.608 – 611) u prisustvu pogodne Lewis kiseline kao što je tin (IV) hlorid, u pogodnom rastvaraþu kao što je toluen ili benzen, daje jedinjenje Formule I.

2

I

Scheme 2

Kao što je prikazano na Šemi 2, reakcija etil acetoacetata sa 4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karbonitrilom (Chemistry of Heterociklic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 str. 608 – 611) u prisustvu pogodne Lewis kiseline kao što je tin (IV) hlorid, u pogodnom rastvaraþu kao što je toluen ilibenzen, daje estar IV.

Redukcija estra IV sa redukcionim agensom kao što je natrijum bis (2-metoksiketoksi) aluminijumhidrid (Red-Al®) ili litijum aluminijum hidrid, u pogodnom rastvaraþu kao što je smeša toluen / tetrahidrofuran, daje alkohol V. Alkohol V se može pretvoriti u odgovarajuüe derivate VI koristeüi pogodne reagense i rastvaraþe, kao što su: tionilhlorid u dimetilformamidu (za pripremu VIa); fosforus tribromid u dihlorometanu (za pripremu VIb); ledena sirüetna kiselina (za pripremu VIc).

Jodid formule VII se može pretvoriti u odgovarajuüi hetarilmagnezijum hlorid formule VIII upotrebom pogodnog reagensa kao što je izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorid kompleks, u pogodnom rastvaraþu kao što je tetrahidrofuran. Reakcijom hetarilmagnezijum hlorida formule VIII sa jedinjenjem formule VI u prisustvu kompleksa bakar(I)cijanid di(litijum hlorid), u pogodnom rastvaraþu kao što je tetrahidrofuran, dobija se jedinjenje formule I.

II Scheme 3

Kao što je prikazano na Šemi 3, saponifikacija estra formule IV, upotrebom pogodnog reagensa kao što je litijum, natrijum ili kalijum hidroksid, u pogodnom rastvaraþu kao što je tetrahidrofuran, metanol ili etanol, daje kiselinu formule IX. Reakcijom kiseline formule IX sa N-jodosukcinimidom, u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrogen karbonat, u pogodnom rastvaraþu kao što je N, N-dimetilformamid ili acetonitril, dobija se jedinjenje formule X. Zaštita i uklanjanje zaštite funkcionalnih grupa opisana je u ‘Protective Grupes in Organic Synthesis’, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Na primer, za zaštitu amina Formule X, N,N-dimetilformamid dimetil acetal se može koristiti u pogodnom rastvaraþu kao što je N, N-dimetilformamid da bi se dobilo jedinjenje Formule XI.

Cinkanje jedinjenja formule XI može se izvršiti in situ upotrebom pogodnog reagensa kao što je diizopropilcink, u prisustvu litijum acetilacetonata, u pogodnom rastvaraþu kao što je N-metil-2-pirolidon. Oni se mogu povezati u reakciji katalizovanoj (prelaznim) metalima sa jedinjenjem formule II (Y = Br, I) upotrebom pogodnog katalizatora kao što je [1,1ƍ-bis(di-tercbutilfosfino)ferocen]dihloro-paladijum(II), u pogodnom rastvaraþu, kao što je N-metil-2-pirolidon, dajuüi jedinjenje formule XII. Uklanjanje zaštite jedinjenja formule XII sa koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodoniþne kiseline, u pogodnom rastvaraþu kao što je metanol ili etanol, daje jedinjenje formule I.

Dalje modifikacije jedinjenja formule I postupcima poznatim u struci ilustrovanim u Primerima u nastavku, mogu se koristiti za pripremu dodatnih jedinjenja pronalaska.

Prikazani sintetiþki putevi se mogu oslanjati na upotrebu zaštitnih grupa. Na primer, potencijalne reaktivne prisutne grupe, kao što su hidroksi, karbonil, karboksi, amino, alkilamino ili imino, mogu biti zaštiüene tokom reakcije konvencionalnim zaštitnim grupama koje se ponovo odvbajaju nakon reakcije. Pogodne zaštitne grupe za odgovarajuüe funkcije i njihovo uklanjanje dobro su poznate struþnjaku u oblasti i opisane su u literaturi o organskoj sintezi, na primer u “Protecting Grupes, 3<rd>Edition”, Filip J. Kocienski, Theime, 2005 or “Greene's Protective Grupes in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley i Sons, 2007.

Jedinjenja opšte formule I se mogu razdvojiti u njihove enantiomere i / ili dijastereomere kao što je dole navedeno. Tako se, na primer, cis / trans smeše mogu razdvojiti u njihove cis i trans izomere, a raceska jedinjenja se mogu razdvojiti u njihove enantiomere.

Cis / trans smeše se mogu razdvojiti, na primer, hromatografijom u njihove cis i trans izomere. Jedinjenja opšte formule I koja se javljaju kao racemati mogu se postupcima poznatim per se razdvojiti u njihove optiþke antipode, a dijastereomerne smeše jedinjenja opšte formule I se mogu razdvojiti u svoje dijastereomere koristeüi prednosti njihovih razliþitih fiziko-hemijskih svojstava upotrebom poznatih metoda per se, npr hromatografija i / ili frakciona kristalizacija; ako su posle dobijena jedinjenja racemati, oni se mogu razdvojiti u enantiomere kao što je dole pomenuto.

Racemati se poželjno razdvajaju hromatografijom na koloni na hiralnim fazama ili kristalizacijom izmeÿu optiþki aktivnog rastvaraþa ili reakcijom sa optiþki aktivnom supstancom koja sa racemskim jedinjenjem obrazuje soli ili derivate kao što su estri ili amidi. Soli se mogu formirati sa enantiomerno þistim kiselinama za osnovna jedinjenja i sa enantiomerno þistim bazama za kisela jedinjenja. Dijastereomerni derivati nastaju sa enantiomerno þistim pomoünim jedinjenjima, npr. kiseline, njihovi aktivirani derivati ili alkoholi. Odvajanje tako dobijene diastereomerne smeše soli ili derivata može se postiüi iskorišüavanjem njihovih razliþitih fiziþko-hemijskih svojstava, npr. razlike u rastvorljivosti; slobodni antipodi se mogu osloboditi izmeÿu þistih diastereomernih soli ili derivata dejstvom pogodnih sredstava. Optiþki aktivne kiseline koje se obiþno koriste u takve svrhe, kao i optiþki aktivni alkoholi koji se mogu primeniti kao pomoüni ostaci poznati su struþnjacima u ovoj oblasti.

Kao što je gore navedeno, jedinjenja formule I se mogu pretvoriti u soli, naroþito za

farmaceutsku upotrebu, u farmaceutski prihvatljive soli. Kako se ovde koristi, „farmaceutski

2

prihvatljive soli“ se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja, pri þemu je matiþno jedinjenje modifikovano pravljenjem njihove kisele ili bazne soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i sliþno.

Na primer, takve soli ukljuþuju soli iz benzensulfonske kiseline, benzojeve kiseline, limunske kiseline, etansulfonske kiseline, fumarne kiseline, gentiziþne kiseline, bromovodoniþne kiseline, hlorovodoniþne kiseline, maleinske kiseline, jabuþne kiseline, malonske kiseline, mijelinske kiseline, metansulfonske kiseline, 4-metila -benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, salicilna kiselina, jantarna kiselina, sumporna kiselina i vinska kiselina.

Dalje farmaceutski prihvatljive soli se mogu formirati sa katjonima iz amonijaka, L-arginina, kalcijuma, 2,2’-iminobizetanola, L-lizina, magnezijuma, N-metil-D-glukamina, kalijuma, natrijum i tris (hidroksimetil) -aminometana.

Jedinjenja prema pronalasku se takoÿe povoljno mogu dobiti korišüenjem metoda opisanih u primerima koji slede, koji se u tu svrhu takoÿe mogu kombinovati sa postupcima poznatim struþnjaku izmeÿu literature.

Izrazi i definicije

Izrazi koji ovde nisu posebno definisani treba dati znaþenja koja bi im dao struþnjak iz oblasti u svetlu otkrivanja i konteksta. Meÿutim, kako se koristi u opisu, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, sledeüi termini imaju znaþenje koja su naznaþena i sledeüih konvencija kojih se pridržavaju.

Izrazi "jedinjenje(a) prema ovom pronalasku", "jedinjenje(a) formule (I)", "jedinjenje(a) pronalaska" i sliþno oznaþavaju jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalsku, ukljuþujuüi njihove tautomere, stereoizomere i njihove smeše i njihove soli, posebno njihove farmaceutski prihvatljive soli, i solvate i hidrate takvih jedinjenja, ukljuþujuüi solvate i hidrate takvih tautomera, stereoizomere i njihove soli.

Izrazi "leþenje" i "koji leþi" obuhvataju i preventivno, odn. profilaktiþki i terapeutsko, odn. lekoviti i / ili palijativni, leþenje. Prema tome, termini "leþenje" i "koji leþi" obuhvataju terapeutsko leþenje pacijenata koji su veü razvili navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutsko leþenje može biti simptomatsko leþenje u cilju ublažavanja simptoma specifiþne indikacije ili uzroþnog leþenja kako bi se preokrenuli ili delimiþno preokrenuli uslovi indikacije ili zaustavio ili usporio napredovanje bolesti. Prema tome, kompozicije i postupci iz ovog pronalaska mogu se koristiti, na primer, kao terapeutsko leþenje tokom odreÿenog vremenskog perioda, kao i za hroniþnu terapiju. Pored toga, izrazi "leþenje" i "koji leþi" obuhvataju profilaktiþko leþenje, odn. leþenje pacijenata sa rizikom da razviju prethodno pomenuto stanje, þime se smanjuje navedeni rizik.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno leþenje, odnosi se prvenstveno na leþenje sisara, naroþito ljudi.

Izraz "terapeutski efikasna koliþina" oznaþava koliþinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leþi ili spreþava odreÿenu bolest ili stanje, (ii) umanjuje, poboljšava ili uklanja jedan ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja, ili (iii) spreþava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma odreÿene ovde opisane bolesti ili stanja.

Izrazi "modulisani" ili "modulirajuüi", ili "moduliran(i)", kao što su ovde korišüeni, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, odnose se na inhibiciju grelin-O-acil transferaze (GOAT) sa jednim ili više jedinjenja ovog pronalaska.

Izrazi „posredovano“ ili „koji posreduje“ ili „posredništvo“, kao što su ovde korišüeni, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, odnose se na (i) leþenje, ukljuþujuüi prevenciju odreÿene bolesti ili stanja, (ii) slabljenje, ublažavanje ili uklanjanje ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja, ili (iii) spreþavanje ili odlaganje poþetka jednog ili više ovde opisanih simptoma odreÿene bolesti ili stanja.

Izraz "supstituisan", kao što je ovde korišüen, znaþi da se bilo koji ili više vodonika na naznaþenom atomu, radikalu ili delu zamenjuje izborom izmeÿu naznaþenih grupa, pod uslovom da normalna valencija atoma nije prekoraþena, i da supstitucija rezultira prihvatljivo stabilno jedinjenje.

U grupama, radikalima, ili ostacima definisanim dole, broj atoma ugljenika je þesto naveden pre grupe, na primer, C1-6-alkil znaþi alkil grupa ili radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Uopšteno, za grupe koje se sastoje od dve ili više podgrupa, poslednja imenovana podgrupa je taþka vezivanja radikala, na primer, supstituent "aril-C1-3-alkil-" oznaþava aril grupe koje su vezane za C1-3-alkil -grupa, þija je poslednja vezana za jezgro ili za grupe za koje je vezan supstituent.

U sluþaju da je jedinjenje predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula, u sluþaju bilo kakvih odstupanja, formula üe prevladati.

2

Zvezdica se može koristiti u pod-formulama da oznaþi vezu koja je povezana sa molekulom jezgra kako je definisano.

Numeracija atoma supstituenta poþinje sa atomom koji je najbliži jezgru ili grupama za koje je supstituent vezan.

Na primer, izraz “3-karboksipropil-grupa” predstavlja sledeüi substituent:

pri þemu karboksi grupa je vezana za treþi ugljenikov atom propil grupe. Izrazi “1-metilpropil-“, “2,2-dimetilpropil-“ ili “ciklopropilmetil-“ grupa predstavlja sledeüe grupe:

U definiciji grupe izraz "pri þemu svaka X, Y i Z grupa je opciono supstituisana sa" i i sliþno oznaþava da svaka grupa X, svaka grupa Y i svaka grupa Z ili svaka kao odvojena grupa ili svaka kao deo spojene grupe može biti supstituisana kao što je definisano. Na primer definicija "R<ex>oznaþava H, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil or C1-3-alkil-O-, pri þemu svaka alkil grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više L<ex>." Ili sliþno oznaþava da u svakoj od prethodno navedenih grupa koje sadrže izraz alkil, odn. u svakoj od grupa C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil i C1-3-alkil-O-, alkilni ostatak može biti supstituisana sa L<ex>kao što je definisano.

Ako nije posebno naznaþeno, u celom opisu i priloženim zahtevima, data hemijska formula ili naziv üe obuhvatati tautomere i sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, dijastereomere, E / Z izomere itd.) i njihove racemate, kao i njihove smeše u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeša diastereomera ili smeša bilo kog od prethodno navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate, kao što su na primer hidrati, ukljuþujuüi solvate slobodnih jedinjenja ili solvati soli jedinjenja.

2

Fraza "farmaceutski prihvatljiva" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, smeše, i / ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske presude, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih biüa i životinja bez preterane toksiþnost, iritacija, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, proporcionalan razumnom odnosu koristi/rizika.

Kao što je ovde korišüeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja, pri þemu je matiþno jedinjenje modifikovano pravljenjem njihove kiseline ili bazne soli.

Soli drugih kiselina od gore pomenutih, koje su na primer korisne za preþišüavanje ili izolaciju jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. soli trifluoro acetata), takoÿe þine deo pronalaska.

Izraz halogen generalno oznaþava fluor, hlor, brom i jod.

Izraz pri þemu n je ceo broj izmeÿu 1 to n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranati ili linearni ugljovodoniþni radikal sa 1 do n C atoma. Na primer izraz C1-5-alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

Izraz "C1-n-alkilen" pri þemu n je ceo broj 1 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava acikliþni, pravi ili razgranati lanac divalentnog alkil radikala koji sadrži izmeÿu 1 do n atoma ugljenika. Na primer izraz C1-4-alkilen obuhvata -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- i –C(CH3)(CH2CH3)-.

Izraz je kroišüen za grupu kako je definisano u definiciji za "C1-n-alkil" sa najmanje dva atoma ugljenika, ako su najmanje dva od tih atoma ugljenika pomenutih grupa vezana za svaki drugi sa dvostrukom vezom. Na primer izraz C2-3-alkenil obuhvata -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.

Izraz je kroišüen za grupu kako je definisano u definiciji za "C1-n-alkil" with sa najmanje dva atoma ugljenika, ako su najmanje dva od tih atoma ugljenika pomenutih grupa

2

vezana za svaki drugi sa trostrukom vezom. Na primer izraz C2-3-alkinil obuhvata -C{CH, -C{C-CH3, -CH2-C{CH.

Izraz pri þemu n je ceo broj 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava cikliþni, zasiüeni, nerazgranati ugljovodoniþni radikal sa 3 do n C atoma. Cikliþna grupa može biti mono-, bi-, tri- ili spirocikliþna, najpoželjnija monocikliþna. Primeri takvih cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooctil, ciklononil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]okil, spiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norkaril, adamantil, itd.

Mnogi od gore navedenih izraza se mogu više puta koristiti u definiciji formule ili grupe i u svakom sluþaju imaju jedno od gore navedenih znaþenja, nezavisno jedno od drugog.

Farmakološka Aktivnost

Odreÿivanje hGOAT Aktivnosti kod HEK293 ûelija posle inkubacije sa test jedinjenjem

Naþelo:

ûelije HEK293 stabilno transfektovane sa dva ekspresiona vektora, jedan koji kodira cDNK pretgrelina i drugi za ekspresiju humane GOATcDNK koriste se kao üelijski model. Nakon hranjenja üelija sa oktanskom kiselinom tokom 5 sati, acil-grelin se meri u medijumu üelijskih kultura ELISA postupkom.

Materijali:

Cellline: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8Sodium octanoate, Sigma, Cat.-No. C5038 BSA: Sigma, Cat.-No. A8806

BD Poly-D-Lysin 384-well Plates, black-clear polystyrene BD Bioscience Cat.-No.

356697348-well ELISA human acilated Ghrelin Kit kupljen od Bertin Farman (detaljan sastav pufera npr. pufer za pranje, ELISA pufer nije poznat)

Svi dalji reagensi koji su korišüeni bili su najviše analitiþke ocene na raspolaganju.

Metod:

ûelije su postavljene gustine od 5000 üelija / bunarþLüu na ploþu sa 384 bunarþLüa sa poli-D-lizinom, inkubirane 1 dan na 37 °C, 5% CO2 u DMEM medijumu, 10% FCS, 1kNEAA, Puromicin (0,5 µg/ml) i G418 (1 mg/ml). Zatim je promenjen medijum u identiþan medijum bez FCS i koji sadrži Oktanoat-BSA (krajnja koncentracija 100 µM svaka) i jedinjenje u

2

DMSO (konaþna koncentracija DMSO 0,3%). Posle inkubacije tokom 5 sati acilgrelin u medijumu je izmeren sa ELISA

Uzorak medija je razblažen 1:25 u Elisa puferu, alikvot od A 25 ul je prenet na ELISA ploþu sa 384 bunarþLüa prethodno opranu 4 puta sa 100 µl pufera za pranje, i dodato je 25 µl rastvora za praüenje. Posle inkubacije preko noüi (~ 20h) na temperaturi od 4 °C, ploþa je oprana 4 puta sa 100 µl pufera za ispiranje po bunarþLüu. Na kraju je u svaki bunarþLü dodat 50 µl Ellmanovog reagensa i ploþa je inkubirana u mraku 20 minuta. Apsorbancija je izmerena na 405 nm u Envision þitaþu i koliþina acilovanog grelina je izraþunata prema acilovanoj grelin standardnoj krivi koja je data na istoj ploþi.

Svaka analizirana ploþa sadrži bunarþLüe sa kontrolama nosaþa (1% DMSO) za merenje neinhibirane reakcije prenosa (= 100% Ctl) i bunarþLüa sa 10 µM ([Dap3] -Grelin) kao kontrolu za potpuno inhibirani enzim GOAT

Analiza podataka vrši se izraþunavanjem procenta proizvedenog acil-grelina u prisustvu ispitivanog jedinjenja u poreÿenju sa koliþinom acil-grelina proizvedenog u kontrolnim uzorcima nosaþa. Inhibitor enzima GOAT daje vrednosti izmeÿu 100% CTL (bez inhibicije) i 0% CTL (potpuna inhibicija).

IC50 vrednosti su izraþunate pomoüu Assai Explorer ili drugog odgovarajuüeg softvera na osnovu prilagoÿavanja krive rezultata 8 razliþitih koncentracija jedinjenja.

Rezultati:

2

S obzirom na njihovu sposobnost da moduliraju aktivnost grelin O-acil transferaze (GOAT), posebno inhibitornu aktivnost, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku, ukljuþujuüi njihove odgovarajuüe soli, pogodna su za leþenje svih onih bolesti ili stanja na koja može uticati ili koja su posredovana inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT).

Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule I kao lek.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule I ili farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku za leþenje i / ili prevenciju bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod pacijenta, poželjno kod þoveka.

U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metodu za leþenje bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod sisara koji ukljuþuje korak davanja pacijentu, poželjno þoveku, kome je potrebna takvo leþenje terapeutski efikasne koliþine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.

Bolesti i stanja posredovana inhibitorima grelin O-acil transferaze (GOAT) obuhvataju gojaznost, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na gojaznost kod pacijenata koji pate izmeÿu Prader-Willi-sindroma (PWS), povraüaja telesne težine, dijabetesa, posebno dijabetes melitusa tipa 2, insulinska rezistencija, hiperfagija kod PWS, poremeüaj prejedanja, sindrom noünog jedenja i alkoholna i / ili narkotiþka zavisnost.

Poželjno, jedinjenja pronalaska se koriste za leþenje gojaznosti, povraüaja telesne težine, dijabetesa tipa 2, rezistencije na insulin, hiperfagije i gojaznosti u PWS.

Još poželjnije, jedinjenja pronalaska se koriste za leþenje gojaznosti, povraüaja telesne težine, dijabetesa tipa 2 i insulinske rezistencije.

Naroþito, jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku su pogodne za leþenje gojaznosti, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na gojaznost, kod pacijenata koji pate izmeÿu Prader-Willi-sindroma, povraüaja telesne težine, dijabetesa, naroþito dijabetesa melitusa tipa 2, i insulinska rezistencija.

Jedinjenja prema pronalasku su najpogodnija za leþenje gojaznosti.

Predmetni pronalazak dalje obezbeÿuje GOAT inhibitor pronalaska za upotrebu u postupku medicinskog leþenja.

1

GOAT inhibitori su korisni, izmeÿu ostalog, u smanjenju unosa hrane, promociji gubitka težine, inhibiciji ili smanjenju debljanja. Kao rezultat, mogu se koristiti za leþenje razliþitih stanja, bolesti ili poremeüaja kod subjekta, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, gojaznost i razliþita stanja, bolesti ili poremeüaje povezane sa gojaznošüu, kao što je dijabetes (npr. tip 2 dijabetes). Podrazumeva se da se GOAT inhibitori mogu tako davati subjektima pogoÿenim uslovima koji se odlikuju neadekvatnom kontrolom apetita ili na drugi naþin prekomernim hranjenjem, poput poremeüaja prejedanja i Prader-Willijevog sindroma.

Prema tome, pronalazak obezbeÿuje GOAT inhibitor pronalaska za upotrebu u metodi leþenja, inhibicije ili smanjenja gubitka težine, promovisanja gubitka težine i / ili smanjenja viška telesne težine. Leþenje se može postiüi, na primer, kontrolom apetita, hranjenjem, unosom hrane, unosom kalorija i / ili trošenjem energije.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje GOAT inhibitor pronalaska za upotrebu u metodi leþenja gojaznosti kao i pridruženih bolesti, poremeüaja i zdravstvenih stanja, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na, morbidnu gojaznost, gojaznost pre operacije, gojaznost koja je povezana sa zapaljenjem, gojaznost povezana sa bolesti žuþne kese i apneja tokom spavanja izazvana gojaznošüu i respiratorni problemi, degeneracija hrskavice, osteoartritis, i komplikacije reproduktivnog zdravlja gojaznosti ili prekomerne težine kao što je neplodnost.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje GOAT inhibitor pronalaska za upotrebu u metodi prevencije ili leþenja Alzheimerove bolesti, dijabetesa, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, predijabetesa, sindroma rezistencije na insulin, poremeüene tolerancije na glukozu (IGT), stanja bolesti povezan sa povišenim nivoom glukoze u krvi, metaboliþkom bolešüu ukljuþujuüi metaboliþki sindrom, hiperglikemiju, hipertenziju, aterogenu dislipidemiju, steatozu jetre („masna jetra“; ukljuþujuüi nealkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), koja sama ukljuþuje bezalkoholni steatohepatitis (NASH)) , otkazivanje bubrega, arterioskleroza (npr. ateroskleroza), makrovaskularna bolest, mikrovaskularna bolest, dijabetiþno srce (ukljuþujuüi dijabetiþku kardiomiopatiju i srþanu insuficijenciju kao dijabetiþku komplikaciju), koronarna bolest srca, bolest periferalnih arterija ili moždani udar.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje GOAT inhibitor pronalaska za upotrebu u metodi snižavanja nivoa LDL u cirkulaciji i / ili poveüanja odnosa HDL/LDL.

Efekti GOAT inhibitora na ova stanja se mogu u celini ili delimiþno posredovati efektom na telesnu težinu, ili mogu biti nezavisni od njih.

Pronalazak dalje obezbeÿuje upotrebu GOAT inhibitora prema pronalasku u proizvodnji leka za leþenje, inhibiciju ili smanjenje debljanja, promovisanje gubitka težine i / ili smanjenje viška telesne težine.

2

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje upotrebu GOAT inhibitora prema pronalasku u proizvodnji leka za leþenje gojaznosti kao i pridruženih bolesti, poremeüaja i zdravstvenih stanja, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, morbidnu gojaznost, gojaznost pre operacije, povezanu sa gojaznošüu upala, bolest žuþne kese povezana sa gojaznošüu i apneja tokom spavanja izazvana gojaznošüu i respiratorni problemi, degeneracija hrskavice, osteoartritis, i reproduktivne zdravstvene komplikacije gojaznosti ili prekomerne težine, poput neplodnosti.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje upotrebu GOAT inhibitora prema pronalasku u proizvodnji leka za prevenciju ili leþenje Alzheimerove bolesti, dijabetesa, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, preddijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, poremeüene tolerancije na glukozu (IGT), stanja bolesti povezana sa povišenim nivoima glukoze u krvi, metaboliþka bolest ukljuþujuüi metaboliþki sindrom, hiperglikemija, hipertenzija, aterogena dislipidemija, jetrena steatoza („masna jetra“; ukljuþujuüi bezalkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), koja sama ukljuþuje bezalkoholni steatohepatitis (NASH)), otkazivanje bubrega, arterioskleroza (npr. Ateroskleroza), makrovaskularna bolest, mikrovaskularna bolest, srce dijabetiþara (ukljuþujuüi dijabetiþku kardiomiopatiju i srþanu insuficijenciju kao dijabetiþku komplikaciju) koronarna bolest srca, bolest periferalnih arterija ili moždani udar.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje upotrebu GOAT inhibitora prema pronalasku u proizvodnji leka za snižavanje nivoa LDL u cirkulaciji i / ili poveüanje odnosa HDL/LDL.

Pronalazak dalje obezbeÿuje metodu leþenja, inhibicije ili smanjenja debljanja, promovisanja gubitka težine i / ili smanjenja prekomerne telesne težine kod subjekta, koji ukljuþuje davanje subjektu terapeutski efikasne koliþine GOAT inhibitora prema pronalasku.

Pronalazak takoÿe obezbeÿuje metodu leþenja gojaznosti kao i pridruženih bolesti, poremeüaja i zdravstvenih stanja, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, morbidnu gojaznost, gojaznost pre operacije, upale povezane sa gojaznošüu, bolest žuþne kese povezane sa gojaznošüu i spavanje izazvano gojaznošüu apneja i respiratorni problemi, degeneracija hrskavice, osteoartritis, i komplikacije reproduktivnog zdravlja gojaznosti ili prekomerne težine kao što je neplodnost kod subjekta, koji obuhvataju primenu terapeutski efikasne koliþine GOAT inhibitora prema pronalasku.

Pronalazak takoÿe pruža metod prevencije ili leþenja Alchajmerove bolesti, dijabetesa, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, predijabetesa, sindroma rezistencije na insulin, poremeüene tolerancije na glukozu (IGT), stanja bolesti povezanih sa povišenim nivoima glukoze u krvi, metaboliþke bolesti ukljuþujuüi metaboliþki sindrom, hiperglikemiju, hipertenziju, aterogenu dislipidemiju, steatozu jetre („masna jetra“; ukljuþujuüi bezalkoholnu bolest masne jetre (NAFLD), koja sama ukljuþuje bezalkoholni steatohepatitis (NASH)), otkazivanje bubrega, arterioskleroza (npr. ateroskleroza) , makrovaskularna bolest, mikrovaskularna bolest, dijabetiþno srce (ukljuþujuüi dijabetiþku kardiomiopatiju i srþanu insuficijenciju kao dijabetiþku komplikaciju) koronarna bolest srca, bolest periferalnih arterija ili moždani udar kod subjekta, koja ukljuþuje davanje terapeutski efikasne koliþine GOAT inhibitora prema pronalasku subjektu.

Pronalazak dalje obezbeÿuje metodu snižavanja nivoa LDL u cirkulaciji i / ili poveüanja odnosa HDL / LDL kod subjekta, koji ukljuþuje davanje subjektu terapeutski efikasne koliþine GOAT inhibitora prema pronalasku.

Pronalazak dalje obezbeÿuje upotrebu GOAT inhibitora kako je gore opisano u metodi kozmetiþkog (odn. neterapeutskog) gubitka težine. Podrazumevaüe se da se reference na terapijsku upotrebu GOAT inhibitora i metode koje sadrže primenu GOAT inhibitora mogu podjednako podrazumijevati da obuhvataju upotrebu i primenu takvih kompozicija.

Dalji aspekti i rešenja predmetnog pronalaska postaüe oþigledni iz donjeg otkriüa.

Dozni opseg jedinjenja opšte formule I koji se primenjuje po danu je obiþno od 0.001 do 10 mg po kg telesne težine, na primer od 0.01 do 8 mg po kg telesne težine pacijenta. Svaka dozna jedinica može povoljno da sadrži od 0.1 do 1000 mg, na primer 0.5 do 500 mg.

Stvarna terapeutska efikasna koliþina ili terapeutska doza üe naravno zavisiti od faktora poznatih struþnjacima, kao što su starost i težina pacijenta, naþin primene i težina bolesti. U svakom sluþaju, jedinjenje ili kompozicija üe se primenjivati u dozama i na naþin koji omoguüava isporuku terapeutski efikasne koliþine na osnovu jedinstvenog stanja pacijenta.

Jedinjenja, kompozicije, ukljuþujuüi bilo koje kombinacije sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, prema pronalasku, se mogu primenjivati oralnim, transdermalnim, inhalacijskim, parenteralnim ili sublingvalnim putem. Od moguüih metoda primene, poželjna je oralna ili intravenska primena.

Farmaceutske Kompozicije

Pogodni preparati za primenu jedinjenja formule I, opciono u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, biüe oþigledni onima koji imaju uobiþajenu veštinu u tehnici i obuhvataju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, pastile, sokove, rastvore, sirupi, eliksiri, kesice, injekcije, inhalatore i praškove itd. Oralne formulacije, naroþito þvrste forme kao što su npr. tablete ili kapsule, su poželjnije. Sadržaj farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja(a) je povoljno u opsegu izmeÿu 0.1 do 90 mas.%, na primer od 1 do 70 mas.% kompozicije u celini.

4

Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem jednog ili više jedinjenja prema formuli I sa poznatim ekscipijensima, na primer inertni razblaživaþi, nosaþi, dezintegranti, adjuvansi, površinski aktivne materije, vezive supstance i / ili lubrikanti. Tablete se takoÿe mogu sastojati od nekoliko slojeva. Odreÿeni ekscipijensi, nosaþi i / ili razblaživaþi koji su pogodni za željene preparate biüe struþnjaku poznati na osnovu njegovog specijalistiþkog znanja. Poželjni su oni koji su pogodni za odreÿenu formulaciju i naþin primene koji se žele. Preparati ili formulacije prema pronalasku mogu se pripremiti upotrebom metoda koje su poznate same po sebi i koje su poznate struþnjaku, kao što je na primer mešanjem ili kombinovanjem najmanje jednog jedinjenja formule I prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenje, i jednog ili više ekscipijenasa, nosaþa i / ili razblaživaþi.

Kombinovana Terapija

Jedinjenje pronalaska se može primeniti kao deo kombinacione terapije zajedno sa drugim aktivnim agensom za leþenje dotiþne bolesti ili poremeüaja, npr. agens protiv dijabetesa, agens protiv gojaznosti, agens za leþenje metaboliþkog sindroma, agens protiv dislipidemije, agens protiv hipertenzije, inhibitor protonske pumpe ili agens protiv upale. U takvim sluþajevima, dva aktivna agensa mogu se davati zajedno ili odvojeno, npr. kao sastojci u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili formulaciji, ili kao odvojene formulacije.

Prema tome, jedinjenje pronalaska može imati odreÿenu korist ako se daje u kombinaciji sa antidijabetikom poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, metformin, sulfonilurea, glinid, DPP-IV inhibitor, glitazon, GLP -1 agonist receptora (ukljuþujuüi GLP-1 ili analog GLP-1, eksendin-4 ili analog eksendin-4, bilo koji drugi agonist GLP-1 receptora, ukljuþujuüi liraglutid (Saxenda™,Victoza™), Dulaglutid ili Albiglutide ili glukagon-GLP-1 dual agonist, npr. kao što je opisano WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), SGLT2 inhibitor (odn. inhibitor natrijum-glukoza transport, npr. gliflozin kao što je empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin ili ipragliflozin), agonist GPR40 (agonist FFAR1 / FFA1, npr. fasiglifam) ili insulin ili analog insulina. Primeri odgovarajuüih analoga insulina ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actrafane™ HM, Levemir™ Degludec™ i Apidra™. Ostali relevantni antidijabetiþki agensi u vezi s tim ukljuþuju agoniste GLP-1 receptora, kao što je eksenatid (Byetta™ i Bydureon™ eksendin-4) i Byetta LAR™, liksisenatid (Lyxumia<TM>) i liraglutid (Victoza™).

Štaviše, jedinjenje pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa agensom protiv gojaznosti poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na, peptid II ili njegov analog, neuropeptid Y (NPY) ili njegov analog, kanabinoidni receptor 1 antagonist, inhibitor lipaze, human proIslet peptid (HIP), agonist receptora melanokortin 4, agonist GLP-1 receptora (ukljuþujuüi GLP-1 ili analog GLP-1, eksendin-4 ili analog eksendin-4, bilo koji drugi agonist GLP-1 receptora, ukljuþujuüi liraglutid (Saxenda™,Victoza™), Dulaglutid ili Albiglutid ili glukagon-GLP-1 dual agonist, npr. kao što je opisano u WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), Orlistat<TM>, Sibutramine<TM>, fentermin, antagonist receptora 1 hormona koji koncentriše melanin, CCK, amilin, pramlintid i leptin, kao i njihovi analogi.

Jedinjenje pronalaska se dalje može koristiti u kombinaciji sa antihipertenzijskim agensom poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin, blokator receptora angiotenzina II, diuretik, beta-blokator, odn. blokator kalcijumovih kanala.

Jedinjenje prema pronalasku se dalje može koristiti u kombinaciji sa antidilipidemijskim agensom poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, statin, fibrat, niacin, inhibitor PSCK9 (proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9), odn. inhibitor apsorpcije holesterola.

Jedinjenje pronalaska se takoÿe može koristiti u kombinaciji sa inhibitorom protonske pumpe (odn. farmaceutskim agensom koje poseduje farmakološku aktivnost kao inhibitor H<+>/K<+>-ATPaze) poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali bez ograniþenja, agens benzimidazola derivatnog tipa ili derivata imidazopiridina, kao što je Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ ili Necopidem™.

Pored toga, s obzirom na antiinflamatorno leþenje, jedinjenje pronalaska može biti korisno ako se daje u kombinaciji sa antiinflamatornim agensom poznatog tipa, ukljuþujuüi, ali ne ograniþavajuüi se na:

steroide i kortikosteroide, kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon;

nesteroidne antiinflamatorne agense (NSAIL), kao što su derivati propionske kiseline (npr. alminoprofen, benoksaprofen, bukloksna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen pprofen, oksaprofen , suprofen, tiaprofenska kiselina i tioksaprofen); derivati sirüetne kiseline (npr. indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanac, diklofenak, fenklofenak, fenkloziþna kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepac, okspinac, sulindak, tiopinac, tolmetin, zidometacin i zomepirac); derivati fenamske kiseline (npr. flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina); derivati bifenilkarboksilne kiseline (npr. diflunisal i flufenisal); oksicami (npr. izoksicam, piroksicam, sudoksicam i tenoksicam); salicilati (npr. acetilsalicilna kiselina i sulfasalazin); i pirazoloni (npr. apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon i fenilbutazon);

COKS II inhibitori, kao što su rofekoksib i celekoksib; preparati interferona beta (npr. interferon beta-1a ili interferon beta -1b);

i neka druga jedinjenja, kao što su 5-aminosalicilna kiselina i lekovi i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Takoÿe je pokazano da metformin ima antiinflamatorna svojstva (videti, npr., Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)) i kao takvi takoÿe mogu biti korisni u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska.

Doziranje za gore spomenute kombinacione partnere je obiþno 1/5 najniže preporuþene doze do 1/1 uobiþajeno preporuþene doze.

Poželjno, jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska opciono u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa daju se zajedno sa vežbanjem i / ili dijetom.

Prema tome, u drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ranije i dalje u tekstu, za leþenje bolesti ili stanja koja mogu biti pogoÿena ili koja su posredovana inhibicijom grelin-O-acil transferaze (GOAT), naroþito bolesti ili stanja kako su ovde opisani ranije i u daljem tekstu.

U još jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na metod za leþenje bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom grelin O-acil transferaze (GOAT) kod pacijenta koji ukljuþuje korak davanja pacijentu, poželjno þoveku, kome je potrebo takvo leþenje terapeutski efikasne koliþine jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa terapeutski efikasnom koliþinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ovde ranije i dalje u tekstu,

Upotreba jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom može se odvijati istovremeno ili u rasporeÿenim vremenima.

Jedinjenje prema pronalasku, jedno ili više dodatnih terapeutskih agenasa mogu biti prisutni zajedno u jednoj formulaciji, na primer tablete ili kapsule, ili odvojeno u dve identiþne ili razliþite formulacije, na primer kao takozvani komplet delovi.

Shodno tome, u drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedno ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ovde ranije i dalje, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i / ili razblaživaþa.

Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska postaüe oþigledne izmeÿu sledeüih detaljnijih primera koji ilustruju, na primer, principe pronalaska.

Primeri

Sledeüi primeri služe za dalje objašnjenje pronalaska bez ograniþenja.

Dalje opisana jedinjenja su okarakterisana kroz karakteristiþnu masu nakon jonizacije u spektrometru mase i / ili vremenom zadržavanja na analitiþkom HPLC.

HPLC Metode:

Metod 1: Kolona: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Agilent 1200 sa DA- i MS-Detektorom

Eluent A: Voda (0.1 % NH3); Eluent B: Acetonitril

Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 3 2.2 60

0.20 3 2.2 60

1.20 100 2.2 60

1.25 100 3.0 60

1.40 100 3.0 60

Metod 2: Kolona: Waters SunFire, 3 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Agilent 1200 with DA- i MS-Detektor

Eluent A: Voda (0.1 % Trifluorosirüetna kiselina); Eluent B: Acetonitril Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C] 0.20 3 2.2 60

1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60

Metod 3: Kolona: Waters SunFire C18, 3 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Agilent 1200 with DA- i MS-Detektor

Eluent A: Voda (0.1 % Mravlja kiselina); Eluent B: Acetonitril Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60

Metod 4: Kolona: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Agilent 1200 with DA- i MS-Detektor

0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60 Metod 5: Kolona: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Agilent 1100 sa DAD, CTC Autosampler i Waters MS-Detektor

Eluent A: Voda (0.1 % NH4OH); Eluent B: Acetonitril

Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 2 2.0 60 1.20 100 2.0 60 1.40 100 2.0 60

Metod 10: Kolona: Waters XBridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 µm

Detekcija: Waters Acquity sa 3100 MS

Eluent A: Voda (0.1 % NH4OH); Eluent B: Acetonitri

Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 5 1.5 60 1.30 99.0 1.5 60 1.50 99.0 1.5 60

Metod 12: XBridge C18_3.0x30mm, 2.5ȝm

Detekcija: Agilent 1200 with DA- i MS-Detektor

Eluent A: Voda (0.1 % TFA); Eluent B: Acetonitril

Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 0 2.2 60 1.25 0 2.2 60 1.40 0 2.2 60

Metod 13: Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5ȝm

Detekcija: Waters Acquity, QDa Detektor

Eluent A: Voda (0.1 % TFA); Eluent B: Acetonitrile (0.08% TFA) Gradient: Vreme (min.) % Eluent B Protok [mL/min] Temp [°C]

0.00 5 1.5 40 1.30 100 1.5 40 1.50 100 1.5 40 1.60 5 1.5 40

Pripremanje polaznih jedinjenja:

4

A Etil estar 7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-karboksilne kiseline

4-Amino-1,2,5-oksadiazole-3-karbonitril (pripremljeno prema Hemiji heterocikliþnih jedinjenja (New York, NY, United States), 1994 , vol.30, # 5 str.608 – 611) (1.00 g, 9.08 mmol) i etil acetoacetat (1.15 mL, 9.08 mmol) su ratsvoreni 10 mL toluena. Tin(IV)hlorid (2.13 mL, 18.2 mmol) je dodat i smeša je mešana na refluksu 30 minuta. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i oststak je razblažen sa NaHCO3(polu zasiüeni vodeni rastvor) i vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom.

Prinos: 2.47 g (98% teorijskog)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 223 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.85 min.

B 7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetanol

Reakcija je izvedena pod atmosferom argona. Smeša etil estra 7-amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-karboksilne kiseline A (1.00 g, 3.60 mmol) u 10 mL toluena i 5 mL tetrahidrofurana je ohlaÿena do -78°C. Natrijum bis(2-metoksi etoksi)aluminijum hidrid (65% u toluenu; 1.13 mL, 3.78 mmol) je dodat. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja tokom noüi na sobnoj temperaturi dodat je dodatni natrijum bis(2-metoksi etoksi)aluminium hidrid (65% u toluenu, 1.13 mL, 3.78 mmol). Posle mešanja dodatnih 1.5 sat smeša je razblažena sa natrijum-kalijum-tartratom (zasiüeni vodeni rastvor) i ekstrkovana dva puta sa tetrahidrofuran/etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina).

Prinos: 530 mg (81% teorijskog)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 181 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.24 min.

C 6-Hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetanol B (30.0 mg, 0.17 mmol) je sipan u 0.2 mL N,N-dimetilformamidu. Tionilhlorid (24 µL, 0.33 mmol) je polako dodvan u kapima. Smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 33.0 mg (100% teorijski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 195 [M+H]<+>, što odgovara analogu metiletera nakon dodavanja metanola za HPLC analizu

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.28 min.

D 6-(bromometil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin hidrobromid

7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetanol B (541 mg, 3.00 mmol) je rastvoren u 30 mL dihlorometana. Fosforus tribromid (0.10 mL, 1.05 mmol) je dodavan u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. ývrsta supstanca je filtrirana i isprana sa dihlorometanom.

Prinos: 850 mg (88% teorijski)

E 7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil acetat

7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetanol B (25.0 g, 139 mmol) je suspendovan u 160 mL koncentrovanoj sirüetnoj kiselini i smeša je mešana na 100°C 1.5 sat. Terc-butil-metil-etar je dodat na RT i smeša je mešana 1 sat. ývrsta supstanca je filtrirana i isprana sa terc-butil-metil-etrom. ývrsta supstanca je osušena na 50°C pod vakuumom.

Prinos: 23 g (75% teorijski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 223 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.68 min.

F 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridine-6-karboksilna kiselina

Etil estar 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-karboksilne kiseline A (5.00 g, 22.5 mmol) je rastvoren u 45 mL tetrahidrofuranu i natrijum hidroksid (1 M vodeni rastvor) (34 mL, 34 mmol) je dodat. Smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Hlorovodoniþna kiselina (4 M vodeni rastvor) (8.4 ml, 34 mmol) je polako dodat i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio þvrsti ostatak. ývrsti materijal je filtriran, ispran sa vodom, i osušen pod sniženim pritiskom.

Prinos: 3.40 g (78% teorijski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 195 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.20 min.

G 6-Jodo-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridine-6-karboksilna kiselina F (3.40 g, 17.5 mmol) je rastvorena u 40 ml N,N-dimetilformamidu, natrijum bikarbonat (1.77 g, 21.0 mmol) i N-jodosukcinimid (4.73 g, 21.0 mmol) su potom sekvencionalno dodati. Smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren sa vodom i mešan 10 minuta. Smeša je filtrirana kako bi se prikupio þvrsti materijal koji je ispran sa vodom i osušen pod sniženim pritiskom.

Prinos: 4.65 g (96% teorijski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 277 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.67 min.

2.1 2-Jodo-5-trifluorometil-izonikotonitril

<N>2.1

4

2-Hloro-5-trifluorometil-izonikotonitril (3.30 g, 16.0 mmol) je ratsvoren u 20 ml dihlorometana i ohlaÿen do 0°C. Jodovodoniþna kiselina (57% u vodi, 1.58 mL, 12.0 mmol) je dodata i smeša je mešana 48 sati. Smeša je isprana sa polu zasiüenim vodenim kalijum karbonatnim i natrijum tiosulfatnim rastvorima i potom ispran sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen, koncentrovan pod sniženim pritiskom i preþišüen sa RP-HPLC.

Prinos: 2.82 g (28% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 299 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.01 min.

4.1 6-Jodo-nikotinonitril

2-Bromo-5-cijanopiridin (kupljen od Apollo-Inter) (7.50 g, 41.0 mmol) je rastvoren u 75 mL dioksana. Bakar(I)jodid (1.56 g, 8.20 mmol) i natrijum jodid (15.4 g, 103 mmol) su dodati i smeša je mešana 10 minuta. N,N`-Dimetiletilendiamin (1.75 mL, 16.4 mmol) je dodat i smeša je mešana na 130°C 18 sati. Smeša je ekstrakovana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa silika gel hromatografijom (eluent: cikloheksan/etil acetat 110/0 -> 70/30).

Prinos: 6.60 g (70% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 231 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.62 min.

6.1 2-Jodo-5-trifluorometil-piridin

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (kupljen od Aldrich).

Prinos: 93% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 274 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.03 min.

9.1 5-Difluorometil-2-jodo-piridin

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-5-difluorometil-piridina (kupljen od Manchester).

Prinos: 97% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 256 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.91 min.

10.2 Metil estar (6-jodo-piridin-3-il)-sirüetne kiselina

10.1 10.2

Dobijen kao što je opisano u WO2008/71646 strana 91

11.1 5-(1,1-Difluoro-etil)-2-jodo-piridin

Analogno primeru 4.1, dobijen polazeüi od 2-bromo-5-(1,1-difluoro-etil)-piridina (kupljen od Manchester).

Prinos: 95% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 270 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.00 min.

12.1 5-Fluoro-2-jodo-piridin

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-5-fluoro-piridina (kupljen Aldrich).

Prinos: 83% teoretski

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.86 min.

13.1 2-Fluoro-6-jodo-piridin

4

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-6-fluoro-piridine (kupljen od ABCR).

Prinos: 85% teoretski

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.90 min.

14.2 5-Difluorometoksi-2-jodo-piridin

14.114.2

14.1 2-Bromo-5-difluorometoksi-piridin

6-Bromo-piridin-3-ol (kupljen od ABCR) (0.50 g, 2.87 mmol), natrijum hloro-difluoro-acetat (0.88g, 5.75 mmol) i kalijum karbonat (0.50 g, 3.59 mmol) su rastvoreni u 5 ml N,N-Dimetilformamida i mešani na 80°C 18 sati. Dodata je voda i smeša je ekstrakovana dva puta sa dietil etrom. Organska faza je osušena o koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je preþišüena sa silika gel hromatografijom (eluent: cikloheksan/etil acetat 5% -> 15%).

Prinos: 0.23 g (35% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 224, 226 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.93 min.

14.2 5-Difluorometoksi-2-jodo-piridin

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-5-difluorometoksi-piridina 14.1.

Prinos: 99% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 272 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.99 min.

15.2 2-Bromo-3-difluorometoksi-6-jodo-piridin

15.115.2

15.1 2-Bromo-6-jodo-piridin-3-ol

2-Bromo-piridin-3-ol (kupljen od Aldrich) (1.00 g, 5.75 mmol) je rastvoren u 13 mL vode, kalijum karbonat (1.51 g, 10.9 mmol) je dodat i smeša je mešana dok ne postane homogena. ývrsti jodin (1.58 g, 6.21 mmol) je dodat i smeša je mešana na 100°C 18 sati. Smeša je ohlaÿena do sobne temperature, zakišeljena sa hlorovodoniþnom kiselinom (1N vodeni

4

rastvor) i ekstrakovan sa etil acetatom. Organske frakcije su osušene sa natrijum sulfatom i koncentrovane.

Prinos: 82% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 299, 301 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.85 min.

15.2 2-Bromo-3-difluorometoksi-6-jodo-piridin

Analogno intermediijeru 14.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-6-jodo-piridin-3-ola 15.1 i natrijum hloro-difluoro-acetata. Caesijum karbonat je korišüen umesto kalijum karbonata.

Prinos: 98% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 349, 351 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.04 min.

16.1 2-Jodo-6-metilsulfanil-piridin

Analogno primeru 4.1, dobijen polazeüi od 2-bromo-6-(metilthio)piridina (kupljen od Activate). Reakciona smeša je mešana na 110°C 20 sati. Amonijum (32% rastvor u vodi, 40 mL) je potom dodat i reakcija je sipana u vodu i ekstrakovana sa dihlorometanom, osušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Prinos: 92% teoretski

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.08 min.

19.2 3-Bromo-2-hloro-6-jodo-piridin

19.119.2

19.1 5-Bromo-6-hloro-piridin-2-ilamin

6-hloro-piridin-2-ilamine (kupljen od Aldrich) (1.50 g, 11.7 mmol) je rastvoren u 15 ml N,N-Dimetilformamidu i ohlaÿen do 5°C.1-bromo-pirolidin-2,5-dion (2.28 g, 12.8 mmol) je dodat i smeša je polako zagrevana do sobne temperature. Smeša je sipana u ledenu vodu i taloge je prikupljen filtracijom i osušen pod vakuumom.

Prinos: 91% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 207, 209 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.87 min.

4

19.2 3-Bromo-2-hloro-6-jodo-piridin

5-Bromo-6-hloro-piridin-2-ilamin 19.1 (2.00 g, 9.64 mmol) je rastvoren u 20 mL tetrahidrofuranu, bakar(I)jodid (2.75 g, 14.5 mmol) je dodat i dijodometan (6.2 ml, 77.1 mmol) i terc-butil nitrit ( 4.59 ml, 38.6 mmol) su dodati. Smeša je mešana pod refluksom sat, i potom je ohlaÿena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je ratsvoren u etil acetatu i ekstrakovan sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je preþišüena sa silika gel hromatografijom (eluent: cikloheksan/etil acetat 0% -> 5%).

Prinos: 1.80 g (58% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 318 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 1.00 min.

20.1 4-Hloro-2-jodo-5-trifluorometil-piridin

2,4-dihloro-5-trifluorometil-piridin (kupljen od Manchester) (1.00 g, 4.63 mmol) je rastvoren u 6.0 mL acetonitrila. Natrijum jodid (694 mg, 4.63 mmol) i acetil hlorid (329 µL, 4.63 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Smeša je rastvorena sa etil acetatom, isprana sa polu zasiüenim rastvorom natrijum bikarbonata i natrijum tiosulfata, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa preparativnim RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina).

Prinos: 220 mg (15% teoretski)

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 1.02 min.

21.2 2,3-Dibromo-6-jodo-piridin

21.1 21.2

21.1

5,6-Dibromo-piridin-2-ilamine je dobijen kao što je opisano u WO2005/100353 strana 21

21.2 2,3-Dibromo-6-jodo-piridin

Analogno primeru 19.2, dobijen polazeüi od 5,6-dibromo-piridin-2-ilamina i terc-butil nitrita. Prinos: 80% teoretski

4

22.2 3-Bromo-2-fluoro-6-jodo-piridin

22.122.2

22.1 5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilamin

Analogno primeru 19.1, dobijen polazeüi od 6-fluoro-piridin-2-ilamina (kupljen od Activate) i 1-bromo-pirolidine-2,5-diona.

Prinos: 60% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 191, 193 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.75 min.

22.2 3-Bromo-2-fluoro-6-jodo-piridin

Analogno primeru 19.2 dobijen polazeüi od 5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilamina 22.1 i tert-butil nitrita.

Prinos: 61% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 301, 303 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.96 min.

23.3 3-Bromo-2-difluorometoksi-6-jodo-piridin

23.1 23.2<23.3>

23.1 6-Difluorometoksi-piridin-2-ilamin

Analogno intermedijeru 14.1 dobijen polazeüi od 6-amino-piridin-2-ol (kupljen od Acros) i natrijum hloro-difluoro-acetata. Mešano 18 sati na 100°C, ekstrakovan sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata umesto dietil etra. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana

Prinos: 64% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 161 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.71 min.

23.2 5-Bromo-6-difluorometoksi-piridin-2-ilamin

Analogno primeru 19.1, dobijen polazeüi od 6-difluorometoksi-piridin-2-ilamina 23.1 i 1-bromo-pirolidine-2,5-diona.

Prinos: 94% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 240, 242 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.89 min.

4

23.3 3-Bromo-2-difluorometoksi-6-jodo-piridin

Analogno primeru 19.2 dobijen polazeüi od 5-bromo-6-difluorometoksi-piridin-2-ilamina 23.2 i terc-butil nitrita.

Prinos: 34% teoretski

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 1.04 min.

24.3 2-Hloro-6-jodo-nikotinonitril

24.1 24.2 24.3

24.1 6-Hloro-5-jodo-piridin-2-ilamin

Analogno primeru 19.1, dobijen polazeüi od 6-hloro-piridin-2-ilamin (kupljen od Aldrich), dodat N-jodosukcinimid na sobnoj temperaturi (temperatura se podiže do 80°C) i mešan 15 minuta. Smeša je sipana na ledenu vodu i talog je filtrrian i osušen pod vakuumom.

Prinos: 94% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 255 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.82 min.

24.2 6-Amino-2-hloro-nicotinonitril

6-Hloro-5-jodo-piridin-2-ilamin 24.1 (4.00 g, 15.7 mmol) je rastvoren u 15 mL N,N-dimetilformamidu, zink cijanid (0.997 g, 8.50 mmol) je dodat i smeša je snažno mešana dok se smeša proþišüava strujom argona za 5 min. (Tris(dibenzilideneacetone)-dipaladijum(0) (0.642 g, 0.701 mmol) i 1,1ƍ-bis(difenilfosfino)ferocen (0.784 g, 1.42 mmol) su dodati i mešani 10 minuta na 120°C. Smeša je eksptrakovana sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je filtrirana preko silika gela i koncentrovana. Smeša je preþišüena sa silik agel hromatografijom (eluent: cikloheksan/etil acetat 100/0 -> 50/50).

Prinos: 1.60 g (66% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 154 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.60 min

24.3 2-Hloro-6-jodo-nikotinonitril

Analogno primeru 19.2 dobijen polazeüi od 6-Amino-2-hloro-nicotinonitrila 24.2 i terc-butil nitrita.

Prinos: 60% teoretski

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.87 min.

25.3 3-Fluoro-6-jodo-piridin-2-karbonitril

<25.1>25.2 25.3

25.1 2-Bromo-5-fluoro-piridine 1-oksid

2-bromo-5-fluoro-piridin (kupljen od Activate) (8.60 g, 48.9 mmol) je rastvoren u 75 mL dihlorometane, potom ohlaÿen do 0°C i trifluorosirüetni anhidrid (20.4 ml, 147 mmol) je dodat. Hidrogen peroksid (30% vodeni rastvor, 5.9 ml, 58.6 mmol) je dodat u kapima i reakcija je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je pažljivo sipana na razblaženi zasiüeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 7.18 g (76% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 192, 194 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.19 min

25.2 6-Bromo-3-fluoro-piridin-2-karbonitril

2-Bromo-5-fluoro-piridin 1-oksid 25.1 (7.18 g, 37.4 mmol) i dimetil sulfat (3.9 ml, 41.1 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi 72h. Ostatak je rastvoren u 35 mL vodi i ohlaÿen do 0°C. Ovoj reakcionoj smeši je dodat pripremljen rastvor natrijum cijanida (7.45g, 146 mmol) u 35 ml vodi i smeša je mešana 20 minuta na 0°C. ývrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušen pod sniženim.

Prinos: 6.38 g (85% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 200, 202 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.79 min

25.3 3-Fluoro-6-jodo-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 6-Bromo-3-fluoro-piridine-2-karbonitrila 25.2.

Prinos: 74% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 248 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.83 min.

26.1 2-Jodo-4-trifluorometil-piridin

1

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-4-trifluorometil-piridina (kupljen od Activate), acetil hlorida i natrijum jodida.

Prinos: 99% teoretski

27.1 5-Bromo-2-jodo-izonikotinonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 5-bromo-2-hloro-izonikotinonitrila (kupljen od Apollo), acetil hlorida i natrijum jodida.

Prinos: 86% teoretski

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.99 min.

28.1 2-Jodo-izonikotinonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 2-bromo-izonikotinonitrila (kupljen od Activate), acetil hlorida i natrijum jodida.

Prinos: 87% teoretski

29.2 2-Jodo-izonikotinamid

29.1 29.2

29.1 2-Jodo-izonikotinoil hlorid

Rastvoru 2-jodoizonikotinske kiseline (kupljen od Adesis) (0.750 g, 3.01 mmol) rastvoren u 10 ml dihlorometana dodat je oksalilhlorid (0.284 ml, 3.31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i kao takva je korišüena za sledeüi.

Prinos: 0.80 g (99% teoretski)

29.2 2-Jodo-izonikotinamid

2

Sirovom reakcionom rastvoru koji sadrži 2-jodo-izonikotinoil hlorid 29.1 (0.800 g, 2.99 mmol) u 10 mL dihlorometana dodat je ammonijum rastvor (32% vodeni rastvor, 1.59 g, 29.9 mmol), mešan 30 minuta i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Prinos: 0.49 g (65% teoretski)

32.2 5-Bromo-2-jodo-4-trifluorometil-piridin

32.132.2

32.1 5-Bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilamin

Analogno primeru 19.1, dobijen polazeüi od 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (kupljen od Manchester) i 1-bromo-pirolidine-2,5-diona. Smeša je sipana uz vodu, ekstrakovana sa etil acetatom i isprana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena i koncetrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 1.43 g (96% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 240, 242 [M+H]<+>

32.2 5-Bromo-2-jodo-4-trifluorometil-piridin

Analogno primeru 19.2 dobijen polazeüi od 5-bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina 32.1 i terc-butil nitrita.

Prinos: 60% teoretski

33.3 6-Jodo-3-trifluorometoksi-piridin-2-karbonitril

33.1 33.2 33.3

33.1 2-bromo-5-(trifluorometoksi)piridin-1-ium-1-olat

Komercijalno dostupni 2-bromo-5-(trifluorometoksi)piridin (Manchester) je rastvoren u 20 mL dihlorometana i ohlaÿen do 0°C. Trifluorosirüetna kiselina anhidrid (2.26 mL, 16.1 mmol) i hidrogen peroksid (35% rastvor u vodi, 0.941 mL, 10.7 mmol) su dodati i smeša je mešana 18 sati. Reakciona smeša je polako sipana u zasiüeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom.

Prinos: 1.40 g (100% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 257, 259 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.728 min.

33.2 6-Bromo-(3-trifluorometoksi)piridin-2-karbonitril

2-bromo-5-(trifluorometoksi)piridin-1-ium-1-olat 33.1 (1.40 g, 5.43 mmol) je rastvoren u 10 mL acetonitrila. Trietilamin (1.14 mL, 8.1 mmol) i trimetilsililciojanid (1.46 mL, 10.8 mmol) su dodati i smeša je mešana na 80°C 40 sati. Smeša je razblažena sa etil acetatom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient cikloheksan/etil acetat od 100/0 do 80/20).

Prinos: 0.80 g (55% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 266, 268 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 1.03 min.

33.3 6-Jodo-3-trifluorometoksi-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 4.1 dobijen polazeüi od 6-bromo-3-trifluorometoksi-piridin-2-karbonitrila 33.2 i mešan na 110°C 20 sati. Amonijum (32% rastvor, 40 mL) je dodat i reakcija je sipana u vodu i ekstrakovana sa dihlorometanom, osušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 94% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 315 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.99 min.

34.1 2-Jodo-4-trifluorometil-pirimidin

Analogno primeru 46.3 dobijen polazeüi od 2-bromo-4-trifluorometil-pirimidina (kupljen od Activate) i jodovodoniþne kiseline (57% vodeni rastvor). Smeša je rastvorena u dioksanu (5 mL) i mešana 3 sata na 50°C. Smeša je potom ekstrakovana sa etil acetatom i isprana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze su isprane sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su osušene i koncentrovane.

Prinos: 96% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.90 min.

4

35.1 2-jodo-5-(trifluorometil)pirimidin

Analogno primeru 46.3, dobijen polazeüi od 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (kupljen od Manchester), natrijum jodida i jodovodeniþne kiselina (57% vodeni rastvor). Smeša je rastvorena u dioksanu (30 mL), mešana 1 sat na 80°C, ohlaÿena do sobne temperature i ekstrakovana sa etil acetatom i isprana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze su isprane sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su osušene i koncentrovane. Prinos: 100% teoretski

36.1 6-jodo-4-(trifluorometil)piridin-2-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1, dobijen polazeüi od 6-hloro-4-(trifluorometil)piridin-2-karbonitrila (kupljen od Arkfarma), acetil hlorida i natrijum jodida. Smeša je mešana na 50°C 18 sati. Smeša je spiana u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstakovana sa dihlorometanom. Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je preþišüen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan/etil acetat 100/0 do 90/10).

Prinos: 66% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 299 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.98 min.

37.3 3-(difluorometil)-6-jodopiridin-2-karbonitril

F F F 37.3 F<37.1>37.2

37.1 2-bromo-5-(difluorometil)piridin-1-ium-1-olat

Analogno primeru 33.1, dobijen polazeüi od 2-bromo-5-difluorometil-piridina (kupljen od Manchester).

Prinos: 79% teoretski

37.2 6-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-karbonitril

Rastvoru 2-bromo-5-(difluorometil)piridin-1-ium-1-olata 37.1 (10.0 g, 44.6 mmol) u 10 mL acetonitrila dodat je trietilamin (9.4 ml, 67.0 mmol) i trimetilsilil cijanid (12.0 ml, 89.3 mmol). Smeša je mešana na 80°C 18 sati, silika gel je dodat i rastvaraþ je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša je preþišüena sa silica gel hromatografijom (eluent: cikloheksan/etil acetat 100/0 -> 75/25).

Prinos: 6.3 g (61% teoretski)

37.3 3-(difluorometil)-6-jodopiridin-2-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1, dobijen polazeüi od 6-bromo-3-(difluorometil)piridine-2-karbonitrila 37.2, acetil hlorida i natrijum jodida. Smeša je mešana na 50°C 30 minuta. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfat rastvora i slanog rastvora. Organska faza je osušena i koncentrovana.

Prinos: 95% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 280 [M+H]<+>

38.1 4-hloro-6-jodopiridin-2-karbonitril

Analogno primeru 4.1, dobijen polazeüi od 6-bromo-4-hloropiridine-2-karbonitrila (kupljen od Enamine) i mešan na 110°C 20 sati. Amonijum (32% u vodi, 40 mL) je dodat i reakcija je razblažena sa vodom. Vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom, osušena sa natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 95% teoretski

39.1 5-ciklopropil-2-jodopiridin

2-bromo-5-ciklopropilpiridin (kupljen od Combi-Fos) (500 mg, 2.52 mmol) je rastvoren u 5 mL dioksana. Bakar (I) jodid (96.2 mg, 0.50 mmol), natrijum jodid (946 mg, 6.31 mmol) i N,N’-dimetiletilenediamin (105 mg, 1.01 mmol) su dodati i smeša je mešana na 130°C 2 sata. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 541 mg (87% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 245 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.97 min.

40.2 5-ciklopropil-2-jodopiridin-4-karbonitril

N N40.1N 40.2

40.1 2-hloro-5-ciklopropilpiridin-4-karbonitril

Pod atmosferom argona 5-bromo-2-hloropiridine-4-karbonitril (kupljen od Apollo) (100 mg, 0.46 mmol) je rastvoren u 2.5 mL tetrahidrofurana. 1,1`-Bis-(difenilfosfino)-ferrocenedihloropaladijum (II) (110 mg, 0.15 mmol) i ciklopropilzink bromid (4.6 mL, 2.30 mmol) su dodati i smeša je mešana na 50°C 18 sati. Reakcija je zaustavljena sa rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrakovana sa dihlorometanom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od petroleter/etil acetat 99/1 do 62/38).

Prinos: 35 mg (43% of teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 179 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.97 min.

40.2 5-ciklopropil-2-jodopiridin-4-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 2-hloro-5-ciklopropilpiridine-4-karbonitrila 40.1, natrijum jodida i acetil hlorida. Smeša je mešana na 80°C 4 sata. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfatnog rastvora i isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: mravlja kiselina)

Prinos: 64% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 270 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.999 min.

41.2 5-ciklopropoksi-2-jodopiridin

41.1 41.2

41.1 5-ciklopropoksi-2-hloropiridine je dobijen kao što je opisano u WO2014/114578 strana 99 i 101

41.2 5-ciklopropoksi-2-jodopiridin

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 2-hloro-5-ciklopropoksipiridina 41.1, natrijum jodida i acetil hlorida u acetonitrilu. Smeša je mešana na 80°C 2 dana. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata i slani rastvor. Organska faza je osušena i koncentrovana. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: formic kiselina)

Prinos: 8% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 261 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.99 min.

42.2 3-ciklopropil-6-jodopiridin-2-karbonitril

42.142.2

42.1 6-hloro-3-ciklopropilpiridin-2-karbonitril

Analogno primeru 40.1 dobijen polazeüi od 3-bromo-6-hloro-piridine-2-karbonitrila (od Aldrich).

Prinos: 1.44 g (87% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 179 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.98 min.

42.2 3-ciklopropil-6-jodopiridin-2-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 6-hloro-3-ciklopropilpiridine-2-karbonitrila 42.1, natrijum jodida i acetil hlorida u acetonitrilu. Smeša je mešana na 80°C 2 dana. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfatnog rastvora i slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan/etil acetat 94/6 do 84/16).

Prinos: 29% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 270 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.99 min.

43.3 2-ciklopropil-6-jodopiridine-3-karbonitrile

43.1 43.2 43.3 43.1 6-hloro-2-jodopiridin-3-karbonitril je dobijen kao što je opisano u US2016/0075704 paragraf 287-289

43.2 6-hloro-2-ciklopropilpiridine-3-karbonitril

Analogno primeru 40.1 dobijen polazeüi od 6-hloro-2-jodopiridine-3-karbonitrila 43.1.

Prinos: 926 mg (69% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 179 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 1.04 min.

43.3 2-ciklopropil-6-jodopiridin-3-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 6-hloro-2-ciklopropilpiridin-3-karbonitrila 43.2, natrijum jodida i acetil hlorida u acetonitrilu. Smeša je mešana na 80°C 2 dana. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 10% rastvorom natrijum tiosulfatnog rastvora i slanim rastvorom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od petroleter/dihlorometan 92/8 do 53/47).

Prinos: 118 mg (9% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 270 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 1.06 min.

44.1 2-Jodo-5-metilsulfanil-piridin

Analogno primeru 4.1, dobijen polazeüi od 2-Bromo-5-(metiltio)piridina (od Chembridge). Reakciona smeša je mešana na 110°C 20 sati. Amonijum (32% rastvor, 40 mL) je dodat, reakcija je sipana u vodu i ekstrakovana sa dihlorometanom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 97% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 252 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

45.2 (E)-N'-(5-cijano-2-jodopirimidin-4-il)-N,N-dimetilmetanimidamid

45.1 45.2

45.1 4-amino-2-jodopirimidin-5-karbonitril

4-Amino-2-hloropirimidine-5-karbonitril (od Alfa) (0.80 g, 5.18 mmol) je rastvoren u 8 mL acetonitrila. Jodotrimetilsilan (0.7 mL, 5.18 mmol) je dodat i smeša je mešana na 80°C 4 sata. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 1.0 g (81% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 247 [M+H]<+>

45.2 (E)-N’-(5-cijano-2-jodopirimidin-4-il)-N,N-dimetilmetanimidamid

Analogno primeru 164.1 dobijen polazeüi od 4-amino-2-jodopirimidin-5-karbonitrila 45.1. Smeša je mešana 2 sata. Etil acetat je dodat i smeša je isprana sa polu koncentrovanim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom.

Prinos: 490 mg (80% teoretski)

46.3 2-jodo-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin

F

50.1 F 46.1 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin

2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidine (od Tosch) (40.0 g, 184 mmol) je rastvoren u 300 mL tetrahidrofurana i smeša je ohlaÿena do 0°C. Amonijum (32% u vodi; 30.0 mL, 496 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Etil acetat je dodat i reaction smeša je isprana sa zasiüenim vodeni rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient cikloheksan/etil acetat od 100/0 do 50/50).

Prinos: 17.6 g (48% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 198 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.69 min.

46.2 4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin

Dobijen kao sporedni proizvod koristeüi 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidin i amonijum. Prinos: 18.6 g (48% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 198 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.81 min.

46.3 2-jodo-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin

2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin 46.1 (3.00 g, 15.2 mmol) i natrijum jodid (6.83 g, 45.6 mmol) su suspendovani u 30 mL dioksana. Jodovodoniþna kiselina (57% vodeni rastvor; 1.76 mL, 15.2 mmol) je dodata i smeša je mešana na 50°C 30 minuta. Zasiüenim vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat i talog je prikupljen filtracijom. ývrsta supstanca je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksane/etil acetate 100/0 do 80/20).

Prinos: 1.90 g (43% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 290 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.75 min.

50.1 4-hloro-2-jodo-5-(trifluorometil)pirimidin

4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amin 46.2 (5.00 g, 25.31 mmol) je rastvoren u 5 mL acetonitrila. Dijodometan (20.0 mL, 248.3 mmol) i terc-butilnitrit (6.02 mL, 50.62 mmol) su dodati i smeša je mešana na70°C 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient cikloheksan/etil acetat od 100/0 do 80/20).

Prinos: 3.74 g (48% teoretski)

1

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 308 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.98 min.

47.1 3-hloro-6-jodopiridin-2-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1 dobijen polazeüi od 6-bromo-3-hloro-2-cijanopiridina (od Matrix), natrijum jodida i acetil hlorida u acetonitrilu. Mešana 18 sati na 50°C i ohlaÿen, esktrakovan sa etil acetatom i ispran sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze su ekstrakovane sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina)

Prinos: 45% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 265 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.98 min.

48.3 6-jodo-3-(trifluorometil)piridin-2-karbonitril

48.1 48.2 48.3

48.2 6-hloro-3-(trifluorometil)piridin-2-karbonitril je dobijen kao što je opisano u US2008/275057 strana 81

48.3 6-jodo-3-(trifluorometil)piridin-2-karbonitril

Analogno intermedijeru 20.1, dobijen polazeüi od 6-hloro-3-(trifluorometil)piridin-2-karbonitrila 48.2, acetil hlorida i natrijum jodida. Smeša je mešana na 50°C 3 dana. Dietil etar je dodat i smeša je isprana sa zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasiüenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasiüenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom.

Prinos: 59% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 299 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.97 min.

2

51.1 2-jodopirimidin-4-karbonitril

Analogno primeru 46.3 dobijen polazeüi od 2-hloropirimidin-4-karbonitrila (od Activate), natrijum jodida i jodovodoniþne kiseline (57% vodeni rastvor). Smeša je rastvorena u dioksanu (15 mL) i mešana 1.5 sati na 100°C. Smeša je ohlaÿena so sobne temperature, ekstrakovana sa etil acetatom i isprana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organske faze su isprane sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum hlorid. Organske faze su osušene i koncentrovane. Ostatak je preþišüen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan/etil acetat 100/0 do 80/20).

Prinos: 72% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 231 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.58 min.

Primer 1

6-(5-Metoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

1.1 (5-metoksipiridin-2-il)magnezijum hlorid

Komercijalno dostupni (od Activate) 2-jodo-5-metoksipiridin (0.50 g, 2.13 mmol) je rastvoren u 3.0 mL tetrahidrofurana i smeša je ohlaÿena do -40°C. Izopropil-magnezijum hlorid litijumhlorid kompleks (1.3 M rastvor, 1.64 mL, 2.13 mmol) je dodat na -40ºC i smeša je mešana 30 minuta. Sirova smeša je þuvana na -40°C i direktno korišüen za sledeüi korak.

Finalni korak (primer 1)

(5-metoksipiridin-2-il)magnezijum hloridu 1.1 (350 mg, 2.08 mmol) na -40°C je dodat bakar(I)cijanid di(litijum hlorid) kompleks (1 mol/L u tetrahidrofuranu, 0.18 mL, 0.18 mmol) i reakciona smeša je mešana 5 minuta na -40°C. 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin C (110 mg, 0.44 mmol) u 1.0 mL tetrahidrofurana je polako dodat i smeša je mešana na -40°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS, reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 38 mg (32% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 272 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.80 min.

Primer 2

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-5-trifluorometilizonikotinonitril

<N>2.1 2.2 Ex.2

2.2 4-cijano-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 2-jodo-5-(trifuorometil)piridin-4-karbonitrila 2.1 i izopropilmagnezijum hlorid lithiumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -62ºC.

Finalni korak (primer 2)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [4-cijano-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 2.2 na -65°C. Kada je kompletna koncerzija posmatrana sa HPLC-MS, reakciona smeša je zaustavljena sa metanolom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen izmeÿu dihlorometana i vode. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 4% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 3

4

6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

3.1 Ex.3

3.1 (6-hloro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 je podeljen izmeÿu 2-hloro-6-jodo-piridina (od Anichem) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleks (1.3 M rastvor u tetrahidrofuranu) na -45ºC.

Finalni korak (primer 3)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (6-hloro-2-piridil)-magnezijum hloridom 3.1 na -45°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 33% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 276 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 4

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-nicotinonitril

4.1 4.2 Ex.4

4.2 (5-cijano-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 6-Jodo-nikotinonitrila 4.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 4)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-cijano-2-piridil)-magnezijum hloridom 4.2 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovana organske faze su osušene, koncentrovane i preþišüene sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 0% -> 65%). Proizvod je ponovo kristalisan iz etil acetata.

Prinos: 20% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 267 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.73 min.

Primer 5

6-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<5-1>Ex.5

5.1 (5-bromo-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Bromo-2-jodopiridina (od ABCR) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleks (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 5)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (5-bromo-2-piridil)-magnezijum hloridom 5.1 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 54% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 320, 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 6

5-Metil-6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

6.16.2 Ex.6

6.2 [5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-Jodo-5-trifluorometil-piridina 6.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 6)

Dobijen analogno primer u 1 polazeiüi od 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C i [5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorida 6.2. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 49% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 310 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 7

6-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

7.1 Ex.7

7.1 (6-bromo-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 2,6-Dibromo-piridine (od Aldrich) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 7)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (6-bromo-2-piridil)-magnezijum hloridom 7.1 na-25ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina).

Prinos: 49% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 320, 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 8

6-(5-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

8.1 Ex.8

8.1 (5-hloro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Hloro-2-jodo-piridina (od Activate) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 8)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (5-hloro-2-piridil)-magnezijum hloridom 8.1 na -25ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 59% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 276 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.62 min.

Primer 9

6-(5-Difluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin

F

<9.1>9.2 Ex.9

9.2 [5-(difluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Difluorometil-2-jodo-piridina 9.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 9)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa [5-(difluorometil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 9.2 na -25ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 40% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 292 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.78 min.

Primer 10

Metil estar [6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-3-il]-sirüetne kiseline

10.2 10.3Ex. 10

10.3 [5-(2-metoksi-2-okso-etil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od metil estra (6-Jodo-piridin-3-il) sirüetne kiseline 10.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 10)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamine C sa [5-(2-metoksi-2-okso-etil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 10.3. na -25ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu da etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 28% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 314 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.76 min.

Primer 11

6-[5-(1,1-Difluoro-etil)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

F F F F F F

11.1 11.2Ex. 11

11.2 [5-(1,1-difluoroetil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 5-(1,1-difluoro-etil)-2-jodo-piridina 11.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 11)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa [5-(1,1-difluoroetil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 11.2 na -25ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 44% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 306 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.85 min.

Primer 12

6-(5-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin

<12.1>12.2 Ex.12

12.2 (5-fluoro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Fluoro-2-jodo-piridina 12.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 12)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (5-fluoro-2-piridil)-magnezijum hloridom 12.2 na -65°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 19% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 260 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.76 min.

Primer 13

6-(6-Fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<13.1>13.2 Ex.13

13.2 (6-fluoro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-Fluoro-6-jodo-piridina 13.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60ºC.

Finalni korak (primer 13)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (6-fluoro-2-piridil)-magnezijum hloridom 13.2. na -65°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 8% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 260 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.78 min.

Primer 14

6-(5-Difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamin

14.2 14.3Ex. 14

14.3 [5-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Difluorometoksi-2-jodo-piridina 14.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -45°C.

Finalni korak (primer 14)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa [5-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hloridom 14.3 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 7% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 308 [M+H]<+>

1

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.76 min.

Primer 15

6-(6-Bromo-5-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

15.2 15.3Ex. 15

15.3 [6-bromo-5-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-Bromo-3-difluorometoksi-6-jodo-piridina 15.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na-65°C.

Finalni korak (primer 15)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa [6-bromo-5-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hloridom 15.3 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 74% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 386, 388 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 16

5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<16.1>16.2 Ex. 16

16.2 (6-metilsulfanil-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-jodo-6-metilsulfanil-piridina 16.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60°C.

Finalni korak (primer 16)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina C sa (6-metilsulfanil-2-piridil)-magnezijum hloridom 16.2 na -65ºC. Kada je kompletna

2

konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat 100/0 -> 20/80).

Prinos: 29% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 288 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.90 min.

Primer 17

5-Metil-6-(5-trifluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<17.1>Ex.17

17.1 [5-(trifluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 5-Difluorometoksi-2-jodo-piridina (od GainBiotech) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -55°C.

Finalni korak (primer 17)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [5-(trifluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hloridom 17.1 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS, reakciona smeša je razblažena sa metanolom. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen izmeÿu dihlorometana i vode. Organska faza je osušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 26% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 326 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 18

6-(2,3-Dihidro-[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<18.1>Ex.18

18.1 (2,3-dihidro-)[1,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-il)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 6-jodo-2,3dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b] piridina (od Adesis) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -50°C.

Finalni korak (primer 18)

Dobijen analogno primeru 1 polazeüi od 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamina C i (2,3-dihidro-)[1,4]dioksino[2,3-b]piridine-6-il)-magnezijum hlorida 18.1. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (eluent: petroleum etar/etil acetat 38/62 -> 0/100). Ostatak je rastvoren u metanolu, koncentrovan pod sniženim pritiskom i preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 30% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 300 [M+H]<+>

HPLC (Metod 10): Vreme retencije = 0.63 min.

Primer 19

6-(5-Brom 32.2-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

19.2 19.3Ex. 19

19.3 (5-bromo-6-hloro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-bromo-2-hloro-6-jodo-piridina 19.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 19)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-bromo-6-hloro-2-piridil)-magnezijum hloridom 19.3 na -55ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 10% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 354, 356 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.90 min.

4

Primer 20

6-(4-Hloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

ex.

20.120.2

20.2 [4-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 4-hloro-2-jodo-5-trifluorometil-piridina 20.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -55°C.

Finalni korak (primer 20)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [4-hloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 20.2 na -55ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 24% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 344 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.95 min.

Primer 21

6-(5,6-Dibromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

21.2 21.3Ex. 21

21.3 (5,6-dibromo-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 2,3-dibromo-6-jodo-piridina 21.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 21)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5,6-dibromo-2-piridil)-magnezijum hloridom 21.3 na -65°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksae / etil acetat 100/0 -> 50/50). Prinos: 8% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 397, 399, 401 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 22

6-(5-Brom32.2-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

22.2 22.3Ex. 22

22.3 (5-bromo-6-fluoro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-bromo-2-fluoro-6-jodo-piridina 22.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na-65°C.

Finalni korak (primer 22)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-bromo-6-fluoro-2-piridil)-magnezijum hloridom 22.3 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podelejna izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 100/0 -> 50/50). Prinos: 69% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 338, 340 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 23

6-(5-Brom32.2-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<23.3>23.4 Ex. 23

23.4 [5-bromo-6-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-bromo-2-difluorometoksi-6-jodo-piridina 23.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 23)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [5-bromo-6-(difluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hloridom 23.4 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 76% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 386, 388 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.97 min.

Primer 24

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitril

24.3 24.4Ex. 24

24.4 (6-hloro-5-cyano-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-Hloro-6-jodo-nikotinonitrila 24.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 24)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (6-hloro-5-cyano-2-piridil)-magnezijum hloridom 24.4 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 100/0 -> 50/50).

Prinos: 84% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 301 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.79 min.

Primer 25

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitril

25.3 25.4Ex. 25

25.4 (6-cijano-5-fluoro-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-Fluoro-6-jodo-piridine-2-karbonitrila 25.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 25)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (6-cijano-5-fluoro-2-piridil)-magnezijum hloridom 25.4 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 100/0 -> 50/50).

Prinos: 75% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 285 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 26

5-Metil-6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

26.126.2

26.2 [4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-jodo-4-trifluorometil-piridina 26.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -55°C.

Finalni korak (primer 26)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo- [3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 26.2. na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodeni rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 50% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 310 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 27

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-5-bromo-izonikotinonitril

2

27.2 (5-bromo-4-cijano-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-bromo-2-jodo-izonikotinonitrila 27.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 27)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-bromo-4-cijano-2-piridil)-magnezijum hloridom 27.2 na -60°C. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 4% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 344, 346 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 28

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-izonikotinonitril

28.2 (4-cijano-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-jodo-izonikotinonitrila 28.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 28)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (4-cijano-2-piridil)-magnezijum hloridom 28.2 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 46 mg (34% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 267 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.74 min.

Primer 29

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-izonikotinamid

29.3 (4-karbamoil-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-jodo-izonikotinamida 29.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 29)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (4-karbamoil-2-piridil)-magnezijum hloridom 29.3 na - 65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 48% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 285 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.62 min.

Primer 30

6-(5-Hloro-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

30.1 Ex.30

30.1 (5-hloropirimidin-2-il)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-hloro-2-jodo-pirimidina (od Activate) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 30)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-hloropirimidin-2-il)-magnezijum hloridom 30.1 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 32% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 277 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.79 min.

Primer 31

6-(5-Bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

31.1 Ex.31

31.1 (5-bromopirimidin-2-il)-magnezijum hlorid

Analogno primeur 1.1 dobijen polazeüi od 5-bromo-2-jodo-pirimidina (od Aldrich) i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -45°C.

Finalni korak (primer 31)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (5-bromopirimidin-2-il)-magnezijum hloridom 31.1 na -65ºC.

Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su

1

odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 0.03 g (14% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 320, 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 32

6-(5-Bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

32.232.3

32.3 [5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-Bromo-2-jodo-4-trifluorometil-piridina 32.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 32)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-magnezijum hloridom 32.3 a -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 23% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 387, 389 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.98 min.

Primer 33

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-trifluoro metoksipiridin-2-karbonitril

<33.3>33.4 Ex.33

33.4 [6-cijano-5-(trifluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hlorid

2

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 6-Jodo-3-trifluorometoksi-piridin-2-karbonitrila 33.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 33)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [6-cijano-5-(trifluorometoksi)-2-piridil]-magnezijum hloridom 33.4. na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 0% -> 40%).

Prinos: 62% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 351 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 34

5-Metil-6-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

<34.1>34.2 Ex.34

34.2 [4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-Jodo-4-trifluorometil-pirimidina 34.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -55°C.

Finalni korak (primer 34)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa [4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-magnezijum hloridom 34.2 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 0% -> 50%). Prinos: 35% of teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 311 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.81 min.

Primer 35

5-metil-6-[5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

35.2 2-(hloromagnesio)-5-(trifluorometil)pirimidine

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 2-jodo-5-(trifluorometil) pirimidina 35.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -65°C.

Finalni korak (primer 35)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa 2-(hloromagnesio)-5-(trifluorometil) pirimidinom 35.2 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan / etil acetat 100/0 do 50/50).

Prinos: 9% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 311 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 36

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil) piridin-2-karbonitril

36.136.2

36.2 6-(hloromagnesio)-4-(trifluorometil)piridine-2-karbonitrile

Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od 6-jodo-4-(trifluorometil) piridina-2-karbonitrila 36.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 36)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa 6-(hloromagnesio)-4-(trifluorometil) piridin-2-karbonitrilom 36.2 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su

4

odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan / etil acetat 100/0 do 50/50).

Prinos: 48% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.90 min.

Primer 37

37.3 37.4Ex. 37

37.4 6-(hloromagnesio)-3-(difluorometil) piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-(difluorometil)-6-jodopiridin-2-karbonitrila 37.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleka (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 37)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C i 6-(hloromagnesio)-3-(difluorometil) piridin-2-karbonitrila 37.4 na -65ºC. Kada je kompletna konverzij aposmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu etil acetata i polu zasiüenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gel (koristeüi rastvaraþ gradient izmeÿu cikloheksan / etil acetat 100/0 do 50/50).

Prinos: 32% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 317 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 38

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-hloropiridin-2-karbonitril

38.1 38.2<Ex. 38>

38.2 4-hloro-6-(hloromagnesio) piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 4-hloro-6-jodopiridin-2-karbonitrila 38.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 38)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa 4-hloro-6-(hloromagnesio)piridin-2-karbonitrilom 38.2 na -70ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient izmeÿu cikloheksan / etil acetat 100/0 do 50/50).

Prinos: 26% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 301 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 39

6-[(5-ciklopropilpiridin-2-il) metil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

39.1 39.2Ex. 39

39.2 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropilpiridin

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-ciklopropil-2-jodopiridina 39.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 39)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C i 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropilpiridina 39.2 na -65ºC.

Kada je kompletna konverzija posmatana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 18% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 282 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 40

40.3 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropilpiridin-4-karbonitril

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-ciklopropil-2-jodopiridin-4-karbonitrila 40.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 40)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropilpiridin-4-karbonitrilom 40.3 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid). Ostatak je preþišüen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od dihlorometan / metanol 99/1 do 86/14).

Prinos: 5% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 307 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.76 min.

Primer 41

6-[(5-ciklopropoksipiridin-2-il) metil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

<41.2>41.3 Ex.41

41.3 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropoksipiridin

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 5-ciklopropoksi-2-jodopiridina 41.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 41)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa 2-(hloromagnesio)-5-ciklopropoksipiridinom 41.3 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od petroleter / etil acetat 88/12 do 0/100).

Prinos: 3% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 298 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 42

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-ciklopropil piridin-2-karbonitril

42.2 42.3Ex. 42

42.3 6-(hloromagnesio)-3-ciklopropilpiridin-2-karbonitril

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 3-ciklopropil-6-jodopiridin-2-karbonitrila 42.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 42)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C i 6-(hloromagnesio)-3-ciklopropilpiridin-2-karbonitrila 42.3 na -75ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od dihlorometan / metanol 88/12 do 0/100).

Prinos: 38% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 307 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme etencije = 0.90 min.

Primer 43

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-ciklopropil piridin-3-karbonitril

43.3 43.4Ex. 43

43.4 6-(hloromagnesio)-2-ciklopropilpiridin-3-karbonitril

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-ciklopropil-6-jodopiridin-3-karbonitrila 43.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

Finalni korak (primer 43)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-(bromometil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-7-amin hidrobromida D sa 6-(hloromagnesio)-2-ciklopropilpiridin-3-karbonitrilom 43.4 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je podeljena izmeÿu sa etil acetatom i polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 9% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 307 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.81 min.

Primer 44

5-Metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

44.1 44.2Ex. 44

44.2 (5-metilsulfanil-2-piridil)-magnezijum hlorid

Analogno primeru 1.1 dobijen polazeüi od 2-jodo-5-metilsulfanil-piridina 44.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -60°C.

Finalni korak (primer 44)

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C i (5-metilsulfanil-2-piridil)-magnezijum hlorida 44.2 na -65ºCKada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS reakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 0% -> 80%).

Prinos: 11% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 288 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.80 min.

Primer 45

4-amino-2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitril

<45.2 45.3>45.4 Ex.45 45.3 (E)-N'-[2-(hloromagnezio)-5-cijanopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamid Analogno primeru 1.1, dobijen polazeüi od (E)-N'-(5-cijano-2-jodopirimidin-4-il)-N,N-dimetilmetanimidamida 45.2 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70°C.

45.4 (E)-N’-[2-({7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-il}metil)-5-cijanopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamid

Dobijen analogno primeru 1 reakcijom 6-hlorometil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo-[3,4-b] piridin-7-ilamina C sa (E)-N'-[2-(hloromagnesio)-5-cijanopirimidin-4-il]-N,N-dimetil metanimidamidom 45.3 na -65ºC. Kada je kompletna konverzija posmatrana sa HPLC-MS eakciona smeša je razblažena sa metanolom, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 13% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 338 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.81 min.

Finalni korak (primer 45)

(E)-N’-[2-({7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-il}metil)-5-cijano pirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamid 45.4 (20.0 mg, 0.06 mmol) i 0.2 mL HCl (32 % vodeni rastvor) su rastvoren u 2.0 mL metanola i smeša je mešana 10 minuta. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 5.9 mg (35% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 283 [M+H]<+>

Primer 46

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b] piridin-6-ilmetil)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amin

46.346.4 Ex.46

Rastvor #1: 2-jodo-5-(trifluorometil) pirimidin-4-amin 46.3 (2.00 g, 6.93 mmol) je rastvoren u 30 mL tetrahidrofurana i smeša je ohlaÿena do -60°C. Izopropil magnezijum hlorid litijum kompleks (1.3 M rastvor, 11.15 mL, 14.49 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana 20 minuta.

Rastvor #2: 7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-6-ilmetil acetat E (1.40 g, 6.30 mmol) je rastvoren u 20 mL tetrahidrofurana i ohlaÿen do -70°C. Bakar cijanid litijum hlorid kompleks (1 M rastvor, 6.62 mL, 6.62 mmol) je dodat.

Pod atmosferom argon rastvor #1 koji sadrži 46.4 je polako dodavan preko kanile u rastvor #2 održavajuüi unutrašnju temperaturu ispod -60°C. Litijum bis(trimetilsilil) amid (1 M rastvor u tetrahidrofuran, 6.30 mL, 6.30 mmol) je polako dodvana na -60°C i smeša je zagrejana do -30°C. Smeša je zakišeljena sa 4 M hlorovodoniþnom kiselinom, sipan u zasiüeni vodeni amonijum hlorid/amonijak (9/1 v/v rastvor) i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene i koncentrovanepod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient cikloheksan / etil acetat od 100/0 do 40/60).

Prinos: 736 mg (36% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 326 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.80 min.

Primer 47

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-hloropiridin-2-karbonitril

1

47.147.2 Ex.47

47.2 3-hloro-6-(hloromagnesio) piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 46 dobijen polazeüi od 3-hloro-6-jodopiridin-2-karbonitrila 47.1 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70ºC.

Finalni korak (primer 47)

Analogno primeru 46, dobijen polazeüi od 3-hloro-6-(hloromagnesio) piridin-2-karbonitrila 47.2 i 7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil acetata E. Smeša je preþišüena sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient cikloheksan / etil acetat od 100/0 do 20/80).

Prinos: 49% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 301 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.85 min.

Primer 48

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-karbonitril

48.3 48.4Ex. 48

48.4 6-(hloromagnesio)-3-(trifluorometil) piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 46 dobijen polazeüi od 6-Jodo-(3-trifluorometil) piridin-2-karbonitrila 48.3 i izopropilmagnezijum hlorid litijumhlorid kompleksa (1.3 M rastvor) na -70ºC.

Finalni korak (primer 48)

Analogno to primer 46 dobijen by starting izmeÿu 6-(hloromagnesio)-3-(trifluorometil)-piridin-2-karbonitril 48.4 i 7-amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-6-ilmetil acetate E. The smeša is preþišüen by flash kolona chromatografy on silica gel (using a solvent gradient izmeÿu cikloheksane/etil acetate 100/0 to 20/80).

Prinos: 73% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

2

Primer 49

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-trifluoro metilpiridin-2-il]-2-metil-propan-1-one

Analogno primeru 48 dobijen polazeüi od primera 48 kada 1.5 ekvivalenti Grignard reagens su korišüeni i litijum bis(trimetilsilil) amid nije dodat u reakcionu smešu. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 20% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 380 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

Primer 50

6-[4-hloro-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-7-amin

50.150.2 Ex. 50

Analogno primeru 46, dobijen polazeüi od 4-hloro-2-jodo-5-(trifluorometil) pirimidina 50.1 i 7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil acetata E. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 6% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 345 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.94 min.

Primer 51

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-4-karbonitril

51.151.2 Ex. 51

Analogno primeru 46, dobijen polazeüi od 2-jodopirimidin-4-karbonitrila 51.1 i 7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil acetata E. Smeša je preþišüena sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu (koristeüi rastvaraþ gradient od cikloheksan / etil acetat 100/0 do 20/80).

Prinos: 10% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 268 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.73 min.

Primer 52

5-Metil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

52.1 Ex.52

52.1 4-(6-Trifluorometil-piridin-2-il)-butan-2-on

Smeša komercijalno dostupna (Frontier) 2-(hlorometil)-6-(trifluorometil) piridin (1.00 g, 5.11 mmol), acetil aceton (0.53 mL, 5.11 mmol) i kalijum karbonat (710 mg, 5.11 mmol) u 25 mL metanola je mešana na 80°C 18 sati. Dodata je voda i proizvod je ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen sa hromatografijom na silik agelu (eluent: petrol etar / etil acetat 100/0 -> 85/15) Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 192 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.94 min.

Finalni korak (primer 52)

Pod atmosferom azota komercijalno dodstupan 4-amino-1,2,5-oksadiazole-3-karbonitril (ABCR) (45.0 mg, 0.41 mmol) i 4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-butan-2-on 52.1 (88.79 mg, 0.41 mmol) su rastvorenu u 2.0 mL toluena. Tin(IV)hlorid (0.10 mL, 0.82 mmol) je dodata i

4

smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša je mešana na 110°C 18 sati. ývrsta supstanca je filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina). Prinos: 6 mg (5% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 310 [M+H]<+>

HPLC (Metod 2): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 53

5-Metil-6-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

53.1 Ex.53

53.1 4-(6-Metil-piridin-2-il)-butan-2-on

Analogno intermedijeru 52.1, dobijen polazeüi od komercijalno dostupnog (BroadFarma) 2-(hlorometil)-6-(metil)piridina i acetil acetona. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: NH4OH).

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 164 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.73 min.

Finalni korak (primer 53)

Analogno Primeru 52, dobijen polazeüi od komercijalno dostupnog 4-amino-1,2,5-oksadiazole-3-karbonitrila (ABCR) i 4-(6-metil-piridin-2-il)-butan-2-ona 53.1. Smeša je mešana na refluksu 1 sat. Talog je prikupljen putem filtracije i suspendovan u 1 M rastvoru natrijum hidroksida. Suspenzija je ektrakovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen saRP-HPLC (modifier: NH4OH). Prinos: 4% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 256 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 54

Metilamid 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilne kiseline

54.1 Metil estar 6-(3-Okso-butil)-piridin-2-karboksilne kiseline

Analogno intermedijeru 52.1 dobijen polazeüi od komercijalno dostupnog (Activate) metil estra 6-bromometil-piridin-2-karboksilne kiseline i acetil acetona.

Prinos: 32% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 208 [M]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.74 min.

54.2 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilna kiselina

Komercijalno dostupan 4-Amino-1,2,5-oksadiazole-3-karbonitril (ABCR) (303 mg, 2.76 mmol) i metil estar 6-(3-Okso-butil)-piridin-2-karboksilne kiseline 54.1 (571 mg, 2.76 mmol) su rastvoreni u 20 mL toluena. Tin(IV)hlorid (0.65 mL, 5.51 mmol) je dodat i the smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i potom 19 sati na refluksu. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan u metanol. Vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat i kalajne soli su filtrirane. Filtrat je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 170 mg (22% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 286 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.61 min.

Finalni korak (primer 54)

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilna kiselina 54.2 (50.0 mg, 0.18 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronium heksafluoro-fosfat (73.3 mg, 0.19 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (70 µL, 0.39 mmol) u 0.5 mL N,N-dimetilformamidu su mešani na sobnoj temperaturi 15 minuta. Metil amin (2 M rastvor u tetrahidrofuranu; 0.18 mL, 0.35 mmol) je dodata i smeša je mešana nasobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je razblažena sa metanolom, zakišeljena sa trifluorosirüetnom kiselinom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina). Proizvod je dobijen posle drugog preþišüavanja sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 21 mg (40% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 299 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.73 min.

Primer 55

Dimetilamid 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilne kiseline

Dobijen polazeüi od 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilne kiseline 54.2 i dimetil amina (2 M rastvor u tetrahidrofuranu).

Prinos: 5.5 mg (10% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 313 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.72 min.

Finalni korak (primer 56)

Amid 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilne kiseline

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karboksilna kiselina 54.2 (320 mg, 1.1 mmol) je sipana u 5 mL N,N-dimetilformamid i N,N’-karbonildiimidazol (190 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlaÿena do 0ºC pre nego što je dodat amonijak (32% vodeni rastvor, 1.9 mL). Smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 130 mg (41% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 285 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.63 min.

Ex.3 Examples 57-62

Primer 57

6-(6-Furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 3) (50.0 mg, 0.18 mmol), 2-Furanborna kiselina (30.4 mg, 0.27 mmol), kalijum karbonate (2 M vodeni rastvor, 200 µL, 0.40 mmol) i 1,1’-bis(di-tert-butilfosfino) ferocen paladijum dihlorid (35.5 mg, 54.4 µmol) su rastvoreni u 2.0 mL dioksana. Smeša je mešana na 100°C 1 sat. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 8 mg (14% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 308 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.92 min.

Primer 58

5-metil-6-[(piridin-2-il)metil]-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

Dobijen kao sporedni proizvid kada se sintetizuje Primer 57. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 16 mg (37% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 242 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.72 min.

Primer 59

5-Metil-6-[6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 3) i pinakol estra (1-Metil-1H-imidazol-5-il) borne kiseline. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 15 mg (25% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.76 min.

Primer 60

6-[6-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 3) i 3,5-Dimetil-4-izoksazolborne kiseline. Smeša je filtrirana preko silika gela i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 28 mg (47% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 337 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 61

5-Metil-6-[6-(1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 3) i 1-Metil-3-trifluorometilpirazole-4-borne kiseline. Smeša je filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 14 mg (39% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 390 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 62

5-Metil-6-[6-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 3) i pinakol estra 3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-4-borne kiseline. Smeša je zasutavljena sa metanolom, filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 61 mg (90% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 376 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.86 min.

<Ex. 3>Examples 63-64

Primer 63

2-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-il]-2-metilpropionitril

6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 3) (50.00 mg, 0.181 mmol), izobutironitril (0.100 mg, 1.447 mmol) i natrijum bis(trimetilsilil)amid 1 M rastvor u THF (0.500 ml, 0.50 mmol) su rastvoreni u 1.0 mL tetrahidrofuranu. Smeša je mešana na 100°C 15 minuta u mikrotalasnoj. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 21 mg (37% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 309 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 64

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-il]-ciklopentankarbonitril

Analogno primeru 63, dobijen polazeüi od 6-(6-Hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 3) i ciklopentanekarbonitrila.

Prinos: 34% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

1

65.2 Examples 65-69

65.1 6-[5-Bromo-6-(2,4-dimetoksi-benzilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i 2,4-dimetoksi-benzilamina koristeüi diizopropil etilamin umesto kalijum fluoride. Mešana 18 sati na 120°C i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 0.15 g (58% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 484, 486 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 1.07 min.

65.2 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin U 6-[5-Bromo-6-(2,4-dimetoksi-benzilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]-oksadiazolo-[3,4-b]-piridin-7-ilamin 65.1 (0.271 g, 0.558 mmol) u 10 mL dihlorometana, je dodata 2.0 mL trifluorosirüetna kiselina. Smeša je mešana 18h, podeljen izmeÿu zasiüenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlorometana. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrakovana sa dihlorometanom. Kombinovana organske faze su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom.

Prinos: 0.20 g (107% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 334, 336 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.83 min

Finalni korak (primer 65)

6-[6-Amino-5-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

1 1

Dobijen polazeüi od 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina 65.2 i 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidro-4H-pirolo [1,2-b]pirazola. Smeša je filtrirana preko silika gela i isprana sa etil acetatom. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 15 mg (34% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 363 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.81 min.

Primer 66

6-[6-Amino-5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina 65.2 i pinakol estra 3,5-dimetilizoksazole-4-borne kiseline i dodatnog metanola. Smeša je filtrirana preko silika gela i siprana sa etil acetatom. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 18 mg (43% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 352 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 67

6-(6-Amino-5-tiazol-5-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina 65.2 i 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-tiazola. Smeša je filtrirana preko silik agela i isprana sa etil acetatom. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

1 2

Prinos: 12 mg (29% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 340 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.63 min.

Primer 68

6-[6-Amino-5-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina 65.2 i 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola i dodatnog metanola. Smeša je filtrirana preko silika gela i isprana sa etil acetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina). Ostatak je razblažen u acetonitrilu, baziran sa trietilaminom i preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 8 mg (24% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 351 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 69

6-(6-Amino-5-pirazin-2-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen polazeüi od 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina 65.2 i pinkaol estra pirazin-2-borne kiseline i dodatnog metanola. Smeša je razblažena sa metanolom, filtrirana preko silika gela i preþišüena sa RP-HPLC (modifier amonijum hidroksid).

Prinos: 9 mg (22% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.79 min.

1

Primer 70

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-difluoro metoksipiridin-2-karbonitril

6-(6-Bromo-5-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 15) (45.0 mg, 0.12 mmol) je rastvoren u 1.0 mL of N,N-dimetilformamidu. Bis(difenilfosfino)ferocen (6.48 mg, 0.01 mmol) i zink cijanid (14.9 mg, 0.13 mmol) su dodati i argon je propušten kroz reakcionu smešu 10 minuta.

(Tris(dibenzilideneacetone)dipaladijum(0) (5.35 mg, 0.01 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 120°C 10 minuta. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 25 mg (64% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 333 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 71

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 70 dobijen polazeüi od 6-(5,6-Dibromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 21) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 30% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 345, 347 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.80 min.

Primer 72

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotino nitril

1 4

Dobijen analogno primeru 70 polazeüi od 6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 89% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 285 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.74 min.

Primer 73

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-difluoro metoksinikotinonitril

Dobijen analogno primeru 70 polazeüi od 6-(5-Bromo-6-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 23) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 7% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 333 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 74

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-trifluorometilnikotinonitril

Dobijen analogno primeru 70 dobijen polazeüi od 6-(5-Bromo-4-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 32) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 62% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 335 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 75

1

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-karbonitril

Dobijen analogno primeru 70 dobijen polazeüi od 6-[4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amina (primer 50) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 23% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 336 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 76

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) piridin-3,4-dikarbonitril

Dobijen analogno primeru 70 dobijen polazeüi od 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-5-bromopiridin-4-karbonitrila (primer 27) i cink cijanida. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 76% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 292 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.78 min.

Examples 83-84

1

Primer 77

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitril

Dobijen analogno primeru 70 polazeüi od 6-[(5-bromopirimidin-2-il) metil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amina (primer 31) i cink cijanida. Reakciona smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 87% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 268 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.71 min.

Primer 78

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil) pirimidin-5-karbonitril

Dobijen analogno primeru 165 dobijen polazeüi od 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitrila (primer 77) i cink trifluoro metansulfinata. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 13% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 336 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 79

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-(difluorometil) pirimidin-5-karbonitril

Dobijen analogno primeru 165 polazeüi od 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitrila (primer 77) i cink difluorometan sulfinata. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 12% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 318 [M+H]<+>

1

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.81 min.

Primer 80

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-(oksolan-3-il) pirimidin-5-karbonitril

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitril (primer 77) (25.0 mg, 0.09 mmol) je dodat u smešu 1.5 mL dietilkarbonata i 1.0 mL vode. Natrijum oksolan-3-sulfinat (44.4 mg, 0.28 mmol) je dodat i smeša je ohlaÿena u ledenom kupatilu.2-metil-prop-2-il-hidroperoksid (64.1 µL, 0.47 mmol) je dodat polako. Smeša je mešana na 90°C 1 sat.

Prinos: 8 mg (25% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 338 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.75 min.

Primer 81

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-metilpirimidin-5-karbonitril

Analogno primeru 80 dobijen kao nusproizvod polazeüi od 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitrila (primer 77) i natrijum trifluorometansulfinata. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluorosirüetna kiselina) Prinos: 15% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 282 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.69 min.

Primer 82

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-4-(1,1-difluoroetil) pirimidin-5-karbonitril

1

Analogno primeru 80 dobijen polazeüi od 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil) pirimidin-5-karbonitrila (primer 77) i natrijum 1,1-difluoroetan-1-sulfinata. Prinos: 36% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 332 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 83

6-[5-bromo-4-(trifluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b] piridin-7-amin

Analogno primeru 80 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 31) i cink trifluorometansulfinata. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 45% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 389, 391 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.96 min.

Primer 84

6-[5-bromo-4-(difluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

Analogno primeru 80 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 31) i cink difluorometansulfinata. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 29% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 371, 373 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

1

Primer 85

6-(6-Metanesulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 16) (200 mg, 0.70 mmol) je rastvoren u 10 mL dihlorometana.3-hloroperoksibenzoeva kiselina (274.5 mg, 1.60 mmol) je dodata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 75 mg (35% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 304 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.65 min.

Primer 86

6-(6-Metanesulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 85 dobijen polazeüi od 5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 16) i 3-hloroperoksibenzoeve kiseline. Reakciona smeša je koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 33% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 320 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.68 min.

Primer 87

6-(5-Metanesulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 85 dobijen polazeüi od 5-metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 44) i 3-hloroperoksibenzoeve kiseline. Smeša je koncentrovana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 54% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 304 [M+H]<+>

11

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.60 min.

Primer 88

6-(5-Metanesulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Prinos: 38% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 320 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.65 min.

Primer 89

Amid 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-trifluoro metilpiridin-2-karboksilne kiseline

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-trifluorometil-piridin-2-karbonitril (primer 48) (50.0 mg, 0.15 mmol) i natrijum hidroksid (2.0 mL, 34.7 mmol) su rastvoreni u 2.0 mL etanola i reakciona smeša je mešana na 50°C 2 sati. Reakciona smeša je ohlaÿena do sobne temperature, zakišeljena sa 4 M hlorvodoniþnom kiselinom (74.8 µL, 0.30 mmol) i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 14 mg (26% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 353 [M+H]<+>

HPLC (Metod 3): Vreme retencije = 0.72 min.

Primer 90

Amid 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-difluoro metoksipiridin-2-karboksilne kiseline

Analogno primeru 89 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-difluorometoksi-piridin-2-karbonitrila (primer 70). Smeša je preþišüena bez dodatne hlorovodoniþne kiseline sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 50% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 351 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.72 min.

Ex.22 (Y= F) Examples 91-102

Ex.19 (Y= Cl)

Primer 91

6-[5-Bromo-6-(3,3,3-trifluoro-propoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 22) (45.0 mg, 0.13 mmol), 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol (151.8 mg, 1.33 mmol) ) i cezijum karbonat (108.4 mg, 0.33 mmol) su rastvoreni u 1.0 mL tetrahidrofurana i mešana na 120°C 15 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 36 mg (62% teoretski)

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.89 min.; m/z = 431, 433 [M+H]<+>

Primer 92

6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 22) i 2,2-difluoro-etanol.

Prinos: 103% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.82 min.; m/z = 399, 401 [M+H]<+>

Primer 93

6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-ciklopropilmetoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i (2,2-difluorociklopropil) metanola.

Prinos: 68% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.88 min.; m/z = 425, 427 [M+H]<+>

Primer 94

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-iloksi]-2-metil-propan-2-ol

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i 2-metil-propan-1,2-diola.

Prinos: 47% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.76 min.; m/z = 409, 411 [M+H]<+>

Primer 95

6-[5-Bromo-6-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

11

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i 3-metil-3-oksetanemetanola.

Prinos: 63% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.81 min.; m/z = 420, 422 [M+H]<+>

Primer 96

6-[5-Bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (primer 22) i 2,2,2-trifluoro-etanola.

Prinos: 74% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.87 min.; m/z = 417, 419 [M+H]<+>

Primer 97

6-(5-Bromo-6-metoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i metanola, koristeüi N-metil-2-pirolidon umesto tetrahidrofuran kao rastvaraþ.

Prinos: 70% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.83 min.; m/z = 350, 352 [M+H]<+>

Primer 98

6-[5-Bromo-6-(oksetan-3-iloksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i oksetan-3-ola.

Prinos: 15% teoretski

HPLC (Metod 10): Vreme retencije = 0.82 min.; m/z = 392, 394 [M+H]<+>

Primer 99

6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-propoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i 2,2-difluoro-propan-1-ola.

Prinos: 87% teoretski

HPLC (Metod 10): Vreme retencije = 0.97 min.; 414, 416 [M+H]<+>

Primer 100

6-[5-Bromo-6-(2-fluoro-etoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (primer 22) i 2-fluoro-etanola.

Prinos: 62% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.95 min.; m/z = 382, 384 [M+H]<+>

Primer 101

6-[5-Bromo-6-(3-fluoro-propoksi)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22) i 3-fluoro-propan-1-ola.

Prinos: 36% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 1.00 min.; m/z = 396, 398 [M+H]<+>

Primer 102

6-(5-Bromo-6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

11

6-(5-Bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (40,00 mg; 0,113 mmol) (primer 19) i natrijum metanetiolat (11,860 mg; 0.170 mmol) rastvoreni u 2 ml tetrahidrofuran / dimetil formamid =1/1. Mešan na 120°C 18 sati. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 9 mg (21% teoretski)

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.96 min.; m/z = 366, 368 [M+H]<+>

Ex.72 Examples 103-113

Primer 103

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2,2-difluoropropoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 2,2-difluoro-propan-1-ola.

Prinos: 43% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 361 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.90 min.

Primer 104

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(oksetan-3-iloksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i oksetan-3-ola.

Prinos: 55% teoretski

11

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 339 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.79 min.

Primer 105

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 2-metil-propane-1,2-diola.

Prinos: 49% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 355 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 106

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2-fluoro-etoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 2-fluoro-etanola.

Prinos: 50% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 329 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.84 min.

Primer 107

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 2,2,2-trifluoro-etanola.

Prinos: 46% teoretski

11

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 365 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 108

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3-fluoro-propoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 3-fluoro-propan-1-ola.

Prinos: 28% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 343 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Primer 109

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2,2-difluoro-etoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 2,2-difluoro-etanola.

Prinos: 49% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 347 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 110

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 3,3,3-trifluoro-propan-1-ola.

Prinos: 37% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 379 [M+H]<+>

11

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.94 min.

Primer 111

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3-metil-oksetan-3-ilmetoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i 3-metil-3-oksetane-metanola.

Prinos: 51% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 367 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.85 min.

Primer 112

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2,2-difluorociklopropilmetoksi)-nikotinonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72) i (2,2-difluorociklopropil)-metanola.

Prinos: 54% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 373 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 113

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitril (primer 72) i 3,3,3-trifluoro-propan-1-ol.

Prinos: 60% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 283 [M+H]<+>

11

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.52 min.

Ex.25 Examples 114-118

Primer 114

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2,2,2-trifluoro-etanola. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 58% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 365 [M+H]<+>

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.90 min.

Primer 115

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2-fluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2-fluoro-etanola. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: trifluoroacetic kiselina).

Prinos: 50% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 329 [M+H]<+>

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.78 min.

Primer 116

12

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2,2-difluoro-etoksi)-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2,2-difluoro-etanola.

Prinos: 21% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 347 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.71 min.

Primer 117

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-iloksi)-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2-metil-2H-pirazol-3-ola.

Prinos: 51% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 363 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 118

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fenoksi-piridin-2-karbonitril

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i fenola.

Prinos: 33% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 359 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.99 min.

Ex. 120 FF

Primer 119

6-(6-Amino-5-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

6-(6-Bromo-5-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin (primer 15) (50.00 mg, 0.129 mmol), 2,4-dimetoksi-benzilamin (86.601 mg, 0.518 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (67.190 µL, 0.388 mmol) u 2 mL dimetilsulfoksida su mešani na 120°C 18 sati. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid). Ostatak je rastvoren u 2 mL dihlorometanu, zakišeljen sa 0.50 mL trifluorosirüetne kiseline, mešan na sobnoj temperaturi 3 h i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Prinos: 24 mg (35% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 323 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.60 min.

Primer 120

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-difluoro metoksi-1H-piridin-2-on

Analogno primeru 91 dobijen polazeüi od 6-(6-bromo-5-difluorometoksi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 15) i 3,3,3-trifluoro-propan-1-ola. Prinos: 38% teoretski

Masena spektrometrija (ESI-): m/z = 324 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.63 min.

Ex.19 Examples 121-134

Primer 121

6-{5-Bromo-6-[(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-piridin-2-ilmetil}-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

6-(5-Bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin (primer 19) (30.00 mg, 0.085 mmol), C-(3-metil-oksetan-3-il)-metilamin (128.36 mg, 0.001 mol) i kalijum fluoride (24.578 mg, 0.423 mmol) su rastvoreni u 3 mL N-metil-2-pirolidinona i mešani 3 sata na 150°C. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid). Prinos: 53% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 419, 421 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.95 min.

Primer 122

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-3-metil-azetidin-3-ol

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (primer 19) i 3-metil-3-azetidinola koristeüi trietilamin i acetonitril umesto kalijum fluorida i N-metil-2-pirolidinona.

12

Prinos: 39% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 405, 407 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.92 min.

Primer 123

6-(5-Bromo-6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i morfolina.

Prinos: 78% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 405, 407 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.96 min.

Primer 124

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetil-propionamid

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i 3-amino-2,2-dimetil-propionamida. Prinos: 32% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 434, 436 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 125

6-(5-Bromo-6-ciklopropilamino-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i ciklopropilamina.

Prinos: 30% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 375, 377 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 1.03 min.

Primer 126

6-{5-Bromo-6-[(3-metil-tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]-piridin-2-ilmetil}-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i C-(3-metil-tetrahidro-furan-3-il)metilamina.

Prinos: 71% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 433, 435 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.95 min.

Primer 127

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetil-propionitril

Dobijen analogno primerz 121 dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i 3-amino-2,2-dimetilpropionitrila.

Prinos: 12% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 416, 418 [M+H]<+>

HPLC (Metod 4): Vreme retencije = 0.90 min.

12

Primer 128

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-ciklobutilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19), 3,3-difluoro-ciklobutilamina i additional trietilamina. Mešana 5 sati na 150°C, zaustavljena sa metanolom, filtriran i preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 10% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 425, 427 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.98 min.

Primer 129

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (primer 19), 3,3-difluoroazetidine hidrohlorida i dodatnog trietilamina. Mešani 5 sati na150°C, zaustavljen sa metanolom, filtriran i preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 26% teoretski

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.88 min., m/z = 410, 412 [M+H]<+>

Primer 130

6-[5-Bromo-6-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

12

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i soli 2-oksa-6-aza-spiro[3,3] heptane oksalne kiseline koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 120°C, ohlaÿena do sobne temperature, razblažena sa metanolom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 47% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min., m/z = 416, 418 [M+H]<+>

Primer 131

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-[1,4]diazepan-5-on

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i [1,4]diazepam-5-ona koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 46% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min., m/z = 433, 435 [M+H]<+>

Primer 132

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19), 3,3-Difluoro-pirolidin hidrohlorne soli i dodatnog diizopropiletilamina.

Prinos: 19% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 1.04 min., m/z = 424, 426 [M+H]<+>

Primer 133

6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-propilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

12

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19) i 3,3-difluoro-propilamin hidrohloridne soli. Mešana 18 sati na 150°C, zaustavljana sa metanolom, filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 17% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.98 min., m/z = 412, 414 [M+H]<+>

Primer 134

6-[5-Bromo-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(5-bromo-6-hloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 19), 3,3,3-trifluoro-propilamin hidrohloridne soli i dodatnog diizopropiletilamina. Mešan 1 sat na 150°C, zaustavljen sa metanolom, filtriran i preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 11% teoretski

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min., m/z = 430, 432 [M+H]<+>

<Ex. 24>Examples 135-149

Primer 135

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-[(3-metil-oksetan-3-ilmetil)-amino]-nikotinonitril

12

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i C-(3-metil-oksetan-3-il)-metilamina.

Prinos: 38% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 366 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 136

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-morfolin-4-ilnikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i morfolina.

Prinos: 41% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 352 [M+H]<+>

HPLC (Metod 10): Vreme retencije = 0.68 min.

Primer 137

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2-oksa-6-aza-spiro [3.3] hept-6-il)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i soli 2-oksa-6-aza-spiro [3,3] heptan oksalne kiseline koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 58% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 364 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

12

Primer 138

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i 3-metil-3-azetidinola koristeüi trietilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 72% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 352 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 139

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-ciklopropil aminonikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i ciklopropilamina.

Prinos: 27% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 140

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluorociklobutilamino)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i 3,3-difluoro-ciklobutilamina koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 67% teoretski

1

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 372 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

Primer 141

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(5-okso-[1,4] diazepan-1-il)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i [1,4]diazepam-5-ona koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluoride.

Prinos: 68% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 379 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.74 min.

Primer 142

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i 3,3-Difluoro-azetidin hidrohlorne soli koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 63% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 358 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 143

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-nikotinonitril

1 1

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24), 3,3-Difluoro-pirolidin hidrohlorida i dodatnog diizopropiletilamina.

Prinos: 69% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 372 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

Primer 144

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3,3-difluoropropilamino)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24), 3,3-difluoro-propilamin hidrohloridne soli i diizopropiletilamina. Mešana 30 minuta na 150°C zaustavljena sa metanolom, filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 85% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 360 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 145

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24), 3,3,3-trifluoro-propilamin hidrohloridne soli i dodatnog diizopropiletilamina.

Prinos: 77% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 378 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.91 min.

Primer 146

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(2-cijano-2,2-dimetiletilamino)-nikotinonitril

1 2

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i 3-amino-2,2-dimetil-propionitrila. Prinos: 37% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 363 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 147

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-[(3-metil-tetrahidrofuran-3-ilmetil)-amino]-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i C-(3-metil-tetrahidro-furan-3-il)-metilamina.

Prinos: 60% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 380 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

Primer 148

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-cijano-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetil-propionamid

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24) i 3-Amino-2,2-dimetil-propionamida. Prinos: 68% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 381 [M+H]<+>

1

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.79 min.

Primer 149

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-(3-fluoropropilamino)-nikotinonitril

Dobijen analogno primeru 121 dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-hloro-nikotinonitrila (primer 24), 3-Fluoro-propilamin hidrohloridne soli i dodatnog diizopropiletilamina. Mešana 30 minuta na 150°C, zaustavljena sa metanolom, filtrirana i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 75% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 342 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.89 min.

Ex.25 Examples 150-157

Primer 150

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 3,3-difluoro-pirolidin hidrohlorne soli koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 39% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 372 [M+H]<+>

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.74 min.

1 4

Primer 151

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 3,3-difluoro-azetidin hidrohlorne soli koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 38% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 358 [M+H]<+>

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.72 min.

Primer 152

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-morfolin-4-il-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i morfolina koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 35% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 352 [M+H]<+>

HPLC (Metod 5): Vreme retencije = 0.64 min.

Primer 153

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2-fluoro-etilamino)-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2-fluoro-etilamin hidrohlorne soli koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

1

Prinos: 31% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 328 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 154

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(2,2-difluoroetilamino)-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 2,2-difluoro-etilamina koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 17% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 346 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.86 min.

Primer 155

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(4-fluoro-pirazol-1-il)-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 4-fluoro-1H-pirazola koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 28% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 351 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.87 min.

Primer 156

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-piridin-2-karbonitril

1

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 3-trifluorometil-1H-pirazola koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 18% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 401 [M+H]<+>

HPLC (Metod 13): Vreme retencije = 0.65 min.

Primer 157

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-pirazol-1-il-piridin-2-karbonitril

Dobijen analogno primeru 121 polazeüi od 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-fluoro-piridin-2-karbonitrila (primer 25) i 1H-pirazola koristeüi diizopropiletilamin umesto kalijum fluorida.

Prinos: 31% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 333 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.83 min.

Primer 158

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2,3-dikarbonitril

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitril (primer 72) (150.00 mg, 0.528 mmol) i kalijum cijanide (51.543 mg, 0.792 mmol) su rastvoreni u 4 mL dimetil sulfoksida i mešani na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je ekstrakovana sa etil acetatom i isprana sa polu zasiüenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa hromatopgrafijom na silika

1

gelu (eluent: cikloheksan / etil acetat 100/0 -> 45/65). Proizvod je kristalisa iz etil acetat / cikloheksan = 1/1 i prikupljen sa filtracijom.

Prinos: 72% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 292 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.80 min.

Primer 159

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-metansulfonil-piridin-2-ol

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin (primer 22) (50.00 mg, 0.148 mmol) i natrijum metanesulfinat (15.096 mg, 0.148 mmol) su rastvoreni u 0.909 mL dimetil sulfoksidu i mešani 1 sat na 100°C u mikrotalasnoj rerni.

Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 8 mg (16% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 336 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.55 min.

Primer 160

6-(5,6-Bis-metanesulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

Analogno primeru 159, dobijen polazeüi od 6-(5-bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 22).

Prinos: 13% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 398 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.63 min.

Primer 161

6-(5-Bromo-6-metanesulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamin

1

Prinos: 8% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 398, 399, 401 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.71 min.

Primer 162

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-metanesulfonilnikotinonitril

Analogno primeru 159, dobijen polazeüi od 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-2-fluoro-nikotinonitrila (primer 72).

Prinos: 24 mg (39% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 345 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.70 min.

Primer 163

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-3-bromo-1H-piridin-2-on

6-(5-Bromo-6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin (primer 22) (50.00 mg, 0.148 mmol) i kalijum hidroksid (5 M vodeni rastvor) (0.10 ml, 0.35 mmol) su rastvoreni u 1.0 mL dimetil sulfoksida i mešani 5 minuta na 120°C. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 36 mg (72% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 336, 338 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.61 min.

Primer 164

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-piridin-2-karbonitril

1

G 164.1 164.2<Ex. 164>164.1 N'-(6-Jodo-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-il)-N,N-dimetil-formamidin 6-Jodo-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamin G (3.50 g, 12.7 mmol) je rastvoren u 35 mL N,N-dimetilformamida i N,N-dimetilformamide dimetil acetal (2.04 ml, 15.2 mmol) je dodat n asobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 sat, razblažena sa dietil etrom i proizvod je prikupljen sa filtracijom.

Prinos: 2.57 g (61% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 332 [M+H]<+>

HPLC (Metod 12): Vreme retencije = 0.95 min.

164.2 N'-[6-(6-Cijano-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-il]-N,N-dimetil-formamidin

N'-(6-Jodo-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-il)-N,N-dimetil-formamidin 164.1 (100 mg, 0.302 mmol) i litijum acetilacetonate (3 mg, 0.030 mmol) su rastvoreni u 0.50 mL N-metil-2-pirolidona. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C, diizopropilcink rastvor (1 M rastvor u toluenu, 0.166 ml, 0.166 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. [1,1’-bis(di-tert-butilfosfino)-ferrocene]paladijum (II) dihlorid (19 mg, 0.030 mmol) i 6-Bromometil-piridin-2-karbonitril (kupljen od ABCR GmbH & Co. KG) (89 mg, 0.453 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana na 80°C 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, filtrirana preko aloksa, koncentrovana pod sniženim pritiskom i preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

Prinos: 21 mg (21% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 322 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.93 min.

Finalni korak (primer 164)

U N'-[6-(6-Cijano-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo-[3,4-b]piridin-7-il]-N,N-dimetilformamidin 164.2 (20.00 mg, 0.062 mmol) u 10 mL metanola je dodata 1.0 mL konc. hlorovodoniþna kiselina i reakciona smeša je mešana 2 sata na 60°C. Smeša je sipana polako u zasiüeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrakovana sa etil acetatom. Organske faze su osušene, koncentrovane pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid).

14

Prinos: 11 mg (70% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 267 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.75 min.

Primer 165

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-6-ilmetil)-6-(difluorometil) pirimidin-4-karbonitril

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oksadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidin-4-karbonitril (primer 51) (160 mg, 0.60 mmol) je rastvoren u 6.0 mL dihlorometana i 2.0 mL vode i cink difluorometansulfinat (0.48 g, 1.62 mmol) je dodat. Trifluorosirüetna kiselina (0.05 mL, 0.62 mmol) i 2-metil-prop-2-il-hidroperoksid (0.39 g, 2.99 mmol) su dodati i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvaraþ je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je preþišüen sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

Prinos: 6.0 mg (3% teoretski)

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 318 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.82 min.

Primer 166

6-[5-hloro-4-(difluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

i

Primer 167

6-[5-hloro-4,6-bis (difluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin

Analogno primeru 80 dobijen polazeüi od 6-(5-hloro-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina (primer 30) i cink difluorometanesulfinat. Smeša je preþišüena sa RP-HPLC (modifier: amonijum hidroksid)

6-[5-hloro-4-(difluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin:

Prinos: 28% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 327 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.88 min.

6-[5-hloro-4,6-bis (difluorometil) pirimidin-2-il] metil-5-metil-[1,2,5] oksadiazolo [3,4-b] piridin-7-amin:

Prinos: 11% teoretski

Masena spektrometrija (ESI<+>): m/z = 377 [M+H]<+>

HPLC (Metod 1): Vreme retencije = 0.94 min.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule

Pri þemu X je CH ili N; R<1>je odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od CH3, -CH2OH i Cl; R<2>je nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, I, CN, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, OH, -O-(C1-6-alkil), -O-(C3-7-cikloalkil), -O-(C1-3-alkil)-(C3-7-cikloalkil), -O-heterociklil, -O-(C1-3-alkil)-heterociklil, -O-aril, -O-heteroaril, -S-(C1-3-alkil), -SO-(C1-3-alkil), -SO2-(C1-3-alkil), -NH2, -NH-(C1-6-alkil), -NH-(C3-6-cikloalkil), -NH-(C1-3-alkil)-heterociklil, -NH-(C1-6-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-N(C1-3-alkil)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), -C1-3-alkil-C(=O)-O-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i OH, i pri þemu svaka heterociklil grupa je odabrana izmeÿu mono- ili spirocikliþne 4-7-þlane cikloalkil grupe, gde su 1, 2 ili 3 CH2-grupe nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, NH ili C=O, i pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu F, OH i C1-3-alkil, pri þemu svaka aril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od fenila i naftila, i pri þemu svaka heteroaril gruap je odabrana izmeÿu 5-þlanog aromatiþnog cikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrani izmeÿu N, O i S ili izmeÿu 6-þlanog aromatiþmpg cikla koji sadrži 1 ili 2 N, i pri þemu svaka aril ili heteroaril grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i C1-3-alkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više F; ili, ako su dve grupe R<2>vezane za susedne C atome piridinske ili pirimidinske grupe, one mogu biti vezane jedna za drugu i zajedno da obrazuju –O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- ili –O-CH2-CH2-CH2-O- most, na kome 1 ili 2 H atoma mogu biti zamenjena sa F ili C1-3-alkilom; i n je 1, 2 ili 3; pri þemu svaka od gore navedenih alkil grupa mogu biti supstituisane sa jednim ili više F; ili njegova so.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri þemu R<1>je -CH3; i n je 1 ili 2; ili njegova so.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, pri þemu R<2>je nezavisan jedan od drugog odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, OH, -O-(C1-6-alkil), -O-(C1-3-alkil)-(C3-7-cikloalkil), -O-heterociklil, -O-(C1-3-alkil)-heterociklil, -O-aril, -O-heteroaril, -S-(C1-3-alkil), -SO2-(C1-3-alkil), -NH2, -NH-(C1-6-alkil), -NH-(C3-6-cikloalkil), -NH-(C1-3-alkil)-heterociklil, -NH-(C1-6-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), -C1-3-alkil-C(=O)-O-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CN i OH, i pri þemu svaka heterociklil grupa odabrana izmeÿu mono- ili spirocikliþne 4-7-þlane cikloalkil grupe, gde 1, 2 ili 3 CH2-grupe su nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, NH ili C=O, i pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedna od drugog odabrani izmeÿu F, OH i C1-3-alkil, pri þemu svaka aril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od fenila i naftila, i pri þemu svaka heteroaril grupa je odabrana izmeÿu 5-þlanog aromatiþnog cikla koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana izmeÿu N, O i S ili izmeÿu 6-þlanog aromatiþnog cikla koji sadrži 1 ili 2 N, i pri þemu svaka aril ili heteroaril grupa je opciono susptituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F i C1-3-alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više F; ili, ako su dve grupe R<2>vezane za susedne C atome piridinske ili pirimidinske grupe, one mogu biti vezane jedna za drugu i zajedno da obrazuju –O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- or –O-CH2-CH2-CH2-O- most; ili njegova so.
4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 3, pri þemu R<2>je nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, -O-(C1-4-alkil), -O-CH2-ciklopropil, -O-CH2-heterociklil, -O-phenil, -O-heteroaril, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1-4-alkil), -NH-(C3-5-cikloalkil), -NH-(CH2-heterociklil), -NH-(C1- 4-alkil)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -C(=O)-(C1-4-alkil), heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno susptituisana sa jednim ili tri F atoma ili sa jednim CN ili jednim OH, i pri þemu svaka heterociklil grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od oksetanil, tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, morpholinil i 1,4-diazepan-5-on, i 14 pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabrani izmeÿu F, OH i CH3, pri þemu svaka heteroaril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od furanil, isoksazolil, tiazolil i pirazolil, i pri þemu svaka heteroaril grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od F, CH3i CF3; i njegova so.
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 4, pri þemu R<2>je nezavisno jedan od drugog odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od F, Cl, Br, CN, CH3, C3-5-cikloalkil, -O-(C1-4-alkil), -O-CH2-heterociklil, -O-phenil, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1-4-alkil), -NH-(C3-5-cikloalkil), -NH-(CH2-heterociklil), -NH-(C1-4-alkil)-C(=O)-NH2, heterociklil, heteroaril i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri þemu svaka alkil ili cikloalkil grupa je opciono nezavisno susptituisana sa jednim ili tri F atoma ili sa jednim CN ili jednim OH, i pri þemu svaka heterociklil group grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od oksetanil, azetidinil, pirolidinil, morpholinil i 1,4-diazepan-5-on, i pri þemu svaka heterociklil grupa je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno jedan od drugog odabrani izmeÿu F, OH i CH3, and pri þemu svaka heteroaril grupa je odabrana izmeÿu grupe koja se sastoji od furanil i tiazolil; ili njegova so.
6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 5, pri þemu R<2>je nezavisno odabran izmeÿu grupe koja se sastoji od:

ili njegova so.
7. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva, pri þemu X je CH; ili njegova so.
8. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva, pri þemu X je N; ili njegova so.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu

14 Pri þemu R<1>je CH3; i R<2a>i R<2b>su svaki nezavisno odabrani izmeÿu grupe koja se sastoji od:

ili njegova so.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano izmeÿu: 14

14

ili njegova so.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
12. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
13. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je: 1
14. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
. 15. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
. 16. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
17. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
18. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je: 1 1
19. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
20 Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
. 21. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
22. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
23. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je: 1 2
24. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
25. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
26. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
27. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je:
28. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri þemu navedeno jedinjenje je: 1

.
29. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 28.
30. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.
31. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 28 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku leþenja gojaznosti, dijabetes melitusa tipa 2, insulinske rezistencije i / ili gojaznosti kod pacijenata koji pate od Prader-Willi-sindroma.
32. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 28 ili njena farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i / ili razblaživaþa.
33. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više zahteva od 1 do 28 ili njena farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više dodatnih terapeutskih agenasa, opciono sa jednim ili više inertnih nosaþa i / ili razblaživaþa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 4