[go: up one dir, main page]

RS61897B1 - Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi - Google Patents

Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Info

Publication number
RS61897B1
RS61897B1 RS20210657A RSP20210657A RS61897B1 RS 61897 B1 RS61897 B1 RS 61897B1 RS 20210657 A RS20210657 A RS 20210657A RS P20210657 A RSP20210657 A RS P20210657A RS 61897 B1 RS61897 B1 RS 61897B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
branched chain
linear
alkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
RS20210657A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Agustin Casimiro-Garcia
Ye Che
Jotham Wadsworth Coe
Mark Edward Flanagan
Adam Matthew Gilbert
Matthew Merrill Hayward
Jonathan David Langille
Justin Ian Montgomery
Jean-Baptiste Telliez
Atli Thorarensen
Rayomand Jal Unwalla
John I Trujillo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52144776&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61897(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS61897B1 publication Critical patent/RS61897B1/sr
Publication of RS61897B9 publication Critical patent/RS61897B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Ovde su opisana farmaceutski aktivni heterociklični akrilamidi, inter alia, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[ 2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi i njihovi analozi. Takva jedinjenja su korisna za inhibiranje Janus Kinase (JAK). Ovaj pronalazak je usmeren na kombinacije koje sadrže takva jedinjenja.
[0007] OSNOVA PRONALASKA
[0009] Protein kinaze su familije enzima koje katalizuju fosforilaciju specifičnih ostataka u proteinima, široko klasifikovane u tirozin i serin/treonin kinaze. Neodgovarajuća aktivnost kinaze, koja je rezultat mutacije, prekomerne ekspresije, ili neodgovarajuće regulacije, disregulacije ili de-regulacije, kao i prekomerne ili premale proizvodnje faktora rasta ili citokina implicirana je u mnogim bolestima, uključujući, ali se ne ograničavajući na kancer, kardiovaskularne bolesti, alergije, astmu i druge respiratorne bolesti, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke poremećaje i neurološke i neurodegenerativne poremećaje kao što je Alzheimerova bolest. Neodgovarajuća aktivnost kinaze je okidač za različite biološke ćelijske odgovore, povezane sa rastom ćelija, diferencijacijom ćelije, preživljavanjem, apoptozom, mitogenezom, kontrolom ćelijskog ciklusa i mobilnošću ćelija impliciranih u prethodno pomenutim i povezanim bolestima.
[0010] [0003] Stoga, protein kinaze su se pojavile kao važna klasa enzima kao targeta za terapeutsku intervenciju. Naročito, JAK familija ćelijskih protein tirozin kinaza (JAK1, JAK2, JAK3, i Tyk2) igraju centralnu ulogu u citokinskoj signalizaciji (Kisseleva, et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka, et al. Genome Biology, 2004, 5, 253)). Nakon vezivanja za njihove receptore, citokini aktiviraju JAK koji zatim fosforiliše citokinski receptor, čime se stvaraju mesta za vezivanje signalinih molekula, naročito, članova familije prenosioca signala i aktivatora transkripcije (STAT) što na kraju dovodi do ekspresije gena. Poznato je da brojni citokini aktiviraju JAK familiju. Ovi citokini uključuju, IFN familiju (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), gp130 familija (IL- 6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23, IL-27 i IL-35), familija sa gamazajedničkim lancem (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, ), i IL-13, TLSP, IL-3 familija (IL-3, IL-5, GM-CSF), familija sa jednolančanim molekulima (EPO, GH, PRL, TPO), receptor tirozin kinaza (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), i G-protein vezani receptori (AT1).
[0011] Ostaje potreba za novim jedinjenjima koja efikasno i selektivno inhibiraju specifične JAK enzime, i naročito JAK3. JAK3 je član Janus familije protein kinaza sastavljenih od JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, i eksprimiran je u različitim nivoima u svima tkivima. Mnogi citokinski receptori vrše signalizaciju preko parova JAK kinaza u sledećeim kombinacijama: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 ili JAK2/JAK2. Studije na životinjama su pokazale da je JAK3 implicirana u razviće, fukcionisanje i homeostazu imunog sistema. Modulacija imune aktivnosti preko inhibicije aktivnosti JAK3 kinaze može se pokazati korisnom u tretmanu različitih imunih poremećaja (Murray, P.J. J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., et al., Gene, 285, 1-24 (2002); O’Shea, J. J., et al., Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)) uz izbegavanje JAK2 zavisne eritropoetin (EPO) i trombopoetin (TPO) signalizacije (Neubauer, H., et al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas, E., et al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
[0013] REZIME PRONALASKA
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
[0016]
[0018] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde je pomenuti alkil, aril i heteroaril nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabrtabih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0019] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0020] A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0021] R<0>, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>ili R<7>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<5>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>ili R<5>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0022] R<11>je vodonik ili deuterijum;
[0023] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0024] Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; jedna i samo jedna od tačkastih veza sa Z i Z’ čini prostu vezu, pri čemu je druga odsutna, i bilo koji Z je C kada tačkasta veza sa Z je prosta veza, i Z’ je N ili CR<16>; ili, Z je CR<16>ili N kada tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, i Z’ je C; gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0025] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)<s>--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)<n>-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)<s>--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, tačkasta veza sa Z je prosta veza, tačkasta veza sa Z’ je odsutna, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, tačkasta veza sa Z je odsutna, gde pomenuti Y koji je N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i,
[0026] n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2;
[0027] u farmaceutski prihvatljivom obliku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju sisarski imuni sistem ili koja su antiinflamatorna.
[0029] Ovde su takođe opisane:
[0031] farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema pronalasku;
[0032] postupke za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja izabranog od sledećih, reumatoidni artritis, miozitis, vaskulitis, pemfigus, bulozni pemfigoid, inflamatomo oboljenje creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, ili mastocitoza, Alzheimer-ova bolest, lupus, nefritis, sistemski eritematozni lupus, psorijaza, ekcemni dermatitis, pruritus i druga pruritna stanja, vitiligo, alopecija, autoimuni poremećaji tiroidee, multiple skleroza, teški depresivni poremećaj, alergija, astma, Sogren-ova bolest, Reiter-ov sindrom, pohmiozitis-dermatomiozitis, sistemske skleroze, poliarteritis nodoza, sindrom suvih očiju, Hašimotov tiroiditis, autoimuna hemolitična anemija, autoimuni gastrofični gastritis sa pernicioznom anemijom, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ova bolest, autoimuna trombocitopenija, simpatična oftalmija, mijastenija gravis, Graves-ova bolest, primarna bilijarna ciroza, hronični agresivni hepatitis, membranozna glomerulopatija, odbacivanje transplantiranih organa, graft protiv domaćina bolest, odbacivanje transplantiranih organa i ćelija kao što su koštana srž, hkavica, rožnjača, srce, međupršljenski disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišići, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevno, ili trahea, ili kseno transplantacija, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ova granulomatoza, autoimuna alopecija, dijabetes tip I ili dijabetes sa ranim početkom i komplikacije od dijabetesa, ili tiroiditis, hronični plućni opstruktivni poremećaj, akutna respiratorna bolest, kaheksija, kancer, uključujući kancer probavnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer jajnika, kancer prostate, leukemija, leukemija T ćelija kod odraslih slična aktiviranim B ćelijama, difuzni krupnoćelijski B limfom, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer bešike, kancer mozga, melanoma, ukjučujući oralnu i metastaznu melanomu, Kapošijev sarkom septičkog šoka, kardiopulmonarna disfunkcija, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfoblastična leukemija T ćelija, multipli mijelom, mijeloproliferativni poremećaj, proliferativna dijabetična retinopatija, ili angiogenično-povezani poremećaji uključujući čvrste tumore, kancer pankreasa, tumor mozga, gliome uključujući astrocitom, oligodendrogliom i glioblastom, akutnu traumu CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsija, napadi, hronična neuroinflamacija povezana sa neurodegeneracijom uključujući Alzheimer-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofične lateralne skleroze, Huntington-ovu bolest, cerebralna ishemija, demencija, fronto-temporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju rezistentnu na tretman, poremećaj post traumatičnog stresa, anksioznost i encefalopatije posredovane auto-antitelima, bolesti, poremećaji ili stanja očiju uključujući autoimune bolesti očiju, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji uključuje uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću i uveitis izazvan sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, epitelijalnu distrofiju komee, keratoleukomu, okulami premfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ova oftalmopatija, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenule, iridociklitis, sarkoidoze, endokrina oftalmopatija, simpatični oftalmitis, alergijski konjuktivitis i okulama neovaskularizacija, uključujući fazu primene na subjektu efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde dato;
[0033] postupke za lečenje stanja ili poremećaja uključujući atopijski dermatitis, ekcem, psorijazu, sklerodermu, lupus, pruritis, druga pruritična stanja, alergijske reakcije uključujući alergijski dermatitis kod sisara, alergijske bolesti konja uključujući hipersenzitivnost na ujed, ekcem na sunce, alergijsku reakciju konja na ujed, šištanje, inflamatornu bolest disajnih puteva, ponavljajuću opstrukcija disajnih puteva, hiper-reakciju disajnih puteva i hroničnu opstruktivnu bolest pluća, primenom na sisara kome je do potrebno, terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i,
[0034] postupke za pravljenje jedinjenja iz ovog pronalaska. Ovaj pronalazak će biti jasniji iz narednih opisa koji su dati samo kao primer. Ovaj pronalazak se odnosi na grupu pirolo[2,3- d]pirimidinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamida i njihovih analoga. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja uključuju pirolo[2,3-d]pirimidinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamid koji su korisni kao inhibitori JAK a posebno JAK3. Mada ovaj pronalazak nije time ograničen, različiti aspekti pronalaska će se razumeti na pravi način nakon diskusija i primera.
[0035] Termin "alkil", zasebno ili u kombinaciji, označava acikličnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule C<n>H<2n+1>koja može biti linearna ili granata. Primeri takvih grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izo-amil i heksil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Sadržaj atoma ugljenika alkil i različitih drugih delova koji sadrže ugljovodonik je naznačena prefiksom koji određuje niži i viši broj atoma ugljenika u delu, odnosno, prefiks C<i>-C<j>označava deo celobrojne vrednosti "i" do celobrojne vrednosti "j" atoma ugljenika, uključujući i njih. Stoga, na primer, C<1->C<6>alkil se odnosi na alkil od jedan do šest atoma ugljenika, uključujući i njih.
[0036] Termin "hidroksi," kao što je ovde korišćeno, označava OH radikal. Termin "heterociklični" se odnosi na zasićeni ili delimično zasićeni (tj. nearomatični) heterociklus koji može biti vezan preko atoma azota prstena (kada je heterociklus vezan za ugljenikov atom) ili ugljenikov atom prstena (u svim slučajevima). Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može biti lociran na atomu azota prstena (ukoliko je supstituent spojen preko atoma ugljenika) ili atoma ugljenika prstena (u svim slučajevima). Specifični primeri uključuju oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oksepanil, oksazepanil i diazepinil.
[0037] [0009] Termin "aril" se odnosi na aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonik koji može biti vezan preko ugljenikovog atoma prstena. Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može biti lociran na ugljenikovom atomu prstena. Specifični primeri uključuju fenil, toluil, ksilil, trimetilfenil, i naftil. Primeri aril supstituenata uključuju alkil, hidroksil, halo, nitril, alkoksi, trifluorometil, karboksamido, SO<2>Me, benzil, i supstituisani benzil.
[0038] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklus koji može biti vezan preko ugljenikovog atoma prstena (u svim slučajevima) ili azotov atom prstena sa odgovarajućom valencom (kada je heterociklus vezan za ugljenikov atom). Isto tako, kada je supstituisan, supstituent može biti lociran na ugljenikovom atomu prstena (u svim slučajevima) ili azotovom atomu prstena sa odgovarajućom valencom (ukoliko je supstituent spojen preko ugljenikovog atoma). Specifični primeri uključuju tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. Termin "cikloalkil" označava monocikličnu, zasićenu ugljovodoničnu grupu formule C<n>H<2n-1>. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil grupa sadrži od 3 do 8 atoma ugljenika.
[0039] Termini "halo" i "halogen" se odnose na fluorid (F), hlorid (Cl), bromid (Br) ili jodid (I).
[0040] Termin "sisar" se odnosi na čoveka, stoku ili kućne ljubimce.
[0041] Termin "kućni ljubimac" ili "kućni ljubimci" odnosi se na životinje koe se drže kao kućni ljubimci ili životinje u domaćinstvu. Primeri kućnih ljubimaca uključuju pse, mačke, i glodare uključujući hrčkove, zamorce, gerbile i slično, zečeve, feretke i ptice.
[0042] Termin "stoka" odnosi se na životinje gajene ili uzgajane u poljopprivrednom okruženju da bi se napravili proizvodi kao što su hrana ili vlakna, ili kao radna snaga. U nekim primerima izvođenja, stoka je pogodna za konzumaciju od strane sisara, na primer ljudi. Primeri stočnih životinja uključuju goveda, koze, konje, svinje, ovce, uključujući jaganjce, i zečeve, kao i ptice, kao što su kokoške, patke i ćurke.
[0043] Termin "tretiranje" ili "tretman" označava ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću, poremećajem ili stanjem, ili zaustavljanje dodatnog napredovanja ili pogoršanja tih simptoma. U zavisnosti od bolesti i stanja pacijenta, termin "tretman" kao što je ovde korišćeno može uključivati jedan ili više tretmana lečenja, palijativnog tretmana i profilaktičkog tretmana. Tretman takođe može uključivati primenu farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapijama.
[0044] [0016] Termin "terapeutski efikasan" označava sposobnost sredstva za prevenciju, ili ublažavanje težine, poremećaja, uz izbegavanje štetnih sporednih efekata tipično povezanih sa alternativnim terapijama. Podrazumeva se da je izraz "terapeutski efikasan" ekvivalentan izrazu "efiaksan u tretmanu, prevenciji, ili ublažavanju", i namera je da oba označavaju količinu svakog sredstva za upotrebu u kombinovanoj terapiji koja će postići cilj poboljšanja težeine kancera, kardiovaskularne bolesti, ili bola i inflamacije i učestalosti incidence tokom tretmana za svako sredstvo zasebno, uz izbegavanje štetnih sporednih efekata tipično povezanih sa alternativnim terapijama.
[0045] "Farmaceutski prihvatljiv" označava pogodan za korišćenje na sisare, kućne životinje ili stoku.
[0046] Ukoliko s usupstituenti opisani kao "nezavisno izabrani" iz grupe, svaki supstituent je izabran nezavisno od drugih. Svaki supstituent stoga može biti identičan sa ili različit od ostalih supstituenata.
[0048] DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0050] Ovde su opisana nova jedinjenja koja su selektivni JAK3 modulatori korisni za tretman bolesti i stanja povezanih sa disregulacijom JAK3. Ovde su takođe opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže takve JAK3 modulatore kao i postupke za tretiranje i prevenciju takvih bolesti i stanja.
[0051] Shodno tome, prededmtni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu:
[0054]
[0056] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0057] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0058] A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0059] R<0>, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>ili R<7>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<5>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>ili R<5>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0060] R<11>je vodonik ili deuterijum;
[0061] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0062] Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; jedna i samo jedna od tačkastih veza sa Z i Z’ čini prostu vezu, pri čemu je druga odsutna, i bilo koji Z je C kada tačkasta veza sa Z je prosta veza, i Z’ je N ili CR<16>; ili, Z je CR<16>ili N kada tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, i Z’ je C; gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0063] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, tačkasta veza sa Z je prosta veza, tačkasta veza sa Z’ je odsutna, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, tačkasta veza sa Z je odsutna, gde pomenuti Y koji je N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2;
[0064] u farmaceutski prihvatljivom obliku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju sisarski imuni sistem ili koja su antiinflamatorna.
[0065] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jeidnjenjem koje ima strukturu:
[0068]
[0070] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0071] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0072] A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>linearni ili granati alkil lanac)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0073] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0074] R<11>je vodonik ili deuterijum; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0075] Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; jedna i samo jedna od tačkastih veza sa Z i Z’ čini prostu vezu, pri čemu je druga odsutna, i bilo koji Z je C kada tačkasta veza sa Z je prosta veza, i Z’ je N ili CR<16>; ili, Z je CR<16>ili N kada tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, i Z’ je C; gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0076] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, tačkasta veza sa Z je prosta veza, tačkasta veza sa Z’ je odsutna, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, tačkasta veza sa Z je odsutna, gde pomenuti Y koji je N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0077] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0078]
[0080] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0081] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano; A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0082] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0083] R<11>je vodonik ili deuterijum; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0084] Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6- člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0085] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, X je O ili --(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde bilo koji (i) susedni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0086] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0089]
[0091] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0092] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano; A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0093] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0094] Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6- člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; R<11>je vodonik ili deuterijum;
[0095] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca; i, p, q, i r su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0099]
[0101] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0102] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0103] R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0104] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0105] Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6- člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0106] R<11>je vodonik ili deuterijum; i,
[0107] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
[0108] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0111]
[0113] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0114] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0115] R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0116] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
[0117] R<11>je vodonik ili deuterijum; i,
[0118] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
[0119] [0026] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0122]
[0124] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0125] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0126] R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0127] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R<11>je vodonik ili deuterijum; i, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>linearni ili granati perfluoroalkil, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
[0128] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0131]
[0133] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0134] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano; A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0135] R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0136] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respectively togetar sa bilo koji of R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i, R<11>je vodonik ili deuterijum;
[0137] Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0138] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0139] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0142]
[0144] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i gde
[0145] R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0146] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
[0147] R<0>, R<1>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; R<11>je vodonik ili deuterijum; i,
[0148] R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
[0149] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjem koje ima strukturu:
[0152]
[0154] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i gde R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0155] R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano; A je --(CR<a>R<b>)<q>-(CR<c>R<d>)<r>--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0156] R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
[0157] R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>linearni ili granati alkil lanac)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i,
[0158] R<11>je vodonik ili deuterijum;
[0159] Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
[0160] X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
[0161] Specifično, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjima izabranim iz grupe koja se sastoji od:
[0162] 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0163] N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7karboksamid;
[0164] (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0165] (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; i, (S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0167] Pronalazak dodatno obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa dodatnim jedinjenjima izabranim iz grupe koja se sastoji od:
[0169] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0170] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0171] (R)-1-(3-(5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0172] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0173] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0174] 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0175] (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0176] 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on;
[0177] (R)-1-(3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0178] 1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
[0179] 1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0180] 1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0181] 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0182] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0183] 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0184] (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0185] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0186] (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0187] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril; i,
[0188] (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril;
[0189] ili, njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0190] Naročito, pronalazak obezbeđuje prethodno pomenutu kombinaciju sa jedinjenjima 2-(1-akriloilpiperidin- 4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; N-izopropil- 2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)- N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[ 3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; 1-((2S,5R)- 5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0191] Takođe je opisana farmaceutska ili veterinarska kompozicija koja sadrži jedinjenje prethodno opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0192] [0034] Takođe je opisan postupak za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja izabranog od sledećeg, reumatoidni artritis, miozitis, vaskulitis, pemfigus, bulozni pemfigoid, imflamatomo oboljenje creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis, celijačne bolesti, proktitis, eozinofilni gastroenteritis, ili mastocitozu, Alzheimer-ovu bolest, lupus, nefritis, sistemski eritematozni lupus, psorijazu, ekcemni dermatitis, pruritus i druga pruritna stanja, vitiligo, alopeciju, autoimune poremećaje tiroidee, multiple sklerozu, težak depresivni poremećaj, alergiju, astmu, Sogren-ovu bolest, Reiter-ov sindrom, polimiozitis-dermatomiozitis, sistemske skleroze, poliartritis nodozu, sindrom suvih očiju, Hašimotov tiroiditis, autoimunu hemolitičnu anemiju, autoimuni atrofični gastritis sa pernicioznom anemijom, autoimuni encefalomijelitis, autoimuni orhitis, Goodpasture-ovu bolest, autoimunu trombocitopeniju, simpatičnu oftalmiju, mijasteniju gravis, Graves-ovu bolest, primarnu bilijarnu cirozu, hronični agresivni hepatitis, membranoznu glomerulopatiju, odbacivanje transplantiranih organa, bolest graft protiv domaćina, odbacivanje transplantiranih organa i ćelija kao što su koštana srž, hkavica, rožnjača, srce, međupršljenski disk, ostrvca, bubreg, ud, jetra, pluća, mišići, mioblast, nerv, pankreas, koža, tanko crevno, ili trahea, ili kseno transplantacije, uključujući Cogan-ov sindrom, ankilozni spondilitis, Wegener-ovu granulomatozu, autoimunu alopeciju, dijabetes tip I ili dijabetes sa ranim početkom i komplikacije od dijabetesa, ili tiroiditis, hronični plućni opstruktivni poremećaj, akutnu respiratornu bolest, kaheksiju, kancer, uključujući kancer probavnog/gastrointestinalnog trakta, kancer kolona, kancer jetre, kancer kože, uključujući tumor mast ćelija i karcinom skvamoznih ćelija, kancer grudi i dojke, kancer jajnika, kancer prostate, leukemiju, leukemiju T ćelija kod odraslih sličnu aktiviranim B ćelijama, difuzni krupnoćelijski B limfom, kancer bubrega, kancer pluća, kancer mišića, kancer kostiju, kancer bešike, kancer mozga, melanom, ukjučujući oralni i metastazni melanom, Kapošijev sarkom septičkog šoka, kardiopulmonarnu disfunkciju, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju T ćelija, multipli mijelom, mijeloproliferativni poremećaj, proliferativnu dijabetičnu retinopatiju, ili angiogenno-povezane poremećaje uključujući čvrste tumore, kancer pankreasa, tumor mozga, gliome uključujući astrocitom, oligodendrogliom i glioblastom, akutnu traumu CNS uključujući traumatično oštećenje mozga, encefalitis, šlog i oštećenje kičmene moždine, epilepsiju, napade, hroničnu neuroinflamaciju povezanu sa neurodegeneracijom uključujući Alzheimer-ovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateraln sklerozu, Huntington-ovu bolest, cerebralnu ishemiju, demenciju fronto-temporalnog režnja i sa neuropsihijatrijskim poremećajima uključujući šizofreniju, bipolarni poremećaj, depresiju rezistentnu na tretman, poremećaj post traumatičnog stresa, anksioznost i encefalopatije posredovane auto-antitelima, bolesti, poremećaje ili stanja očiju uključujući autoimune bolesti očiju, keratokonjuktivitis, vernalni konjuktivitis, uveitis koji uključuje uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću i uveitis izazvan sočivima, keratitis, herpetični keratitis, konikalni keratitis, epitelijalnu distrofiju kornee, keratoleukom, okularni pemfigus, Mooren-ov ulcer, skleritis, Grave-ovu oftalmopatiju, Vogt-Koyanagi-Harada sindrom, keratokonjuktivitis sika (suve oči), fliktenule, iridociklitis, sarkoidozu, endokrinu oftalmopatiju, simpatični oftalmitis, alergijski konjuktivitis i okularnu neovaskularizaciju, uključujući fazu primene na subjekta efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje kako je ovde dato;
[0193] Takođe je opisan postupak tretmana ili prevencije napomenut prethodno, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0195] 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0196] N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0197] (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0198] (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0199] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0200] (R)-1-(3-(5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0201] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0202] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0203] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0204] 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0205] 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0206] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0207] (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0208] 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on;
[0209] (R)-1-(3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0210] 1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
[0211] 1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0212] 1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0213] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0214] 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0215] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0216] 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0217] (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0218] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0219] (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0220] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril; i,
[0221] (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril;
[0222] ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0223] Takođe je opisan postupak za tretiranje ili prevenciju inflamatorne bolesti creva primenom na sisara kome je do potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja prethodno opisanog, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0224] Takođe je opisan postupak za tretiranje ili prevenciju inflamatorne bolesti creva, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
[0226] 2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0227] N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0228] (S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
[0229] (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; 2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0230] (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
[0231] (R)-1-(3-(5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0232] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0233] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0234] 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0235] 1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0236] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0237] (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0238] 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2-en-1-on;
[0239] (R)-1-(3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0240] 1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
[0241] 1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0242] 1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0243] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0244] 1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0245] 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0246] 1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0247] (R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0248] 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
[0249] (R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril; i,
[0250] (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril;
[0251] ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0252] Takođe je opisan postupak za tretiranje poremećaja ili stanja povezanog sa disregulacijom JAK, i naročito JAK3, kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine prethodno opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive so.
[0253] U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina korišćena u skladu sa postupkom je od 0.01 mg/kg telesne težine/dan do 100 mg/kg telesne težine/dan. U sledećim određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina korišćena u skladu sa postupkom je od 0.1 mg/kg telesne težine/dan do 10 mg/kg telesne težine/dan. U izvođenju postupka, jedinjenje je poželjno izabrano od onih specificiranih prethodno.
[0254] U određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina korišćena u skladu sa postupkom je od 0.01 mg/kg telesne težine/dan do 100 mg/kg telesne težine/dan. U sledećim određenim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina korišćena u skladu sa postupkom je od gde je terapeutksi efikasna količina od 0.1 mg/kg telesne težine/dan do 10 mg/kg telesne težine/dan. U skladu sa postupkom, sisar tretiran sa jedinjenjem prema pronalasku je izabran od kućnih ljubimaca, pasa, i stoke. U određenim primerima izvođenja, jedinjenje prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se pripremiti u skladu sa postupkom oralno, parenteralno, ili topikalno.
[0255] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporeda njihovih atoma u prostoru su označeni kao "izomeri". Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru su označeni "stereoizomeri". Stručnjaku će biti jasno da jedinjenje prema pronalasku može postojati kao cis- i trans- ahiralni diastereomeri.
[0256] [0042] Unutar obima opisanih jedinjenja uključeni su svi izomeri (npr. cis-, trans-, ili diastereomeri) jedinjenja opisanih ovde zasebno kao i bilo koje smeše. Svi ovi oblici, uključujući enantiomere, diastereomere, cis, trans, syn, anti, solvate (uključujući hidrate), tautomere, i njihove smeše, su uključeni u opiasna jedinjenja. Stereoizomerne smeše, npr. smeše diastereomera, mogu se razdvojiti na njihove odgovarajuće izomere na poznati način preko pogodnih postupaka razdvajanaj. Diastereomerne smeše na primer mogu se razdvojiti na njihove pojedinačne diastereomere preko frakcione kristalizacije, hromatografije, raspoređivanja rastvarača, i sličnih procedura. Ovo razdvajanje se može odigrati ili na nivou jednog od početnih jedinjenja ili u samom jedinjenju prema pronalaskut. Enantiomeri se mogu razdvojiti preko formiranja diastereomernih soli, na primer formiranjem soli sa enantiomer-čistom hiralnom kiselinom, ili preko hromatografije, na primer sa HPLC, korišćenjem hromatografskih supstrata sa hiralnim ligandima.
[0257] U terapeutskoj upotrebi za lečenje poremećaja kod sisara, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutske kompozicije mogu da se primene oralno, parenteralno, topikalno, rektalno, transmukozno ili intestinalno. Parenteralna primena uključuje indirektne injekcije za generisanje sistemskog efekta ili injekcije direktno u obolelu oblast. Topikalna primena uključuje tretman kože ili organa lako pristupačnih za lokalnu aplikaciju, na primer, oči i uši. Ovim je takođe uključeno transdermalno oslobađanje za generisanje sistemskog efekta. Rektalna primena uključuje oblik supozitorija. Preferirani načini primene su oralno i parenteralno.
[0258] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska uključuju njihove soli nastale dodatkom kiseline ili baze. Odgovarajuće soli nastale dodatkom kiseline se formiraju od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju acetatne, adipatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tanatne, tartratne, tosilatne, trifluoroacetatne i ksinofoatne soli.
[0259] Odgovarajuće bazne soli se formiraju sa bazama koje grade netoksične soli. U Primerue spadaju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin i cink soli.
[0260] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli. Za pregled odgovarajućih soli videti Handbook of Pharmaceutical Sos: Properties, Selection and Use od Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
[0261] [0047] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade, tim redom, jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kisele ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prekursora jedinjenja iz pronalaska, ili otvaranjem prstena odgovarajućeg cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, koristeći željenu kiselinu ili bazu; ili (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja iz pronalaska u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće kolone jonskih izmenjivača. Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru. Dobijena so može da se istaloži i da se izdvoji filtriranjem ili može da se oslobodi uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u nastaloj soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0262] Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje mogu da se proizvedu postupcima dobro poznatim u tehnici, na primer, uobičajenim mešanjem, rastvaranjem, granulacijom, izradom dražea, levigacijom, emulgovanjem, enkapsuliranjem, oblikovanjem, procesima liofilizacije ili sušenjem raspršivanjem.
[0263] Farmceutske kompozicije mogu da se formulišu na uobičajeni način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji uključuju ekscipijente i pomoćna sredstva koji omogućavaju prevođenje aktivnog jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste u farmaciji. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina primene. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti i nosači su generalno poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i prema tome su uključeni u osnovni pronalazak. Ovakvi ekscipijenti i nosači su opisani, na primer, u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formulacije iz pronalaska mogu da budu namenjene za kratkotrajno delovanje, brzo oslobađanje, dugotrajno delovanje i kontinuirano oslobađanje. Prema tome, farmaceutske formulacije mogu takođe da budu formulisane za kontrolisano oslobađanje ili za sporo oslobađanje.
[0264] Farmaceutske kompozicije pogodne za upotrebu u ovom pronalasku uključuju kompozicije u kojima se aktivni sastojci nalaze u količini dovoljnoj da se postigne željeni cilj, odnosno, kontrola ili tretman poremećaja ili bolesti. Još preciznije, terapeutski efektivna količina predstavlja količinu jedinjenja efikasnu da spreči, poboljša ili ublaži simptome/znake bolesti ili produži preživljavanje subjekta koji se tretira.
[0265] Količina aktivne komponente, koja je jedinjenje iz ovog pronalaska, u farmaceutskoj kompoziciji i njenom jediničnom doznom obliku može široko da varira ili da se podešava u zavisnosti od načina primene, potencije određenog jedinjenja i željene koncentracije. Određivanje terapeutski efektivne količine je u domenu stručnjaka sa iskustvom. Generalno, količina aktivne komponente će da bude u rasponu između 0.01 % do 99% težine kompozicije.
[0266] Generalno, terapeutski efektivna količina doze aktivne komponente će da bude u rasponu od približno 0.01 do približno 100 mg/kg telesne težine/dan, poželjno od približno 0.1 do približno 10 mg/kg telesne težine/dan, još poželjnije od približno 0.3 do 3 mg/kg telesne težine/dan, čak još poželjnije od približno 0.3 do 1.5 mg/kg telesne težine/dan. Jasno je da doze mogu da variraju u zavisnosti od potreba svakog subjekta i težine poremećaja ili bolesti koja se tretira.
[0267] Željena doza može uobičajeno da bude u pojedinačnoj dozi ili kao podeljene doze primenjene u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više subdoza dnevno. Sama subdoza može da bude i dalje podeljena, na primer, u određen broj posebnih doza za primenu kao što su višestruke inhalacije iz insuflatora ili aplikacijom više kapi u oko.
[0268] Takođe, jasno je da primenjena početna doza može da se poveća iznad gornje granice kako bi se brzo postigla tražena koncentracija u plazmi. Sa druge strane, inicijalna doza može da bude manja od optimalne a dnevna doza može progresivno da se povećava u toku trajanja tretmana u zavisnosti od određene situacije. Ukoliko je potrebno, dnevna doza može takođe podeljena u više doza za primenu, na primer, dva do četiri puta dnevno.
[0269] Postoji stalna potreba za bezbednim i efikasnim sredstvima za kontrolu poremećaja povezanih sa JAK, kao što je atopijski dermatitis, i kod ljudi i kod životinja. Za lečenja atopijskog dermatitisa kod životinja tržištem trenutno dominiraju kortikosteroidi koji izazivaju mučne i neželjene sporedne efekte kod životinja, posebno kod kućnih ljubimaca kao što su psi. APOQUEL™ je pan-JAK inhibitor nedavno odobren za atopijski dermatitis kod pasa. Antihistamini se takođe koriste, ali imaju slabo dejstvo. Za atopijski dermatitis kod pasa se trenutno na tržištu nalazi formulacija ciklosporina (ATOPICA™) ali je skupa i ima spor početak delovanja. Pored toga, postoji postoji problem GI tolerancije sa ATOPICA™. Jedinjenja iz ovog pronalaska su JAK inhibitori sa selektivnom efikasnošću za JAK3. Od ovih jedinjenja se očekuje da budu alternativa upotrebi steroida i da obezbede razdvajanje hroničnog pruritusa i inflamacije koji ili postoje u atopijskom dermatitisu ili se polako smanjuju nakon uklanjanja alergena ili nadražajnog srestva, kao što su buve kod alergijskog dermatitisa na buve.
[0270] [0056] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u farmaceutski prihvatljivom obliku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem ili sa anti-inflamatornim sredstvima. Ova sredstva mogu da uključe, ali bez ograničenja na, ciklosporin A (na primer, Sandimmune™ ili Neoral™), rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergvalin, mikofenolat (na primer, Cellcept™, azatioprin (na primer, Imuran™), daklizumab (na primer, Zenapax™), OKT3 (na primer, Ortocolone™), AtGam™, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i anti-inflamatome steroide (na primer, prednizolon ili deksametazon), IFN-beta, teriflunomid, Laquinimod, glatiramer acetat, dimetil fumerat, rituksimab, fingohmod, natalizumab, alemtuzumab, mitoksantron. Sulfasalazin (Azulfidine), Mesalamin (Aprizo, Asacol, Lialda, i drugi), balsalazid (Colazal) i olsalazin (Dipentum) i mercaptopurin (Purinethol), antibiotici (antimikrobakterijski lekovi, na primer, Metronidazole, ciprofloksacin), Ustekinumab i vedolizumab. Ova sredstva mogu da se pirmene kao deo istih ili odvojenih doznih oblika, istim ili različitim načinima primene i po istom ili različitom rasporedu primene u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom koja je poznata stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0271] Ovde su opisani postupci za lečenje ili prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja povezanih sa JAK kod subjekta, kao što su humani ili ne-humani sisari, uključujući primenu efektivne količne jednog ili više ovde opisanih jedinjenja na subjekta. Odgovarajući subjekti koji mogu da se tretiraju uključuju domaće ili divlje životinje, kućne ljubimce kao što su psi, mačke, konji i slično, životinje za ishranu, uključujući krave i druge preživare, svinje, živinu, zečeve i slično; primate, na primer, majmune kao što su rezus majmuni ili cinomolgus (takođe poznati kao dugorepi ili oni koji se hrane krabama), marmozeti, tamarini, šimpanze, makaki i slično; i glodare, kao što su pacovi, miševi, hrčci, zamorci i slično. U jednom otelotvorenju, jedinjenje se primenjuje u farmaceutski prihvatljivom obliku, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
[0272] Takođe je opisan postupak selektivne inhibicije JAK3 enzima, koji uključuje dovođenje u kontakt JAK enzima ili sa ne-terapeutskom količinom ili sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više od ovde navedenih jedinjenja. Ovi postupci mogu da se izvedu u vivo ili u vitro. u vitro kontakt može da uključi skrining analizu za određivanje efikasnosti jednog ili više jedinjenja u odnosu na izabrani enzim u različitim količinama ili koncentracijama. In vivo kontakt sa terapeutski efektivnom količinom jednog ili više jedinjenja može da uključi tretman opisane bolesti, poremećaja ili stanja ili profilaksu odbacivanja transplantiranog organa kod životinje kod koje dolazi do kontakta. Takođe, može da se meri ili odredi efekat jednog ili više jedinjenja na JAK enzim i/ili životinju domaćina. Postupci za određivanje JAK aktivnosti obuhvataju one opisane u Primeruima kao i one otkrivene u WO99/65908, WO 99/65909, WOOl/42246, W002/00661, W002/096909, W02004/046112 i W02007/012953.
[0273] Hemijska sinteza
[0275] Naredne šeme i dati opisi obezbeđuju opšte detalje u vezi sa izradom jedinjenja iz kombinacija prema pronalasku. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da može da postoji potreba da osetljive funkcionalne grupe (PG) budu zaštićene i deprotektovane u toku sinteze takvog jedinjenja. Zaštita i deprotekcija mogu da se izvedu uobičajenim postupcima kako je opisano, na primer, u Protective Groups u Organic Synthesis od strane T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999) i datim referencama.
[0276] Za izradu ovakvih jedinjenja postoji više postupaka koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici i koji su opisani u tekstovima kao što je Advanced Organic Chemistry by J. March, John Wiley & Sons (1985). Naznačeno je da neka jedinjenja iz kompozicija prema pronalasku mogu da se dobiju transformacijama funkcionalne grupe u zadnjoj fazi sinteze. Ovakve transformacije funkcionalne grupe mogu da uključe jednu fazu ili više faza, na primer, redukciju estra u alkohol, reoksidaciju u aldehid, adiciju organomagnezijum reagensa da se formira sekundarni alkohol, reoksidaciju u keton i konačno, adiciju organomagnezijum reagensa da se dobije tercijerni alkohol. Međuproizvodi jedinjenja su imenovani po ChemDraw 11 (CambridgeSoft™) strukturi za naziv konvertera ili ACD Labs Name Software v12. Inkluzija rac- (ili racemskog) modifikatora pokazuje daje materijal racematan. Kada je rac- (ili racemski) označen sa R,S naznakama, cilj je da se prenese relativna stereohemija, međutim, bez prisustva rac- (ili racemski) označavanja poznata je apsolutna stereohemija jednjenja. U nekim slučajevima, rac-(ili racemski) oznaka se odnosi na stereohemiju dela jedinjenja, dok R,S oznake označavaju apsolutnu stereohemiju drugog dela. Na primer, kada su racemati razdvojeni u svoje sastavne enantiomere, apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0277] U toku sinteza jedinjenja iz kombinacija prema pronalasku, stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna potrebu da uzorkuje i ispita reaktivnu smešu pre izvođenja postupka kako bi se pratio napredak reakcija i donela odluka kada reakcija treba da se nastavi ili kada je spremna za izvođenje kako bi se dobio željeni produkt. U uobičajene postupke za ispitivanje reaktivnih smeša spadaju hromatografija na tankom sloju (TLC), tečna hromatografija/masena spektroskopija (LCMS) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR).
[0278] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da jedinjenja iz kombinacija prema pronalasku mogu da se izrade kao smeše diastereomera ili geometrijskih izomera (na primer, cis i trans supstitucija na cikloalkan prstenu). Ovi izomeri mogu da se razdvoje standardnim hromatografskim tehnikama, kao što su normalna fazna hromatografija na silika gelu, reverzno fazna preparativna visoko efikasna tečna hromatografija i superkritična hromatografija fluida. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će takođe znati da su neka jedinjenja iz kombinacija prema pronalasku asimetrična i prema tome mogu da se izrade kao racemske ili skalematne smeše enantiomera. Za razdvajanje enantiomera je stručnjaku sa iskustvom u tehnici na raspolaganju više postupaka. Poželjni postupak za uobičajeno razdvajanje enantiomera je superkritična tečna hromatografija u kojoj se koristi asimetrična stacionarna faza.
[0280] EKSPERIMENTALNI DEO
[0282] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcije se izvode u atmosferi azota. Hromatografija na silika gelu se vrši na silika gelu promera 250-400 meša (0.037-0.063 mm) uz upotrebu azota pod pritiskom (—10-15 psi/ 69-103 kPa) za sprovođenje rastvarača kroz kolonu ("flash hromatografija"). Kada je naznačeno, rastvori i reakcione smeše se koncentruju rotacionim uparavanjem pod vakuumom.
[0284] Primer 1: (R)-1-(3-((3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0286] Primer 2: (R)-4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril.
[0288] Primer 3: (R)-1-(3-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0290]
[0291]
[0293] Korak 1. Halidi monomera (300 µmol) se rastvore u anhidrovanom DMF (10 ml/mmol, 3 ml) u atmosferi argona. U svaku reaktivnu bočicu se na 0 °C doda NaH (60% suspenzija u mineralnom ulju, 2 ekviv, 600 µmol, ~30 mg). Svaka reaktivna bočica se mesa 30 min na 0 °C. U reaktivnu smešu se u kapima doda SEM hlorid (2 ekviv, 600 µmol, 106 pL) i mešanje nastavi 16 sati na 25 °C. Završetak reakcije se prati pomoću LCMS/TLC i rastvarači se uklone pomoću termo eksplorera (1 h, 5 torr (0.66 kPa), i 45 °C). Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni koristeći 5-10% etil acetat-heksan kao eluent. Za svaki monomer prinos je približno 75-80%.
[0294] Korak 2. Izradi se uzorak amina (0.2 M rastvor) u anhidrovanom toluenu (rastvor A). Izradi se 0.3 M rastvor SEM zaštićenih halida monomera u anhidrovanom toluenu (rastvor B). U svaku reakcionu bočicu se doda jedan ml rastvora A (1 ekviv., 200 µmol) a nakon toga 1 ml rastvora B (1.5 ekviv., 300 µmol) pod uslovima prečišćavanja argonom. U svaku reakcionu bočicu se doda anhidrovani t-BuONa (3 ekviv., 600 µmol, ~60 mg). Pd2(dba)3 (0.03 ekviv., 6 µmol, ~6 pg) se sipa pod protokom argona a nakon toga se doda BINAP (0.06 ekviv., 12 µmol, ~7.5 mg). Svaka reakciona bočica se meša 16 sati na 90°C. Reakcija se proverava pomoću LCMS. Reakciona smeša se filtrira i rastvarač upari u termo eksploreru (1 h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C)
[0295] Korak 2. (Set 2 monomera) Izradi se uzorak amina (0.2 M rastvor) u t-BuOH (rastvor A). Izradi se 0.3 M rastvor SEM zaštićenih monomera halida u t-BuOH (rastvor B). U svaku reakcionu bočicu se doda jedan ml rastvora A (1 ekviv., 200 µmol) a nakon toga 1 ml rastvora B (1.5 ekviv., 300 µmol). 103 µL (3 ekviv., 600 µmol) DIPEA se sipa u svaku reakcionu bočicu. Reakcione bočice se mešaju 16 h na 80°C. Reakcija se proverava pomoću LCMS. Rastvarač se upari u termo eksploreru (1 h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C).
[0296] Faze 3 i 4 (Bo deprotekcija i Sem deprotekcija) Svaki ostatak faze 2 se 4 sata tretira sa 2 ml TFA na 25 °C. LCMS kontrola se vrši da se utvrdi potpuna konverzija u međuproizvod hidroksil metil derivat. Po završetku reakcije, rastvarači se upare pomoću termo eksplorera (1 h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C) i azeotropiraju sa toluenom da se uklone tragovi TFA (1 h, 5 torr (0.66 kPa) i 45°C). Svaki ostatak se rastvori u 2 ml MeOH i ~70 µl etilendiamina se doda u svaku reakcionu bočicu i ponovo meša 16 sati na 25°C. Reakcije se proveravaju pomoću LC-MS. Po završetku reakcije, rastvarač se upari i ostatak se rastvori u 5 ml etil acetata. Organski sloj se ispere sa vodom (2 ml) i slanim rastvorom (2 ml). Organski ekstrakt se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0297] Korak 5 (Reakcija sa akriloil hloridom). Sva izračunavanja se vrše na svakih 100 µmol finalne faze. Svaki ostatak iz faze 4 se rastvori u anhidrovanom THF (1 ml) u atmosferi argona. U svaku reakcionu smešu doda se 200 pmol (2 ekviv., 28 µL) TEA. Reakcione smeše se ohlade na 0°C i polako se dodaje rastvor 0.5 ekviv. akriloil hlorida u THF (4 µL u 500 µL THF) uz hlađenje ledom u toku dodavanja. Nakon 10 min mešanja na 0°C, rastvarač se upari i ostatak se rastvori u 1 ml DMSO. 10 µl DMSO rastvora se razblaži do 200 µL sa DMSO za QC analizu i preostala količina se podvrgne prepartivnom HPLC prečišćavanju. Prečišćavanje na Xterra® RP18 (19 x 250 mm, 10 µ, H<2>O (10 mM NH4OAc): CH<3>CN).
[0300]
[0303] Primer 4: 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0305] [0070] Korak 1. (3S,4S)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (140 mg, 0.354 mmol) i cezijum fluorida (430 mg, 2.83 mmol) u DMSO (2.0 mL) dodat je (3S,4S)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (pripremljen kao što je opisano u WO2010016005) (100 mg, 0.346 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 120 °C 9 časova. LCMS je pokazala da je 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa 1:1 smešom DCM/voda (200 mL). Organski sloj je ekstrahovan i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je suvo napunjen sa Celite® na Silicycle 25g HP kolonu i prečišćen preko normalno fazne hromatografije na koloni (0-75% EtOAc/heptani preko 15 zapremina kolone) da bi se dobio (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (149.6 mg, 69%) kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 15 H), 7.09-7.05 (m, 5H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84-4.64 (m, 2H), 4.35 -4.24 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
[0306] Korak 2. N-((3S,4S)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu hidrogenizacionu bocu dodato je 10% Pd/C (65 mg) pod atmosferom azota. Zatim je dodat (3S,4S)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (150 mg, 0.245 mmol) u anhidrovanom etanolu (5.0 mL) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na ambijentalnoj temperaturi 3 časa. LCMS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana preko tankog jastučića Celite® i filter kolač je ispran sa etanolom. Kombinovani filtrat je uparen, azeotropovan sa toluenom (5 x) na 75°C da bi se dobilo jedinjenje N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (104 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca, koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0307] [0072] Korak 3. 1-((3S,4S)-4-Fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru N-((3S,4S)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (102 mg, 0.214 mmol) u anhidrovanom d-CHCl<3>(5.0 mL) je dodata Hunig baza (0.2 mL, 1.0 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 2° C zatim tretirana, u kapima, srastvor akrilnog hlorida (0.017 mL, 0.214 mmol) u anhidrovanom d-CHCl<3>(1.0 mL). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do ambijentalne temperature i nakon 30 minuta, LCMS je pokazala da je jedinjenje N-((3S,4S)-4- fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin potpuno potrošeno. Reakciona smeša je ohlađena do 2° C i ugašena sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 mL). Organski sloj je ekstrahovan i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa hloroform (2 x 2 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je suvo napunjen sa Celite® na Silicycle 12 g HP kolonu i prečišćen preko normalno fazne hromatografije na koloni (50-80% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da bi se dobio 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (79.0 mg, 69%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (M+H) 532.64.
[0308] Korak 4. Priprema 1-((3S,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona. Rastvor 1-((3S,4S)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (79.0 mg, 0.150 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1.15 mL) omogućenoje da se meša na ambijentalnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i suvo napunjena sa Celite® na Silicycle® 12 g HP kolonu i prečišćena preko normalno fazne hromatografije na koloni (0-20% MeOH/DCM preko 10 zapremina kolone) da bi se dobio 1-((3S,4S)-3-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (37.6 mg, 87%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (M+H) 290.48. HPLC 1.330 min.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 8.20 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.90-6.62 (m, 2H), 6.21 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 1H), 4.62 -4.03 (m, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H).
[0310] Primer 5: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0312] Korak 1. terc-Butil (6-metilpiridin-3-il)karbamat. Rastvoru 6-metilpiridin-3-amin (25 g, 231. mmol)) u EtOH (100 mL) na 0 °C dodat je (Boc)2O (55.5 g, 298 mmol) u kapima polako. Nakon dodavanja, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) uje pokazala da je 6-metilpiridin-3-amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOH (30 mLx3). Kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio žuti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom (petroleum etar/EtOAc, 4:1 do 1:1) da bi se dobio terc-butil (6-metilpiridin-3-il)karbamat (32.5 g, 67.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
[0313] [0075] Korak 2. rac-cis/trans- terc-Butil (6-metilpiperidin-3-il)karbamat. U suvu bocu za hidrogenizaciju dodat je PtO<2>(2.5 g) pod Ar atmosferom. Zatim je dodat terc-butil (6-metilpiridin-3-il)karbamat (33 g, 158.5 mmol) u HOAc (300 mL) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 55 psi (379 kPa) of H2 na 50 °C 30 časova. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH (50 mLx2). Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio tercbutil (6-metilpiperidin-3-il)karbamat (34 g, 100%) kao žuto ulje (∼2:1 cis/trans), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 215.2.
[0314] Korak 3. rac-cis/trans-Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru terc-butil (6-metilpiperidin-3-il)karbamat (27.0 g, 126 mmol) i NaHCO<3>(74.2 g, 883 mmol) u THF (350 mL)/H2O (350 mL) dodat je CbzCl (32.17 g, 189 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. TLC (CH<2>Cl<2>/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dodatno prečišćen hromatografijom (PE/EA, 30:1 - 10:1) da bi se dobio rac-cis/trans benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (44.0 g, 100%) kao bezbojno ulje. (<1>H NMR je pokazala ∼ 1mol of BnOH.)<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 7.35 - 7.19 (m, 9 H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.02 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (dd, J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 8H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).
[0315] Korak 4. rac-(2S,5R)-Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat i rac- (2S,5S)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. rac-cis/trans benzil 5-((terc-butoksikarbonil) amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (44 g) je razdvojen hiralnom SFC da bi se dobio rac-cis - (2S,5R)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (Pik 2, 24.5 g, 55.68%) i rac-trans - (2S,5S)-benzil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat_(Pik 1, 12.3 g, 27.95%). Pik 2, cis materijal je prenet na Boc uklanjanje. Prep SFC Kolona: ChiralCel OD 300mmx50mm, 10 mm; Pokretna faza: A: Superkritični CO<2>, B: IPA (0.1%NH<3>H<2>O), A:B =85:15 na 180ml/min; Temp Kolone: 38 °C; Pritisak mlaznice: 100Bar; Temp mlaznice: 60 °C; Temp Evaporatora: 20 °C; Trimer Temp: 25 °C; Talasna dužina: 220nm Pik 1 (trans):<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 7.44 7.28 (m, 5H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H). Pik 2 (cis):<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 7.42 -7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
[0316] Korak 5. Racemski (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru raccis -(2S,5R)-benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata (pk 2, 40.0 g, 115.6 mmol) u CH<2>Cl<2>(60 mL) na 0 °C dodat je (4M HCI (g)/dioksan (200 mL) u kapima. Nakon dodavanja, rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio racemski (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (31.0 g, 94.8%) kao bela čvrsta supstanca (HCl so).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
[0317] Korak 6. Racemski (2S,5R)-benzil 5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (21.8 g, 0.116 mol), DIPEA (67.7 g, 0.525 mol) i racemski (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (30 g, 0.105 mol) u n-BuOH (300 mL) je zagrevan do 140 °C preko noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparena do sušenja; ostatak je podeljen sa EtOAc (500 mL) i vodom (500 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan sa MTBE da bi se dobio racemski (2S,5R)-benzil 5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (36 g, 86 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.70 (br s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 4.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 3H).
[0318] [0080] Korak 7. rac-N-((3R,6S)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U bocu za hidrogenizaciju dodato je 10% suvog Pd/C (7 g) pod atmosferom Ar. Nakon toga, rastvor racemskog (2S,5R)-benzil 5-((2- hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilata (36 g, 0.09 mol) u MeOH (1500 mL) i THF (250 mL) dodat je i rezultujuća smeša je mešana na Parr aparatu (45 psi (310 kPa) H<2>na 25 °C 48 časova). LC-MS je pokazala da je Cbz potpuno uklonjen, ali je ostalo ∼30% hlorida. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je podvrgnut ponovo rekacionim uslovima sa 5 g 10% suvog Pd/C pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 45 °C 12 h. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića od Celite® i kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrati su koncentrovani da bi se dobio rac -N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (23 g, 94.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.5, 18.6 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 1H), 6.10 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.51 (m, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 3H).
[0319] Korak 8. rac-1-((2S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin HCI soli (5.00 g, 18.5 mmol) u THF (250 mL) i zasićenom vod. rastvoru NaHCO<3>(250 mL) dodat je akriloil hlorid (2.02 g, 22.2 mmol) pažljivo u kapima na 0 °C. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 4 časa. TLC (DCM/MeOH/NH<4>OH, 10:1:1) pokazala je da je rac-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (125 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (125 mLx3); kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, i osušen preko Na<2>SO<4>. Najisparljivije komponente su uklonjene pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (DCM/MeOH, 10:1) da bi se dobio čisti proizvod. Proizvod je triturisan sa EtOAc (150 mL) i filtriran da bi se dobio rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-on (2.0 g, 38% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
[0320] [0082] Korak 9. Priprema (+)-1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2- en-1-on (pk 1) i (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2). Racemsko jedinjenje : rac-1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (iz Koraka 8) je prečišćen sa hiralnom SFC da bi se dobili čisti enantiomeri. Pik 1 (4.63 g, ) i pik 2 (4.42 g, -) SFC uslovi: Kolona: ChiralPak IC (300 mm*50 mm, 10 mm); Pokretna faza: 40% etanol (0.05% NH<3>u H<2>O) u CO<2>; Stopa protoka: 200 mL/min; Talasna dužina: 220nm.
[0321] Apsolutna stereohemija je dodeljena na osnovu rendgenske kristalografije.
[0322] Pik 1: (+) 1-((2R,5S)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 -1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. ili = [a]D 20 = 0.34 (c = 0.6, MeOH).
[0323] Pik 2: (-) 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 -1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR [a]<D>20 = -0.36 (c = 0.6, MeOH).
[0325] Primer 6: (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril.
[0327] [0086] Korak 1. Priprema N-((3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-amina. Smeši4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16.3 g, 41.18 mmol) i jedinjenjа (3R,5R)-1-benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-amin (pripremljenо kao što je opisano u Eur. J. Org. Chem. 2012, 10, 2023. (12 g, 37.44 mmol) u n-BuOH (250 mL) na rt dodat je DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 110 °C 3 dana. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je većina amina potrošena. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja preko uljane pumpe na 45°C; ostatak je podeljen sa EtOAc (800 mL) i vodom (500 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (EtOAc/PE od 0% do 30%) da bi se dobio N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (15 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 679.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.03 (d, J=2.01 Hz, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.50 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.96 (br s, 1 H) 3.40 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 5.58 (br s, 1 H) 6.32 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 20 H) 8.00 (s, 1 H).
[0328] Korak 2. (3R,5R)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat. U suvu bocu za hidrogenizaciju, dodato je 10% suvog Pd/C (1.5 g). Zatim je dodat N-((3R,5R)- 1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (14.8 g, 21.76 mmol) i (Boc)<2>O (5.22 g, 23.94 mmol) u MeOH (300 mL) dodat je i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 40 °C 12 časova. TLC (PE/EtOAc 4:1) je pokazalo da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je filtriran preko jastučića Celite® i kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio (3R,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (14.8 g, ∼100%) kao žuta čvrsta supstanca, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 0.06 (br s, 6 H) 0.72 - 0.94 (m, 9 H) 1.16 - 1.43 (m, 4 H) 1.49 (br s, 9 H) 1.57 - 2.40 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.37 - 4.01 (m, 3 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.72 - 5.38 (m, 1 H) 6.30 (br s, 1 H) 6.90 (br s, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 16 H) 8.01 (s, 1 H).
[0329] Korak 3. (3R,5R)-terc-Butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru (3R,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilata (15 g, 21.74 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) dodat je n-Bu<4>NF (11.38 g, 43.47 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do 40 °C preko noći. TLC (PE/EtOAc 4:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je razblažen sa vodom (300 mL) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na<2>SO<4>, koji su nakon koncentrovanja dali (3R,5R)-terc-butil 3- hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.6 g, ∼100%), koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
[0330] Korak 4. (R)-terc-Butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru jedinjenja (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (5.0 g, 8.68 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (4.0 g, 9.55 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (7.8g) kao žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena prep-HPLC da bi se dobio (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (3.7 g, 74 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 574.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d ppm 1.24 (s, 9 H) 2.20 -2.45 (m, 2 H) 3.04 - 3.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.27 (m, 3 H) 6.88 - 7.46 (m, 16 H) 8.29 - 8.57 (m, 2 H) 10.46 - 10.71 (m, 1 H).
[0331] Korak 5. (5R)-terc-Butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (smeša izomera). Smeši (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- karboksilata (1.0 g, 1.74 mmol) i TOSMIC (693.7 mg, 3.83 mmol) u DME (30 ml) na 0 °C dodat je t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) i EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol) u delovima. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 0.5 časova. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i mešana 2 časa. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je filtriran, i filtrat je koncentrovan do sušenja i prečišćen preparativnom TLC (petroleum etar /EtOAC, 2:1) da bi se dobio (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-3-karbonitril (smeša izomera, 200 mg, 20%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 585.3.
[0332] Korak 6. Priprema (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (smeša izomera). Rastvoru (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (235 mg, 0.41 mmol) u DCM (1.5 ml) na 0 °C dodat je TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. TLC (petroleum etar /EtOAC, 1:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 3-karbonitril (smeša izomera) (235 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 485.0.
[0333] Korak 7. Priprema (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (smeša izomera). Mešanom rastvoru (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitrila (100 mg, 0.206 mmol) u THF (3 mL) :vod. rastvor NaHCO<3>(2.5 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (22.4 mg, 0.247 mmol) u kapima.
[0334] Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 2 časa. TLC (DCM/MeOH, 20:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL32), kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen preparativnom TLC (petroleum etar /EtOAC, 1:1) da bi se dobio (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril i trans izomer (80 mg, 72 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 539.1.
[0335] Korak 8. Priprema (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril i (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila.
[0336] [0094] U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin- 3-karbonitril i jedinjenje 5-1 (80 mg, 0.272 mmol) dodat je TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. TLC (petroleum etar /EtOAC, 1:1) pokazala je da je ostalo 20% početnog materijala. Reakcija je zagrejana do 30 °C dodatnih 5 h. LCMS je pokazala završetak. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen prep. TLC (Petroleum etar /EtOAC, 1:1) da bi se dobila smeša (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitrila i (3R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin- 3-karbonitrila (12 mg, 10 % u 3 koraka) kao bela čvrsta supstanca. Hiralna HPLC pokazala je da je do bila smeša trans/cis, koja je dodatno prečišćena hiralnom SFC. Nakon hiralne SFC, 1.4 mg pika 1 i 3.3 mg pika 2 je dobijeno. Pik 1: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloil piperidin-3-karbonitril i Pik 2: (3R,5R)-5-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril. SFC separacioni uslovi: Kolona: ChiralPak AD (250mmx30mm, 20 mm); Pokretna faza: 50% EtOH+NH3/H2O 80mL/min; Kolona: Chiralpak AD-H 25034.6mm I.D., 5 mm; Pokretna faza: etanol (0.05% DEA) u CO<2>od 5% do 40%; Stopa protoka: 2.35mL/min; Talasna dužina: 220 nm; Pik 1:<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 1H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J=14.6 Hz, 1H). Pik 2:<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H).
[0338] Primer 7: 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0340] Korak 1. Metil 5-aminopikolinat. Mešanom rastvoru 5-aminopikolinske kiseline (170g, 1.23mol) u MeOH (1700 ml) dodat je SOCl<2>(178.6 ml, 2.47mol) na 0°C. Reakciona smeša je zatim refluksovana 72 h. Smeša je zatim ohlađena do 0°C i dodat je dodatni SOCl<2>(40 ml, 0.55mol). Smeša je zatim refluksovana 24 h. Višak SOCl<2>je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je neutralizovan sa vod. NaHCO<3>. Smeša je filtrirana i filter kolač je osušen na 40-50°C preko noći. Čvrsta susptanca je sakupljena da bi se dobio metil 5-aminopikolinat (350g). Filtrat je dodatno ekstrahovan sa DCM (3x2 L). Organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani do sušenja da bi se dobilo sirovo jedinjenje (200g). Sve čvrste susptance su sakupljne da bi se dobio metil 5-aminopikolinat (550g od 680 g jedinjenja 1, 73%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H).
[0341] Korak 2. Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)pikolinat. Metil 5-aminopikolinat (110g, 0.723mol) je rastvoren u DCM (2000 ml) na 20°C pod N<2>. Reakcionoj smeši, dodati su Bocanhidrid (173.6g, 0.80mol) i DMAP (8.8 g, 0.0723 mol). Reakciona smeša je mešana na 20°C 20 h. TLC (PE/EA, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa DCM (4x3000ml). Dodata je H<2>O (2000 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je isprano sa petroleum etrom (4000mL) i mešano 1.0 čas. Filtriranje i uparavanje in vacuo dalo je metil 5-((tercbutoksikarbonil)amino) pikolinat (750g od 550 g metil 5-aminopikolinata, 82.3%) kao bela čvrsta supstanca za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 253.1.
[0342] [0097] Korak 3. terc-Butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat. Prašak LAH (36 g, 0.96mol) je suspendovan u suvom THF (1000 ml) pod N<2>atmosferom i ohlađen do 0°C. Smeši je dodato jedinjenje 3 (150g, 0.60mol) u suvom THF (1000 ml) polako na 0°C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 12 h. TLC(PE/EA, 1:1) je pokazala da je reakcija završena, i reakcija je ugašena sa dodavanjem u kapima THF-vodom (9:1, 400 mL) nakon čega je dodato 90 ml 15% vodenog rastvora NaOH i 50 ml vode na 0°C, mešano 0.5 h na sobnoj temperaturi, i filtrirano preko jastučića Celite®, i zatim isprano sa THF (4 x 1000ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA (2:1∼1:2). Željena frakcija je koncentrovana da bi se dobio terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat (450g, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 9.58 - 9.40 (m, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0343] Korak 3. terc-Butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat. Prašak LAH (36 g, 0.96mol) suspendovan je u suvom THF (1000 ml) pod N<2>atmosferom i ohlađen do 0°C. Smeši je dodato jedinjenje 3 (150g, 0.60mol) u suvom THF (1000 ml) polako na 0°C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 12 h. TLC(PE/EA, 1:1) je pokazala da je reakcija završena, i reakcija je ugašena sa dodavanjem u kapima THF-voda (9:1, 400 mL) nakon čega je dodato 90 ml 15% vodenog rastvora NaOH i 50 ml vode na 0°C, mešano 0.5 h na sobnoj temperaturi, i filtrirano preko jastučića Celite®, i zatim isprano sa THF (4 x 1000ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa PE/EA (2:1∼1:2). Željena frakcija je koncentrovana da bi se dobio terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat (450g, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 9.58 - 9.40 (m, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0344] [0099] Korak 4. terc-Butil (6-(hidroksimetil)piperidin-3-il)karbamat. Rastvoru terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin- 3-il)karbamat (30g, 0.134mol) u EtOH (300ml) i HOAc (20ml) dodat je PtO<2>(3.0g, 0.0223mol) pod N<2>. Smeša je hidrogenovana na 65°C/55 psi (379 kPa) H<2>72 časa. Smeša je filtrirana preko jastučića Celite® i filter kolač je ispran sa EtOH (3x2000ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonili EtOH i HOAc. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>da bi se podesila pH do 6∼7 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x2000ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je triturisan sa PE/EA (1:1) 2 časa i filtriran da bi se dobio rekuperovani terc-butil (6-(hidroksimetil)piridin-3-il)karbamat (90g, 50%) kao bela čvrsta supstanca. Vodeni sloj je uparen da bi se uklonila većina voda da bi se dobila smeša terc-butil (6-(hidroksimetil)piperidin-3-il)karbamata (90g, 50%) u vod. NaHCO<3>, koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 231.2. Korak 5. Benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru terc-Butil (6-(hidroksimetil) piperidin-3-il)karbamata (45g, 0.20mol) u THF (600 ml) i H<2>O (300 ml) dodat je NaHCO<3>(33.6 g, 0.40mol). Ovoj smeši je dodat Cbz-Cl (41g, 0.24mol) u kapima na 0°C i dozvoljeno je da se rezultujuća smeša zagreje do sobne temperature i mešana je 12 h. TLC (5% MeOH u DCM) je proveren u odnosu na potpunu potrošnju početnog materijala. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, dodata je voda (500ml), i vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x600 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel eluiran sa DCM/EA (4:1∼2:1) da bi se dobio benzil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (90 g ,63%) kao guma.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 7.37 (s, 5H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 5.20 -4.99 (m, 2H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.34-2.88 (m, 1H), 2.18 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.13 (m, 12H).
[0345] Korak 6. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin- 1-karboksilat. U bocu sa okruglim dnom dodat je 2,4-dihloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (6.03 g, 17.6 mmol), DIPEA (6.8 mL, 2.2 ekv.), benzil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (5.6 g, 1.0 ekv.) i n-butanol (50 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 50 °C preko noći. Reakciona smeša je sipana u etil acetat/vodu i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan (2 x EtOAc). Organski ekstrakti su sakupljeni, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koje je nakon hromatografije (silika, etil acetat/heptani) dalo dva glavna pika sa ekvivalentnom masom. Pk 1 = 2.5 g (trans materijal); Pk 2 = 3.3 g (cis materijal): Pik 1 (trans): (2S,5R)-benzil 2-(hidroksimetil)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat. LC/MS (M+H) 570.1<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ ppm 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.19 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 4.16 - 4.48 (m, 4 H) 6.85 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.90 - 7.20 (m, 5 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 2 H) Pik 2 (cis): (2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1- karboksilat. LC/MS (M+H) 570.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.63 - 2.02 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 3 H) 4.30 - 4.41 (m, 2 H) 5.08 - 5.23 (m, 2 H) 6.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 7 H) 7.49 (br s, 1 H) 8.03 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
[0346] Korak 7. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin- 1-karboksilat i (2S,5S)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin- 1-karboksilat. Racemski -cis-(2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat (3.31 g) je razdvojen hiralnom SFC-Chiral (Lux Cellulose-3 250 mm x 21.2 mm, 5 mm, CO<2>/MeOH, 80 mL/min) da bi se dobila dva pika, apsolutna stereohemija je arbitrarnop dodeljena: pk1 (1.5 g) (2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat. ili a[D] 20 = -0.10 (c = 0.5, MeOH). Pk2 (1.5 g) (2S,5S)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat. ili a[D] 20 = 0.12 (c = 0.5, MeOH).
[0347] Korak 8. ((2R,5R)-5-((2-Hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U Parr bocu za hidrogenizaciju dodat je (2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (u 100 mL EtOH) i Pd(OH)<2>(1.2 g). Reakcija je šejkirana na Parr šejker aparatu na 20 psi (138 kPa) H<2>4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim filtrirana preko jastučića Celite® i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio ((2R,5R)-5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.73 g, 91%). LC/MS (M+H) = 436.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.33 - 1.65 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.46 (m, 3 H) 2.52 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.39 - 3.64 (m, 3 H) 4.21-4.26 (m, 1 H) 6.76 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
[0348] Korak 9. ((2R,5R)-5-((2-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (2R,5R)-5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (1.1 g, 2.52 mmol) dodat je MeOH (10 mL) i K<2>CO<3>(767 mg, 2.2 ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je sipana u vodu. Vodena smeša je ekstrahovana sa n-BuOH. Organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, DCM/MeOH (10:1, MeOH:NH4OH) da bi se dobio željeni proizvod (610 mg, 86%). LC/MS (M+H) 282.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.19 -1.67 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.18 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=7.22, 4.10 Hz, 1 H) 3.40 - 3.61 (m, 3 H) 3.94 - 4.09 (m, 1 H) 4.26 (t, J=11.32 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 1 H).
[0349] Korak 10. ((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (2R,5R)-5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (202 mg, 0.72 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je 10% Pd/C (100 mg) i amonijum format (233 mg, 5 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa preko noći i zatim filtrirana preko jastučića Celite®. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se obezbedio ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanol (110 mg, 62%). LC/MS (M+H) 248.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.80 - 2.24 (m, 4 H) 3.35-3.39 (m, 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 3 H) 4.49 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).
[0350] Korak 11. 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru ((2R,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-2-il)metanola (172 mg, 0.69 mmol) u DCM/CHCl<3>/CF<3>CH2OH (3:1:0.5 mL) dodat je TEA (0.19 mL, 2.0 ekv.). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Nakon 30 min, akriloil hlorid (in DCM, 1 mL) dodat je u kapima. Nakon 2 h, reakciona smeša je sipana u vodu/DCM i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod (224 mg). Deo sirovog proizvoda (50 mg) je prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobio 1-((2R,5R)-5-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (4.4 mg). LC/MS (M+H) 302.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ ppm 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (br s, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
[0352] Primer 8: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2- en-1-on.
[0354] [0106] Korak 1. terc-Butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat. Rastvoru 1H-pirolo[2,3-c]piridina (250 g, 2.12 mol) u CH<3>CN (2L) dodat je K<2>CO<3>(584 g, 4.23 mol) i DMAP (12.9 g, 0.11 mol). Nakon 10 min, (Boc)2O (508.7 g, 2.33 mol) dodat je tokom 40 min. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. TLC (petroleum etar: etil acetat, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je filtrirana, i filtrat je uparen do sušenja, i zatim podeljen između EtOAc (4 L) i vode(2 L). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (1 L), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin- 1-karboksilat (830 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 9.3 (bs, 1 H) 8.32 (d, 1 H), 7.65 (bs, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 1.62 (s, 9 H).
[0355] Korak 2. (3aS,7aR)-terc-Butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat. U suvu bocu za hidrogenizaciju, PtO2 (13 g) dodat je pod atmosferom Ar. Dodat je rastvor terc-butil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (135 g, 0.62 mol) u EtOH (3 L) dodat je i rezultujuća smeša je hidrogenovana na 50 psi (345 kPa) H<2>na 80 °C 48 časova. TLC (petroleum etar/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat (810 g, 96.4%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.27 - 1.43 (m, 9 H) 1.49 -1.95 (m, 4 H) 2.18 - 2.48 (m, 2 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 3.09 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 2 H) 3.62 (br s, 1 H).
[0356] Korak 3. (3aR,7aR)-Benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. Mešanom rastvoru (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (200 g, 0.885 mol) i DIPEA (251 g, 1.95 mol) u DCM (2L) na 0 °C dodat je u kapima Cbz-Cl (181 g, 1.06 mol) tokom perioda od 45 min. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja, i zatim podeljena između EtOAc (8L) i vode (3 L); organski sloj je ispran sa vodom (3 L) i fiziološkim rastvorom (3 L), osušen preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilat (1147 g, 90%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.15 - 1.48 (m, 9 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.32 (br s, 1 H) 2.72 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 2.97 (br s, 1 H) 3.13 - 3.56 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 3.85 - 4.28 (m, 1 H) 4.91 - 5.14 (m, 2 H) 7.12 - 7.38 (m, 5 H).
[0357] [0109] Korak 4, 5 i 6. (3aR,7aR)-Benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat i (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. Rastvoru (3aS,7aR)-terc-butil oktahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karboksilata (280 g, 0.68 mol) u DCM (600 mL) mešanom na 0 °C dodat je u kapima 4M HCI u dioksanu (2.5 L) tokom perioda od 1 časa. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja, i zatim podeljena između MTBE (6L) i vode H2O (4 L), vodena faza je zatim bazifikovana do pH 9∼10 i ekstrahovana sa DCM (3 L*4). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[ 2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (687 g, 85%), koji je razdvojen sa SFC da bi se dobio (3aS,7aS)-benzil heksahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (280 g, 42.2%) i (3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilat (270, 39.3%) kao žuto ulje. (Pik 1 je bio (3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilat, RT = 9.81; pik 2 je bio (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, RT = 10.63).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.28 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 4 H) 3.26 - 3.43 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m, 2 H) 5.02 (br s, 2 H) 7.10 - 7.35 (m, 5 H). Uslovi za razdvajanje: Instrument: SFC 350; Kolona: AS 250mmx50mm,10 mm; Pokretna faza: A: Superkritični CO<2>, B: EtOH (0.05%DEA), A:B =65:35 na 240ml/min; Temp kolone: 38 °C; Pritisak mlaznice: 100Bar; Temp mlaznice: 60 °C; Evaporator Temp: 20 °C; Trimer Temp: 25 °C; Talasna dužina: 220nm. Korak 7. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1Hpirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. Smeša (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, pik 2(135 g, 0.52 mol), DIPEA (268 g, 2.1 mol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (88.7 g, 0.47 mol) u n-BuOH (1L) je zagrevan do 80 °C 3 časa, TLC (Petroleum etar/etar, 2:1) je pokazala da je 2,4-dihloro-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin potpuno potrošen. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja preko uljane pumpe na 45 °C. Ostatak je podeljen između DCM (2L) i vode (1.5 L); organski sloj je ispran sa vodom (1 L) i fiziološkim rastvorom (1 L), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio (3aS,7aS)-benzil 1-(2-hloro- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (310 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.58 - 2.35 (m, 5 H) 2.90 - 3.28 (m, 2 H) 3.58 - 4.07 (m, 3 H) 4.35 (br s, 2 H) 5.16 (br s, 2 H) 6.46 - 6.85 (m, 1 H) 7.12 - 7.57 (m, 6 H) 11.87 (br s, 1 H).
[0358] [0110] Korak 8.4-((3aR,7aS)-Oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U suvu Parr bocu za hidrogenizaciju, dodat je Pd/C (12 g) pod atmosferom Ar. Zatim je dodat (3aS,7aS)-benzil 1-(2-hloro-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (62 g, 0.15 mol) u EtOH (1.2 L) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 65 °C 48 časova, TLC (Petroleum etar/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen; reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa toplim MeOH i vodom (zapr/zapr1:1, 500 mLx2); kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (190 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. Korak 9. 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (150 g, 0.54 mol) u vod. NaHCO<3>(150 g, 1.79 mol) u H<2>O (1.5 L) na 0 °C dodat je pažljivo u kapima rastvor akriloil hlorida (53.3 g, 0.59 mol) u MeCN (150 mL). Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. TLC (DCM/MeOH, 5:1) je pokazala da je 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin potpuno potrošen. Reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (500 mL*4) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-((3aS,7aS)-1-(7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (130 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
[0359] Primer 9: 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Racemski 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-karboksilat je pripremljen korišćenjem postupka sličnog metil intermedijeru. Racemski intermedijer sadržao je cis-izomere kao glavnu komponentu kao što je bio slučaj sa metil intermedijerom. Racemska smeša je razdvojena u četiri optički čista izomera preko hiralne SFC, i dva cis-izomera su dobijena kao pik 3 i 4. SFC preparativni uslovi za razdvajanje: Kolona: Chiralcel OJH 303250mm; Pokretna faza: 95/5 CO<2>/metanol; Stopa protoka: 120mL/min; Talasna dužina: 210nm; SFC analitički uslovi: Kolona: Chiralcel OJ-H 4.6325mm; Pokretna faza: 5-60% CO<2>/metanol; Stopa protoka: 3mL/min; Talasna dužina: 210nm.
[0360] [0112] Priprema finalnih analoga korišćenjem enantiomerno čistog benzil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin- 1-karboksilata pratila je protokole slične drugim analozima (videti Primer 5). Stoga 1-((2S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je pripremljen od pika 3 hiralnog razdvajanja racemskog 5-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-etilpiperidin-1-karboksilata.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.51 (br s, 1H), 8.11 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.6, 21.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.9 - 6.7 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.10 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.90 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.5 (m, 6H), 0.81 (m, 3H). LCMS (acid, 3 min run): RT 0.76 min. LC/MS (M+H) = 300.25.
[0362] Primer 10: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0364] Korak 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Smeša (3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amina (pripremljena kao što je opisano u Eur. J. Org. Chem. 2012, 10, 2023 i Org. Lett. 2011, 13, 4442) (500 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.55 g, 12 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (495 mg, 2.64 mmol) u n-BuOH (35 mL) zagrejana je do 130-140 °C preko noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. TLC (PE/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i željeni proizvod je formiran. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja in vacuo na 45 °C. Ostatak je tretiran sa vodom (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL32). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen preko hromatografije da bi se dobio N-((3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (760 mg, 88.0 %) kao ulje. LC/MS (M+H) 360.2. Korak 2. N-((3R,5R)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Parr bocu za hidrogenizaciju, dodato je 10% suvi Pd/C (160 mg) pod atmosferom Ar nakon čega je dodat rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-fluoropiperidin- 3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (940 mg, 2.61 mmol) u MeOH (30 mL) i THF (6 mL). Rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 35 °C 72 časa. LC-MS je pokazala da je većina početnog materijala potpuno potrošena i željeni proizvod je formiran. Reakcioni rastvor je filtriran preko jastučića Celite®, i filter kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin_(600 mg, 97.5%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.61 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 -7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.37 -0.82 (m, 1H). Korak 3. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin1-il)prop-2-en-1-on.
[0365] Mešanom rastvoru N-((3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (200 mg, 0.85 mmol) u THF (12 mL) i vod. rastvoru NaHCO<3>(12 mL) na 0 °C dodat je akril-Cl (85 mg, 0.93 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 2 časa. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL32); kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH: DCM, 0-8%) da bi se dobio 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (130 mg, 53.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.55 (br s, 1H), 8.13 (d, J=18.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.80 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (dd, J=2.3, 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.17 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.18 (m, 3H), 3.40 (d, J=15.1 Hz, 0.5H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (t, J=11.5 Hz, 0.5H), 2.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.74 (m, 1H).
[0367] Primer 11: 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0369] [0115] Korak 1. Rac-(3R,4S)-terc-Butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru rac-(3R,4S)-terc-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilata (pripremljen kao što je opisano u WO2011029046) (500 mg, 2.333 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (483 mg, 2.566 mmol, 1.1 ekv.) u n-BuOH (15 mL) dodat je DIPEA (903 mg, 6.999 mmol, 3.0 ekv.) na sobnoj temperaturi, i zagrevano do 140 °C preko noći. Nakon što je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana do sušenja in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (50 mL) i razblažen sa vodom (50 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL31), i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/PE = 8% ∼ 50%) da bi se dobio rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-trans, 563 mg, 66 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 11.92 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08-3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.63 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
[0370] Korak 2. Rac-(3R,4S)-terc-Butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat. U suvu Parr bocu za hidrogenizaciju, dodat je suvi Pd/C (100 mg) pod N<2>atmosferom. Dodat je rastvor rac-(3R,4S)-tercbutil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilata (560 mg, 1.531 mmol) u Me- OH /THF (30 mL/10 mL), i rezultujuća smeša je zagrejana 40 °C pod 50 psi (345 kPa) H<2>2 dana. Nakon što je LCMS pokazal da je reakcija završena, reakciona smeša je filtrirana, i filter kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (520 mg, 93 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 332.2.
[0371] Korak 3. rac-N-((3R,4S)-4-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvoru rac-(3R,4S)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-karboksilat (520 mg, 1.531 mmol) u DCM (15 mL) na 0 °C dodat je 4.0 M HCl/ dioksan (15 mL). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 časa. Nakon što je LCMS pokazal da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio rac-N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (410 mg, 100 %) kao čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 232.2. Korak 4. rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0372] [0118] Rastvoru rac- N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (410 mg, 1.530 mmol) u THF (20 mL) i zasićenom rastvoru NaHCO<3>(15 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (EtOAc/MeOH, 10:1) pokazao da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (MeOH/EtOAc, 2%∼10%) i liofilizovan da bi se dobio rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (150 mg, 34 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d,J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 286.1.
[0373] Korak 5. 1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1) i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on(pk 2). rac- 1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (120 mg) je razdvojen hiralnom SFC (Chiral Pak-AD (250 x 30 mm, 5um), 30% EtOH (0.05% NH3 u H2O) u CO<2>) da bi se dobio par enantiomera, (pik 1, 47.8 mg) i (pik 2, 48.2 mg) kao bele čvrste supstance, apsolutna stereohemija je dodeljena arbitrarno.
[0374] Pik 1 data:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2 data:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9.
[0376] Primer 12: (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0378] [0121] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (8.73 g, 28.4 mmol) u n-Butanolu (100 mL) dodat je DIPEA (6.0 mL, 1.2 ekv.) i terc-butil estar (R)-3-amino piperidin-1-karboksilne kiseline (6.82 g, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana na 70°C preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak sirovog proizvoda je prečišćen sa hroamtografijom na koloni (100-200 meš (0.150-0.075 mm) silika, 0-3% MeOH u DCM) da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((7- tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (5.6 g, 42%). LC/MS (M+H) = 472.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 4 H) 1.33 (br s, 9 H) 1.49 - 1.94 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.37 (br s, 2 H) 3.67 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
[0379] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (R)-terc-butil 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (29.4g, 62mmol) u MeOH (96 mL), THF (96 mL) i vode (96mL) dodat je LiOH·H<2>O (2.99g, 125 mmol, 2 ekv.). Smeša je zagrejana na 60°C 1 čas. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, organski rastvarač je uparen in vacuo. Vodena smeša je načinjena blago kiselom i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 150 mL). Organske frakcije su kombinovane i isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Materijal sirovog proizvoda je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 meš (0.150-0.075 mm) silika, 0-2% MeOH u DCM) da bi se obezbedio 8.5g (70%) of (R)-terc-butil 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat kao prljavo bela čvrsta susptanca. LC/MS(M+H) 318.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.45 (br s, 9 H) 1.58 -1.87 (m, 3 H) 2.04 (dd, J=8.39, 4.10 Hz, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2 H) 4.22 -4.38 (m, 1 H) 5.18 (br s, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 10.19 (br s, 1 H).
[0380] Korak 3. (R)-N-(Piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Mešanom rastvoru (R)-terc-butil 3-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat u dioksan (40 mL) dodat je 4M HCl u dioksanu (60 mL) u kapima. Reakcija je mešana ∼1 h i zatim razblažena sa dietil etrom da bi se formirala čvrsta susptanca, koja je filtrirana i sakupljena. Čvrsta suptanca je osušena u visokom vakuumu da bi se dobio (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin HCl so (4.6 g, 92%). LC/MS (M+H) = 218.2.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.70 - 2.31 (m, 4 H) 2.94 - 3.18 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=12.68, 4.10 Hz, 1 H) 4.31 - 4.47 (m, 1 H) 6.78 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H).
[0381] [0124] Korak 4. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin HCl so (1.0 g, 3.44 mmol) dodat je DCM (30 mL), EtOH (3 mL) i TEA (2.11 mL, 4.4 ekv.). Nakon 30 min, akrilolil hlorid u 20 ml DCM dodat je u kapima i reakcija je mešana na rt 2 h. Smeša je sipana u vodu i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod (∼900 mg). Materijal je prečišćen hromatografijom (silika, DCM/MEOH) da bi se dobio (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (310 mg, 33%). LC/MS (M+H) = 272.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.40 - 2.12 (m, 3 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.89 - 3.18 (m, 2 H) 3.92 - 4.22 (m, 2 H) 4.55 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 5.47 - 5.75 (m, 1 H) 5.97 - 6.20 (m, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.65 - 6.90 (m, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 (d, J=6.63 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=14.44 Hz, 1 H) 11.50 (br s, 1 H).
[0383] Primer 13: 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0385] Korak 1. (+)-(2S,5R)-Benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat i (-)-(2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin- 1-karboksilat. Racemski (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (Primer 5, Korak 5, 10 g) je prečišćen hiralnom SFC (celuloza-2; CO<2>/MeOH-0.2% NH<3>/EtOH) da bi se dobio pk 1: (2R,5S)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin- 1-karboksilat, [a]d20 = -7.09 (c = 1.1, MeOH).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H). pk2 : (2S,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat, [a]d20 = 7.09 (c = 1.1, MeOH).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
[0386] Korak 2. (2S,5R)-Benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 4-hloro-5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, (+)-(2S,5R)-benzil 5- amino-2-metilpiperidin-1-karboksilata i Hunig baze u n-BuOH su kombinovane i zagerejane do 90 °C preko noći.. Smeša je uklonjen sa izvora zagrevanja i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa CombiFlash® (24g gold kolona, 0 do 50% EA u Hept) da bi se dobilo 264 mg of (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 578.5.
[0387] Korak 3. 5-(2-Metoksietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U Parr reaktor bocu dodat je (2S,5R)-benzil 5-((5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-karboksilat (u 10 mL EtOH) i Pd(OH)<2>(126 mg). Reakcija je mešana na 25 psi (172 kPa) H<2>preko noći na rt. Smeša je filtrirana preko Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio 190 mg 5-(2-metoksietil)- N((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao bela pena. LC/MS (M+H): 444.4.
[0388] Korak 4. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru 5-(2-metoksietil)-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-amin hloroform(5 mL)) dodata je Hunig baza. Rastvor je ohlađen do 0 °C i dodat je akriloil hlorid. Nakon 30 min, određeno je da je reakcija završena sa LC/MS, i dodat je NaHCO<3>. Reakcija je mešana 30min. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa CombiFlash® (20 do 100 EA u heptanu) da bi se dobilo 210 mg 1-((2S,5R)-5-((5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H): 498.4.
[0389] Korak 5. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop- 2-en-1-on. 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (200 mg) je rastvoren u 3 mL THF. Dodat je rastvor TBAF (1 M u THF, 0.804 mL, 2 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do 60°C i mešana preko noći. Reakcija je ohlađena do rt i razblažena sa 10 mL EtOAc. Rastvor je ispran sa NH<4>Cl (10%), fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>). Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa CombiFlash® (12g gold kolona, 0 do 10% MeOH u DCM) da bi se dobilo 100 mg of 1-((2S,5R)- 5-((5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) = 344.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.21 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82-6.77 (m. 1H), 6.10-6.07 (m, 1H) 5.68-5.66 (m, 1H) 3.61-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 3H), 1.87-1.56 (m, 5H), 1.22-1.18 (m, 3H).
[0391] Primer 14: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (hiralni i rac-cis)
[0393] [0130] Korak1: terc-Butil (5-metilpiridin-3-il)karbamat. Rastvor 5-metilpiridin-3-amin (20 g, 185 mmol) i (Boc)<2>O (44.4 g, 203.5 mmol) u THF (360 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. TLC (PE/ EtOAc, 1:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana, i triturisana sa MTBE da bi se dobio terc-butil (5- metilpiridin-3-il)karbamat (26.4 g, 69%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (s, 9H),
[0394] Korak 2. rac-cis/trans-terc-Butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamat. U suvu bocu za hidrogenizaciju, dodat je PtO<2>(3.0 g) pod N2 atmosferom. Dodat je rastvor jedinjenja 2 (26.4 g, 127 mmol) u CH<3>COOH (300 mL), i rezultujuća smeša je zagrejana 50 °C pod 55 psi (379 kPa) H<2>5 dana.<1>H NMR je pokazala da je većina početnog materijala potrošena. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat je uparen pod visokim vakuumom da bi se dobio rac-cis/trans- terc-butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamat (27.3 g, 100%) kao žuto ulje. LC/MS (M+H) 214.2
[0395] Korak 3. rac-cis/trans-Benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru rac-cis/trans-terc-butil (5-metilpiperidin-3-il)karbamat (27.3 g, 127 mmol) u THF (200 mL) i H<2>O (100 mL) dodat je NaHCO<3>(40.53 g, 482 mmol, 3.8 ekv.) na sobnoj temperaturi, i mešan na sobnoj temperaturi 1 h. CbzCl (26 g, 152 mmol, 1.2 ekv.) dodat je u kapima, i mešan na sobnoj temperaturi 8 h. TLC (PE/EtOAc, 2:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc, 8:1 ∼ 4:1) da bi se dobio raccis/trans - benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (20 g, 45 %, koja sadrži nešto benzil alkohola) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 348.2.
[0396] Korak 4. rac-cis/trans-Benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru raccis/trans - benzil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (20 g, 57.4 mmol) u DCM (40 mL) dodat je HCl (g)/dioksan (50 mL, 4M) u kapima na sobnoj temperaturi, i mešan na sobnoj temperaturi 6 h. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana, i filtrirana, i zatim triturisana sa MTBE da bi se dobio rac cis/ trans-benzil 3-amino-5-metilpiperidin-1-karboksilat (5.8 g, 43%, 0.817 mol HCl) kao siva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.25 -1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 3H). LCMS (M+H) = 248.9.
[0397] Korak 5. rac-cis-(3R,5S)-Benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat i rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeši rac-cis/trans - benzil 3-((tercbutoksikarbonil)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (pripremljenom slično kao što je opisano u WO201102904)) (4 g, 14.046 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2.9 g, 15.451 mmol, 1.1 ekv.) u n-BuOH (70 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (7.248 g, 56.184 mmol, 4.0 ekv.). Reakciona smeša je zagrejana do 140 °C 30 h. Nakon LCMS je pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana do sušenja in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (150 mL), i razblažen sa vodom (150 mL) i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (150 mL32), i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc, 6:1 do 2:1) da bi se dobio rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hloro- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-cis, spot 2 na TLC ploči –visokog polariteta, 1.934 g, 34 %) i rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1- karboksilat (rac-trans, tačka 1 na TLC ploči – niskog polariteta, 559 mg, 10 %) kao žuta čvrsta supstanca. Pk2: rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-cis):<1>H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.29 -1.13 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
[0398] Pk1: rac-trans-(3R,5R)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (rac-trans):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.69 (br s, 1H), 7.63 -6.59 (m, 8H), 5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.35 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H), Korak 6. rac-cis-N-((3R,5S)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin [0136] U suvu Parr bocu za hidrogenizaciju, dodat je suvi Pd/C (500 mg) pod N<2>atmosferom. Zatim je dodat rastvor rac-cis-(3R,5S)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilata (rac-cis, 1.934 g, 4.835 mmol) u CH<3>OH/THF (60 mL/20 mL). Rezultujuća smeša je zagrejana 40 °C pod 50 psi (345 kPa) H<2>3 dana. Nakon što je LCMS pokazal da je reakcija zabršena i Cl atom je uklonjen, reakciona smeša je filtrirana, i filter kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio rac-cis- N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (rac-cis, 1.4 g, 100 %) kao ružičasta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 231.2.
[0399] Korak 7. rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1.494 mmol) u THF (20 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(15 mL) na 0 °C polako je dodat akriloil hlorid (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (EtOAc/ MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa vodom (80 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (80 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc/ MeOH, 10:1) da bi se dobio rac-cis- 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-on (300 mg, 71 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0400] Korak 8. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. rac-cis-1-((3R,5S)- 3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je razdvojen hiralnom SFC (AD, 250 mm x 30 mm, 20 mm, 35% MeOH/NH<4>OH, 80 ml/min) da bi se dobio 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)- 5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk1) i 1-((3S,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-on (pk 2).
[0401] Pik 1:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.42 -7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.86 (td, J=11.4, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.18 - 6.06 (m, 1H), 5.70 (t, J=10.2Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 -4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0402] Primer 15: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0404] Korak 1. (2S,4R)-Metil 1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat. Mešanom rastvoru (2S,4R)-metil 4- hidroksipirolidin-2-karboksilat (35 g, 193 mmol, 1 ekv.) u DCM (300 mL) dodat je Et<3>N (78 g, 772 mmol, 4 ekv.) i BnBr (39.5 g, 231 mmol, 1.2 ekv.) naizmenično na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa zasićenim natrijum karbonatom (200 ml). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan do sušenja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (MeOH/ EtOAc, 0% do 10%) da bi se dobio (2S,4R)-metil 1-benzil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (30 g, 66%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ ppm 2.16 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2 H) 3.18 - 3.37 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.97 - 5.23 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
[0405] Korak 2. (2S,4S)-Metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-karboksilat. Mešanom rastvoru (2S,4R)-metil 1- benzil-4-hidroksipirolidin-2-karboksilata (6 g, 25.37 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM (100 mL) dodat je DAST (10.2 g, 63.4 mmol, 2.5 ekv.) na -78 °C pod N<2>. Reakciona smeša je mešana na -78 °C 0.5 časova i zatim zagrejana do sobne temperature 2 časa. Nakon što je TLC (petroleum etar/etil acetat, 1:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim natrijum karbonatom (200 ml). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa CH<2>Cl<2>. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja, sirovi proizvod je prečišćen sa sp1 (EtOAc/petroleum etar, 10% do 80%) da bi se dobio (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2-karboksilat (2 g, 34%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 - 2.67 (m, 2 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 3 H) 4.03 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 5 H).
[0406] [0142] Korak 3. ((2S,4S)-1-Benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol. Mešanom rastvoru LiAIH4 (1.28 g, 33.7 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom THF (50 mL) dodat je u kapima rastvor (2S,4S)-metil 1-benzil-4-fluoropirolidin-2- karboksilata (8 g, 33.7 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom THF (50 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 časova. Nakon što je TLC (petroleum etar/etil acetat, 4:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i sekvencijalno ugašena sa vodom (1.3 ml), 15 % rastvorom NaOH (1.3 ml) i vode (3.9 ml). Dodat je MgSO<4>(5 g) i smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 0.5 časova. Smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sp1 (EtOAc/petroleum etar, 40% do 100%) da bi se dobio (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol (6 g, 70%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 2.09 - 2.51 (m, 3 H) 2.62 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 2.80 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 3.13 - 3.35 (m, 2 H) 3.49 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.94 - 5.16 (m, 1 H) 7.22 -7.39 (m, 5 H).
[0407] [0143] Korak 4. (3R,5S)-3-Azido-1-benzil-5-fluoropiperidin i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidin. Mešanom rastvoru (2S,4S)-1-benzil-4-fluoropirolidin-2-il)metanol (4 g, 19 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM (200 mL) dodat je n-Bu<4>NN<3>(5.96 g, 21 mmol, 1.1 ekv.) i XtalFluor® (4.8 g, 21 mmol, 1.1 ekv.) na -78 °C pod N<2>zaštitom. Reakciona smeša je mešana na -78 °C 6 časova. Nakon što je TLC (petroleum etar/etil acetat, 4:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ugašena sa 15% rastvorom NaOH (30 ml), i koncentrovana do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom (EtOAc/petroleum etar, 0% do 20%) da bi se dobila smeša (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidina (2.2 g, 50%) kao žuto ulje. Smeša je razdvojena preko SFC (ChiralPak AD, 300 x 50 mm, 10 mm, 15% MeOH/NH<4>OH, 180 mL/min) da bi se dobio (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin (1.2 g) i (2S,4S)-2-(azidometil)-1-benzil-4-fluoropirolidin (1 g) kao žuto ulje. (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin:<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 1.48 - 1.67 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 (br s, 4 H) 2.58 - 2.90 (m, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 5 H). Korak 5. (3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-amin. Rastvoru (3R,5S)-3-azido-1-benzil-5-fluoropiperidin (1.4 g, 5.9 mmol, 1 ekv.) u THF (50 mL) dodat je PPh<3>(2.35 g, 90 mmol, 1.5 ekv.) u delovima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na rt 3 časa. Zatim je smeši dodata voda (0.7 ml) u kapima i zagrejana do 60 °C 10 časova. Nakon što je TLC (petroleum etar/etil acetat, 4:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je koncentrovana do sušenja, i prečišćena sa sp1 (MeOH/ CH2Cl2 0% do 10%) da bi se dobio (3R,5S)-1- benzil-5-fluoropiperidin-3-amin (1.1 g, 80%) kao bezbojno ulje. LC/MS (M+H) = 209.2.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.99 (t, J=9.41 Hz, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.70 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.82 - 3.01 (m, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 4.55 - 4.77 (m, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H).
[0408] Korak 6. N-((3R,5S)-1-Benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Smeša (3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-amin (300 mg, 1.44 mmol), DIPEA (929 mg, 7.2 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidina (297 mg, 1.59 mmol) u n-BuOH (10 mL) je zagrejana 130-140 °C preko noći. Nakon što je LC-MS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja in vacuo na 45 °C. Ostatak je razblažen sa EtOAc (30 mL) i ispran sa vodom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (EtOAc/petroleum etar, 10% do 80%) da bi se dobio N-((3R,5S)- 1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (300 mg, 65 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 359.2.
[0409] Korak 7. N-((3R,5S)-5-Fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Parr bocu za hidrogenizaciju, dodat je 10% suvi Pd/C (50 mg) pod atmosferom Ar. Dodat je rastvor N-((3R,5S)-1-benzil-5-fluoropiperidin-3-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0.84 mmol) u MeOH (20 mL) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 35 °C 72 časa. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića Celite®, i filter kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (200 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 0.74 - 1.28 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=12.17, 8.41 Hz, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 1 H) 6.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.53 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 11.61 (br s, 1 H). Korak 8. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0410] [0146] Rastvoru N-((3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (100 mg, 0.424 mmol) u THF (3 mL) i vod. rastvor NaHCO<3>(3 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (42 mg, 0.468 mmol) pažljivo u kapima na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL32); kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen sa hromatografijom na koloni silika gela (MeOH/DCM, 0% do 8%) da bi se dobio 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (60 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je dodatno prečišćena sa RP-HPLC da bi se dobio čisti proizvod (25.7 mg). HPLC: Kolona: DIKMA Diamonsil(2) C18 200x20mm*5mm; Pokretna faza: 0% MeCN (0.225%FA) u vodi (0.225%FA) do 10% MeCN(0.225%FA) u vodi (0.225%FA).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.75 - 2.13 (m, 1 H) 1.82 - 2.12 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.25 (br s, 1 H) 4.27 (br s, 3 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H) 5.67 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 11.35 (br s, 1 H).
[0412] Primer 16:1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en- 1-on.
[0414] Korak 1. Rac-N-(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvor 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-amina (Pharmablock), i DIEA u 1-butanolu (30 mL) je zagrejan do 80 °C preko noći. LCMS je pokazala da je pirolopirimidin potrošen, i jonizacija je konzistentna sa željenim proizvodom. Reakcija je koncentrovana in vacuo, i materijal sirovog proizvoda je podeljen između etil acetata (10 mL) i vode (20 mL). Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa etrom da bi se dobilo 6g rac-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) = 412.1.
[0415] [0148] Korak 2. N-((1R,2R,5S)-8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvoru rac-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (4.0 g, 9.72 mmol) u DCE (50 mL) na 0°C dodat je NaHCO<3>(10 ekv., 97.2 mmol, 8.25 g mg) u DCE (50 mL) praćeno sa 1-hloroetil hloroformatom (10 ekv., 10.6 mL, 97.2 mmol). Nakon 10min, dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature. Rezultujuća smeša je zagrejana do 50°C 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je sipana u Na<2>CO<3>(2N) i organski slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski sloj je uparen do sušenja. Ostatak je rastvoren u EtOH (120 mL) i refluksovan 4h. Sve isparljive supstance su uklonjenje in vacuo. Ostatak je tretiran sa DCM i Na<2>CO<3>(vod). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo 4.0 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen sa CombiFlash® (40g gold kolona, 0 do 10% 2M NH<3>u MeOH u DCM) da bi se dobilo 2 g racemskog N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oc-tan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) = 398.1 (M+H).<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.42 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.76 (bs, 1 H), 3.60 (bs, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.26 (m, 9H). Racemski N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1g) je prečišćen hiralnom SFC da bi se obezbedio 400 mg dva pika: enantiomer 1 (pk1): N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)- 7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i enantiomer 2 (pk 2): N-((1S,2S,5R)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Kolona: Chiral Tech AS-H 250 mm x 21.2 mm 5um Izokratski uslovi: Pokretna faza A: 80% CO<2>; Pokretna faza B: 20%; Metanol+0.2%NH<4>OH; Detekcija 210 nM; Protok: 80.0 mL/min; Povratni pritisak: 120 Bar.
[0416] Korak 3. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop- 2-en-1-on. Rastvoru N-((1R,2R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (pk1) u hloroformu (10 mL) dodat je DIPEA . Rastvor je ohlađen do 0 °C i akriloil hlorid (in 1mL of CHCl<3>) dodat je tokom 5 min. Reakcija je mešana 30 minuta. Dodat je Na<2>CO<3>(10%; 5 mL). Reakcija je mešana na 0 °C 0.5 h i organska faza je razdvojena i rastvarač je uparen. Ostatak (300mg) je prečišćen sa CombiFlash®(12 g gold kolona, 20 do 100% EA u Hept) da bi se dobilo 208 mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H): 452.2.
[0417] <1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.44 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.50-6.41 (m, 2H), 5.80-5.71 m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.69-4.60 (br s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.53 (m, 8H).
[0418] [0150] Korak 4. 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on. 1-((1R,2R,5R)-2-((7-Tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on (200 mg) je rastvoren u 5 mL THF. Dodat je TBAF (1M u THF, 1.9 mL). Reakcija je zagrejana do 60 °C 48 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je tretiran sa EtOAc i NH<4>Cl (10%) (5 mL svaki). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je sakupljen, ispran sa NH<4>Cl (10%) i zasićenim NaHCO<3>i fiziološkim rastvorom. Organska frakcija je sakupljena, osušena (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo 200 mg sirovog proizvoda, koji je prečišćen RP-HPLC da bi se obezbedio 90 mg proizvoda. Proizvod je dodatno prečišćen sa CombiFlash® (12 g gold kolona, 0 do 10% MeOH u DCM) da bi se dobilo 55 mg 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan- 8-il)prop-2-en-1-ona. LC/MS (M+H) 298.3.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 11.58-11.47 (m, 1H) 8.44-8.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.61-6.42 (m, 2H), 5.84-5.76 (m, 1H) 5.11-5.04 (m, 1H) 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 2.17-1.69 (m, 8H).
[0420] Primer 17: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0422] Korak 1. (3S,5S)-5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ol. (3S,5S)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-3-ol (3.6 g, 11.196 mmol) je prenet u EtOH (30 ml) i etanolni rastvor je degaziran sa argonom 15 min nakon čega je dodat 10% Pd/C (400 mg) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana korišćenjem vodoničnog balona 16 h. Nakon što je TLC (5% MeOH u DCM) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je filtrirana preko Celite® sloja, i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 3g sirovog (3S,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ol kao svetlo žuto ulje. Sirovi (3S,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ol je direktno korišćen za sledeći korak.
[0423] [0152] Korak 2. (3S,5S)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-ola (2.59 g, 11.192 mmol) u DCM (19 ml) na 0°C dodat je TEA (3.12 ml, 22.385 mmol) i Boc<2>O (3.086 ml, 13.431 mmol u DCM (4 ml) rastvor). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature tokom 45 min. Nakon što je TLC (70% EtOAc u heksanu) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ugašena sa vodom (20 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se obezbedio sirovi proizvod, koji je prečišćena CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 35% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 3.2 g (86%) (3S,5S)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil) oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilat kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 0.03 - 0.10 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.45 (s, 9 H) 1.68 (br s, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 3.57 (dd, J=13.69, 3.42 Hz, 1 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H).
[0424] Korak 3. (3S,5S)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (3S,5S)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-hidroksipiperidin-1-karboksilata (3.5 g, 10.557 mmol) u DCM (25 ml) na 0°C dodat je TEA (4.414 ml, 31.671 mmol) praćeno sa mezil hloridom (1.06 ml, 13.724 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 4 h. Nakon što je TLC (30% EtOAc u heksanu) pokazala čistu konverziju, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (2 x 75 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio 4.5g sirovog (3S,5S)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil) oksi)piperidin-1-karboksilat kao svetlo žuto ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
[0425] <1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 0.08 (d, J=1.47 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.33 - 1.49 (m, 9 H) 1.85 (br s, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 4 H) 3.40 (br s, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (br s, 1 H) 4.94 (br s, 1 H).
[0426] Korak 4. (3R,5S)-terc-Butil 3-azido-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (3S,5S)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilata (4.32 g, 10.546 mmol) u DMF (35 ml) dodat je NaN<3>(2.057 g, 31.639 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio DMF i ostatak je prenet u EtOAc (200 ml) i ispran sa vodom (3 x 50 ml). Organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio sirovi materijal, koji je nakon CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 20 % EtOAc u heksanu) dao 1.9 g (51%) (3R,5S)-terc-butil 3- azido-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.40 - 1.46 (m, 9 H) 1.48-1.45 (m, 1 H) 2.26 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.36 - 2.60 (m, 2 H) 3.24 -3.40 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.36 (m, 2 H).
[0427] Korak 5. (3R,5S)-terc-Butil 3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (3R,5S)-terc-butil 3-azido-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata (1.9 g, 5.329 mmol) u THF (100 ml) dodata je H<2>O (0.671 ml, 37.303 mmol) i PPh<3>(2.097 g, 7.993 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 16 h. Isparljive supstance su uklonjenje pod sniženim pritiskom, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 100-200 silika i MeOH/DCM kao eluenta (100% DCM do 5% MeOH u DCM) da bi se dobio 1.52 g (86%) of (3R,5S)-tercbutil 3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1karboksilat kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 0.07 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 2.07 (s, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.60 - 2.71 (m, 1 H) 2.81 (m, J=9.30, 9.30 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H).
[0428] Korak 6. (3S,5R)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata (1.52 g, 4.598 mmol) u n-butanolu (10 ml) dodat je 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.698 g, 5.518 mmol) i DIPEA (1.642 ml, 9.197 mmol). Rezultujuća smeša je refluksovana 36 h, i zatim su isparljive susptance uklonjene pod sniženim pritiskom. Materijal sirovog proizvoda je prečišćen sa CombiFlash® (EtOAc/heksan kao eluent, 100% heksan do 60% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 2g (72%) (3S,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.12 - 1.58 (m, 10 H) 2.13 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.33 (br s, 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H) 3.53 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 6.61 - 6.88 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.59 (br s, 2 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H).
[0429] Korak 7. N-((3R,5S)-5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Mešanom rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilata (1 g, 1.662 mmol) u DCM (10 ml) na 0 °C dodat je TFA (0.763 ml, 9.969 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do ambijentalne temperature i mešana 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa vod. rastvorom NaHCO<3>(10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 30 ml). Organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio sirovi materijal. Materijal sirovog proizvoda je prečišćen sa CombiFlash® korišćenjem (MeOH/DCM, 100% DCM do 8% MeOH u DCM) da bi se dobilo 520 mg (62%) N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tozil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-amin kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 0.03 (s, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 1.25 (br s, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.80 - 3.05 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.50 -7.62 (m, 2 H) 7.96 (s, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
[0430] [0158] Korak 8. 1-((3S,5R)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin- 1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru N-((3R,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piper-idin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-amina (520 mg, 1.036 mmol) u DCM (20 ml) na 0 °C dodat je TEA (0.437 ml, 3.109 mmol) i akriloil hlorid (0.084 ml, 1.036 mmol). Reakcionoj smeši je odzvoljeno da se meša na 0°C 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml). Organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio sirovi materijal, koji je prečišćena CombiFlash® (EtOAc/heksan, 100% heksan do 70% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 450 mg 1-((3S,5R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 0.08 (br s, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 9 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.69 - 2.98 (m, 1 H) 3.60 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 5.59 - 5.74 (m, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 1 H) 6.86 (m, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.58 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H).
[0431] Korak 9. 1-((3S,5R)-3-Hidroksi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru 1-((3S,5R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (450 mg, 0.81 mmol) u THF (5 ml) na 0 °C dodat je 1M TBAF u THF (1.21 ml, 1.21 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je 4 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 ml). Kombinovane organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio 300 mg 1-((3S,5R)-3-hidroksi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (sirov) koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 442.2.
[0432] [0160] Korak 10. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru 1-((3S,5R)-3-hidroksi-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (300 mg, 0.679 mmol) u MeOH (5 ml) na 0 °C dodata je H<2>O (1 ml) i K<2>CO<3>(132.724 mg, 1.019 mmol). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana je 16 h. Isparljive susptance su uklonjene in vacuo i sirovi materijal je prenet u EtOAc (50 ml) i ispran sa vodom (2 x 20 ml). Organske frakcije su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se obezbedio sirovi materijal, koji je nakon prečišćavanja preparativnom HPLC dao 30 mg 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on kao belu čvrstu supstancu. Prep -HPLC: Instrument: Waters auto purification instrument; Kolona: Zorbax SB-C18 (250x21.2 mm); Pokretna faza: gradijent metanola i 0.05% TFA u H<2>O; Detektor: PDA. LC/MS (M+H) = 288.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ ppm 1.17 - 1.35 (m, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 1 H) 2.32 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 4.23 - 4.44 (m, 1 H) 5.47 - 5.81 (m, 1 H) 6.00 - 6.21 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.56 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H).
[0434] Primer 18: 1-((2S,5R)-5-((5-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on
[0436] Korak 1. (2S,5R)-Benzil 5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Pripremljen kao u Primeru 13: (2S,5R)-benzil 5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1- karboksilat (190 mg, 56%). LC/MS (M+H) = 400.1.
[0437] Korak 2. 5-Hloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Boci koja sadrži (2S,5R)-benzil 5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (190 mg, 0.47 mmol) dodat je DCM (5 mL) i HBr/AcOH (5 mL). Nakon mešanja na 25 °C 3 h, dodato je 50 mL dietil etra i reakcija je mešana 15 min i filtrirana. Čvrsta susptanca je osušena da bi se dobio 5-hloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao HBr so (170 mg, 83%) LC/MS (M+H) = 266.1 Korak 3. Priprema 1-((2S,5R)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0438] Boci koja sadrži 5-hloro-N-((3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin -HBr (170 mg, 0.49 mmol) so dodat je DCM (5 mL) i Hunig baza (0.24 mL, 2.8 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C i zatim je dodat akriloil hlorid u DCM (0.04 mL u 2 mL DCM) u kapima. Nakon dodavanja, reakcija je mešana na rt 1 h i zatim je sipana u vodu. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobila žuta čvrsta susptanca, koja je prečišćena RP-HPLC da bi se dobio 1-((2S,5R)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-metil-piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (33 mg, 21 %). LC/MS (M+H) = 320.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) d ppm 1.24 - 1.45 (m, 3 H) 1.77 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 3.03 - 3.23 (m, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.45 - 4.74 (m, 2 H) 5.80 (dd, 1 H) 6.25 (dd, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
[0439] Primer 19: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0441] Korak 1. (3S,5R)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat. Rastvoru (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetil-silil)oksi)piperidin-1-karboksilata (iz pr 17:Korak 6) (700 mg, 2.117 mmol) u n-BuOH (10 mL) dodat je 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.257 g, 3.176 mmol), praćeno sa DIPEA (802 mg, 6.351 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrejana do 120 °C preko noći. Nakon što je TLC (Petroleum etar: EtOAc, 2:1) pokazala da je početni materijal potrošen, smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, EtOAc/Petroleum etar, 0-45%) da bi se dobio (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (708 mg, 48%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 690.9.
[0442] Korak 2. (3S,5R)-terc-Butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (708 mg, 1.026 mmol) u THF (15 mL) dodat je TBAF (536.5 mg, 2.052 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor je zagrevan i mešan na 40 °C preko noći. Nakon što je TLC (EtOAc) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je razdvojena između EtOAc (20 mL) i H<2>O (20 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan do sušenja da bi se dobio sirovi (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi- 5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 93%) kao bela čvrsta supstanca, koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 576.3.
[0443] [0166] Korak 3. (3S,5R)-terc-Butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (550 mg, 0.955 mmol)) u anhidrovanom THF (10 mL) dodat je NaH (84 mg, 2.101 mmol) na 0 °C pod N<2>. Rezultujuća suspenzija je mešana na 0 °C 10 min. Dodat je MeI (162.8 mg, 1.146 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon što je TLC (EtOAc) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ugašena sa vodom, i ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, EtOAc : Petroleum etar, 0-60%) da bi se dobio (3S,5R)-terc-butil 3-metoksi- 5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 71%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 590.3. Korak 4. N-((3R,5S)-5-Metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin
[0444] Rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- karboksilata (400 mg, 0.68 mmol) u anhidrovanom DCM (4 mL) dodat je 4M HCl/dioksan (4mL) u kapima na 0 °C. Rezultujući rastvor je mešan na 0 °C 1 h. Nakon što je TLC (EtOAc) pokazala da je početni materijal potrošen, smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio N-((3R,5S)-5-metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (356 mg, 100 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0445] Korak 5. 1-((3S,5R)-3-Metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru N-((3R,5S)-5-metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (356 mg, 0.68 mmol) u THF (10 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(10 mL) dodat je akril-Cl (73.3 mg, 0.815 mmol) na 0 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 1 h. TLC (EtOAc) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je razdvojena između THF i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi 1-((3S,5R)-3- metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (348 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) = 544.0.
[0446] [0169] Korak 6. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor 1-((3S,5R)-3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (348 mg, 0.64 mmol) u TFA (5 mL) je mešan na 40 °C preko noći. TLC (EtOAc) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je razblažena sa THF i koncentrovana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koja je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, MeOH: EtOAc= 0-33%) i RP-HPLC da bi se dobio 1-((3R,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (12.1mg, 6.3 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 302.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.43 - 1.66 (m, 1 H) 2.36 (d, 1 H) 2.57 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 3 H) 4.18 (d, 2 H) 4.45 (d, 1 H) 5.61 - 5.76 (m, 1 H) 6.02 - 6.17 (m, 1 H) 6.51 (d, 1 H) 6.63 - 6.97 (m, 1 H) 7.10 (d, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
[0448] Primer 20: (R)-2-(4-((1-Akriloilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitril.
[0450] Slično Pripremi Primera 12, izuzev korišćenja Het-Cl kao 2-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)acetonitrila. LC/MS (M+H) = 311.1.
[0452] Primer 21: rac-1-((3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-il)prop-2-en-1-on.
[0454] Slično Pripremi rac-1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-il)prop-2-en-1-ona (pr 8), izuzev korišćenja rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilata tokom sintetičke sekvence. LC/MS (M+H) = 298.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.583 (s, 1H) ?8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.510 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.695-5.851 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
[0455] [0172] Primer 22: rac-cis-1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop- 2-en-1-on. Videti Primer 14 (Korak 7). Rastvoru rac-cis-N-((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-amin (400 mg, 1.494 mmol) u THF (20 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(15 mL) na 0 °C dodat je polako akriloil hlorid (149 mg, 1.643 mmol, 1.1 ekv.). Reakcija je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa vodom (80 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (80 mL32). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa flash hromatografijom na koloni (EtOAc/MeOH, 10:1) da bi se dobio rac-cis- 1-((3R,5S)-3-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (300 mg, 71 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0457] Primerima 23-40
[0459]
[0462]
[0465]
[0466]
[0467]
[0470] Primeri 23-40 su pripremljeni kao što je opisano na šemi u nastavku korišćenjem paralelnih postupaka poznatih stručnjacima, i u svetlu predmetnog opisa.
[0473]
[0475] Korak 1: Suzuki kuplovanje. 0.16 M rastvor (R)-terc-butil 3-((5-jodo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata u dioksanu je pripremljen. 0.63 M rastvor K<3>PO<4>u H<2>O je pripremljen. Monomer boronat/borne kiseline (225 mmol, 1.8 ekv.) je sipan u 8 ml reakcione vijalice. Zapremina od 800 mL (R)-tercbutil 3-((5-jodo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (125 mmol, 1.0 ekv.) rastvor je zatim sipan u vijalicu, praćeno sa 400 mL K<3>PO<4>(250 mmol, 2.0 ekv.) rastvorom i zatim Pd-118 ((1,1’-bis(di-terc-butilphosphino) ferocen paladium dihlorid) (4.9 mg, 7.5 mmol, 0.06 ekv.), sve pod N<2>atmosferom. Viajlice su zatvorene poklopcem i šejkirane na 110 °C 16 h. Napredovanje reakcije je proveravano sa LC-MS. PO završetku, svaka reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana sa Speedvac®. Ostatak je ispran sa H<2>O i ekstrahovan sa EtOAc (1ml x 3). Organski slojevi su sakupljeni, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani sa Speedvac® da bi se dobio sirovi intermedijer, koji je direktno korišćen u sledećem koraku. Korak 2: De-protekcija. Pripremljena je smeša rastvora konc. HCl (37% vodeni rastvor) u EtOH (zapr/zapr1:6). Jedan ml HCl rastvora je sipan u 8 ml vijalice koje sadrže sirovi proizvod intermedijera iz Koraka 1. Vijalice su zatvorene poklopcem i šejkirane na 80 °C 16 h. Rastvarač je uparen sa Speedvac®. Smeša rastvora NH<3>H<2>O u MeOH (zapr/zapr 1:4) je pripremljena, i 1ml je sipan u svaku vijalicu. Vijalica je poklopljena i šejkirana na 30 °C 16 h. Napredovanje reakcije je provereno sa LC-MS. Nakon završetka, reakcija je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod intermedijer, koji je direkrtno korišćen u sledećem koraku. Korak 3: Acilacija. Zasićeni rastvor NaHCO<3>u H<2>O je pripremljen i jedan ml je sipan u vijalice koje sadrže proizvod iz Koraka 2. Jedan ml EtOAc je zatim sipan u svaku vijalicu, praćeno sa akriloil hloridom (250 mmol, 2.0 ekv.). Vijalice su zatvorene poklopcem i šejkirane na 30 °C 2 časa. Napredovanje reakcije je provereno sa LC-MS. Nakon završetka, smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio finali proizvod.
[0477] Primer 41: 1-((3aS,7aS)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)- 2-(trifluorometil)prop-2-en-1-on.
[0479] Korak 1. 1 - ((3aS, 7aS) -1- (7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il) heksahidro-1H-pirolo [2,3-c] piridin-6 (2H) - il) -2- (trifluorometil) prop-2-en-1-on. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži amin (Primer 8; 4 - ((3aR, 7aS) -oktahidro-1H-pirolo [2,3-c] piridin-1-il) -7H-pirolo [2,3-d] pirimidina, 150 mg, 0,47 mmol) dodati su DCM (5 ml) i DIPEA (0,33 ml, 1,90 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 ° C i dodati su BOP (238 mg, 0.52 mmol) i 2- (trifluorometil) akrilna kiselina (73.0 mg, 0.52 mmol). Posle 1 h, reakcija je sipana u vodu / etil acetat i slojevi su odvojeni. Organski sloj je osušen (Na<2>SO<4>), filtriran i rastvarač je uklonjen dajući ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, DCM / MeOH, 25 g) dajući glavnu frakciju. Ovo je dalje prečišćeno RP-HPLC da bi se dobio čisti 1 - ((3aS, 7aS) -1- (7H-pirolo [2,3-d] pirimidin-4-il) heksahidro-1H-pirolo [2,3- c] piridin-6 (2H) -il) -2- (trifluorometil) prop-2-en-1-on (114 mg, 65%). LC / MS (M H) 366,2.
[0481] Primer 42-46:
[0483]
[0484]
[0486] gde R = F, Me, Et, CN, CH<2>CH<2>OMe
[0487] Primeri 42-46 su pripremljeni kao što je opisano u Primeruima 1-3, ali korišćenjem Het-Cl = 4-hloro-5-fluoro-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin ili 4-hloro-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin ili 4-hloro-5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina ili 4- hloro-5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina.
[0489]
[0492] Primer 47: 1-{(3R)-3-[(3-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 285.
[0494] Primer 48: 1-[(3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
[0495] Korak 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat Rastvoru (-)-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (3.85 g, 14.8 mmol) u DCM (15 mL) na 0 °C dodat je DIPEA (5.72 mL, 32.5 mmol) praćeno sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline (2.2 mL, 15.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt 2 h i zatim sipana u zasićeni NaHCO<3>/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski sloj osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod (3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat, koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku. LC/MS (M+H) 357.1.
[0496] Korak 2. 2,2,2-Trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanon. U Parr bocu dodat je 3aS,7aS)-benzil 1-(2,2,2-trifluoroacetil)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (5.27 g,14.8 mmol), etanol (30 mL) i 5% Pd/C (500 mg). Smeša je šejkirana preko noći na 40 psi (276 kPa) na 25 °C. Reakciona smeša je filtrirana preko Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanon. Materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 223.1.
[0497] Korak 3. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U bocu koja sadrži 2,2,2-trifluoro-1-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)etanon (3.29, 14.8 mmol) dodat je DCM (30 mL), TEA (10.3 mL, 73.9 mmol) i Teoc-OSuc (4.19 g, 16.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C preko noći i zatim sipana u zasićeni NaHCO<3>/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski sloj osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilat. (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilatu (5.42 g, 14.8 mmol) dodat je MeOH (25 mL) i K<2>CO<3>(4.09 g, 29.6 mmol). Smeša je mešana na rt 4 h i zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prenet u DCM i ispran sa zasićenim NaHCO<3>i fiziološkim rastvorom. Oprganski ekstrakt je osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio željeni proizvod (3.2 g, 80%). LC/MS (M+H) 271.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.17 -0.03 (m, 9 H) 0.80 - 1.00 (m, 2 H) 1.26 (dd, 1 H) 1.33 - 1.72 (m, 4 H) 1.77 - 1.94 (m, 1 H) 1.99 -2.16 (m, 1 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 3.34 (dd, 1 H) 3.56 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 5.27 (s, 1 H).
[0498] [0181] Korak 4. 4-Hloro-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu je dodat 4 hloro-5-jodo- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (5.0 g, 17.89 mmol), CuI (681 mg, 3.58 mmol),TMS-acetilen (3.79 mL, 26.8 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(1.06 g, 0.89 mmol), THF(100 ml), DMF (33 mL) i TEA (1.28 mL). Reakcija je mešana na rt 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prenet u DCM (300 mL). Smeša je isprana sa vodom (3 x 75 mL), osušena (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koje je nakon hromatografije (silika, 70% EtOAc/Hep) dalo željeni proizvod (3.8 g, 85%). LC/MS (M+H) 250.0.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 0.26 (br s, 9 H), 8.09 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
[0499] Korak 5. (3aS,7aS)-2-(Trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (1.94 g, 7.17 mmol) dodat je i-PrOH (20 ml), DIPEA (1.89 mL, 10.8 mmol) i 4-hloro-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.79 g, 7.17 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 80 °C 2 h (LC/MS je pokazala željeni proizvod; tms intaktan). Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je razblažen sa DCM/H<2>O. Slojevi su razdvojeni i organski sloj sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/MeOH) da bi se dobio (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil) etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (1.3 g, 38%). LC/MS (M+H) 484.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.07 (s, 9 H) 0.42 (s, 9 H) 0.63 - 1.11 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 1 H) 1.60 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.63 (m, 1 H) 3.25 - 3.73 (m, 2 H) 3.90 - 4.22 (m, 4 H) 4.26 - 4.48 (m, 1 H) 4.51 - 4.76 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.86 (br s, 1 H). Korak 6. 5-Etinil-4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
[0500] U bocu koja sadrži (3aS,7aS)-2-(trimetilsilil)etil 1-(5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (800 mg, 1.65 mmol) dodat je THF (10 mL) i TBAF (3.64 mL, 1M u THF). Nakon mešanja na rt 48 h reakcija je sipana u vodu i smeša ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su sakupljeni, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje (nije proizvod). Vodeni sloj je podešen do pH∼10 i zatim ekstrahovan sa DCM. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (442 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Korak 7. 1-((3aS,7aS)-1-(5-Etinil-7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 5-etinil-4-((3aR,7aS)-oktahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (442 mg, 1.65 mmol) dodat je DCM (7 mL) i TEA (0.51 mL, 3.64 mmol). Boca je ohlađena do 0 °C i akriloil hlorid (189 mg u 5 mL DCM) je dodat u kapima tokom 5 minuta. Nakon što je dodavanje završeno reakcija je mešana 30 min. Reakciona smeša je sipana u vodu i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sakupljen, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koja je prečišćene RP-HPLC da bi se dobio 1-((3aS,7aS)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (197 mg, 37%). LC/MS (M+H) 322.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.49 -2.03 (m, 4 H) 3.40 - 3.93 (m, 4 H) 4.05 (s, 1 H) 4.15 - 4.59 (m, 3 H) 5.42 (d, 1 H) 5.97 - 6.19 (m, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.10 - 8.27 (m, 1 H) 12.13 (br s, 1 H).
[0502] Primer 49: 1-[(3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en- 1-on.
[0504] Korak 1. Dimetil 3-(cijano((difenilmetilen)amino)metil)pentanedioat. U bocu koja sadrži 2-((difenilmetilen) amino)acetonitril (4.0 g, 18.16 mmol) u THF na -78 °C dodat je DBU (1.6 mL, 9.08 mmol) i (E)-dimetil pent-2-enedioat. Smeša je mešana na -78 °C preko noći i zatim rt 24 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Hep, 0 do 30%) da bi se dobio 3.9 g dimetil 3-(cijano((difenilmetilen)amino)metil)pentanedioata. GC/MS 378.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 3.59 (s, 6 H) 4.51 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H).
[0505] [0185] Korak 2. Metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5-oksopirolidin-3-il)acetat. U bocu koja sadrži dimetil 3-(cijano(( difenilmetilen)amino)metil)pentanedioat dodat je HOAc (5.0 mL) i Na(OAc)<3>BH (5.3 g, 24 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim koncentrovana i razblažena sa zasićenim NaHCO<3>/EtOAc. Slojevi su razdvojeni i organski sloj ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen (MgSO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi materijal, koji je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hep, 0 do 50%) dao metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5- oksopirolidin-3-il)acetat (2.5 g, 73%). LC/MS (M+H) 349.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.89 - 3.10 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.88 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.43 (m, 8 H).
[0506] Korak 3. 1-Benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion. U Parr bocu dodat je metil 2-(1-benzhidril-2-cijano-5-oksopirolidin-3-il)acetat ( 2.5 g, 7.2 mmol), MeOH (10 mL) i PtO<2>(200 mg). Reakcija je šejkrana preko noći na 40 psi (276 kPa) H<2>, 60 °C 30 h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celite® i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi 1-benzhidriltetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion (2.2 g, 96%), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 321.2.
[0507] Korak 4. 1-Benzhidriloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži 1-benzhidriltetrahidro-1Hpirolo[ 2,3-c]piridin-2,5(3H,6H)-dion (1.0 g, 3.1 mmol) dodat je THF (5 mL) i LAH (474 mg, 12.5 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je obrađena korišćenjem Fisher obrade. Reakciona smeša je filtrirana preko Celite® i isprana sa metanolom. Rastvarač je koncentrovan da bi se dobio sirovi 1-benzhidriloktahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin (900 mg, 98%), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 293.2. Korak 5. 1-Benzhidril-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži 1-benzhidril-6-toziloktahidro-1Hpirolo[ 2,3-c]piridin (900 mg, 3.08 mmol) dodat je DCM (10 mL), TEA (0.89 mL, 6.16 mmol) i TsCI (719 mg, 3.69 mmol). Reakcija je mešana na rt preko noći i sipana u DCM/voda. Slojevi su razdvojeni i organski sloj sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom da bi se dobio 1-benzhidril-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (400 mg, 29%). LC/MS (M+H) 447.2.
[0508] Korak 6. 1-Benzhidril-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U Parr bocu koja sadrži 1-benzhidril-6- toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (400 mg, 0.89 mmol) u etanol/sirćetna kiselina (10 mL/1mL) dodat je Pd(OH)<2>(60 mg). Reakcija je šejkirana na 40 psi (276 kPa) H<2>preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi 1-benzhidril-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 281.1. Korak 7. 7-Tozil-4-((3aS,7aR)-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
[0509] [0189] U bocu koja sadrži 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (276 mg, 0.89 mmol) dodat je n-BuOH (5 mL), 1-benzhidril-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (251 mg, 0.89 mmol) i DIPEA (1.14 mL, 6.53 mmol). Reakcija je zagrejana do 80 °C 4 h i zatim razblažena sa vodom/etil acetat. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je sakupljen i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Hep, 0 do 40%) da bi se dobila dva pika sa istom molekulskom težinom. Pk1 (cis -izomer, 25 mg), u poređenju sa Primerom 8, Korak 8 materijal tretiran sa TsCI. LC/MS (M+H) 552.0. Pk2 (trans- izomer, 85 mg): LC/MS (M+H) 552.1.
[0510] Korak 8. 4-((3aR,7aR)-Oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži 7-tozil-4-((3aS,7aR)-6-toziloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]piramidin pk2 (100 mg, 0.18 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NaHPO<4>(109 mg, 0.90 mmol) i Na/Hg (20-30 beads). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći i zatim filtrirana preko Celite®. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal razblažen sa etil acetat/voda. pH vodenog sloja je podešena do pH∼9 i zatim ekstrahovana sa etil acetat (3x). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio 4-((3aR,7aR)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (35 mg, 80%). LC/MS (M+H) 244.2.
[0511] Korak 9. 1-((3aS,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2- en-1-on. U bocu koja sadrži 4-((3aR,7aR)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (20 mg, 0.08 mmol) u DCM na 0 °C dodat je DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol) i akriloil hlorid (8.0 mg, 0.08 mmol). Smeša je mešana 3 h na 0 °C i zatim razblažena sa vodom/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski sloj sakupljen i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi materijal, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM, 0 do 10%) dao 1-((3aS,7aR)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-il)prop-2-en-1-on (6.5 mg, 27%). LC/MS (M+H) 298.2.
[0512] [0192] Primer 50: 1-[(3R,4S)-4-metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Priprema rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (iz Primera 11, Korak 4). Rastvoru N-((3R,4S)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (410 mg, 1.530 mmol) u THF (20 mL) i vod. NaHCO<3>(15 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (152 mg, 1.683 mmol, 1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (EtOAc/MeOH, 10:1) pokazao da je rekacija završena, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL32). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (MeOH/EtOAc, 2%∼10%) i liofilizovan da bi se dobio rac-1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (150 mg, 34 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
[0513] Primer 51: rac- 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 8, osim korišćenja rac-(3aR,7aR)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilata umesto optički aktivnog materijala u Koraku 7. LC/MS (M+H) 298.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
[0514] Primer 52: 1-[2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (rac-cis/trans). Pripremljen kao u Primeru 7, osim što niej izvedeno razdvajanje diastereomera ili enantiomera. LC/MS (M+H) 302.2.
[0516] Primer 53: (R)(-1-(3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0518] Korak 1. 1-(4-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol. Rastvoru NaH (343 mg, 8.57 mmol) u 20mL THF hlađenom sa ledenim kupatilom, dodat je 5-bromo-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1000 mg, 4.32 mmol). Nakon 10 min, reakcija je ohlađena sa kupatilom sa suvim ledom/acetonom. Dodat je BuLi (1.6M; 4.02 mL, 6.43 mmol). Nakon 30min, polako je dodat 2,2-dimetiloksiran (927 mg, 12.9 mmol). Reakciji je dozvoljeno da se ugreje polako do rt zatim je mešana na rt preko noći. Polako je dodat NH<4>Cl (10%, 20 mL). Reakcija je mešana 15min. Smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio organski rastvarač. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa CombiFlash® (40g kolona, 10 do 100%EA u heptanu) da bi se dobilo 549 mg 1-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ol (56.5%). LC/MS (M+H) 226.2.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 10.63 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.33 (s. 1H), 3.14 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
[0519] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru pirolopirimidin 1-(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metilpropan-2-ola (140 mg, 0.62 mmol) u 5 mL dioksan/H<2>O (8:4) dodat je (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (124 mg, 0.62 mmol) i kalijum karbonat (172 mg, 1.24 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrejana 110 °C 5 dana. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana. Vodena smeša je razblažena sa 5 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom (4 x), fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>) zatim filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio (R)-tercbutil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (85 mg, 35% prinos)). LC/MS (M+H) 390.4.
[0520] Korak 3. (R)-2-Metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol. Rastvoru (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (85mg, 0.22 mmol) u 5 mL THF dodat je HCl (4M u dioksanu) (5mL) i rezultujuća smeša je mešana na rt 3 h. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i koncentrovan. Postupak je ponovljen 3 puta da bi se dobilo 65 mg of (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ola kao HCl so. LC/MS (M+H) 290.3.
[0521] Korak 4. (R)-1-(3-((5-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2- en-1-on. U bocu koja sadrži (R)-2-metil-1-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propan-2-ol (65 mg, 0.2mmol), DIPEA (10 ekv potrebno da se so neutralizuje i bude homogeno) i DCM (5 mL) na 0°C dodat je akriloil hlorid (18 mg, 0.200 mmol rastvor u 1 mL DCM). Nakon 45 min, reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NaHCO<3>(5mL) i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan (2x) sa DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod kao bela čvrsta supstanca. Čvrsta susptanca je prečišćena reverzno faznom HPLC da bi se dobilo 15 mg željenog proizvoda. LC/MS (M+H) 344.2.<1>H NMR (400MHz, MeOH-d<4>) δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s. 1H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.15-3.99(m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H) 3.79-3.50(3H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05(m, 1H), 2.00-1.769 (m, 2H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.18-1.149m, 3H).
[0523] Primer 54: 1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1 il)prop-2-en-1-on.
[0525] Korak 1. (3S,4R)-Benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (308 mg, 0.779 mmol) i cezijum fluorida (474 mg, 3.12 mmol) u DMSO (3.0 mL) dodat je (3S,4R)-benzil 3-amino-4-fluoropiperidin-1-karboksilat (pripremljen prema WO2010/16005 i WO2011/101161) (225 mg, 0.779 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 120 °C 16 časova. Nakon što je LCMS pokazala da je 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin potpuno potrošen, reakciona smeša je razblažena sa 1:1 smešom DCM/voda (200 mL). Organski sloj je ekstrahovan i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je suvo napunjen na Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečišćen preko normalno fazne hromatografije na koloni (25-75% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da bi se dobio (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400.0 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (M+H) 532.56.
[0526] Korak 2. N-((3S,4R)-4-Fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu bocu za hidrogenizaciju, 10% Pd/C (175 mg) dodat je pod atmosferom azota. Rastvor (3S,4R)-benzil 4-fluoro-3-((7-tricil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (400 mg, 0.654 mmol) u anhidrovanom etanolu (13.0 mL) je dodat i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na ambijentalnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je LCMS pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, reakciona smeša je filtrirana preko tankog jastučića Celite® i filter kolač je ispran sa etanolom. Kombinovani filtrat je uparen, azeotropovan sa toluenom (5 x) na 75 °C da bi se dobio jedinjenje N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (312 mg, 100%) kao bezbojna čvrsta supstanca, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0527] Korak 3.1-((3S,4R)-4-Fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru N-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (312 mg, 0.653 mmol) u anhidrovanom CHCl<3>(15.0 mL) je dodata Hunig baza (0.6 mL, 4.0 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 2 °C, i zatim tretirana u kapima sa rastvorom akrilnog hlorida (0.053 mL, 0.653 mmol) u anhidrovanom CHCl<3>(3.0 mL).
[0528] Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do ambijentalne temperature i nakon 35 minuta, LCMS je pokazao da je jedinjenje N-((3S,4R)- 4-fluoropiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin potpuno potrošeno. Reakciona smeša je ohlađena do 2 °C i ugašena sa 10% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 mL). Organski sloj je ekstrahovan i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa hloroformom (2 x 10 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je suvo napunjen na Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečišćen preko normalno fazne hromatografije na koloni (50-85% EtOAc/heptani preko 10 zapremina kolone) da bi se dobio 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2- en-1-on (280.0 mg, 81%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (M+H) 532.56.
[0529] Korak 4. 1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor 1-((3S,4R)-4-fluoro-3-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (270.0 mg, 0.508 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (5.00 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi 19 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i suvo napunjena na Celite® na Silicycle® 80 g HP kolonu i prečišćena preko normalno fazne hromatografije na koloni (0-20% MeOH/DCM preko 10 zapremina kolone) da bi se dobio 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (146.0 mg, 99%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS (M+H) 290.41.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.58 (S, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 6.12 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.78 - 5.61 (m, 2H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 2.97 (m, 5H).
[0530] Primer 55: (R)-1-(3-((5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2- en-1-on. Pripremljen kao u Primeruima 1-3, osim korišćenja 5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidina kao Het-Cl partnera. LC/MS (M+H) 316.3.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.31 - 2.06 (m, 4 H) 2.78 (d, J=11.13 Hz, 2 H) 2.94 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H) 5.11 - 5.67 (m, 2 H) 5.90 - 6.14 (m, 1 H) 6.50 - 6.90 (m, 2 H) 7.02 - 7.38 (m, 1 H) 8.03 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
[0531] Primer 56: 1-(2-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on. Pripremljen kao što je opisano u Primeru 16, osim što nije izvedena hiralna SFC.
[0532] Primer 57: 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en- 1-on.
[0534] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat
[0536] Rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (5.0 g, 8.68 mmol) u DCM (100 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (4.0 g, 9.55 mmol), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (7.8g) kao žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena prep-HPLC da bi se dobio (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (3.7 g, 74 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 574.5.
[0537] Korak 2. (3S,5R)-terc-Butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- karboksilat. U suvu bocu za hidrogenizaciju, 10% suvi Pd/C (300 mg) dodat je pod atmosferom Ar. Rastvor (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 1.05 mmol) u 2M NHMe<2>/MeOH (20 mL) dodat je i rezultujuća smeša je hidrogenizovana na 45 psi (310 kPa) H<2>na 20 °C preko noći. Nakon što je TLC (DCM/MeOH/NH<3>OH = 10:1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, i da su formirane dve nove tačke, reakcioni rastvor je filtriran preko jastučića Celite® i kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koja je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, MeOH/NH3/DCM , 0-8%) da bi se obezbedio (3S,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)pip-eridine-1-karboksilat (100 mg, 15.8%) kao ulje i (3S,5S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (300 mg, 47.6%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 603.5 (pk1); LC/MS (M+H) 603.5 (pk2).
[0538] [0207] Korak 3. (3S,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin. Rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.660 mmol) u dioksan (10 mL) dodat je 4N HCl/ dioksan (6mL) u kapima na 0 °C i mešan na rt 4 h. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, MeOH/DCM, 0-10%) da bi se dobio (3S,5R)-N3,N3-dimetil- N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin (100 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 503.5.
[0539] Korak 4. 1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2- en-1-on. Mešanom rastvoru (3S,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin (100 mg, 0.199 mmol) u THF (10 mL) /vod. NaHCO<3>rastvor (10 mL) dodat je akriloil hlorid (19.8 mg, 0.219 mmol) u kapima na 0 °C. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL32). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 557.5.
[0540] Korak 5. 1-((3R,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. 1-((3S,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (50 mg, 0.089 mmol) u TFA (3 mL) je mešan na 30 °C preko noći. Nakon što je TLC (DCM/MeOH/ NH4OH, 10:1:1) pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/NH3/DCM, 0-10%) i dodatno prečišćen preko prep-HPLC da bi se dobio 1-((3R,5S)- 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (17 mg, 30.3%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 315.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.16 -8.07 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.81 (dd, J=10.5, 16.8 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J=12.0 Hz, 0.69H), 4.11 (br s, 1.51H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 6H), 1.72 - 1.50 (m, 1H).
[0542] Primer 58: (3S,5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril. Korak 1. (5R)-terc-Butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat
[0543] Smeši (R)-terc-butil 3-okso-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (vidi Primer 57) (1.0 g, 1.74 mmol) i TOS-MIC (693.7 mg, 3.83 mmol) u DME (30 ml) na 0 °C dodat je t-BuOK (624.4 mg, 5.58 mmol) i EtOH (176.3 mg, 3.83 mmol) u delovima. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 0.5 h, zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana 2 časa. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran, i koncentrovan do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen prep-TLC (Petroleum etar/EtOAC, 2:1) da bi se dobio (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 20%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 585.7.
[0544] Korak 2. (5R)-5-((7-Tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril. Rastvoru (5R)-terc-butil 3-cijano-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (235 mg, 0.41 mmol) u DCM (1.5 ml) na 0 °C dodat je TFA (229.0 mg, 2.0 mmol). Reakcija je mešana na rt 12 časova. Nakon što je TLC (Petroleum etar/EtOAC, 1:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piper-idin-3-karbonitril (235 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 485.2.
[0545] Korak 3. (5R)-1-Akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril. Mešanom rastvoru (5R)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (100 mg, 0.206 mmol) u THF (3 mL)/ vod. NaHCO<3>rastvor (2.5 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (22.4 mg, 0.247 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 2 časa. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 20:1) pokazača da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx2), kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen sa prep. TLC (Petroleum etar /EtOAC, 1:1) da bi se dobio (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (80 mg, 72 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 539.2.
[0546] [0213] Korak 4. (3S,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril. Rastvor (5R)-1-akriloil-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-3-karbonitril (80 mg, 0.272 mmol) u TFA (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Nakon što je TLC (Petroleum etar/EtOAC, 1:1) pokazao da je preostalo 20% početnog materijala, reakcija je zagrejana do 30 °C dodatnih 5h. Nakon što je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen sa prep. TLC (Petroleum etar/EtOAc, 1:1) da bi se dobio (5R)-5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril (12 mg, 10 % u 3 koraka) kao bela čvrsta supstanca. Hiralna HPLC pokazala je da je smeša bila trans/cis, koja je prečišćena SFC dajući 1.4 mg pika 1 (trans) i 3.3 mg pika 2 (cis): SFC uslovi za razdvajanje: Kolona: ChiralPak AD (250 mm x 30 mm, 20 mm), Pokretna faza: 50% EtOH+NH3H2O, 80 mL/min. SFC analitički uslovi: Kolona: Chiralpak AD-H 25034.6mm I.D., 5 mm Pokretna faza: etanol (0.05% DEA) u CO<2>od 5% do 40%; Stopa protoka: 2.35mL/min; Talasna dužina: 220nm. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, MeOH-d<4>) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0 Hz, 1H). LC/MS (M+H) 297.1.
[0548] Primer 59: 1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-il)prop-2-en-1-on (racemski-cis).
[0550] Korak 1. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on. Smeši (3aS,7aS)-1,6-dibenzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on (975 mg, 2.92 mmol), cikloheksan (7.5 mL, 73 mmol) i 10% Pd/C (175 mg, 0.16 mmol) u etanolu (14 mL) je mešana na refluksu 1.5 h. Nakon što je TLC pokazala kompletnu konverziju pošetnog materijala, reakcija je ohlađena, razblažena sa etil acetatom i filtrirana preko Celite®. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metilheksahidro-1Hpirolo[ 2,3-c]piridin-7(7aH)-on (683 mg, 95%) kao mutno ulje. LC/MS (M+Na) 267.2.
[0551] Korak 2. rac-(3aS,7aS)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin. U bocu koja sadrži 3aS,7aS)- 6-benzil-3a-metilheksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(7aH)-on (677 mg, 2.77 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C dodat je LAH (150 mg, 3.95 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa 1 h. Reakcija je ohlađena i ugašena dodavanjem vode (0.15 mL), 15% NaOH (0.15 mL) i vode (0.45 mL). Suspenzija je razblažena sa etil acetatom i filtrirana preko Celite®. Koncentracija pod sniženim pritiskom dala je (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin (607 mg, 95%) kao žuto ulje. LC/MS (M+H) 231.2.
[0552] Korak 3. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin. U bocu koja sadrži (3aS,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1Hpirolo[2,3-c]piridin (607 mg, 2.64 mmol) dodat je n-butanol (8.5 mL) 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (815 mg, 2.65 mmol) i DIPEA (3.8 mL, 22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 85 °C 16 h. Reakcija je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Heptan) da bi se dobio 4-((3aS,7aR)-6-benzil- 3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (913 mg, 69%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 502.2.
[0553] Korak 4. rac-4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7-tozil-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin (908 mg, 1.81 mmol) dodat je MeOH (14.4 mL), voda (4.0 mL) i LiOH (124 mg, 5.1 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C 1 h. Reakcija je razblažena sa vodom (30 mL) i dihlorometanom (30 mL) i pH je podešena do ∼5 sa 1M HCl. Slojevi su razdvojeni i vodeni rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (20 mL 3 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-((3aS,7aR)-6-benzil-3ametiloktahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin- 1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (628 mg) kao bledo žuta čvrsta susptanca. LC/MS (M+H) 348.2.
[0554] Korak 5. Hiralno razdvajanje rac-4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin. 4-((3aS,7aR)-6-Benzil-3a-metiloktahidro-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin racemata (622 mg) je prečišćeno hiralnom SFC (Chiralpak AD-H, 60/40 CO<2>/MeOH, 0.2% i-PrNH<2>) da bi se dobial dva pika, pk1 označen kao (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 263 mg, Rt = 3.97 min) i pk 2 označen kao (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3- c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 233 mg. Rt = 5.31 min).
[0555] Korak 6. 4-((3aR,7aS)-3a-Metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. U bocu koja sadrži (4-((3aR,7aS)-6-benzil-3a-metiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin dodat je etanol (8.0 mL), cikloheksan (2.0 mL, 20 mmol) i Pd(OH)<2>na ugljeniku (263 mg, 0.38 mmol). Reakcija je mešana na refluksua 1.5 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa metanolom i filtrirana preko Celite®. Filtrat je koncentrovan i proizvod je istaložen iz etil acetata da bi se dobio 4-((3aR,7aS)-3a-metiloktahidro-1 H-pirolo[ 2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (184 mg, 96%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 258.2.
[0556] Korak 7. 1-((3aS,7aS)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 4-((3aR,7aS)-3ametiloktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin (50 mg, 0.19 mmol) u DCM (3.0 mL) na 0 °C dodat je DIPEA (0.2 mL, 0.96 mL) i akriloil hlorid (19 mg, 0.20 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C 3h i zatim razblažena sa vodom/DCM (25/25 mL). pH je podešena do pH∼5 i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakt je kombinovan, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je istaložen sa etil acetat/heptanima da bi se dobio 1-((3aS,7aS)-3ametil- 1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (49.6 mg, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 312.2.
[0558] Primer 60: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0560] Korak 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-amin. Mešanom rastvoru (3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-amina (4 g, 12.479 mmol) u n-butanolu (25 ml) dodat je 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (4.608 g, 14.974 mmol) i DIPEA (4.443 ml, 24.957 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 24 h. Reakciona smeša je ohlađena do ambientalne temperature. Nakon što je TLC (70% EtOAc u heksanima) je pokazala da je početni materijal potrođen, rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno hromatografijom (silika, EtOAc/heksan 0-20 %) da bi se dobilo 5 g (68%) N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 592.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.07 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.44 (d, J=18.10 Hz, 1 H) 1.93 - 2.31 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.65 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.94 (br s, 1 H) 3.36 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 5.63 (br s, 1 H) 6.43 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 7 H) 7.47 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
[0561] [0222] Korak 2. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Mešanom rastvoru N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-amin (3 g, 5.069 mmol) u MeOH (15 ml) na 0 °C dodat je H<2>O (3 ml) i K<2>CO<3>(1.053 g, 7.603 mmol. Reakciji je dozvoljeno da se zagreje do rt i mešana je 16 h. Nakon što je TLC (70% EtOAc u heksanima) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen, rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/heksan, 0 do 70%) da bi se dobio 1.5 g (68%) N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 437.8.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ -0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 1.74 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.11 - 2.45 (m, 3 H) 2.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.38 - 3.70 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H).4.62 (br s, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.94 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.69 Hz, 1 H) 7.15 - 7.40 (m, 5 H) 8.06 (s, 1 H) 11.47 (br s, 1 H).
[0562] Korak 3. N-((3R,5R)-5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvor N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (600 mg, 1.371 mmol) u etanolu je degaziran sa argonom 15 min i zatim napunjen sa 10% Pd/C (60 mg). Smeša je hidrogenizovana korišćenjem balona sa vodonikom 16 h. Nakon što je TLC (10% MeOH/DCM) pokazala da nije prisutan početni materijal, reakciona smeša je filtrirana preko Celite®, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (100-200 silika, MeOH/DCM, 0 do 8%) da bi se dobilo 380 mg (80%) N-((3R,5R)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 0.00 (br s, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.65 - 1.88 (m, 2 H) 2.56 - 2.42 (m, 3 H) 2.70 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H) 3.96 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 6.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.88 - 7.12 (m, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
[0563] Korak 4. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru N-((3R,5R)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi) piperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina (400 mg, 1.151 mmol) u DCM (10 ml) na 0 °C dodat je TEA (0.481 ml, 3.453 mmol), praćeno sa akriloil hlorid (0.093 ml, 1.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta. Nakon što je TLC (10% Me- OH/DCM) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je ugašena sa vodom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vod. NaHCO<3>(10 ml) i zatim sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani da bi se obezbedio sirovi materijal, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM 0 do 5%) da bi se dobilo 180 mg (39%) 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1il)prop-2-en-1-ona kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 401.8.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ -0.11 - 0.18 (m, 6 H) 0.76 - 0.92 (m, 9 H) 1.64 - 2.07 (m, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 3.06 -3.28 (m, 1 H) 3.77 - 4.26 (m, 3 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.64 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.50 - 5.74 (m, 1 H) 5.96 - 6.15 (m, 1 H) 6.57 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=16.51, 10.51 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 7.13 - 7.30 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H) 11.51 (br s, 1 H)
[0564] Korak 5. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-((terc-butildimetil-silil)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0.249 mmol) u THF (1 ml) dodata je 6N HCl (1 ml) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša dovede do ambijentalne temperature, i mešana je 4 h. Nakon što je TLC (10% MeOH/DCM) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO<3>i ekstrahovana sa 20% IPA u DCM (5 x 30 ml). Organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>) i filtrirani. Rastvarač je uklonjen da bi se obezbedilo sirovo jedinjenje, koje je prečišćeno. RP-HPLC da bi se dobio 25 mg of 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5- hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) = 288.0.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.78 - 2.28 (m, 3 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 3.33 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.22 (m, 2 H) 4.45 - 4.67 (m, 1 H) 5.46 - 5.79 (m, 1 H) 5.97 - 6.26 (m, 1 H) 6.46 - 6.70 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=16.87, 10.51 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=3.18 Hz, 1 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H).
[0566] Primer 61: 1-[(5R)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0568] Korak 1. N-(1-Benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Boca koja sadrži 4-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (212mg 0.688 mmol), 1-benzil-6,6-dimetil-piperidin-3-amin (200 mg, 0.688 mmol), DIEA (1.22 mL, 6.88 mmol ) i n-BuOH (2.5 mL) je zagrejana do 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen flash hromatografijom (CombiFlash®, 12g gold kolona, 10 do 50% EA u Heptanu) da bi se dobilo 140 mg (41.6%) N-(1-benzil-6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-amina. LC/MS (M+H) 490.1.
[0569] [0227] Korak 2. N-(6,6-Dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvoru N-(1-benzil- 6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.204 mmol) u 5 mL EtOH dodato je 20 mg Pd/C (5%, 50% voda) praćeno sa HCOONH<4>(64.4 mg, 1,02 mmol). Reakcija je zagrejana do refluksa 24 h. Reakcija je dozvoljeno da se ohladi do rt i filtrira. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa vodom. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan da bi se dobilo 70 mg N-(6,6-dimetilpiperidin- 3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. LC/MS (M+H) 400.1.
[0570] Korak 3. 1-(2,2-Dimetil-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru N-(6,6-dimetilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (70 mg, 0.18 mmol) u hloroformu (5 mL)) dodat je DIPEA (0.124 mL, 0.700 mmol). Rastvor je ohlađena do 0 °C i akriloil hlorid (23.7 mg, 0.26 mmol ) u 1 mL of CHCl<3>je dodat. Nakon 30 min, dodat je zasićeni NaHCO<3>(5 mL) i reakciona smeša je mešana 30 min. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan da bi se dobilo 80 mg 1-(2,2-dimetil-5-((7-tozil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.36 (d.1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.07-6.02 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.45(d, 6H); m/z 454.1 (M+H).
[0571] Korak 4. (R)-1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži 1-(2,2-dimetil-5-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (80mg, 0.17) dodat je THF (2ml). Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i t-BuOK (0.348 mL, 0.3 mmol) je dodat. Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 1hr. Nakon 1.5 h, 0.5 mL (0.5 mmol) dodat je dodatni t-BuOK i reakcija je mešana na rt. Nakon 2 h, reakcija je ugašena sa NH<4>Cl (vod) i smeša ekstrahovana sa DCM. DCM sloj je osušen i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM) da bi se dobio rac-1-(5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on . Racemat je razdvojen hiralnom HPLC da bi se dobila dva pika. Primer 61a: Enantiomer 1, 3.2 mg, RT 3.27, m/z 299.9 (M+H). Primer 61b: Enantiomer 2, 4.4 mg, RT 3.92, m/z 299.8 (M+H).
[0573] Primer 62: 3-(4-{[(3R)-1-Akriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril.
[0574] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. (a) U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksietil)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 1.11 mmol) u DCM (6.0 mL) na 0 °C dodat je CH<3>SO<2>Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) i DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 30 min i zatim je sipana u vodu/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakti su sakupljeni i osušeni (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. (b) sirovom (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilatu (540 mg, 1.23 mmol) dodat je DMF (5 mL) i NaCN (303 mg, 6.1 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C 30 min i zatim je sipana u vodu/etil acetat. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je sakupljen i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM 0 do 5%) dao (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 66%). LC/MS (M+H) 371.4.
[0575] Korak 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. (c) U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 0.82 mmol) dodat je DCM (2 mL) i TFA (0.32 mL). Smeša je mešana na rt 4 h i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 271.3. Korak 3. 3-(4-{[(3R)-1-Akriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. U bocu koja sadrži (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (53 mg, 0.20 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0 °C dodat je DIPEA (0.10 mL, 0.58 mmol). Nakon 30 min, akriloil hlorid (14.2 mg, 0.157 mmol) dodat je i reakcija je mešana 1 h. Reakcija je razblažena sa zasićenim NaHCO<3>/DCM i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 5 - 8%) da bi se dobio (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (32 mg, 50%). LC/MS (M+H) 325.4.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.29 - 1.52 (m, 1 H) 1.60 - 2.05 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.24 (m, 3 H) 3.60 - 3.86 (m, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 2 H) 5.38 - 5.73 (m, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 2 H) 6.55 - 6.87 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 1 H) 11.42 (br s, 1 H).
[0577] Primer 63: 1-[(3R)-3-{[2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0578] Korak 1. 2,4-Dihloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin. Suspenziji natrijum hidrida (60 tež%, 510 mg, 12.76 mmol) u DMF (15 mL) na 0°C dodat je u kapima rastvor 2,4-dihloro-7H pirolo[ 2,3-d]pirimidina (2 g, 10.63 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL). Kada je završeno dodavanje, 2-(trimetilsilil) etoksimetil hlorid (2.45 mL, 13.83 mmol) dodat je u kapima i reakciona smeša je mešana na 0°C. Nakon 1.5 časova, reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi materijal, koji je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hex, 0-5%) obezbedio 3.1 g (92%) of 2,4-dihloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidina kao svetlo žutu tečnost. LC/MS 318.0.
[0579] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-((2-hloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru 2,4-dihloro-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.85 g, 8.95 mmol) u n-butanolu (100 mL) dodat je (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (1.79 g, 8.95 mmol) i DIPEA (7.80 mL, 44.77 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C 16 časova. Nakon što je TLC pokazala završetak reakcije sa tragovima neizreagovanog SM, smeša sirovog proizvoda je koncentrovana in vacuo i prečišćena sa CombiFlash® hromatografijom (korišćenjem 0-30% Etil acetat/Heksan) da bi se obezbedilo 2.5 g (58%) of (R)-terc-butil 3-((2-hloro- 7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao bezbojna lepljiva čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 482.4.
[0580] [0234] Korak 3. (R)-terc-Butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru (R)-terc-butil 3-((2-hloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (1.4 g, 2.90 mmol) u dioksan (30 mL) dodat je piridin-3-amin (314 mg, 3.34 mmol), Cs<2>CO<3>(2.36 g, 7.26 mmol) i Xantphos (67 mg, 0.116 mmol). Reakciona smeša je degazirana subpovršinskim protokom argona 30 minuta. Pd<2>(dba)<3>(53 mg, 0.058 mmol) je dodat reakcionoj smeši koja je zatim zagrejana do 150°C u zapečaćenoj epruveti 16 časova. Nakon što je TLC (40% EtOAc u heksane) pokazala završetak reakcije, reakciona smeša je filtrirana preko Celite® i isprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen sa CombiFlash® hromatografijom (korišćenjem 0-80% Etil acetat/Heksana) da bi se dobilo 1.3 g (83%) of (R) terc-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 540.2.
[0581] Korak 4. (R)-N4-(Piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamin. Mešanom rastvoru (R)-terc-butil 3-((2-(piridin-3-ilamino)-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilata (300 mg, 0.556 mmol) u DCM (5 mL) dodat je TFA (5 mL) u kapima na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je TLC (50% EtOAc u heksanu) pokazala završetak reakcije, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je rastvoren u metanolu (6 mL) i etilen diamin (0.5 mL) dodat je u kapima na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je koncentrovana i podeljena između DCM i vode. Organski sloj je razdvojen i ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobilo 210 mg (∼100%) (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina kao braon lepljiva čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 310.4.
[0582] Korak 5. (R)-1-(3-((2-(Piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru (R)-N4-(piperidin-3-il)-N2-(piridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (210 mg, 0.679 mmol) u DCM (5 mL) dodat je DIPEA (0.356 mL, 2.04 mmol) i akriloil hlorid (0.06 mL, 0.747 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. Nakon što je TLC (5% MeOH u DCM) pokazala završetak reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM/voda. Organski ekstrakti su razdvojeni i isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen sa CombiFlash® hromatografijom (korišćenjem 0-3% MeOH/DCM) praćeno sa triturisanjem sa etar-pentanom da bi se dobilo 38 mg (16%) of (R)-1-(3-((2-(piridin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.07 (br, 1H), 8.89-8.86 (m, 2H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.90-6.60 (m, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.72-5.47 (m, 1H), 4.55-4.15 (m, 2H), 4.10-3.90 (1H), 3.21-2.60(m, 2H), 2.20-1.92 (m 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.75-1.32 (m, 2H); m/z 364.2 (M+H).
[0584] Primer 64: 1-[(3S,4R)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on) (rac cis).
[0585] Korak 1. terc-Butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat. Boc-anhidrid (61.4 mL, 267.7 mmol) dodat je mešanom rastvoru 1,2,3,6-tetrahidropiridina (22 g, 265 mmol) u 10% Na<2>CO<3>(74.8mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 0 °C i zatim na sobnoj temperaturi 3 h. Zasićeni vodeni NaCl je dodat reakcionoj smeši i vodena smeša je ekstrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je osušen (Na<2>SO<4>), i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (39.6 g, 81.8 %) kao bledo žuta tečnost. TLC sistem: R<f>= 0.5 (20% etil acetat u petroleum etru).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 5.75-5.85 (m, 1H), 5.6-5.72 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.6 (dt, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) = 82.2 (M+ -Boc)+; (Čistoća: 87.95%).
[0586] [0238] Korak 2. terc-Butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]Heptan-3-karboksilat. Natrijum bikarbonat (29 g, 346.2 mmol) dodat je u delovima rastvoru terc-butil 5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (39.6 g, 216.3 mmol) u DCM (871 mL) na 0 °C. m-Hloroperbenzojeva kiselina (78 g, 454.4 mmol) je zatim dodat a u delovima na 0 °C i mešana 2 h na istoj temperaturi, i zatim na sobnoj temperaturi dodatna 2 h. Nerastvorljivi materijal je otfiltriran i filtrat je ispran sa vodom, osušen (Na<2>SO<4>) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika (100-200 meš/0.150-0.075 mm), eluiranjem sa 10% etil acetatom u petroleum etru da bi se dobio terc-butil 7-oksa-3- azabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (29.25 g, 69 %) kao bledo žuta tečnost. TLC sistem: Rf = 0.3 (30% Etil acetat u petroleum etru).<1>H NMR (300MHz, DMSO-d<6>) δ 3.7 (t, 2H), 3.05-3.45 (preklapanje signals, 4H), 1.7-2.0 (m, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) 199.2 (M+); (Čistoća: 98%). Korak 3. terc-Butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat i terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. Rastvoru terc-butil 7-oksa-3-azabiciklo[4.1.0]Heptan-3-karboksilata (29 g, 145.7 mmol) u 1,4-Dioksanu (406 mL), dodata je voda (81 mL) i natrijum azid (13.8 g, 212.7 mmol) na sobnoj temperaturi i rezultujuća smeša je zagrejana na 110 °C 12 h. Nakon hlađenja do rt, voda je dodata reakcionoj smeši i rezultujuća vodena smeša ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski ekstrakti su osušeni (Na<2>SO<4>), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni on silika (100-200 meš/0.150-0.075 mm) sa gradijentom eluiranja sa 10% do 20% etil acetata u petroleum etru da bi se dobio terc-butil 4-azido- 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (16.9 g) kao bledo žuta tečnost i terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (4 g) kao žuta tečnost. (Kombinovani prinos: 59%). TLC sistem: Rf = 0.3 (40% Etil acetat u petroleum etru). terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d<6>) δ 5.55 (d, 1H), 3.9 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 1H), 2.65-2.85 (br, 1H), 2.5-2.65 (br, 1H), 1.8 (dd, 1H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (m/z) 143.1 (M+H-Boc)+; (Čistoća: 98.5%). terc-butil 3-azido-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat:<1>H NMR (300MHz, DMSO-d<6>) δ 5.35 (d, 1H), 3.7-3.85 (široki, 1H), 3.6-3.7 (široki, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.2-3.35 (široki, 1H), 2.6-3.0 (preklapanje, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z) = 143.1 (M+H-Boc)+; (Čistoća: 98.7%).
[0587] Korak 4. rac-(3S,4S)-terc-Butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat. 10% Pd-C (5 g) dodat je u delovima rastvoru terc-butil 4-azido-3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (23 g, 181 mmol) u metanolu (200 mL preko 45 min pod azotom. Rezultujuća smeša je mešana 12 h pod pritiskom u balonu sa vodonikom. Smeša je filtrirana preko Celite® i jastučić je ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je rastvoren u DCM, i filtriran ponovo preko Celite® da bi se uklonio rezidualni Pd. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio rac-(3S,4S)-tercbutil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (11.5 g, 76%) kao žuti sirup. TLC sistem: Rf = 0.3 (10% MeOH u DCM).<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 4.9-5.1 (br s, 1H), 3.60-4.0 (2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.80 (br, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.50-1.80 (preklapanje, 3H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z) = 217.15 (M+H)+; (Čistoća: 96.5%). Korak 5. Rac-(3S,4S)-terc-Butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži rac-(3S,4S)-terc-butil 4-amino-3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (460 mg, 2.13 mmol) dodat je nbutanol (4 mL), 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (400 mg, 2.13 mmol) i DIPEA (2 mL, 10 mmol). Smeša je zagrejana na 95 °C preko noći. Reakcija je sipana u EtOAc/Fiziološki rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, EtOAc/ Heptan) dao rac-(3S,4S)-terc-butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin- 1-karboksilat (549 mg, 70%). LC/MS (M+H) 368.1.
[0588] <1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.10 -1.72 (m, 10 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.74 - 3.19 (m, 2 H) 3.59 - 4.37 (m, 4 H) 5.69 (br s, 1 H) 6.29 (br s, 1 H) 6.82 - 7.07 (m, 1 H) 10.82 (br. s, 1 H).
[0589] [0240] Korak 6. Rac-(3S,4R)-terc-Butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oksi) piperidin- 1-karboksilat. Smeši rac-(3S,4S)-terc-butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin- 1-karboksilat (0.4 g, 1.09 mmol) u toluenu (6 mL) dodata je 4-nitrobenzojeva kiselina (0.254 g, 1.52 mmol) i trifenilfosfin (0.461 g, 1.74 mmol)). Smeša je degazirana sa azotom i zapečaćena u vijalici sa septumom na vrhu. DEAD (0.316 mL, 1.74 mmol) je dodat gustoj suspenziji u kapima. Sve čvrste susptance su rastvorene i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Smeša je podeljena između fiziološkog rastvora i etil acetata. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana sa 1N HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Heptan) da bi se dobio rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4- nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (499.5 mg, 88%). LC/MS (M+H) 517.2. Korak 7. Rac-(3S,4R)-terc-Butil 3-((2- hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (3S,4R)-tercbutil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oksi)piperidin-1-karboksilat (499 mg, 0.96 mmol) dodat je dioksan (8 mL) i NaOH (5 mL, 1M rastvor). Smeša je zagrejana 50 °C 1 h i sipana u fiziološki rastvor/EtOac. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 25 mL etil acetatom. Kombinovani etil acetat ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Hep, 0 do 100%) da bi se dobio rac-(3S,4R)-terc-butil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (183 mg, 51%). LC/MS (M+H) 368.2.
[0590] <1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.37 -1.49 (m, 10 H) 1.60 - 1.88 (m, 3 H) 3.08 - 3.90 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 6.35 (br s, 1 H) 6.47 (br s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 10.42 (br s, 1 H).
[0591] Korak 8. Rac-(3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol. Smeši rac-(3S,4R)-tercbutil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (0.1826 g) u etanolu (2 mL) dodat je cikloheksan (2 mL) i 1.25 M HCl u metanolu (1 mL). Smeša je stavljena pod azot i 10%Pd/C je dodat i refluksovan preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je filtrirana preko Celite® i filtrat je koncentrovan da bi se dobio rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (150 mg, 98%). LC/MS (M+H) 234.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.89 - 2.20 (m, 3 H) 3.03 - 3.22 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 H) 4.51 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (br s, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 8.38 (br s, 1 H).
[0592] [0242] Korak 9. Rac-1-((3S,4R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Smeši rac-(3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ola (75 mg, 0.24 mmol) u DCM (2 mL) i acetonitrila (2 mL) dodat je NMM (0.083 mL, 0.73 mmol). Smeša je mešana u ledenom kupatilu 10 minuta kada je dodat rastvor akriloil hlorid (0.02 mL, 0.24 mmol)) u DCM (0.5 mL) u kapima tokom 10 minuta. Smeša je mešana na 0 °C 1.5 h. DMF (3 mL) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobio rac-1-((3S,4R)- 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (7.1 mg). LC/MS (M+H) 288.18.
[0594] Primer 65: Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0595] Korak 1. Rac-N-((3R,5R)-5-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U suvu Parr bocu dodat je Pd/C (200 mg) pod N<2>atmosferom. Zatim, rastvor rac-(3R,5R)-benzil 3-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-karboksilat (videti Primer 14, Korak 5, rac-trans, 559 mg, 1.398 mmol) u Me- OH/THF (30 mL/10 mL) je dodat i rezultujuća smeša je zagrejana 40 °C pod 50 psi (345 kPa) H<2>3 dana. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (rac-trans, 413 mg, 100 %) kao ružičasta čvrsta supstanca.
[0596] Korak 2. Rac-1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru rac-N-((3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ((413 mg, 1.542 mmol) u THF (20 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO<3>(15 mL) i akriloil hlorid (154 mg, 1.70 mmol, 1.1 ekv.) na 0 °C. Nakon 2h na 0 °C, TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL32). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani. Ostatak je prečišćan flash hromatografijom na koloni (EtOAc: MeOH = 10:1) da bi se dobio rac-1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (221 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.48 (br s, 1H), 8.30-8.04 (m, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.36 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 3H). LC/MS (M+H) 285.9.
[0597] Primer 66. (R)-1-(3-((5-(6-Metilpiridin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop- 2-en-1-on. Pripremljen kao derivati u Primeruima 23-40. LC/MS (M+H) 363.2.
[0598] Primer 67. 1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Pripremljen kao što je opisano u Primeru 61, osim hiralnog razdvajanja.
[0599] Primer 68. 1-((2R,5S)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Pripremljen kao što je opisano u Primeru 5, Korak 9; pk1:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (brs,<1>H ), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9, 10 Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).19 H’s obs; 19 exp. LC/MS (M+H) 286.2. ili = [a]D20 = 0.34 (c = 0.6, MeOH).
[0600] Primer 69: 1-(5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en- 1-on. Pripremljen kao u Primeru 7, osim bez razdvajanja diastereomera ili enantiomera. LC/MS (M+H) 302.2. Videti Primer 52.
[0602] Primeri 70, 71 i 72:
[0604] Primer 70: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0606] Primer 71: 1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0608] Primer 72: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0610] [0249] Korak 1. 1-terc-Butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat. Rastvoru 1-terc-butil 3-metil piperidin- 1,3-dikarboksilata (15 g, 0.062 mol) u THF (250 ml) dodat je LHMDS (74.4 ml, 0.074 mol) u kapima na -65 °C pod N<2>zaštitom. Reakciona smeša je mešana na -65 °C 1 h. MeI (10.5 g, 0.074 mol) je dodat je u kapima. Rezultujući rastvor je mešana na -65 °C 2 h i na sobnoj temperaturi 1 h. Rezultujući rastvor je ugašen sa zas. NH<4>Cl (vod) (200 ml). Organski sloj je razdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (200 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat (15.86 g, 100%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.08 (s, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 12 H) 1.94 (br s, 1 H) 3.05 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.61 (br s, 3 H) 3.82 (brs, 1 H).
[0611] Korak 2. 1-terc-Butil 3-metil 3-metilpiperidin-1,3-dikarboksilat. Rastvoru 1-terc-butil 3-metil 3- metilpiperidin-1,3-dikarboksilata (15.86 g, 0.062 mol) u THF (100 ml) i H<2>O (10 ml) dodat je LiOH·H<2>O (7.76 g, 0.186 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je refluksovana na 70 °C 6 h. Nakon što je TLC (Petroleum etar/EtOAc, 4:1, bojenje jodom) pokazala da je početni materijal potrošen, smeša je koncentrovana do sušenja. Ostatak je razblažen sa H<2>O (300 mL) i zatim ekstrahovan sa MTBE (100 mL x 2). Organski slojevi su odbačeni. Rezultujući vodeni sloj je acidifikovan do pH 1 sa 1M HCl (vod.) i zatim ekstrahovan sa MTBE dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio 1-terc-butil 3-metil 3- metilpiperidin-1,3-dikarboksilat (13.97 g, 93%) kao bela čvrsta supstanca.
[0612] Korak 3. terc-Butil 3-izocijanato-3-metilpiperidin-1-karboksilatom. Rastvoru 1-terc-butil 3-metil 3-metilpiperidin- 1,3-dikarboksilat (5.97 g, 24.5 mmol) u anhidrovanom toluenu (65 mL) dodata je TEA (3.5 mL, 24.5 mmol) i DPPA (6 mL, 27 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na rt 30 min i zatim refluksovana na 90 °C 2 h. Reakcija je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa MTBE (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i koncentrovani do sušenja da bi se dobio terc-butil 3-izocijanato-3- metilpiperidin-1-karboksilat (5.9 g, 100%) kao žuto ulje, koji je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku.
[0613] [0252] Korak 4. terc--Butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru terc-butil 3-izocijanato-3-metilpiperidin- 1-karboksilata (5.89 g, 24.54 mmol) u THF (140 ml) dodat je 2M NaOH (vod) (140 ml). Rezultujući rastvor je mešan snažno na sobnoj temperaturi preko noći. TLC je pokazala da je formiran željeni proizvod. Reakciona smeša je acidifikovana do pH 1 sa 1M HCl (vod) i zatim ekstrahovana sa MTBE (200 ml x 3). Organski slojevi su odbačeni. Rezultujući vodeni sloj je bazifikovan do pH 10 sa 1M NaOH (vod.) i zatim ekstrahovan sa MTBE (250 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom do neutralne pH, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja da bi se dobio terc-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.7 g, 36%) kao bezbojno ulje koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ d 1.09 (s, 3 H) 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.46 (s, 10 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 3.04 - 3.56 (m, 4 H). Korak 5. terc-Butil 3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat. terc-Butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.3 g, 15.398 mmol) i terc-butil 3- amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat (3.9 g, 12.7 mmol) su mešani na 140 °C preko noći. Nakon što je TLC pokazala da je potrošen terc-butil 3-amino-3-metilpiperidin-1-karboksilat, smeša je razblažena sa DCM (80 ml). DCM sloj je ispran sa zasić. NaHCO<3>(vod) i fiziološkim rastvorom i koncentrovan do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc /Petroleum etar, 0-40%) da bi se dobio terc-butil 3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (2.4 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.
[0614] Korak 6. N-(3-Metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvoru terc-butil 3-metil- 3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (3g, 6.2 mmol) u dioksanu (30 ml) dodat je 4 M HCl/dioksan (30 ml) u kapima na 0 °C. Zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature i mešana 2 h. Nakon što je LC-MS pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod (2.6 g, 100%) kao bela čvrsta supstanca koja je direktno korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0615] Korak 7. 1-(3-Metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru N-(3-metilpiperidin-3-il)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (2.5g, 5.93 mmol) u THF (100 ml) /zas.NaHCO<3>(vod) (100 ml) dodat je akriloil hlorid (0.64 g, 7.115 mmol) u kapima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 h. Nakon što je TLC pokazala da je potrošen početni materijal, reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/petroleum etar = 0-66%) da bi se dobio 1-(3-metil-3-((7- tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (1.618 g, 62%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 440.2.
[0616] [0255] Korak 8. 1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvoru 1-(3-metil-3-((7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (1g, 2.277 mmol) u THF (10 ml) i H2O (2 ml) dodat je LiOH·H<2>O (0.2 g, 4.554 mmol) i t-BuOK (0.5 g, 4.554 mmol). Reakciona smeša je refluksovana na 65°C 7 h. Nakon što je TLC pokazala da je većina početnog materijala potrošena, smeša je neutralisana sa AcOH i koncentrovana do sušenja da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, Me- OH/EtOAc, 0-6%, 6-8%) da bi se dobio 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (180 mg)(97% čistoće sa LC-MS). Sirovi proizvod je dodatno prečišćen sa SP1 (MeOH/EtOAc, 0-2%) da bi se dobilo 70 mg (12%) bele čvrste supstance.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.51 (s, 3 H) 1.58 (br s, 1 H) 1.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.59 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.81 (br s, 1 H) 5.44 (br s, 1 H) 5.93 (br s, 1 H) 6.23 (br s, 1 H) 6.60 (br s, 2 H) 7.03 (d, J=3.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.00 - 11.57 (m, 1 H).
[0617] Korak 9. (R)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i (S)- 1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Sedamdeset miligrama 1-(3-((7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona je razdvojeno sa hiralnom SFC da bi se dobila dva pika, arbitrarno označena: pk1, (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (17 mg) i pk 2, (S)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (21.3 mg). Pk1: (R)-1-(3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.51 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 1.58 (br s, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.07 (br s, 2 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.60 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.20 (br s, 1 H) 6.57 (brs, 2 H) 7.03 (br s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.24 (br s, 1 H).
[0618] Pk2: (S)-1-(3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 1.51 (s, 3 H) 1.59 (br s, 2 H) 1.75 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.57 (br s, 2 H) 7.03 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
[0620] Primer 73: 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
[0622] [0258] Korak 1. (3aS,7aS)-Benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilat. Smeša (3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (Primer 8, Korak 7, pk2) (464 mg, 1.786 mmol), DIPEA (1.15 g, 8.928 mmol) i 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin (300 mg, 1.786 mol) u n-BuOH (6mL) je zagrejana do 130 °C for 8 časova. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika, DCM/MeOH, 1%-12%) da bi se dobio (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (350 mg, 50%) kao braon čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 393.4.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.73-1.76 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 3 H), 2.51 (br. s, 1H), 3.05-2.41 (m, 2 H), 4.11-3.81 (m, 3 H), 4.81-4.47 (m, 3 H), 5.29-5.07 (m, 3 H), 6.79-6.35.
[0623] Korak 2. 4-((3aR,7aS)-Oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin. U suvu Parr bocu, Pd/C (50 mg) je dodat pod atmosferom Ar. Zatim je dodat (3aS,7aS)-benzil 1-(2-amino-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat (200 mg, 0.510 mol) u EtOH (15 mL) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 45 psi (310 kPa) H<2>na 25 °C 18 časova. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa EtOH. Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin (120 mg, 91.6%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 259.2.
[0624] Korak 3. 1-[(3aS,7aS)-1-(2-Amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop- 2-en-1-on. Mešanom rastvoru 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2- amin (150 mg, 0.58 mol) i NaHCO<3>(150 mg, 1.74 mmol) u H2O (8 mL) dodat je akriloil hlorid (63 mg, 0.70 mmol) u kapima na 0 °C pažljivo. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova. Nakon što je LC-MS pokazala da je potrošen 4-((3aR,7aS)-oktahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-2-amin, reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x4), kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koja je prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-[(3aS,7aS)-1-(2- amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on (56 mg, 30.9%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 10.655 (s, 1H) 6.72-6.71 (d, 2H) 6.41 (s, 1H), 6.09-6.05 (d, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.28-3.69 (m, 5H), 3.34-3.29 (d, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.09-1.72 (m, 5H).
[0626] Primeri 74 i 75:
[0627] Primer 74: 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0629] Primer 75: 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Videti Primer 14 (Korak 5) i Primer 65 (Korak 2).
[0631] Korak 1. 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on i 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-Korak 1. 1-[(3R,5R)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on i 1-((3S,5S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. rac-trans: 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-on (videti Primer 14, Korak 5; Primer 65, Korak 2) (150 mg) je razdvojen hiralnom SFC da bi se da bi se dobila dva pika arbitrarno označena: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1, 60 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca i 1-((3S,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 2, 60 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. SFC uslovi: ChiralPak AD (250mmx30mm, 5 mm); 20% EtOH, NH<3>H<2>O; 60mL/min. Pk1: 1-((3R,5R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.51 (br s, 1H), 8.19-8.07 (m, 1H), 7.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=10.2, 16.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 -0.86 (m, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
[0632] Pk 2: 1-((3S,5S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) 511.51 (br s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.84 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42 -4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.23 (br s, 1H), 1.01 - 0.64 (m, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
[0633] [0263] Primer 76: 1-[(3aR,7aR)-1-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3 c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 8, osim korišćenja rac-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 6(2H)-karboksilata u Korakuu 7. LC/MS (M+H) 298.0.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
[0635] Primeri 77 i 78:
[0637] Primer 77: 1-[(3R,5R)-3-Metoksi-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0639] Primer 78: 1-{(3R,5R)-3-Metoksi-5-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
[0641] Korak 1. N-((3R,5R)-1-Benzil-5-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- amin. Smeši 4-hloro-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (16.3 g, 41.18 mmol) i (3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-3-amina (12 g, 37.44 mmol) u n-BuOH (250 mL) dodat je DIPEA (14.5 g, 112.32 mmol). Smeša je zagrejana na 110 °C 3 dana. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja. Ostatak je razblažen u EtOAc (800 mL) i vodi (500 mL). Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/PE, 0% do 30%) da bi se dobio N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil) oksi)piperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (15 g, 65%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ -0.02 (s, 6 H), 0.82 (s, 9 H), 1.50-1.45 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2 H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.97 (br. S, 1 H), 3.69-3.49 (m, 2 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 4.49 (br. s, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.17-7.15 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 15 H), 7.99 (s, 1 H).
[0642] Korak 2. (3R,5R)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat. U Parr bocu, 10% suvog Pd/C (1.5 g) dodat je pod atmosferom Ar. Zatim je dodat N-((3R,5R)-1-benzil-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (14.8 g, 21.76 mmol) i (Boc)<2>O (5.22 g, 23.94 mmol) u MeOH (300 mL) dodat je. Rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 40 °C 12 časova. Nakon što je TLC (PE/EtOAc, 4:1) pokazala da je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran preko jastučića Celite® i filter kolač je ispran tri puta sa MeOH. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio (3R,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.8 g, ∼100%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 0.06 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.53 (s, 9 H), 1.83 (br. s, 1 H), 2.28 - 2.04 (m, 1 H), 3.09 (br s 1 H), 3.49 (br s, 2 H), 3.93-3.71 (m, 4 H), 4.44 (br. s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H) 7.26-7.14 (m, 15 H), 8.00 (s, 1 H).
[0643] Korak 3. (3R,5R)-terc-Butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru (3R,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat (15 g, 21.74 mmol) u anhidrovanom THF (300 mL) dodat je n-Bu4NF (11.38 g, 43.47 mmol) i zatim zagrejana do 40 °C preko noći. Nakon što je TLC (PE/EtOAc, 4:1) pokazala da je reakcija završena, reakcioni rastvor je razblažen sa vodom (300 mL) i zatim ekstrahovan sa EtOAc (200 mL x2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom naizmenično, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (14.6 g, ∼100%), koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 -7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
[0644] [0267] Korak 4. (3R,5R)-terc-Butil 3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat i (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru (3R,5R)-terc-butil 3-hidroksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (0.6 g, 1.043 mmoL) u DMF (1 mL) dodat je Ag<2>O (0.48 g, 2.086 mmol), praćeno sa MeI (0.6 g, 4.22 mmol). Reakciona smeša je zapečaćena i zagrejana do 30 °C 48 časova. Nakon što je LC-MS pokazala da je početni materijal potrošen, i ∼20% dimetilacionog proizvoda je formirano, smeša je filtrirana preko jastučića Celite® i kolač je ispran sa EtOAc. Kombinovani filtrati su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/PE, 0% do 50%) da bi se dobio (3R,5R)-tercbutil 3- metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat i (3R,5R)-terc-butil 3-metoksi- 5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (250 mg, 50 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS je pokazala da je odnos monometilacije i di-metilacije bio ∼1:1. LC/MS (M+H) 590 i 604.
[0645] Korak 5. N-((3R,5R)-5-Metoksipiperidin-3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i N-((3R,5R)-5- metoksipiperidin-3-il)-N-metil-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Rastvoru mono i dimetilated jedinjenje (250 mg, 0.36 mmol) u DCM (2 mL) dodat je 4M HCl (g)/dioksan (2 mL) na 10∼15 °C. Nakon mešanja for 2 h, LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se dobio N-((3R,5R)-5-metoksipiperidin- 3-il)-7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin i N-((3R,5R)-5-metoksipiperidin-3-il)-N-metil-7-tricil- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (208 mg, 100%), koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 490.1 i 504.1.
[0646] [0269] Korak 6. 1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru mono/dimetilovanog jedinjenja (208 mg, 0.36 mmol) u THF (5 mL) i zasićenom rastvoru NaHCO<3>(5 mL) dodat je akriloil hlorid (40 mg, 0.43 mmol) u kapima na 0-5 °C. Nakon što je rezultujuća smeša mešana na 0∼10 °C 2 časa, TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) je pokazala da je amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-(metil(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (240 mg, ∼100%), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Korak 7. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on i 1-((3R,5R)-3-Metoksi-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor mono/dimetilovanog jedinjenja (240 mg, 0.44 mmol) u TFA (3 mL) je mešana na ambijentalnoj temperaturi (10∼20 °C) preko noći. Nakon što je TLC (DCM/MeOH/NH4OH, 10:1:1) pokazala da je preostalo ∼30% početnog materijala, reakcija je zagrejana do 40 °C dodatnih 6 h, nakon čega je LC-MS pokazala da je početni materijal potrošen. Reakcioni rastvor je razblažen sa THF i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen prep-HPLC direktno da bi se dobio 1-((3R,5R)- 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirim-idin-4-il)amino)-5-metoksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (32 mg, 24% u 3 koraka) i 1-((3R,5R)-3-metoksi-5-(metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (25 mg) kao bela čvrsta supstanca. Pk1(mono-Me):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.32 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.69 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.07 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H). Pk2 (di-Me):<1>H NMR (400MHz, DMSOd6) δ 11.81 (br s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.10 (dd, J=7.2, 16.6 Hz, 1H), 5.73 -5.58 (m, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 6H), 2.96 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 2H).
[0647] Primer 79: 1-[(1S,2S,5S)-2-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]prop-2- en-1-on. Pripremljen kao što je opisano u Primeru 16, osim što je pk2 nakon hiralnog razdvajanja prenet kroz Korake 3 i 4.
[0648] Primer 80-87: Sledeća jedinjenja su pripremljena kao u Primeru 41, korišćenjem odgovarajuće kiseline ili hlorida kiseline.
[0650]
[0651]
[0654] Primer 88: 1-[(3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 57, osim što je korišćen trans-izomer. Korak 1. (3R,5R)-N3,N3-Dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin
[0655] Rastvoru (3R,5R)-terc-butil 3-(dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilata (300 mg, 0.498 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je 4N HCl/ Dioksan (10 mL) u kapima na 0 °C i mešano je na rt 4 h. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se obezbedio sirovi (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamin (300 mg, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0656] Korak 2. 1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2- en-1-on. Mešanom rastvoru (3R,5R)-N3,N3-dimetil-N5-(7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-3,5-diamina (300 mg, 0.597 mmol) u THF (18 mL) i vod. NaHCO<3>rastvoru (18 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (59.4 mg, 0.657 mmol) u kapima. Nakon što je rezultujuća smeša mešana na 0 °C 2 časa, TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx2), kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0657] [0275] Korak 3. 1-((3R,5R)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on. 1-((3R,5R)-3-(Dimetilamino)-5-((7-tricil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (170 mg, 0.305 mmol) u TFA (5 mL) je mešana na 30 °C preko noći. TLC (DCM/MeOH/NH4OH 10:1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/NH3/DCM = 0-10%) i dodatno prečišćen preko pre-HPLC da bi se dobio 1-((3R,5R)- 3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-(dimetilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (59 mg, 61.4%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 315.2.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.26 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.81 (brs, 1H), 6.60 (br s, 2H), 5.98 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.49 (brs, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.59 (br s, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.08 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H).
[0658] Primer 89: 1-{(3aS,7aS)-1-[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oktahidro-6H-pirolo[ 2,3-c]piridin-6-il}prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 8, osim što je korišćen rac-(3aS,7aS)-benzil heksahidro-1Hpirolo[ 2,3-c]piridin-6(2H)-karboksilat i 4-hloro-5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Koraku 7. LC/MS (M+H) 356.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.44 - 1.99 (m, 5 H) 2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.83-2.77 (m, 1 H) 2.89 -3.06 (m, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.59-3.42 (m, 3 H) 3.98-3.91 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.45 - 4.65 (m, 2 H) 5.21 (dd, J=9.37, 3.32 Hz, 1 H) 5.89 - 6.15 (m, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.33 (br s, 1 H) 10.25 (br s, 1 H).
[0660] Primer 90: 1-[(4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin- 6(5H)-il]prop-2-en-1-on.
[0662]
[0665]
[0667] [0278] Korak 1. (4aR,8aS)-terc-Butil 4-(7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin- 6(7H)-karboksilat. U bocu koja sadrži (4aR,8aS)-terc-butil heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat (500 mg, 2.06 mmol) i 4-jodo-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (800 mg, 2.0 mmol) u n-butanol (2 mL) dodat je DIPEA (0.9 mL, 5 mmol). Reakcija je zagrejana do 85 °C preko noći i zatim sipana u fiziološki rastvor/etil acetat. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani etil acetat ekstrakti su isprani dva puta sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko flash hromatografije (silika, 12 g, EtOAc/Hep) da bi se dobio (4aR,8aS)-terc-butil 4-(7-tozil-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat (877 mg, 85%).
[0668] Korak 2. 1-((4aR,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-6(7H)-il)prop- 2-en-1-on. Slično Primeru 12 (Koraci 2-4). LC/MS (M+H) 314.2.
[0669] <1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.70 - 2.07 (m, 2 H) 2.90 (t, J=12.59 Hz, 1 H) 3.16 - 3.65 (m, 3 H) 3.70 - 3.99 (m, 3 H) 4.15 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.48 - 4.87 (m, 2 H) 5.52 - 5.77 (m, 1 H) 6.32 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.44 - 6.70 (m, 2 H) 7.13 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.18 -8.42 (m, 1 H) 10.95 (br s, 1 H).
[0671] Primer 91-107:
[0673] Pripremljeni kao u Primeru 12, osim što jeza finalni Korak korišćena odgovarajuća kiselina ili hlorid kiseline.
[0676]
[0679]
[0680]
[0682] Primer 108-111:
[0683] [0281] Pripremljeni kao u Primeru 12, osim što je u finalnom Koraku, korišćena odgovarajuća kiselina ili hlorid kiseline.
[0686]
[0689]
[0692] Primer 111: 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on.
[0693] Korak 1. 1-[(3aR,7aR)-1-(5-Acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop- 2-en-1-on. U bocu koja sadrži 1-((3aR,7aR)-1-(5-etinil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3- c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on (30 mg, 0.1 mmol) dodat je acetonitril/voda 0.1% TFA (5 mL). Smeša je mešana na rt 2 h i zatim je rastvarač uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen RP-HPLC da bi se dobio 1-[(3aR,7aR)-1-(5-acetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oktahidro-6H-pirolo[2,3-c]piridin-6-il]prop-2-en-1-on (9.4 mg). LC/MS (M+H) 340.2.
[0694] [0283] Primer 112: 1-[(3S,4R)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 11, Korak 5. 1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pk 1) i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-on (pk 2). rac-1-((3R,4S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (120 mg) je razdvojen hiralnom hromatografijom da bi se dobio 1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin- 1-il)prop-2-en-1-on (pik 1, 47.8 mg, 80 %) kao bela čvrsta supstanca i 1-((3S,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (pik 2, 48.2 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. Hiralna SFC: ChiralPak AD (250 x 30 mm, 5 mm); 30% EtOH/NH<4>OH; 30% EtOH (0.05% NH<3>u H<2>O) u CO<2>), 60 mL/min. Pik 1 data (Primer 11):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.50 (br s, 1H), 8.08 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.33 -7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.1, 11.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9. Pik 2 data (Primer 112):<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.50 (br s, 1H), 8.09 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 3.02 (t, J=13.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 11.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0695] Primer 113: rac-1-[(3S,4S)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2- en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 5, osim što je korišćen amin (rac-(3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-hidroksipiperidin-1- karboksilat). 1-[(3S,4S)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Rastvoru rac-(3R,4R)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-4-ol (100 mg, 0.33 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C dodat je DBU (0.20 mL, 1.3 mmol), praćeno sa akriloil hloridom (29.6 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60 °C 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i deo sirovog materijala (50 mg) prečišćen je sa RP-HPLC da bi se dobio rac-1-[(3S,4S)-4-hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.0 mg). LC/MS (M+H) 288.2.
[0697] Primeri 114 i 115:
[0699] Primer 114: 1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0701] [0285] Primer 115: 1-[(2R,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 5, osim što je korišćen rac-trans-(2S,5S)-terc-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1 -karboksilat.
[0702] Korak 1. (2R,5R)-Benzil 5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Smeša 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (266.5 mg, 1.425 mmol), DIPEA (613 mg, 4.75 mmol) i rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (270 mg, 0.950 mmol) u n-BuOH (10 mL) je zagrejana 130 °C preko noći. LC-MS je pokazala da je rac-(2R,5R)-benzil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat potpuno potrošen. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika, PE/EA , 12%-100%) da bi se dobio (2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (290 mg, 76.5%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.70 (br s, 1H), 7.57 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 6H), 6.78 (br s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 3H).
[0703] Korak 2. N-((3R,6R)-6-Metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U Parr bocu, 10% Pd/C (100 mg) dodat je pod atmosferom Ar. Zatim je dodat (2R,5R)-benzil 5-((2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat (290 mg, 0.727 mmol) u MeOH (20 mL) i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 45 psi (310 kPa) H<2>na 25 °C 18 časova. Nakon što je TLC (DCM/MeOH, 10:1) pokazala da je početni materijal potrošen, reakciona smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa MeOH. Kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (180 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca.
[0704] Korak 3. rac- 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru rac-N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (130 mg, 0.563 mmol) u vod. NaHCO<3>rastvoru (1mL) i THF (1 mL) na 0 °C dodat je akriloil hlorid (55.7 mg, 0.619 mmol) u kapima. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na 0 °C 3 časa. TLC (CH<2>Cl<2>/MeOH/NH<4>OH = 10:1:1) pokazala je da je rac- N-((3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (5 mL*4), kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen prep TLC da bi se dobio rac- 1-((2R,5R)- 5-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (30 mg, 18.75%).
[0705] Korak 4. 1-[(2S,5S)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on i 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on . rac- 1-((2R,5R)-5-((7HPirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on je prečišćen hiralnom SFC da bi se dobila dva pika, stereohemija je arbitrarno označena: Pk1, 1-[(2S,5S)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.1 mg) i Pk2, 1-[(2R,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on (5.2 mg). SFC uslovi: Kolona: ChiralPak IC 250x4.6mm I.D., 5 mm; Pokretna faza: etanol (0.05% DEA) u CO<2>od 5% do 40%; Stopa protoka: 2.35mL/min; Talasna dužina: 215nm Pk1:<1>H NMR (400MHz, MeOH-d<4>) δ 8.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). Pk2:<1>H NMR (400MHz, MeOH-d<4>) δ 8.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
[0706] Primer 116: Rac-1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on. Za pripremu sličnog sistema prstena videti (Tetrahedron, 2012, 68, 7848). Korak 1. Rac-(1R,3S,4S)-Metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]Heptan-3-karboksilat. U Parr bocu dodat je rac-(1S,3S,4R)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-karboksilat (1.0 g, 4.11 mmol), EtOAc/HOAc (10:1, 20 mL) i 10% Pd/C (50 mg). Reakcija je šejkirana 4 h @ 40 psi (276 kPa) H<2>. Reakcija je filtrirana preko jastučića Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]Heptan-3-karboksilat (990 mg). GC/MS 245.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.16 - 1.51 (m, 3 H) 1.53 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 2.56 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.72 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.68 - 3.87 (m, 4 H) 7.12 - 7.45 (m, 5 H).
[0707] [0291] Korak 2. Rac-((1R,3S,4S)-2-Benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)metanol. Rastvoru rac-(1R,3S,4S)-metil 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]Heptan-3-karboksilat (2.2 g, 9.0 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C dodat je LAH (9.05 mL, 1M u THF). Nakon dodavanja reakciji je odzvoljeno da se zagreje do rt i mešano je 12 h. Reakciona smeša je sipana u 1N NaOH/Et<2>O i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sakupljen i vodeni sloj je ekstrahovan (2 x) sa etil acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje (1.52 g, 78%), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. GC/MS 217.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.11 - 1.43 (m, 3 H) 1.51 - 1.72 (m, 2 H) 1.81 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 3.17 - 3.38 (m, 2 H) 3.60 -3.81 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 7.18 - 7.41 (m, 5 H).
[0708] Korak 3. Rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan U bocu koja sadrži rac-((1R,3S,4S)-2- benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)metanol (2.0 g, 9.20 mmol) u DCM (150 mL) na rt dodat je Bu<4>N<3>(2.97 g, 10.1 mmol). Reakcija je ohlađena do -78 °C i Xtal-FluorE (2.37 g, 4.25 mmol) je dodat. Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do rt tokom 2 h. Nakon 2 h, reakcija je ugašena sa 3.75 N NaOH (100 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Hep, 5 do 45%) da bi se dobio rac-(1R,4R,5S)-4-azido-2-benzil-2-azabiciklo[ 3.2.1]oktan (1.0 g, 45%). GC/MS 242.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.08 - 1.51 (m, 3 H) 1.69 - 1.99 (m, 2 H) 2.15 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.73 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 3.19 (br s, 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 3 H) 7.14 - 7.44 (m, 5 H).
[0709] Korak 4.Rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin . U bocu koja sadrži rac-(1R,4R,5S)-4- azido-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.9 g, 7.84 mmol) dodat je THF:H2O (10:1, 20 mL) i PPh3(2.3 g, 8.62 mmol). Reakcija je zagrejana do 50 °C preko noći i zatim ohlađena do rt. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila bela čvrsta susptanca. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM/NH<4>OH (10:1 MeOH/NH<4>OH), 5 do 20%) da bi se dobio rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin (1.25 g, 73%) kao ulje. GC/MS 216.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.12 - 1.47 (m, 3 H) 1.68 - 1.94 (m, 2 H) 2.06 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H) 2.74 (br s, 1 H) 3.13 (t, J=4.68 Hz, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 3 H) 7.15 - 7.45 (m, 5 H).
[0710] [0294] Korak 5. Rac- N-((1R,4R,5S)-2-Benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- amin. U bocu koja sadrži rac-(1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-amin (1.23 g, 5.68 mmol) dodat je n-BuOH (10 mL), DIPEA (2.2 mL, 12.5 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.07 g, 5.69 mmol). Smeša je zagrejana 80 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa DCM/H<2>O. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan (2 x EtOAc). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koje je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hep, 80 do 100%) dalo rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (1.44 g, 68%). LC/MS (M+H) 368.1.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.24 - 1.34 (m, 2 H)1.37 - 1.61 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 - 2.04 (m, 4 H) 2.65 (br s, 3 H) 3.21 (br s, 1 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 7.09 (br s, 1 H).
[0711] Korak 6. Rac-N-((1R,4R,5S)-2-Azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. U bocu sa okruglim dnom koja sadrži rac-N-((1R,4R,5S)-2-benzil-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- amin (1.22 g, 3.3 mmol) dodat je EtOH (40 mL), 10% Pd/C (400 mg) i amonijum format (1.08 g, 16.6 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa 24 h. Reakcija je filtrirana preko jastučića Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 244.1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.29 - 1.63 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 3.49 (br s, 1 H) 4.04 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
[0712] Korak 7. Rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži rac-N-((1R,4R,5S)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (129 mg, 0.53 mmol) u DCM na 0 °C dodat je DIPEA (0.31 mL, 1.75 mL). Nakon 30 min, dodat je akriloil hlorid (59.3 mg, 0.64 mmol u 5 mL DCM). Reakcija je mešana na rt 1 h i zatim je sipana u vodu/DCM. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan (2 x DCM). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi rac-1-((1R,4R,5S)-4-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan- 2-il)prop-2-en-1-on (110 mg), deo (50 mg) je prečišćen RP-HPLC da bi se dobio (6.5 mg) čist materijal. LC/MS (M+H) 298.2.
[0714] Primer 117: 1-[(2S,5S)-2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0716] [0297] Primer 118: 1-[2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en- 1-on. Primer 118: Pripremljen kao što je opisano u Primeru 7, osim što je (2S,5S)-benzil 5-((2-hloro-7-tozil-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (drugi cis izomer, pk 2) prenet kroz Korake 7- 10. LC/MS (M+H) 302.2.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1 H) 3.65 -3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (br s, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
[0717] Primer 119: 1-[(4aS,8aS)-4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin- 6(5H)-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 1, osim što je korišćen (4aS,8aS)-terc-butil heksahidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oksazin-6(7H)-karboksilat umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata. LC/MS (M+H) 314.2.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.32 - 1.58 (m, 2 H) 2.45 - 2.76 (m, 2 H) 3.46 - 3.95 (m, 3 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 4.80 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 6.22 - 6.57 (m, 2 H) 6.90 (dd, J=16.88, 10.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 9.98 (br s, 1 H).
[0719] Primer 120: 1-(4-{[(3S,4R)-1-Akriloil-4-fluoropiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)prop-2- en-1-on.
[0721] Primer 121: rac-1-((2R,3S)-3-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je rac-(2R,3S)-benzil 3-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat korišćen umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 286.4.
[0722] Primer 122: 1-((3aR,7aR)-3a-Metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[2,3- c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on. 1-((3aR,7aR)-3a-metil-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)heksahidro-1H-pirolo[ 2,3-c]piridin-6(2H)-il)prop-2-en-1-on je pripremljen kao u Primeru 59, osim što je korišćen (4-((3aS,7aR)-6-benzil-3a-metiloktahidro- 1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Koraku 5. LC/MS (M+H) 312.2.
[0723] Primer 123: 1-[(5S)-2,2-Dimetil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Za pripremu, videti Primer 61 i Primer 67.
[0725] Primeri 124 i 125: Primer 124: 1-[(2R,5R)-2-Etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0727] Primer 125: 1-[(2S,5S)-2-Etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on . Pripremljen kao Primer 9 za cis-derivat, počinjući od optički čistih transamina izolovanih hiralnom SFC (Pikovi 1 i 2). Pk1: 1-[(2R,5R)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 300.3.<1>HNMR izgleda da je pokazala dva seta signala moguće izvedenih iz rotamera na RT.<1>HNMR na 345 K: (500MHz, DMSO-d<6>) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 -6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (apparent br s, voda 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3H). Pk2: 1-[(2S,5S)-2-etil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. LC/MS (M+H) 300.3.<1>H NMR na 345 K: (500MHz, DMSO-d<6>) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (vidljivi br s, voda 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3).
[0729] Primeri 126 i 127:
[0731] Primer 126: 1-((1S,4S,5R)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en- 1-on.
[0733] Primer 127:1-((1R,4R,5S)-4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-azabiciklo[3.2.1]oktan-2-il)prop-2-en-1-on . Primeri 126 i 127 su pripremljeni prečišćavanjem racemskog proizvoda Primera 116 hiralnom RP-HPLC (IA, 21x250 mm, 5um, CO<2>/0.1%NH4OH u EtOH, 80:20 A/B zadržavanje 10 min, 40°C, 75 mL/min), apsolutna stereohemija je arbitrarno označena.
[0734] Pk1: Rt = 5.67 min (IA, 4.6x100mm, 5um, CO<2>/0.1% NH4OH u EtOH, 800:20 zadržavanje 10 min), Primer 126: LC/MS (M+H) 297.9. Pk2: Rt = 5.72 min (isto kao prethodno), Primer 127: LC/MS (M+H) 297.9.
[0735] [0305] Primer 128: 1-[(3R,5S)-3-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Za pripremu 1-[(3R,5S)-3-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona, videti Primer 14, Korak 8. Pik 2:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
[0736] Primer 129: rac-1-[(2S,5R)-2-Metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2- en-1-on. For Priprema rac-1-[(2S,5R)-2-metil-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en- 1-on, videti Primer 5, Korak 8..<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s, 0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H), 2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H).
[0737] Primer 130: 1-{(3R,4R)-4-Metil-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, Korak 4, osim što je korišćen N-metil-N-((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-amin kao amin partner. LC/MS (M+H) 300.1.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 0.82 - 1.19 (m, 3 H) 1.49 - 1.85 (m, 2 H) 2.41 (br s, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.39 - 4.08 (m, 4 H) 4.86 (br s, 1 H) 5.48 - 5.78 (m, 1 H) 6.12 (d, J=16.39 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.74 - 6.93 (m, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 11.66 (brs, 1 H).
[0738] Primer 131: 1-[(1S,6R)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[4.2.0] okt-3-il]prop-2-en- 1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen (1S,6R)-terc-butil 3,8-diazabiciklo[4.2.0]oc-tane-3-karboksilat u Korakuu 1. LC/MS (M+H) 284.1.
[0739] Primer 132: -rac-1-[(3S,4S)-4-Metil-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4 ilamino)piperidin-1-il]prop-2- en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12 osim što je korišćen rac-(3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-metilpiperidin-1-karboksilat u Korakuu 1. LC/MS (M+H) 286.2.
[0740] <1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 0.97 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.39 - 1.63 (m, 1 H) 1.84 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 2.00 - 2.22 (m, 1 H) 2.89 (t, J=10.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 1 H) 4.26 - 4.52 (m, 1 H) 5.33 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 5.66 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=15.66 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=16.76, 10.44 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H) 7.07 (br s, 1 H) 7.97 - 8.21 (m, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
[0741] [0310] Primer 133: 1-{(3R)-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen (R)-terc-butil 3-(metilamino)piperidin-1-karboksilat, u Korakuu 1. LC/MS (M+H) 285.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 1.49-1.53 (m, 1 H), 1.80-1.82 (d, J=9.28 Hz, 2 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.55-2.63 (m, 1 H), 2.85-2.90 (t, J=11.48 Hz, 0.5 H), 2.99-3.04 (t, J=12.7 Hz, 0.5 H), 3.22-3.24 (d, J=11.72 Hz, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 5.64-5.69 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 6.09-6.12 (dd, J=2.0,16.7 Hz, 1 H), 6.55-6.57 (d, J=9.28 Hz, 1 H), 6.75-6.84 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 11.65 (br s, 1 H).
[0742] Primer 134: 1-[(1R,6S)-8-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-3-il]prop-2-en- 1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen (1R,6S)-terc-butil 3,8-diazabiciklo[4.2.0]oktan-3-karboksilat u Koraku 1. LC/MS (M+H) 284.1.
[0744] Primeri 135 i 136:
[0746] Primer 135: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}-piperidin-1-il]but-2-en-1-on.
[0748] Primer 136: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il](metil)amino}piper-idin- 1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen (R)-terc-butil 3-(metilamino)piper-idine-1-karboksilat i 4-hloro-5-(2-metoksietil)-7-tozil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Korakuu 1 i Koraku 4, (E)-but-2-enska kiselina i akrilna kiselina je korišćena u kombinaciji sa EDCl/DlEA/DCM. Pr.135: LC/MS (M+H) 358.1. Pr.136: LC/MS (M+H) 344.1.
[0749] Primer 137: 1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Korakuu 1 i dodatni korak uklanjanja benzil zaštitne grupe nakon hloro zamene. Za Korak 4, akrilna kiselina je korišćena u kombinaciji sa EDC/DlPEA/DMAP/DMF. LC/MS (M+H) 378.1.
[0750] Primer 138: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(4-Hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin u Korakuu 1 i dodatni korak uklanjanja benzil zaštitne grupe nakon hloro zamene. Za Korak 4, (E)-but-2-enska kiselina je korišćena u kombinaciji sa EDC/DlPEA/DMAP/DMF. Ex 138: LC/MS (M+H) = 392.0.
[0751] Primer 139: 1-[(3R)-3-{[5-(4-hidroksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4il]amino}piperidin-1-il]-2- metilprop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 12, osim što je korišćen 5-(4-(benziloksi)benzil)-4-hloro-7H-pirolo[2,3- d]pirimidin u Korakuu 1 i dodatni korak uklanjanja benzil zaštitne grupe nakon hloro zamene. Za Korak 4, (E)-but-2-enska kiselina je korišćena u kombinaciji sa EDC/DlPEA/ DMAP/DMF je korišćen u kombinaciji sa EDC/DIPEA/DMAP/DMF. Pr.139: LC/MS (M+H) 392.3.
[0753] Primeri 140-148:
[0755] Primeri 140-148 su pripremljeni prema šemi u nastavku
[0757]
[0759] Primer 140
[0761] Korak 1. 4-Hloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. U bocu je dodata 4-hloro-7Hpirolo[ 2,3-d]pirimidin-5-karboksilna kiselina (200 mg, 1.01 mmol), dimetil amin (82.5 mg, 1.01 mmol) i CH<3>CN (2 mL). Nakon 10 min, HATU (476 mg, 1.21 mmol) i DIEA (0.44 mL, 2.43 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na rt 2 h i zatim je sipana u vodu/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0 do 10%) da bi se dobio 4-hloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (100 mg, 44%). LC/MS (M+H) 225.1.
[0762] [0318] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. U epruvetu za mikrotalasnu koja sadrži 4-hloro-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (100 mg, 0.44 mmol) u dioksan/voda (2 mL/ 0.5 mL) dodat je (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (267mg, 1.34 mmol) i K<2>CO<3>(123 mg, 0.89 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 120 °C preko noći i zatim je dozvoljeno da se ohladi. Smeša je sipana u EtOAc/voda i slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/Hep, 90 do 100%) da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat (75 mg, 43%). LC/MS (M+H) 389.3.
[0763] Korak 3. (R)-N,N-Dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. Boca koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(dimetilkarbamoil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-piperidin-1-karboksilat (70mg, 0.18 mmol) u DCM (2mL) je tretirana sa 4N HCl u dioksanu (0.360mL, 1.44mmoL). Reakcija je mešana na rt 2 h i zatim je rastvarač uklonjen da bi se dobio (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 5-karboksamid (50 mg, 70%).
[0765] Korak 4. (R)-4-((1-akriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid.
[0767] U bocu koja sadrži (R)-N,N-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid (40 mg, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) dodata je akrilna kiselina (0.01 mL, 0.12 mmol), EDCI (47 mg, 0.23 mmol) i DIEA (0.06 mL, 0.35 mmol). Reakcija je mešana na rt 2 h i zatim je sipana u vodu/etil acetat. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (R)-4-((1- akriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid, koji je prečišćena RP-HPLC da bi se dobio čist proizvod (48 mg, 63%). LC/MS (M+H) 343.3.
[0769]
[0770]
[0773] Primer 151: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en- 1-on.
[0775] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-karboksilat. U bocu koja sadrži 5-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.0 g, 3.2 mmol) u dioksan/voda (10 mL/6 mL) dodat je (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat i K<2>CO<3>(1.33 g, 9.6 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C 30 h i ohlađena do rt. Reakcija je sipana u etil acetat/fiziološki rastvor i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakt je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koje je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM, 0 do 10%) dalo (R)-terc-butil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)- oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (914 mg, 60%). LC/MS (M+H) 476.5.
[0776] Korak 2. (R)-2-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol. U bocu koja sadrži (R)-tercbutil 3-((5-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (914 mg, 1.92 mmol) dodat je dioksan (8 mL) praćeno sa 4M HCl/dioksan (3 mL). Reakciona smeša je mešana 4 h. Dodat je etar, i čvrste supstance su filtrirane da bi se dobio (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (750 mg) kao HCl so. LC/MS (M+H) 262.3.
[0777] Korak 3. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on. U bocu koja sadrži (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (100 mg, 0.38 mmol) u DCM (3 mL) dodata je trans-krotonska kiselina (27 mg, 0.30 mmol), EDCI (81.5 mg, 0.42 mmol), DIEA (0.67 mL, 3.83 mmol) i DMAP (2.30 mg, 0.02 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 h, i zatim je sipana u vodu/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo 114 mg sirovog materijala, koji je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0 do 10%) i zatim RP-HPLC da bi se dobio (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2- hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-on (26 mg, 21%). LC/MS (M+H) 330.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.33 - 1.86 (m, 5 H) 2.77 (m, 2 H) 2.86 - 3.20 (m, 2 H) 3.54 - 3.79 (m, 3H) 3.84 -4.21 (m, 2 H) 5.05 - 5.46 (m, 1 H) 6.21 - 6.63 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.96 - 7.31 (m, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
[0778] Primer 152: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2- metilprop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 151, osim što je korišćena metakrilna kiselina u Korakuu 3. LC/MS (M+H) 330.3.
[0780] Primer 153: 2-Metil-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on.
[0782] [0325] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat. Rastvoru 5-bromo-4-hloro-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2.0 g, 5.5 mmol) u dioksan/voda (10 mL:5 mL) dodat je (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat (2.21 g, 11.0 mmol) i K<2>CO<3>(1.52 g, 11.0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C 72 h i zatim ohlađena do rt. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušeni (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo ulje, koje je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hep, 0 do 50%) dalo (R)-terc-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 41%). LC/MS (M+H) 528.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.26 - -0.01 (m, 9 H) 0.69 - 0.91 (m, 2 H) 1.29 (s, 9 H) 1.51 - 1.93 (m, 4 H) 3.12 - 3.31 (m, 1 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 (d, J=14.05 Hz, 3 H) 4.29 (br s, 1 H) 5.36 5.54 (m, 2 H) 6.11 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 1 H).
[0783] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.19 mmol) u THF (4 mL) dodat je NaH (8.4 mg, 0.21 mmol). Nakon 15 min, dodat je alil jopdid (64 mg, 0.38 mmol) i reakcija je mešana na 40 °C 2 h. Smeša je sipana u vodu/EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio (R)-terc-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 568.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ -0.22 --0.01 (m, 9 H) 0.72 - 0.96 (m, 3 H) 1.15 - 1.46 (m, 11 H) 2.65 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 2 H) 3.93 - 4.35 (m, 6 H) 5.04 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=17.18 Hz, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 2 H) 5.79 - 5.99 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
[0784] Korak 3. (R)-terc-Butil 3-(3-metilen-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen- 5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-(alil(5-bromo-7-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (400 mg, 0.71 mmol) dodat je DMF (5 mL), KOAc (173 mg, 1.76 mmol) i Pd(PPh<3>)<4>(83.7 mg, 0.07 mmol). Flaša je zagrejana 85 °C 5 h i zatim ohlađena do rt. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hep, 0 do 25%) dao dve glavne frakcije, F1: (R)-terc-butil 3-(3-metilen-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat i F2: (R)-terc-butil 3-(3-metil-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. F1: LC/MS (M+H) 486.3. F2: LC/MS (M+H) 486.3.
[0785] [0328] Korak 4. (3R)-terc-Butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraaza-acenaftilen- 5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat. U Parr bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-(3-metilen-3,4-dihidro-1,5,6,8- tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat (420 mg, 0.86 mmol) dodat je etanol (10 mL) i 10% Pd/C (104.8 mg). Reakcija je šejkirana na rt na 40 psi (276 kPa) H<2>3 h i zatim filtrirana preko jastučića Celite®. Jastučić je ispran sa metanolom i rastvarač je uklonjen da bi se dobio (3R)-terc-butil 3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8- tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piper-idine-1-karboksilat (422 mg, 100%), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 488.5.
[0786] Korak 5. 3-Metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen. U bocu koja sadrži (3R)-terc-butil 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraaza-acenaftilen- 5(1H)-il)piperidin-1-karboksilat (422 mg, 0.86 mmol) dodat je DCM (10 mL) i TFA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na rt 3 h i zatim koncentrovanai in vacuo. Ostatak je rastvoren u metanolu i zatim je dodat NH<4>OH (10 mL). Smeša je mešana 3 h na rt i rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0 do 10%) da bi se dobio 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (300 mg, 135% so konatminant). LC/MS (M+H) 258.3.
[0787] Korak 6. 2-Metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop- 2-en-1-on. U bocu koja sadrži 3-metil-5-((R)-piperidin-3-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen (75 mg, 0.29 mmol) dodat je THF (5 mL) i TEA (0.1 mL, 0.58 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C i zatim methakriloil hlorid (30.4 mg, 0.29 mmol) dodat je. Nakon mešanja na rt 5 h, reakcija je razblažen sa etil acetat/voda. Slojevi su razdvojeni i organski sloj sakupljen, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi materijal, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM, 0 do 15%) dao 2-metil-1-((3R)-3-(3-metil-3,4- dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on (5.0 mg, 5%). LC/MS (M+H) = 326.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.11 - 1.34 (m, 3 H) 1.54 - 2.11 (m, 8 H) 2.82 - 3.28 (m, 3 H) 3.41 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.25 (m, 1 H) 4.54 (br s, 2 H) 4.94 - 5.19 (m, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 8.33 (br s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H).
[0788] Primer 154: (2E)-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piper-idin-1-il]but-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 153, osim što je u Korakuu 6 transkrotonil hlorid korišćen umesto methakriloil hlorida. LC/MS (M+H) 326.4.
[0789] Primer 155: 1-[(3R)-3-(3-Metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 153, osim što je u Korakuu 6 akriloil hlorid korišćen umesto methakriloil hlorida. LC/MS (M+H) 312.2.
[0791] Primer 156: 4-{[(3R)-1-Akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril.
[0793] [0333] Korak 1. (R)-4-((1-Benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U epruvetu za mikrotalasnu dodat je 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (172 mg, 0.97 mmol), (R)-1-benzil-piperidin-3-amin (553 mg, 2.91 mmol) i NMP (0.5 mL). Smeša je zagrejana 130 °C 2 h i zatim ohlađena do rt. Smeša je razblažena sa vodom/etil acetat i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen (Na<2>SO<4>) i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, EtOAc/Hep, 0 do 100%) dao (R)-4-((1- benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (249 mg, 77%). LC/MS (M+H) 332.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.39 - 1.80 (m, 5 H) 2.38 (br s, 2H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 6.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=3.71, 1.95 Hz, 1 H) 7.10 - 7.40 (m, 6 H) 8.04 (s, 1 H) 11.77 (br s, 1 H).
[0794] Korak 2. (R)-4-(Piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U bocu koja sadrži (R)-4-((1-benzilpiperidin-3-il)amino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (155 mg, 0.47 mmol) dodat je etanol (3 mL), amonijum format (296 mg, 4.68 mmol) i Pd(OH)<2>(32.3 mg, 0.02 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C 2 h i zatim ohlađena do rt. Smeša je filtrirana preko Celite® i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM 0 do 40%) dao (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (71 mg, 63%). LC/MS (M+H) 242.3.
[0795] Korak 3. 4-{[(3R)-1-Akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril. U bocu koja sadrži (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbonitril (25 mg, 0.1 mmol) dodat je THF (1 mL) i TEA (30 mL, 0.2 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C i zatim akriloil hlorid (7.5 mL, 0.10 mmol) je dodat i reakcija je mešana 1 hr. Smeša je razblažena sa vodom/etil acetat i slojevi su razdvojeni. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM, 0 do 15%) dao 4-{[(3R)-1-akriloilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin- 5-karbo-nitril (17 mg, 55%). LC/MS (M+H) 296.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.47 (br s, 1 H) 1.61-1.79 (m, 2 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.64 - 3.21 (m, 2 H) 3.76-4.26 (m, 2 H) 4.43 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 5.45-5.70 (m, 1 H) 5.92 - 6.19 (m, 1 H) 6.44 -6.89 (m, 3 H) 7.23 (br s, 1 H) 7.90 - 8.10 (m, 1 H) 11.81 (br s, 1 H).
[0797] Primer 157: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 5-il]propannitril.
[0799] Korak 1. (R)-terc-Butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1karboksilat.
[0800] U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-hidroksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- karboksilat (400 mg, 1.11 mmol) u DCM (6.0 mL) na 0 °C dodat je CH<3>SO<2>Cl (0.10 mL, 1.33 mmol) i DIPEA (0.6 mL, 3.32 mmol). Smeša je mešana na 0 °C 30 min i zatim je sipana u vodu/DCM. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakti su sakupljeni i osušeni (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (540 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Sirovom proizvodu (R)-terc-butil 3-((5-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-7H-pirolo[ 2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilatu (540 mg, 1.23 mmol) dodat je DMF (5 mL) i NaCN (303 mg, 6.1 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C 30 mins i zatim je sipana u vodu/etil acetat. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt sakupljen i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je nakon hromatografije (silika, MeOH/DCM 0 do 5%) dao (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 66%). LC/MS (M+H) 371.4.
[0801] Korak 2. (R)-3-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril. U bocu koja sadrži (R)-terc-butil 3-((5-(2-cijanoetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (302 mg, 0.82 mmol) dodat je DCM (2 mL) i TFA (0.32 mL). Smeša je mešana na rt 4 h i rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril, koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (M+H) 271.3.
[0802] Korak 3. 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril. U bocu koja sadrži (R)-3-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)propannitril (100 mg, 0.37 mmol) dodat je DCM (2 mL), EDCI (78 mg, 0.41 mmol), (E)-4-(dimetilamino)but-2-ensku kiselinu (61 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.6 mL, 3.7 mmol) i DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol). Smeša je mešana preko noći na rt. Reakcija je razblažena sa zasićenim Na-HCO<3>i DCM. Slojevi su razdvojeni i organski ekstrakt je sakupljen i osušen (Na<2>SO<4>). Rastvarač je uklonjen da bi se dobio sirovi 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il]propannitril, koji je prečišćen RP-HPLC da bi se dobio čisti materijal (32.8 mg). LC/MS (M+H) 382.1.
[0803] [0339] Primer 158: 3-[4-({(3R)-1-[(2E)-4-Hidroksibut-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin- 5-il]propannitril. Pripremljen kao u Primeru 157, osim što je u Korakuu 3 korišćena kiselina bila (E)-4-hidroksibut-2-enska kiselina. LC/MS (M+H) 355.3.
[0804] Primer 159: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino} piperidin-1-il]but-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 53, osim što je (E)-but-2-enoil hlorid korišćen umesto akriloil hlorid u final Korak.
[0805] Primer 160: rac-(2E)-1-[(3S,4R)-4-Hidroksi-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-on. Pripremljen kao u Primeru 64, osim što je u poslednjem Koraku (E)-but-2-enoil hlorid korišćen umesto akriloil hlorid. LC/MS (M+H) 302.1.
[0806] Primer 161: 1-[(2R,5R)-2-(Hidroksimetil)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en- 1-on. Za pripremu, videti Primer 7.
[0808] Primer 162: 1-{(3R,5S)-3-[(5-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-hidroksipiperidin-1-il}prop-2-en-1-on.
[0810] Korak 1. (3S,5R)-terc-Butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-karboksilat. Smeša (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetilsilil)-oksi)piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0.61 mmol), 4,5-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (136 mg, 0.73 mmol) i DIPEA (156 mg, 1.21 mmol) u n-BuOH (5 mL) je zagrevana na 80°C 20 časova. LC-MS pokazala da je preostalo oko 60% 4,5-dihloro-7H-pirolo[2,3- d]pirimidina. 200 mg (3R,5S)-terc-butil 3-amino-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata je dodato, i reakciona smeša je zagrejana do 90 °C 20 časova. Reakciona smeša je uparena do sušenja da bi se dobio sirovi materijal, koji je nakon hromatografije (silika, DCM/MeOH, 100:0∼90:10) dao (3S,5R)-terc-butil 3-((tercbutildimetilsilil) oksi)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (290 mg, 83%) kao žutu čvrstu supstancu. LC/MS (M+H) 482.1.
[0811] Korak 2. N-((3R,5S)-5-((terc-Butildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin. Mešanom rastvoru (3S,5R)-terc-butil 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (290 mg, 0.60 mmol) u CH<2>CI<2>(10 mL) na 0°C dodat je TFA (3 mL). Nakon toga rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja i zatim prečišćena hromatografijom (silika, EtOAc/MeOH, 100:0∼80:20) da bi se dobio N-((3R,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin3-il)-5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- amin (120 mg, 52.4%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0812] Korak 3. 1-((3S,5R)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru N-((3R,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-3-il)-5-hloro- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (100 mg, 0.26 mmol) i DIPEA (68 mg, 0.52 mmol) u THF-H<2>O (5 mL, zapr/zapr= 1: 1) na 0°C dodat je akriloil hlorid (28.5 mg, 0.31 mmol). Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja i sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0813] Korak 4. 1-((3R,5S)-3-((5-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on. U bocu koja sadrži sirovi 1-((3S,5R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-5-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on je rastvoren u THF (5 mL) na 0°C dodat je TBAF (0.3 mL, 1 M u THF). Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. LC-MS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja i sirovi materijal je prečišćen sa RP-HPLC (bazni modifikator) da bi se dobio 1-((3R,5S)-3-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (31 mg,) kao bela čvrsta supstanca. HNMR je pokazala da je prisutno nešto TBAF, stoga je dodatno prečišćavanje sa RP-HPLC (TFA modifikator) dalo 1-((3R,5S)-3-((5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on (13 mg, 16.7) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d<6>) δ 11.82 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.9, 18.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=13.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.01 - 5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 3H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.08 -1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 1H).
[0814] Primer 163: 4-{[(3R,6S)-1-Akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril. Pripremljen kao u Primeru 18, osim što je korišćen 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbo-nitril u Koraku 1. LC/MS (M+H) 311.4.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.04-1.27 (m, 3 H) 1.59-2.08 (m, 5 H) 2.76 (br s, 1 H) 4.04-4.24 (m, 1 H) 4.44-4.82 (m, 2 H) 5.45 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.56-5.70 (m, 1 H) 6.24 (dd, J=16.78, 1.95 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=16.59, 10.73 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
[0815] Primer 164: 4-{[(3R,6S)-1-Akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamid. Pripremljen kao u Primeru 18, osim što je korišćen 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril u Koraku 1. Amid je nusproizvod uklanjanja Z-izomera sa HBr/AcOH. LC/MS (M+H) 328.4.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.54 -2.06 (m, 5 H) 2.51 - 2.73 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 3.96 (br s, 2 H) 5.66 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 5.96 - 6.20 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=16.78, 10.54 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.65 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
[0816] Primer 165: 4-{[(3R,6S)-1-Akriloil-6-metilpiperidin-3-il]amino}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril. Pripremljen kao u Primeru 2, osim što je korišćen (2S,5R)-terc-butil 5-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat umesto (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat. LC/MS (M+H) 310.3.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 1.15 - 1.36 (m, 3 H) 1.60 - 1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H) 2.54 - 2.78 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 5.12- 5.29 (m, 1 H) 5.59-5.63 (m, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 6.19 - 6.31 (m, 1 H) 6.44 (br s 1 H) 6.45 - 6.62 (m, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H) 7.96-8.10 (m, 1 H).
[0818] Primer 166: 1-[1-Metil-7-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin- 5-il]prop-2-en-1-on.
[0820] Korak 1. 3-Bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amin. Rastvoru 3-bromo-4-hloro-5-nitropiridin (10 g, 42 mmol) u THF (100 mL) dodat je polako 30% MeNH<2>/H<2>O (20 mL, 210 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. TLC (Petroleum etar/EtOAc, 4:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (300 mL) i vode (200 mL) i organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan do sušenja da bi se dobio 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4- amin (8 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 3.22 (d, J=5.52 Hz, 3 H) 7.15 (br s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
[0821] [0350] Korak 2. 5-Bromo-N4-metilpiridin-3,4-diamin. Rastvoru sirovog 3-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4- amina (8 g, 34.56 mmol) u AcOH (200ml) dodat je Fe (11.6 g, 207.34 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša je zagrejana 80 °C 3 časa. TLC (EtOAc) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja i zatim prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0% do 10%) da bi se dobio 8 g 5-bromo-N4-metil-piridin-3,4-diamin (prinos 100%).
[0822] Korak 3. 7-Bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin. Mešanom rastvoru 5-bromo-N4-metilpiridin-3,4- diamin (8 g, 40 mmol) u trimetil orto-formatu (200 mL) dodat je TsOH•H<2>O (344 mg, 1.8 mmol). Reakcija je zatim mešana na 80 °C 4 časa. TLC (EtOAc) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i zatim prečišćena hromatografijom (silika, MeOH/EtOAc, 0% do 10%) da bi se dobilo 6.5 g 7-bromo-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (prinos 77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 4.09 (s, 3 H) 8.43 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 8.92 (s, 1 H).
[0823] Korak 4. N-(Difenilmetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. Mešanom rastvoru 7-bromo- 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (5.5 g, 26.2 mmol) i NHCPh<2>(7.07 g, 39.3 mmol) u anhidrovanom toluenu (200 mL) dodat je BINAP (1.7 g, 2.62 mmol) i Cs<2>CO<3>(34 g, 104.8 mmol). Nakon dodavanja, reakcija je degazirana pod vakuumom i pročišćena sa N<2>nekoliko puta. Zatim Pd(OAc)<2>(588 mg, 2.62 mmol) je dodat reakcionoj smeši pod N<2>. Suspenzija je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N<2>nekoliko puta. Reakciona smeša je mešana na 130°C 12 časova. LCMS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja i zatim prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/EtOAc, 0% do 10%) da bi se dobio N-(difenilmetilen)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin(6.2 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 312.9.
[0824] Korak 5. 1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. Mešanom rastvoru N-(difenilmetilen)-1-metil- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (6.2 g, 20 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je NaOAc (4.24 g, 52 mmol) i NH<2>OH·HCl (2.78 g, 40 mmol). Nakon toga je smeša mešana na 80 °C 12 časova, TLC (DCM/ MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do sušenja i zatim prečišćena hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0% do 30%) da bi se dobio 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (5 g, 100% uključujući nešto neorganske soli) kao bela čvrsta supstanca.
[0825] [0354] Korak 6. N-(1-Metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid. Rastvor 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 7-amin (3.3 g, 22.3 mmol) u acetic anhidrid (20 mL) je mešana na 60 °C 4 časa. TLC (DCM/ MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim natrijum karbonatom (20 ml). Rastvor je koncentrovan do sušenja i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0% do 30%) da bi se dobio N-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid (2 g, 47% for 2 Koraci) kao žuto ulje. Korak 7. 7-Aacetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium. Mešanom rastvoru N-(1-metil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-7-il)acetamid (2 g, 10.5 mmol) u toluene (20 mL) dodat je BnBr (1.8 g, 10.5 mmol). Nakon toga smeša je mešana na 110 °C 12 časova, TLC (DCM/ MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je filtrirana da bi se dobio 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium (2.6 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 3.91 - 4.18 (m, 3 H) 5.84 (s, 2 H) 7.32 - 7.65 (m, 5 H) 8.69 - 9.01 (m, 2 H) 9.77 (s, 1 H).
[0826] Korak 8. N-(5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid. Mešanom rastvoru 7-acetamido-5-benzil-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-ium (500 mg, 1.8 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaBH<4>(140 mg, 3.6 mmol) u delovima na -10 °C. Nakon toga smeša je mešana na istoj temperaturi 30 min. TLC (DCM/ MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (silika, MeOH/DCM, 0% do 10%) da bi se dobio N-(5-benzil-1- metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid (180 mg, 36%) kao žuto ulje.
[0827] Korak 9. 5-Benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. Rastvor N-(5-benzil-1- metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)acetamid (100 mg, 0.36 mmol) u 6M HCl rastvor (5 mL) je mešana na 70 °C 12 časova. TLC (DCM/ MeOH, 10:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je azeotropovana sa EtOH tri puta da bi se dobio jedinjenje 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-7-amin (100 mg, 95%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>) δ 1.86 (br s, 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.23 - 3.33 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.17 - 7.55 (m, 5 H).
[0828] [0357] Korak 10.5-Benzil-N-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-7-amin. Smeša 5-benzil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (300 mg, 1.08 mmol), DIPEA (697 mg, 5.4 mmol) i 2,4-dihloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (244 mg, 1.3 mmol) u n-BuOH (10 mL) je zagrevana na 135 °C preko noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparavana do sušenja. Ostatak je razblažen sa EtOAc (30 mL) i ispran sa vodom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom (silika, EtOAc/petroleum etar, 10% do 80%) da bi se dobio 5-benzil-N-(2-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (250 mg, 60 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 393.9.
[0829] Korak 11. 1-Metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin. U Parr bocu za hidrogenizaciju, dodat je 10% suvi Pd/C (10 mg) pod atmosferom Ar. Zatim je dodat 5-benzil-N-(2- hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (100 mg, 0.25 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat i rezultujuća smeša je hidrogenizovana pod 50 psi (345 kPa) H<2>na 30 °C 72 časa. Reakcioni rastvor je filtriran preko jastučića Celite® i kolač je ispran sa MeOH tri puta. Kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-7-amin (60 mg, 89.5%) kao žuto ulje, koji je korišćen u sledećem koraku direktno bez dodatne obrade.
[0830] Korak 12. 1-(7-((7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 5(4H)-il)prop-2-en-1-on. Mešanom rastvoru 1-metil-N-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H imidazo[ 4,5-c]piridin-7-amin (60 mg, 0.22 mmol) u THF (2 mL) i voda (2 mL) na 0°C dodat je DIPEA (86 mg, 0.67 mmol) i akriloil hlorid (24 mg, 0.27 mmol). Nakon toga rezultujuća smeša je mešana na 0°C 2 časa, LCMS je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa H<2>O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod, koji je dodatno prečišćen sa HPLC da bi se dobio 1-(7-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-metil- 6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)prop-2-en-1-on (1.5 mg, 2.5 %) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 324.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H) 3.59 (dd, J=14.43, 2.64 Hz, 1 H) 3.91 - 4.21 (m, 2 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 5.04 - 5.63 (m, 1 H) 5.88 - 6.39 (m, 1 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 1 H) 8.17 - 8.27 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
[0832] Primeri 167-196
[0834]
[0835]
[0837] Početni obrasci A (2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7- karboksamid i 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin) su pripremljeni kao što je opisano u WO2010/063634 i Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013). Primeri 165-196 su pripremljeni prema sintetičkoj proceduri u nastavku.
[0839] Korak 1:
[0840] (a) Prekursor 330 (CONHiPr). 0.1 M rastvor 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (330) je pripremljen u toluenu. Amin partneri (150 mmοl, 2.0 ekv.) su dodati u 8 ml reakcione vijalice. Cs<2>CO<3>(48.9 mg, 150 mmοl, 2.0 ekv.) je dodat u svaku vijalicu. 750 ml (75 mmol, 1.0 ekv.) 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)eth-oksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid rastvora je dodat svakoj vijalici, praćeno sa Pd<2>(dba)<3>(6.9 mg, 7.5 mmοl, 0.1 ekv.) i zatim dppf (2.5 mg, 10 mmοl, 0.13 ekv.) pod N<2>atmosferom. Vijalice su začepljene i šejkirane na 100 °C 16 h. Nakon što je određeno da su reakcije završene sa LC-MS, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan da bi se dobili intermedijeri Koraka 1.
[0841] (b) Prekursor 329 (H). 0.1 M rastvor 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (329) je pripremljen u dioksanu. Amin partneri (150 mmοl, 2.0 ekv.) su dodati u 8 ml reakcione vijalice. t-BuONa (14.4 mg, 150 mmοl, 2.0 ekv.) je dodat u svaku vijalicu, praćeno sa 750 ml (75 mmοl, 1.0 ekv.) 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin rastvor, Pd<2>(dba)<3>(6.9 mg, 7.5 mmοl, 0.1 ekv.) i Ruphos (4.2 mg, 9 mmοl, 0.12 ekv.) pod N2 atmosferom. Vijalice su začepljene i šejkirane na 110 °C 16 h. Nakon što je procenjeno da su reakcije završene sa LC-MS, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj je sakupljen i koncentrovan da bi se dobili intermedijeri Koraka 1.
[0843] Korak 2: De-protekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan mL TFA/ DCM (zapr/zapr= 1/ 7) je dodat vijalicama koje sadrže intermedijere Koraka 1. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 4 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedna i dve desetine mL NH<3>·H<2>O/MeOH (zapr/zapr= 1/ 3) su dodati u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio intermedijer Koraka 2.
[0844] Korak 3: Acilacija. Pet stotina ml anhidrovanog DMF je dodato u vijalice koje sadrže intermedijer iz Koraka 2. DIEA (29 mg, 225 µmοl, 3.0 ekv.) je dodat u svaku vijalicu, praćenosa akriloil hloridom (8.1 mg, 90 µmοl, 1.2 ekv.) na temperatur ispod 0°C. Vijalice su držane na 0°C 15 min, i zatim šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0852] Primeri 199-212 su pripremljeni kao što je opisano na Šemi u nastavku.
[0855]
[0857] Korak 1: Suzuki kuplovanje. Boronske kiseline/boronati (200 mmοl, 2.0 ekv.) su dodati u 8 mL reakcione vijalice, praćeno sa 600 ml (100 mmοl, 1.0 ekv.) 2-bromo-7-jodo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin rastvora (0.167 M) u CH<3>CN, 200 ml toluena, 400 ml (400 mmοl, 4.0 ekv.) NaHCO<3>rastvora (1.0 M u H<2>O), i zatim Pd(dppf)Cl<2>(7.3 mg, 10 mmοl, 0.1 ekv.) pod N<2>atmosferom. Vijalice su začepljene i šejkirane na 65 °C 4 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 1.
[0858] Korak 2: N-zamena. Rastvor t-BuONa (19.2 mg, 200 mmοl, 2.0 ekv.) dodat je vijalicama koje sadrže intermedijere iz Koraka 1, praćeno sa 800 ml (200 mmοl, 2.0 ekv.) terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat rastvor (0.25 M u dioksan), Pd<2>(dba)<3>(9.2 mg, 10 mmοl, 0.1 ekv.), i RuPhos (5.6 mg, 12 mmοl, 0.12 ekv.) pod N<2>atmosferom. Vijalice su začepljene i šejkirane na 110°C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka Koraci 3 & 4: De-protekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan mL TFA/ DCM (1:7, zapr/zapr) je dodat u vijalice koje sadrže intermedijere iz Koraka 2. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 16 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedna i dve desetine mL NH<3>·H<2>O/ MeOH (1:3, zapr/zapr) rastvora su dodate u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 3/4.
[0859] Korak 5: Acilacija. Osam stotina (800) ml DMF je dodato u vijalice koje sadrže intermedijere iz Koraka 3 i 4, praćeno sa DIEA (38.7 mg, 300 mmοl, 3.0 ekv.) i akriloil hloridom (18 mg, 200 mmοl, 2.0 ekv.) na 0 °C. Vijalice su držane na 0°C 15 min, i zatim šejkirane na 30 °C 30 min. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0861]
[0862]
[0865] Primeri 213-229 su pripremljeni kao što je detaljno dato na Šemi u nastavku.
[0867]
[0869] Korak 1: O-zamena. t-BuOK (33.6 mg, 300 mmοl, 2.0 ekv.) je dodat u 8 mL reakcione vijalice, praćeno sa 600 ml (150 mmοl, 1.0 ekv.) 2-bromo-7-jodo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin rastvora (0.25 M u THF), 600 ml (600 mmol, 4.0 ekv.) terc-butil 4-hidroksi piperidin-1-rastvora (1.0 M u THF). Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 0.5 h i zatim šejkirane na 80 °C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran korišćenjem H<2>O (1mL) i ekstrahovan korišćenjem EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 1.
[0870] Korak 2: Suzuki kuplovanje. Korak 1 intermedijeri (0.15 M u dioksanu) su dodati u 8 mL reakcione vijalice, praćeno sa Cs<2>CO<3>(97.7 mg, 300 mmοl, 3.0 ekv.), 1 mL (150 mmol, 1.0 ekv.) rastvora boronskih kiselina/boronata, i Pd(dppf)Cl<2>(11 mg, 15 mmol, 0.1 ekv.) pod N<2>atmosferom. Vijalice su začepljene i šejkirane na 100 °C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i ostatak je ispran sa korišćenjem H<2>O (1mL) i ekstrahovan korišćenjem EtOAc (1 mL x 3). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 2.
[0871] Korak 3 & 4: De-protekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan i pola mL TFA/ DCM (1:4, zapr/zapr) rastvora su sodati u vijalice koje sadrže intermedijere iz Koraka 2. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 8 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Dva mL NH<3>·H<2>O/MeOH (1:3, zapr/zapr) rastvora je dodato u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Rastvarači su upareni da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 3.
[0872] Korak 5: Acilacija. 750 ml DMF je dodato vijalicama koje sadrže intermedijere iz Koraka 3, praćeno sa DIEA (58 mg, 450 mmοl, 3.0 ekv.) i aciloil hloridom (27 mg, 300 mmοl, 2.0 ekv.) na 0°C. Vijalice su držane na 0°C 0.5 h, i zatim šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep. HPLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0874]
[0875]
[0876]
[0879] Primeri 230-291 su pripremljeni kao što je detaljno dato na Šemi u nastavku.
[0881]
[0883] Za generalno primarne amine (Grupa 1), uslovi za Korak 1 su DMF/DIEA/HBTU/30 °C/ 16 h.
[0884] Za primarne amine sa cijano grupom (Grupa 2, Korak 1 uslovi su DMF/DIEA/HATU/60 °C/16 h.
[0886] Korak 1: Formiranje amida.
[0887] Grupa 1: Amini (150 µmοl, 1.5 ekv.) su stavljeni u 8 mL reakcione vijalice, praćeno sa 300 µl DMF, 500 µl 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (0.2 M u DMF; 100 µmol, 1.0 ekv.), DIEA (70 µl, 400 mmοl, 4.0 ekv.), i HBTU (170 µmοl, 1.7 ekv.) u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedan mL zasićenog NaHCO<3>rastvora dodat je u svaku vijalicu. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani i osušeni sa anhidrovanim Na<2>SO<4>. Filtracija i uparavanje pod sniženim pritiskom dalo je sirove intermedijere koji su korišćeni direktno u sledećem koraku.
[0888] Grupa 2: Amini (150 µmοl, 1.5 ekv.) su stavljeni u 8 mL reakcione vijalice, praćeno sa 500 µl 2-((1-(terc-butoksikarbonil) piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (0.2 M u DMF; 100 µmol, 1.0 ekv.), DIEA (70 µl, 400 mmοl, 4.0 ekv.) i 300 µl HATU rastvora (0.67 M u DMF; 200 µmοl, 2.0 ekv.). Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedan mL zasićenog NaHCO<3>rastvora dodat je svakoj vijalici. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani i osušeni sa anhidrovanim Na<2>SO<4>. Filtracija i evaporacija pod sniženim pritiskom dala je sirove intermedijere koji su korišćeni direktno u sledećem koraku.
[0890] Korak 2 & 3: De-Boc & De-SEM. Jedan i pola mL TFA/ DCM (1:4, zapr/zapr) su dodati u vijalice koje sadrže intermedijere iz Koraka 1. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedan i dve desetine mL NH<3>·H<2>O/ MeOH (1:2, zapr/zapr) su zatim odati u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 2/3, koji su korišćeni direktno u sledećem koraku.
[0891] Korak 4: Acilacija: Jedan mL zasićenog NaHCO<3>rastvora je dodat u vijalice koje sadrže intermedijere iz Koraka 2/3, praćeno sa 1 mL EtOAc i akriloil hloridom (200 mmοl, 2.0 ekv.) u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostaci su prečišćeni sa prep. HPLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0899] Primeri 265 - 289 su pripremljeni prema šemi i proceduri u Primerima 230 -291. (Grupa 1 amina)
[0900]
[0901]
[0902]
[0905] Primeri 290 -328 su pripremljeni kao što je detaljno dato na šemi u nastavku.
[0908]
[0910] Grupa 1: Za amine generalno, uslovi za Korak 1 su dioksan/Pd<2>(dba)<3>/Xphos/Cs<2>CO<3>/N<2>/120 °C/16 h. Grupa 2: Za sekundarne amine sa sterički zahtevnim grupama uslovi za Korak 1 su toluen/Pd<2>(dba)<3>/Ruphos/t-BuONa/ N<2>/65 °C/ 2 dana.
[0911] Korak 1: N-zamena. Grupa 1: Amini (195 mmοl, 1.5 ekv.) su stavljeni u 8 ml reakcione vijalice. Hiljadu ml rastvora 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (0.13 M u dioksanu; 130 mmοl, 1.0 ekv.) je dodato u svaku vijalicu, praćeno sa Cs<2>CO<3>(81.9 mg, 260 mmοl, 2.0 ekv.), Pd<2>(dba)<3>(11.9 mg, 13 mmοl, 0.1 ekv.) i Xphos (6.2 mg, 13 mmοl, 0.1 ekv.) pod N<2>. Vijalice su začepljene i šejkirane na 120 °C 16 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, da bi se dobili ostaci. Sirovi proizvod je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko Na<2>SO<4>. Filtrat je koncentrovan da bi se dobili sirovi intermedijeri iz Korak 1, koji je korišćen direktno u sledećem Koraku.
[0912] Grupa 2: Amini (195 mmοl, 1.5 ekv.) su stavljeni u 8 ml reakcione vijalice. Hiljadu ml rastvora 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (0.1 M u toluen; 130 mmοl, 1.0 ekv.) dodato je u svaku vijalicu, praćeno sa t-BuONa (24.9 mg, 260 mmοl, 2.0 ekv.) i Pd<2>(dba)<3>(11.9 mg, 13 mmοl, 0.1 ekv.) i Ruphos (6.0 mg, 13 mmοl, 0.1 ekv.) pod N<2>. Vijalice su začepljene i šejkirane na 65 °C 2 dana. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobili ostaci. Sirovi proizvod je ispran sa H<2>O (1 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (1 mL x 3). Organski slojevi su kombinovni i osušeni preko Na<2>SO<4>. Filtrat je koncentrovan da bi se dobili sirovi intermedijeri iz Koraka 1, koji je korišćen direktno u sledećm koraku.
[0913] Korak 2&3 : De-protekcija (De-Boc & De-SEM). Jedan mL TFA/ DCM (1:7, zapr/zapr) rastvora je dodat vijalicama koje sadrže intermedijere iz Koraka 1. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 4 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom. Jedna i dve desetine mL NH<3>·H<2>O/ MeOH (1:3, zapr/zapr) rastvora je dodato u svaku vijalicu. Vijalice su začepljene i šejkirane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobili intermedijeri iz Koraka 2.
[0914] Korak 4: Acilacija. Pet stotina (500) ml EtOAc je dodato u svaku vijalicu koja sadrži intermedijere iz Koraka 2 (130 mmοl, 1.0 ekv.), praćeno sa 500 ml zasićenog NaHCO<3>rastvora, akriloil hlorid (195 mmοl, 1.5 ekv.), i DIEA (390 mmοl, 3.0 ekv.). Vijalice su začepljene i mešane na 30 °C 2 h. Nakon što je sa LC-MS procenjeno da su reakcije završene, rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobili ostaci koji su prečišćeni sa prep. HPLC da bi se dobili finalni proizvodi.
[0916]
[0917]
[0918]
[0919]
[0922] Priprema 329: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
[0924] Pripremljen kao što je opisano u WO2010/063634.
[0926] Priprema 330: 2-Bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0928] Pripremljen kao što je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
[0930] Priprema 331: 2-Bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0931] Pripremljen kao što je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
[0933] Priprema 332: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina.
[0935] Pripremljen kao što je opisano u Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
[0937] Priprema 333: 2-Bromo-7-jodo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
[0939] Korak 1. 2-Bromo-7-jodo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. Rastvoru 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (8 g, 40.4 mmol) u DMF (160 mL) dodat je N-jodosukcinimidu (11.8 g, 3.6 mmol) na sobnoj temperaturi, i mešana 1 h. TLC (Petroleum etar: EtOAc, 2:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na<2>SO<4>. Nakon filtracije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo-7-jodo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (26.1 g, 100 %) kao braon čvrsta susptanca (koja sadrži nešto DMF).
[0940] Korak 2. 2-Bromo-7-jodo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. Suspenziji NaH (4.83 g, 120.83 mmol) u DMF (100 mL) dodat je rastvor jedinjenja 2 (26.1 g, 80.56 mmol) u DMF (200 mL) na 0°C u kapima, i mešana na ovoj temperaturi 20 min. Zatim, sem-CI (16.14 g, 96.67 mmol) je dodat u kapima na 0°C, i zagrevana na sobnoj temperaturi 1 čas. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (300 mL) polako. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 4), i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, i osušeni preko Na<2>SO<4>. Nakon filtracije, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i prečišćen sa flash hromatografijom na koloni (petroleum etar/etil acetat, 4:1) da bi se dobio proizvod (13 g, 36 %) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, CDCl<3>) δ: 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). LCMS (M+H) 455.7.
[0941] Priprema 334: Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat.
[0943]
[0946]
[0948] Korak 1. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol. Mešanom rastvoru 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (116.5 g, 589 mmol) u dioksanu (1.75 L) dodat je u kapima vodenom NaOH (590 mL, 1175 mmol, 2 M) na sobnoj temperaturi, zatim je smeši dodat formaldehid (481 mL, 5884 mmol, 37% vodenom rastvor) na sobnoj temperaturi. Nakon toga, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Tri serije su kombinovane za zajedničku. Reakciona smeša je uparena da bi se uklonila većina rastvarača. Ostatak je neutralizovan sa 2 M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (1 L x 3), kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (1 mL) i fiziološkim rastvorom (1 mL), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja, i to je triturisano sa MTBE da bi se dobio (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5,7-diil)dimetanol (450 g, 95.5%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0949] [0377] Korak 2. (2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol. Suspenziji (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin- 5,7-diil)dimetanola (150 g, 586 mmol) u THF (1.5 L) dodat je u kapima rastvor NaOH (70.3 g, 1758 mmol) u H<2>O (880 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. HNMR je pokazala da je preostalo oko 18% početnog materijala. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 časova. HNMR je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Tri serije su kombinovane za zajedničku obradu. Reakciona smeša je uparena da bi se uklonila većina THF. Vodeni ostatak je acidifikovan do pH= 3∼4 sa 2M HCl i ekstrahovan sa EtOAc (3 mL x 3), kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (3 L) i fiziološkim rastvorom (3 L), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobio (2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il)metanol (381 g, 96%) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja
[0950] Korak 3. 2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karbaldehid. Suspenziji (2-bromo-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-il)metanola (127 g, 562 mmol) u acetonu (2.5 L) dodat je u kapima Jones reagens (253 mL, 674 mol?2.67M) ispod 10 °C. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 50 min, za koje je vreme suspenzija postala bistra i zatim je istaložena braon čvsta supstanca. Tri serije su kombinovane za zajedničku obradu. Reakciona smeša je ugašena sa i-PrOH (60 mL) i filtrirana, filter kolač je ispran sa acetonom (1 L x2), kombinovani filtrat je uparen da bi se dobio 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karbaldehid (320 g, 84.4%) kao žuta čvrsta supstanca. (Stok Jones reagensa (2.67 M) je pripremljen pažljivim dodavanjem koncentrovane H<2>SO<4>(184 mL) u CrO<3>(213.6 g) zatim razblaživanjem do 800 mL sa H<2>O.)
[0951] Korak 4. 2-Bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina. Mešanom rastvoru 2-bromo-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-karbaldehida (75 g, 333 mmol) i sulfaminske kiseline (163 g, 1667 mmol) u dioksan-H<2>O (1.5 L, 4:1, zapr/zapr) dodat je u kapima rastvor NaClO<2>(36.4 g, 400 mmol) i KH<2>PO<4>(227 g, 1667 mmol) u H<2>O (0.5 L) tokom perioda od 40 min ispod 0 °C. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. TLC (petroleum etar/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Dve serije su kombinovane za zajedničku obradu. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (2 L) i vode (1 L), dodatno ekstrahovana sa EtOAc (1.5 L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (1 L) i fiziološkim rastvorom (1 L), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobila 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina (120 g, 75%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0952] Korak 5. Metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. Suspenziji 2-bromo-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (145 g, 602 mmol) u MeOH (1.5 L) na 0°C dodat je u kapima SOCl<2>(93 g, 781 mmol) tokom perioda od 40 min. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 4 časa, za koje je vreme suspendovani rastvor postao bistar i zatim je istaložena žuta čvrsta suspstanca. TLC (petroleum etar/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakciona smeša je uparena do sušenja, triturisana sa MTBE da bi se dobio metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (109 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0953] Korak 6. Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. Suspenziji NaH (11.9 g, 297 mmol, 60% u ulju) u DMF (500 mL) na 0°C dodat je metil 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (55 g, 228 mmol) u delovima. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0°C 10 min. Zatim je smeši ispod 0°C u kapima dodat SEMCI (49.3 g, 251 mmol). Nakon toga, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. TLC (petroleum etar/EtOAc, 1:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Dve serije su kombinovane za zajedničku obradu. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (1.5 L), zatim ekstrahovana sa EtOAc (1.5 Lx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (2 L) i fiziološkim rastvorom (1.5 L3), osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani do sušenja. Ostatak je triturisan sa MTBE da bi se dobio metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (105 g, 59.7 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.8 Hz, 2H), -0.05 -0.14 (m, 9H).
[0955] Primer 335: (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0957]
[0960]
[0963] [0383] Korak 1. 2-Bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. na 40 °C, rastvor 2-bromo-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (725 mg, 3.66 mmol) i cezijum karbonata (3250 mg, 9.95 mmol) u DMF (20.0 mL) je tretiran sa tricil hloridom (925 mg, 3.32 mmol). Nakon 2 časa, reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i sipana na vodu (150 mL). Smeša je filtrirana i filter kolač je triturisan sa vodom (250 mL) 1 čas. Čvrste susptance su izolovane i rekristalizovane iz vrelog etanola da bi se dobio 2-bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin (750 mg, 52%) kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 440.16.
[0964] Korak 2. (R)-terc-Butil 3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat. Pod azotom, rastvor (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (850 mg, 4.5 mmol), 2-bromo-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (1000 mg, 2.3 mmol), degaziranog dioksana (9.0 mL), natrijum terc-butoksida (500 mg, 5.2 mmol), Pd<2>(dba)<3>(35 mg, 0.23 mmol), i MePhos (85 mg, 0.23 mmol) je zagrejana do 125 °C. Nakon 90 minuta, reakciona smeša je filtrirana preko tankog jastučića Celite™ i rastvarač je uklonjen in vacuo. Rezultujuće sirovo ulje je rastvoreno u 100 mL 1:1 EtOAc:voda i organski sloj je ekstrahovan. Vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo, i prečišćeni hromatografijom na koloni da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (520 mg, 42%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 546.39.
[0965] Korak 3. (R)-N-(Pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amin. Rastvor (R)-tercbutil 3-((5-tricil- 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilata (250 mg, 0.46 mmol) tretiran je sa 2.0 M HCl/etrom (10 mL) i obrađen ultrazvukom 15 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana 3 časa na ambijentalnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amin (221 mg, 100%) kao HCl so. LC/MS (M - H) 446.33.
[0966] Korak 4. (R)-1-(3-((5-Tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on. Rastvor (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-amin (220 mg, 0.47 mmol) u anhidrovanom hloroformu (10.0 mL) je tretiran sa Hunig bazom (0.4 mL, 3.0 mmol), ohlađen do 2 °C, i tretiran, u kapima, sa rastvorom akrilnog hlorida (0.38 mL, 0.47 mmol) u anhidrovanom hloroformu (2.0 mL). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je zagrejana do ambijentalne temperature i dozvoljeno je da se meša 1 čas pre hlađenja do 2 °C i ugašena je sa 10% natrijum bikarbonatom (15 mL). Organski sloj je ekstrahovan i vodeni sloj je povratno ekstrahovan sa hloroform (2 x 10 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni hromatografijom na koloni da bi se dobio (R)-1-(3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (221 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 500.35.
[0967] Korak 5. (R)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop- 2-en-1-on. Rastvoru (R)-1-(3-((5-tricil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop -2-en-1-ona (221 mg, 0.5 mmol) u TFA (4.9 mL) je dozvoljeno da se meša na ambijentalnoj temperaturi 22 časa. Koncentrovan je in vacuo i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio (R)-1-(3-((5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on (107 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 258.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
[0969] Primer 336: (S)-1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0971] Pripremljen kao u Primeru 173, osim što je korišćen (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilat u Koraku 2. LC/MS (M+H) 258.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
[0973] Primer 337: 1-(3-((5H-Pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)azetidin-1-il)prop-2-en-1-on.
[0975] Pripremljen kao u Primeru 173, osim što je korišćen terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilat u Koraku 2. LC/MS (M+H) 244.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 11.47 (s, 1H), 7.62 (s,1H), 7.46 (s,1H), 7.17 (bs, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.24 (s,1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.65-5.62 (m, 1H), 4.56 -4.54 (m, 2H), 4.68-3.75 (m, 3H).
[0977] Primer 338: 2-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0979]
[0980]
[0983] Korak 1. terc-Butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat. Rastvoru 2-bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi) metil)-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksamida (200 mg, 0.468 mmol) u 10 mL toluena dodat je terc-butil 4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (188 mg, 0.935 mmol) i Cs<2>CO<3>(305 mg, 0.935 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je degazirana i pročišćena sa N<2>nekoliko puta. Pd<2>(dba)<3>(43 mg, 0.0468 mmol) i dppf (34 mg, 0.06 mmol) je dodat brzo i boce su degazirane i pročišćene sa N<2>nekoliko puta kao prethodno. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana 100 °C preko noći. TLC (petroleum etar: EtOAc, 4:1) je pokazala 2-bromo-N-(tercbutil)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-karboksamid (potpuno potrošen. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i smeša je razblažena sa H<2>O (30 mL). Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom (silika, petroleum etar: EtOAc od 10:1 do 1:2) da bi se dobio terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat (160 mg, 62.7%) kao ulje.
[0984] [0391] Korak 2. N-(terc-Butil)-5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. terc- Butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilat (160 mg, 0.29 mmol) je rastvoren u mešanom rastvoru TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala da je većina terc-butil 4-((7-(terc butilkarbamoil)- 5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)oksi)piperidin-1-karboksilata potrošena. Rezultujuća smeša je koncentrovana in vacuo, i isprana sa DCM nekoliko puta da bi se dobio sirovi proizvod TFA so N-(tercbutil)- 5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (200 mg, ∼0.29 mmol) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatne obrade. LC/MS (M+H) 348.2.
[0985] Korak 3. N-(terc-Butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. TFA so N-(tercbutil)-5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid a(200 mg, ∼0.29 mmol) je rastvorena u smeši rastvora NH<3>•H<2>O/MeOH (1.8 mL/5.4 mL, 1:3, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. TLC (DCM/MeOH,10:1) je pokazla da je počeni materijal potrošen. Rezultujuća smeša je uparena in vacuo, i isprana sa DCM nekoliko puta da bi se dobio sirovi N-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksamid (160 mg, ∼0.29 mmol) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatne obrade. LC/MS (M+H) 318.2.
[0986] Korak 4. 2-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rastvoru N-(terc-butil)-2-(piperidin-4-iloksi)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (80 mg, ∼0.145 mmol) u smeši rastvora THF/H<2>O (2 mL/2 mL, 1:1, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (56 mg, 0.435 mmol) u kapima. Smeša je zatim ohlađena do 0°C i akriloil hlorid (26 mg, 0.29 mmol) je dodat u kapima. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0°C 2 h. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazalo da je reakcija završena. Smeši je dodato 10 mL H<2>O, i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovane organske frakcije su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovane in vacuo. Rezultujući ostatak je prečišćen prep-HPLC da bi se dobio 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (ukupno 30 mg, 30% u 3 koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 372.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.114 (s, 1H), 7.981 (s, 1H), 7.790 (s, 1H), 6.870-6.802 (m, 1H), 6.126-6.078 (m, 1H), 5.688-5.656 (m, 1H), 5.236-5.217 (m, 1H), 3.946 (s, 2H), 3.461 (m, 3H), 2.080 (m, 2H), 1.838-1.722 (m, 2H), 1.428 (s, 9H).
[0988] Primer 339: 2-((1-Akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[0989] Pripremljen kao u Primeru 176:((1-akriloilpiperidin-4-il)oksi)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid, osim što je korišćen 2-bromo-N-izopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid u prvom koraku. LC/MS (M+H) 358.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 1.15 -1.38 (m, 6 H) 1.74 (br. s., 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.84 - 4.28 (m, 3 H) 5.25 (dt, J=8.09, 4.11 Hz, 1 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 6.13 (dd, J=16.69, 2.38 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=16.69, 10.42 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H) 8.13 - 8.32 (m, 1 H) 11.76 - 12.61 (m, 1 H).
[0991] Primer 341: 2-(((2S,4S)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7- karboksamid. Primer 342: 2-(((2R,4R)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7- karboksamid.
[0993] Korak 1. (2S,4S)-terc-Butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-2-il)amino)-2-metilpiperidin-1-karboksilat. Rastvoru 2-bromo-N-(tercbutil)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (250 mg, 0.58 mmol) u 15 mL toluena dodat je (2S,4S)-terc-butil 4-amino-2-metilpiperidin-1-karboksilat (250 mg, 1.17 mmol) i Cs<2>CO<3>(381 mg, 1.17 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je degazirana i pročišćena sa N<2>nekolikoo puta. Pd<2>(dba)<3>(55 mg, 0.058 mmol) i dppf (40 mg, 0.075 mmol) dodat je i boca je degazirana i pročišćena sa N<2>nekoliko puta kao prethodno. Smeša je zagrejana do 100 °C preko noći. TLC (petroleum etar/EtOAc, 2:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i smeša je razblažena sa H<2>O (30 mL). Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL x 2). Kombinovana oganska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovana i prečišćena hromatografijom (silika, petroleum etar/EtOAc od 10:1 do 1:2) da bi se dobio (2S,4S)-terc-butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-karboksilat (308 mg, 95%) kao ulje.
[0994] [0396] Korak 2. N-(terc-Butil)-2-(((2S,4S)-2-Metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. (2S,4S)-terc-Butil 4-((7-(terc-butilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino)- 2-metilpiperidin-1-karboksilat (345 mg, 0.616 mmol) je rastvoren u smeši rastvora TFA/DCM (1 mL/7 mL, 1:7, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala da je početni materijal potrošen. Rezultujuća smeša je uparena in vacuo, i isprana sa DCM nekoliko puta da bi se dobio sirovi proizvod TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatne obrade. LC/MS (M+H) 361.2.
[0995] TFA so N-(terc-butil)-5-(hidroksimetil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) je rastvorena u smeši rastvora NH<3>•H<2>O/MeOH (3 mL/9 mL, 1:3, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. LC-MS je pokazala da je početni materijal potrošen. Rezultujuća smeša je uparena in vacuo, i isprana sa DCM nekoliko puta da bi se dobio sirovi N-(tercbutil)- 2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (500 mg, ∼0.616 mmol) kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatne obrade. LC/MS (M+H) 331.2.
[0996] Korak 3. rac- 2-(((2S,4S)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rastvoru N-(terc-butil)-2-(((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (500 mg, ∼0.616 mmol) u smeši rastvora THF/H<2>O (8 mL, 1:1, zapr/zapr) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (232 mg, 1.8 mmol) u kapima. Smeša je zatim ohlađena do 0 °C i akriloil hlorid (108.6 mg, 1.2 mmol) je dodat u kapima na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je zagrejana do ambijentalne temperature i mešana 2 h. TLC (DCM/MeOH, 10:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa 10 mL H<2>O, i ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovani in vacuo. Rfezultujući ostatak je prečišćen preko prep-HPLC da bi se dobio rac- 2-(((2S,4S)-1-akriloil-2-metilpiperidin- 4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (ukupno 32 mg, 14% u tri koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H) 385.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.776 (s, 1H), 8.107 (s, 1H), 7.999-7.991 (d, 1H), 7.673 (s, 1H), 6.622-6.554 (m, 1H), 6.352-6.306 (m, 1H), 5.729-5.698 (m, 1H), 4.596-4.582 (d, 2H), 4.240-4.191 (m, 2H), 3.333-3.273 (m, 1H), 2.176-2.090 (m, 2H), 1.970-1.925 (m, 2H), 1.503 (s, 9H) 1.407-1.390 (d, 3H).
[0997] [0399] Korak 4. 2-(((2S,4S)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid i 2-(((2R,4R)-1-akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rac- 2-(((2S,4S)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid je prečišćen hiralnom SFC (21x250 ChiralPak IA, CO<2>/EtOH) da bi se dobila dva pika, arbitrarno označena apsoluta stereohemija. Pik 1: 2-(((2S,4S)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. LC/MS (M+H) 385.2. Pik 2: 2-(((2R,4R)-1-Akriloil-2-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(terc-butil)-5H-pirlo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. LC/MS (M+H) 385.2.
[0999] Primer 343: 2-((1-Akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[1001] Korak 1. terc-Butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat. Mešanom rastvoru jedinjenja 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin- 4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (3 g, 6.1 mmol) u 50 mL DMF dodat je HATU (2.78 g, 7.32 mmol) na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Zatim je jedinjenje prop-2-in-1-amin (0.67 g, 12.2 mmol) i Et<3>N (1.23 g, 12.2 mmol) dodato zasebno. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. LC-MS je pokazala da je kiselina potpuno potrošena. Smeši je dodata H<2>O (70 mL) i vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 4). Organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, EtOAc/Hep) da bi se dobio terc-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5Hpirolo[ 2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilat (2.7 g, 83%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CHCl<3>-d) δ -0.07 - -0.05 (m, 7 H) 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.66 (br s, 6 H) 2.16 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 2.29 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 3.47 -3.56 (m, 3 H) 4.01 (br s, 1 H) 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.32 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.39 (t, J=4.89 Hz, 1 H).
[1002] [0401] Korak 2. 5-(Hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Rastvor terc-butil 4-((7-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)-5-((2-(trimetilsilil)ethox-y)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-2-il)amino)piperidin-1-karboksilata (2.2 g, 4.16 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL) je ohlađen do -5°C C u ledenom metanolnom kupatilu. Zatim je u kapima dodat TFA (20 mL). Nakon dodavanja, uklonjeno je kupatilo za hlađenje i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakcioni rastvor je koncentrovan da bi se uklonio najveći deo DCM i TFA. Zatim je dodat MeOH (10 mL) i rezultujući rastvor je koncentrovan ponovo i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobila TFA so 5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)- N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (3.57 g, >100%) kao žuta čvrsta susptanca/ulje. LC/MS (M+H) = 329.0.
[1003] Korak 3. 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid. Mešanom rastvoru TFA soli 5-(hidroksimetil)-2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (3.57 g, sirovi) u anhidrovanom MeOH (20 mL) dodat je K<2>CO<3>(5.7 g, 41.6 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja, rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona suspenzija je filtrirana, i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (4.47 g, >100%). LC/MS (M+H) = 299.2
[1004] Korak 4. 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid.
[1005] Rastvoru 2-(piperidin-4-ilamino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamida (4.49 g, sirovi, 4.16 mmol) u THF/H<2>O (20 mL/20 mL, ZAPR/ZAPR=1:1) dodat je DIPEA (2.7mL, 20.8 mmol) u kapima. Rezultujuća smeša je ohlađena do 0 °C i akriloil hlorid (376 mg, 4.16 mmol) je dodat u kapima na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0°C 1 h. LC-MS je pokazala da je preostalo ~20% početnog materijala. Dodato je još akriloil hlorida (376 mg) na 0-5 °C i zatim je mešano na temperaturi 0.5 h. LC-MS je pokazao da je potrošena većina početnog materijala. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Organske faze su kombinovane i isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovane. Rezultujući opstatk je prečišćen preko prep- HPLC da bi se dobio 2-((1-akriloilpiperidin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid (9 mg) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC/MS (M+H)= 353.0<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d<4>) δ 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 2.24 (t, J=14.18 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.45 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H) 4.30 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 5.77 (dd, J=10.54, 2.01 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.81, 2.01 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=16.81, 10.79 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H).
[1006] Priprema 344: 2-((1-(terc-Butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina.
[1008] Korak 1. Metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat. Smeša 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilne kiseline (50g, 134.8mmol), K<2>CO<3>(28g, 202.2mmol) i jodometana (34.5g, 242.9mmol) u DMF(1200mL) je zagrejana na 35 °C 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom (500 mL) i smeša ekstrahovana sa etil acetatom (800mL x 3). Kombinovane organske faze su isprane sa vodom (2000 mL x 1) i fiziološkim rastvorom (1000 mL x 1), osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovane da bi se dobio metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (49g, 94.4%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS (M+H)= 387.9.
[1009] Korak 2. Metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[ 2,3-b]pirazin-7-karboksilat. Rastvoru metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-karboksilata (39g, 101.3 mmol) u 780 mL toluena dodat je terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat (30.4g, 151.9 mmol) i CS2CO3 (66 g, 202.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je degazirana i pročišćena sa N<2>nekoliko puta, praćeno sa dodavanjem Pd<2>(dba)<3>(9.3g, 10.13 mmol) i dppf (7.3g, 13.17 mmol). Smeša je nakon toga degazirana i pročišćena sa N<2>nekoliko puta kao prethodno. Rezultujuća smeša je zagrejana do 80°C i mešana na ovoj temperaturi preko noći pod N<2>. TLC (Petroleum etar: EtOAc =4:1) je pokazao da je metil 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat potpuno potrošen. Rezultujuća smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i H<2>O (400 mL) je dodata. Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na<2>SO<4>, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (silika, petroleum etar: EtOAc od 10:0 do 10:3) da bi se dobio metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin- 4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilat (50 g, 78%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.81 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.94 - 2.01 (m, 3 H) 2.96 (br. s., 2 H) 3.52 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 - 3.96 (m, 3 H) 5.54 (s, 2 H) 6.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H)
[1010] [0406] Korak 3. 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2 (trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3- b]pirazin-7-karboksilna kiselina. Rastvoru metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil) etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilata (50g, 99mmol) u THF (1000mL) dodat je vodeni 1M NaOH (396mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. TLC (PE/EA=2:1) je pokazala da je preostala većina metil 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)-5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin- 7-karboksilata. Reakciona smeša je zagrejana do 45 °C 3h. TLC (PE/EA=2:1) je još uvek pokazivala da je ostao estar. Reakciona smeša je zagrejana do 60 °C preko noći. LC-MS je pokazla da je preostalo oko 15% esta. Rastvor NaOH (7.9g, 198 mmol) u H<2>O (200mL) je dodat reakcionoj smeši. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa. LC-MS je pokazala da je preostalo oko 8% estra. Nakon hlađenja do rt, većina THF je uklonjena i tokom ovog vremena formirana je zelena čvrsta susptanca. Smeša je filtrirana i dobijeno je 45g svetlo zelene čvrste susptance. Ova čvrsta supstanca je acidifikovana do pH=4~5 sa HCl (2M u H<2>O) i ekstrahovana sa etil acetatom (400 mL x 3). Komvinovane orgamske supstance su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na<2>SO<4>i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-((1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)amino)- 5-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksilna kiselina (ukupno 29.1 g, 44% u tri koraka) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm -0.04 (s, 8 H) 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 2.11 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 3 H) 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 3.97 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
[1012] Biološka procena
[1014] JAK Caliper enzimska analiza na 4 µM ili 1mM ATP
[1016] Uzorak je solubilizovan u dimetil sulfoksidu (DMSO) do stok koncentracije od 30 mM. Polu log serije razblaženja od 11 tačaka je stvoreno u DMSO sa najvećom koncentracijom od 600 µM. Ploča sa test jedinjenjem takođe je sadržala pozitivne kontrolne bunarčiće koji sadrže poznati inhibitor da se definiše 100% inhibicija i negativne kontrolne bunarčiće koji sadrže DMSO da se definiše odsustvo inhibicije. Ploče sa jedinjenjem su razblažene 1 do 60 rezultujući u najvećoj finalnoj koncentraciji jedinjenja od 10 mM i 2% DMSO koncentraciji.
[1017] Uzorak i kontrole testa su dodate u ploču sa 384 bunarčića. Reakcione smeše su sadržale 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM magnezijum hlorid, 0.01% goveđi serum albumin (BSA), 0.0005% Tween 20, 4 mM ili 1 µM ATP i 1 µM peptidni supstrat. JAK3 analiza je sadržala 1 µM JAKtid peptid (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Analize su inicirane dodavanjem 1 nM JAK3 enzima i inkubirane su na sobnoj temperaturi 75 minuta za JAK3. Koncentracije enzima i vremena inkubacije su optimizovana za svaku novu pripremu enzima i modifikovane su neznatno tokom vremena da bi se osigurala 20%-30% fosforilacija. Analize su zaustavljene sa finalnom koncentracijom 10 mM EDTA, 0.1% reagens za oblaganje i 100 mM HEPES, pH=7.4. Ploče za analizu su stavljene na Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000) instrument, i svaki bunarčić je uzorkovan korišćenjem odgovarajućih uslova za razdvajanje da bi se merio nefosforilovani i fosforilovani peptid.
[1019] Stabilnost JAK3 kovalentnih inhibitora u celoj krvi pacova i čoveka
[1021] Krv pacova je sakupljena od 3 nužjaka Sprague-Dawley pacova (200-250g, Charles River Laboratories) i pulovana za svaku studiju. Humana krv je sakupljena od jednog zdravog muškog i jednog zdravog ženskog subjekta u Occupational Health & Wellness Center na Pfizer, Groton, CT i pulovana za svaku studiju. I krv pacova i humana krv su sveže sakupljene u K2-EDTA epruvete i držane na ledu. Alikvot krvi je prenet do mikroepruveta i prethodno zagrejan 10 min na 37°C korišćenjem toplotnog bloka. Test jedinjenje je zatim dodato (1 mM finalna koncentracija) i inkubacija je nastavljena 180 min na 37 °C u duplikatu. Alivot inkubirane smeše je uklonjen na određenim vremenskim tačkama tokom inkubacije, pomešan sa alikvotom acetonitrila koja sadrži interni standard, vorteksovano i centrifugirano. Rezultujući supernatanti su uklonjeni i podvrgnuti LC-MS/MS analizi da bi se odredile koncentracije ishodnog jedinjenja. Odnosi površina pikova ishodnog jedinjenja nasuprot internom standardu korišćeni su da bi se odredio % ishodnog jedinjenja koji preostaje nasuprot vremenu inkubacije.
[1023] Anlaiza HWB IL-15 indukovane STAT5 fosforilacije
[1025] [0410] Nakon serijskih razblaženja test jedinjenja 1:2 u DMSO na željenoj koncentraciji (500X finalne), jedinjenja su dodatno razblažena u PBS (dodavanjem 4 µL jedinjenje/DMSO u 96 µL PBS, [DMSO]=4%, 20X finalno). U polipropilenske ploče sa 96 bunarčića dodato je 90 µl HWB (cela humana krv tretirana heparinom)/bunarčiću, praćeno sa 5 µl/well 4% DMSO u D-PBS ili različitim koncentracijama 20X inhibitora u 4% DMSO u D-PBS (bez Ca<+2>ili Mg<+2>) da bi se dobio 1X u 0.2% DMSO. Nakon mešanja i inkubiranja 45 minuta na 37°C, 5 µl D-PBS (nestimulisana kontrola) ili 20X stokova 5 µl humanog IL- 15 (finalna koncentracija 50 ng/ml) su dodati, i mešani tri puta. Nakon inkubiranja 15 minuta na 37°C, 1X Lyse/Fix Buffer (BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer) dodat je svim bunarčićima na 1000 µl/well, zatim inkubirano 20 minuta na 37 °C i centrifugirano 5 mins na 1200 rpm. Nakon ispiranja u 1000 µl FACS puferu 1X i centrifugiranja 5 min na 1200 rpm, dodato je 400 µl ledeno hladnog Perm Buffer III u svaki bunarčić. Nakon pažljivog mešanja (1-2X) i inkubiranja na ledu 30 minuta, centrifugiranja 5 min na 1200 rpm bez prekida, i ispiranjem 1X u hladnom 1000 µl FACS puferu (D-PBS koji sadrži 0.1 % BSA i 0.1% natrijum azid) dodato je 250 µl/well željenog AlexaFluor®647-konjugovanog anti-fosfo STAT5 antitela na 1:125 razblaženju u FACS puferu. Nakon inkubacije na 4 °C preko noći, svi uzorci su preneti u ploču sa U dnom sa 96 bunarčića, i provereni protočnom citometrijom gejtovanom na ukupnim limfocitima. Dobijene IC<50>vrednosti su navedene u Tabeli.
[1027] PBMC IL-15 indukovani P-STAT5
[1029] Test jedinjenja su serijski razblažena u DMSO, sa dodatnim razblaženjem jedinjenja u RPMI 1640 medijumu (Invitrogen #72400) sa dodatkom 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM natrijum piruvata, i penicilin/streptomicin (dodavanjem 5 µL jedinjenje/DMSO u 120 µL Dulbecco fosfoat puferovanom fiziološkom rastvoru (D-PBS, 1X), [DMSO]=4%, i mešanjem rastvora uz ponovljeno pipetiranje, 6X). IL-15 je razblažen do koncentracije od 820 ng/mL u RPMI 1640 medijumu.
[1030] [0412] Zamrznute humane PBMC (200-250 miliona ćelija/vijalici) su odmrznute na 37 °C. Ćelije su prenete u 10 mL toplog medijuma u 50-mL konusnu epruvetu, i centrifugirane na 1,200 RPM na sobnoj temperaturi 5 min. Supernatant je aspiriran. Ćelije su suspendovane u 3 mL tople humane plazme i inkubirane na 37 °C u inkubatoru za kulturu tkiva 1.5 do 2 h. Nakon dodavanja 47 ml D-PBS (37 °C) u PBMC/FBS suspenziju, centrifugiranja na 1,200 RPM na sobnoj temperaturi 5 min, i aspiracije supernatanta, ćelije su resuspendovane u 20 mL toplog RPMI medijuma. Devedeset µL ćelijske suspenzije je pipetirano po bunarčiću u ploči sa V dnom sa 96 dubokih bunarčića, i ploča je inkubirana na 37 °C 30 min. Pet µL jedinjenja je preneto u svaki bunarčić (finalno 0.2% DMSO), pažljivo vorteksovano i inkubirano na 37°C 15 min; 5 µL 4%DMSO/PBS je dodato kontrolnim bunarčićima. Nakon dodavanja 5 µL 820 ng/mL humanog IL-15 (finalno 41 ng/mL) svakom bunarčiću (5 µL PBS u kontrolne bunarčiće), pažljivo vorteksovanje i inkubiranje na 37 °C 15 min, praćeno sa 0.3 mL 1% paraformaldehid/PBS (37 °C) u svaki bunarčić, i inkubiranjem ploče na sobnoj temperaturi 15 min, ploče su centrifugirane na 1,200 RPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi 5 min, i supernatant je aspiriran korišćenjem 8-kanalne ili 12-kanalne cevi. Nakon dodavanja 0.8 mL pufera za bojenje po bunarčiću, ploče su centrifugirane na 1,200 RPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi 5 min, i ponovo je supernatant korišćenjem 8-kanalne ili 12-kanalne cevi. Ploča je vorteksovana, i 0.35 mL 90% metanol/10% H<2>O (-20°C) dodato je po bunarčiću, i ploča je inkubirana na ledu 20 min. Nakon ponovnog dodavanja 0.8 mL pufera za bojenje po bunarčiću, ploče su centrifugirane na 1,200 RPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi 5 min, i ponovo je supernatant korišćenjem 8-kanalne ili 12-kanalne cevi, i zatim je 0.8 mL pufera za bojenje dodato po bunarčiću. Nakon još jednog dodavanja 0.8 mL pufera za bojenje po bunarčiću, ploče su centrifugirane na 1,200 RPM (Beckman GS-6R ili Sorvall Legend) na sobnoj temperaturi 5 min, i ponovo je supernatant korišćenjem 8-kanalne ili 12-kanalne cevi. Zatim je ploča vorteksovana, i dodato je 250 µL/bunarčiću Alexa Fluor® 647 konjugovanog anti-STAT5 antitela (1 do 125 razblaženje; 1 µL antitela po 250 µL pufera za bojenje), i ploča je inkubirana na 4 °C preko noći u mraku. Uzorci od 250 µL/bunarčiću su preneti u ploču sa U dnom sa 96 bunarčića, i FACS analiza je izvedena sa gejtovanjem na ukupnim limfocitima. Uzorci su analizirani korišćenjem BD Calibur™ ili BD FACSCanto™ protročnog citometra opremljenopg sa the BD High Throughput Sampler.
[1033] TABELA 1
[1034] Enzimska analiza i podaci za stabilnost krvi
[1036]
[1037]
[1038]
[1039]
[1040]
[1041]
[1042]
[1043]
[1044]
[1045]
[1046] 17 1922 222 3664 210
[1047]
[1048]
[1049]
[1050]
[1051]
[1052]
[1053]
[1054]
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
[1077]
[1078]
[1079]
[1080]
[1081]
[1082]
[1083]
[1084]
[1085]
[1086]
[1087]
[1088]
[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
[1093]
[1094]

Claims (14)

1. Patentni zahtevi
1. Јedinjenje koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5-i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>ili R<7>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, Rs, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>ili R<5>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum;
R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0;
jedna i samo jedna od tačkastih veza sa Z i Z’ čini prostu vezu, pri čemu je druga odsutna, i bilo koji Z je C kada tačkasta veza sa Z je prosta veza, i Z’ je N ili CR<16>; ili, Z
je CR<16>ili N kada tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, i Z’ je C; gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, tačkasta veza sa Z je prosta veza, tačkasta veza sa Z’ je odsutna, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, tačkasta veza sa Z je odsutna, gde pomenuti Y koji je N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil;
n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2;
u farmaceutski prihvatljivom obliku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju sisarski imuni sistem ili koja su antiinflamatorna.
2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5-i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog
lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0;
jedna i samo jedna od tačkastih veza sa Z i Z’ čini prostu vezu, pri čemu je druga odsutna, i bilo koji Z je C kada tačkasta veza sa Z je prosta veza, i Z’ je N ili CR<16>; ili, Z je CR<16>ili N kada tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, i Z’ je C; gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili
granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --(CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, (ii) Z je C, Z’ je C ili N, tačkasta veza sa Z je prosta veza, tačkasta veza sa Z’ je odsutna, ili (iii) Z je C ili N, Z’ je C, tačkasta veza sa Z’ je prosta veza, tačkasta veza sa Z je odsutna, gde pomenuti Y koji je N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i,
n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5-i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični
ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, X je O ili --(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5-i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je
odsutna; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde bilo koji (i) susedni N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6-člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i, n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
4. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5-i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili
granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; R<11>je vodonik ili deuterijum; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca; i,
p, q, i r su nezavisno 0, 1 ili 2.
5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno
izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
Z je CR<16>ili N, gde R<16>je C<1->C<4>alkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca,
(heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, ili (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<11>je vodonik ili deuterijum; i, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
6. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino,
(C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum; i, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
7. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum; i, R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r--, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino,
karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani
prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i,
R<11>je vodonik ili deuterijum;
Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0; R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili -- CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6- člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i,
n, p, q, r i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
9. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili
granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
R<0>, R<1>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma;
R<11>je vodonik ili deuterijum; i,
R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca.
10. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i naznačeno time da
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkoksi linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonilamino, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, -SOR<12>, -SO<2>R<12>, - NR<13>SO<2>R<12>, -SO<2>NR<13>R<14>, i -NR<13>SO<2>NR<14>R<15>; gde pomenuti alkil, aril i heteroaril je nezavisno izborno supstutuisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, cijano, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, aminokarbonil, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aminokarbonil, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonik, deuterijum, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, halogen, i cijano;
A je --(CR<a>R<b>)q-(CR<c>R<d>)r-, gde R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril) C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<a>, R<b>, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, aril, alkilaril, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil;
R<0>, R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, heteroaril, halogen, cijano, hidroksil, C<1->C<6>alkoksi linearnog ili granatog lanca, amino, karboksi, aminokarbonil, (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)aril, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, i (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heterociklični, gde pomenuti alkil je dodatno izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halo,
hidroksi, metoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, CF<3>, i C<3->C<6>cikloalkil; gde, alternativno, R<0>ili R<1>, i/ili R<6>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<4>, R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<4>, respektivno zajedno sa bilo kojim od R<a>, R<b>, R<c>ili R<d>, mogu nezavisno formirati vezu ili C<1->C<6>linearni alkil lanac; i/ili, alternativno, R<8>i R<9>mogu zajedno formirati 3-6-člani prsten koji izborno sadrži jedan ili dva O ili N atoma; i,
R<11>je vodonik ili deuterijum;
Y je O ili N, gde kada Y je O, n je 0;
R<12>, R<13>, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani od vodonik, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<1->C<6>perfluoroalkil linearnog ili granatog lanca, C<6->C<10>aril, alkilaril, i (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca;
X i tačkaste veze sa njim mogu biti prisutne ili odsutne, gde, (a) ukoliko X je prisutan, Y je N, i X je O ili - -(CR<e>R<f>)s--, gde R<e>i R<f>su nezavisno vodonik, deuterijum, halo, hidroksi, C<1->C<4>alkoksi, amino, CF<3>, C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, C<3->C<6>cikloalkil, C<6->C<10>aril, monociklični ili biciklični heteroaril, koji sadrži 5- i/ili 6-člane prstenove, (aril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, (C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca)heteroaril, (heteroaril)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, ili (heterociklični)C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca, i pomenute tačkaste veze su prisutne i proste su veze, gde kada n je 0, i X je O, pomenuti O je vezan za H, i pomenuta tačkasta veza između X i --(CH<2>)n-- je odsutna, i kada X je --CR<e>R<f>)s--, i X je vezan direktno za Y; i (b) ukoliko X je odsutna, pomenute tačkaste veze su odsutne i n je 0, gde kada Y je N, bilo koji (i) pomenuti N atom je supstituisan sa H, ili (ii) pomenuti N atom može zajedno sa R<2>i atomima između njih formirati 6- člani prsten izborno supstituisan sa C<1->C<6>alkil linearnog ili granatog lanca ili C<3->C<6>cikloalkil; i,
n, p, q, i s su nezavisno 0, 1 ili 2.
11. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7karboksamid;
2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
2-((1R,3R)-3-akrilamidociklobutilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
i, (S)-2-((1-akriloilpirolidin-3-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
(R)-1-(3-(5-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroksipiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-on;
1-(5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3S,4R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-etilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1 -on;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2- en-1-on;
(R)-1-(3-(3-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((1R,2R,5R)-2-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
1-((2R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-(hidroksimetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1 -on;
1-((3R,5R)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; 1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(5-(2-metoksietil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,5S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,4S)-3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(5-etil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-1-(3-(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-karbonitril;
i, (3R,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1-akriloilpiperidin-3-karbonitril; ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
2-(1-akriloilpiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; N-izopropil-2-(3-(N-metilakrilamido)azetidin-1-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
2-((3R,4R)-1-akriloil-3-hidroksipiperidin-4-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3
b]pirazin-7-karboksamid;
(S)-2-(1-akriloilpirolidin-3-ilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid; (S)-2-((1-akriloilpirolidin-2-il)metilamino)-N-izopropil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-karboksamid;
1-((3aS,7aS)-1-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6(2H,7H,7aH)-il)prop-2- en-1-on;
1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)prop-2-en-1-on;
1-((3R,4S)-3-((7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
1-((2S,5R)-5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
i, (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-karbonitril;
ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 gde je jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava izabrano od ciklosporina A, rapamicina, takrolimusa, leflunomida, deoksispergualina, mikofenolata, azatioprina, daklizumaba, OKT3, AtGam, aspirina, acetaminofena, ibuprofena, naproksena, piroksikama, anti-inflamatornih steroida, IFN-beta, teriflunomida, lakvinimoda, glatiramer acetata, dimetil fumerata, rituksimaba, fingolimoda, natalizumaba, alemtuzumaba, mitoksantrona, sulfasalazina, mesalamina, balsalazida, olsalazina, merkaptopurina, antibiotika, ustekinumaba i vedolizumaba.
14. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 gde jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov enantiomer ili diastereomer, i jedan ili više dodatnih sredstava su primenjeni kao deo istih ili posebnih doznih oblika, preko istog ili različitih puteva primene, i po istom ili različitom rasporedu primene.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210657A 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi RS61897B9 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361912074P 2013-12-05 2013-12-05
EP17200940.9A EP3318565B1 (en) 2013-12-05 2014-11-20 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS61897B1 true RS61897B1 (sr) 2021-06-30
RS61897B9 RS61897B9 (sr) 2021-09-30

Family

ID=52144776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210657A RS61897B9 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi
RS20180008A RS56728B1 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180008A RS56728B1 (sr) 2013-12-05 2014-11-20 Pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]pirazinil i pirolo[2,3-d]piridinil akrilamidi

Country Status (47)

Country Link
US (4) US9617258B2 (sr)
EP (2) EP3077395B1 (sr)
JP (2) JP6192839B2 (sr)
KR (1) KR101930603B1 (sr)
CN (2) CN106061973B (sr)
AP (1) AP2016009269A0 (sr)
AR (1) AR099363A1 (sr)
AU (1) AU2014358792C1 (sr)
BR (1) BR112016012262B1 (sr)
CA (1) CA2932425C (sr)
CL (1) CL2016001216A1 (sr)
CR (1) CR20160250A (sr)
CU (1) CU24396B1 (sr)
CY (3) CY1119778T1 (sr)
DK (2) DK3077395T3 (sr)
DO (1) DOP2016000124A (sr)
EA (1) EA030472B1 (sr)
ES (2) ES2654051T3 (sr)
FI (1) FIC20230035I1 (sr)
FR (1) FR23C1042I2 (sr)
GE (1) GEP20186840B (sr)
GT (1) GT201600098A (sr)
HR (2) HRP20171846T1 (sr)
HU (3) HUE035264T2 (sr)
IL (1) IL246038B (sr)
LT (3) LT3318565T (sr)
MA (1) MA39092B1 (sr)
MD (1) MD4649C1 (sr)
ME (1) ME02883B (sr)
MX (1) MX368464B (sr)
MY (1) MY187446A (sr)
NI (1) NI201600075A (sr)
NL (1) NL301245I2 (sr)
NO (2) NO3134430T3 (sr)
NZ (1) NZ720092A (sr)
PE (1) PE20161246A1 (sr)
PH (1) PH12016500938B1 (sr)
PL (2) PL3077395T3 (sr)
PT (2) PT3077395T (sr)
RS (2) RS61897B9 (sr)
SI (2) SI3318565T1 (sr)
SV (1) SV2016005209A (sr)
TN (1) TN2016000227A1 (sr)
TW (1) TWI548636B (sr)
UA (1) UA117040C2 (sr)
UY (1) UY35861A (sr)
WO (1) WO2015083028A1 (sr)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2924362C (en) 2013-09-18 2018-12-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
MD4649C1 (ro) * 2013-12-05 2020-04-30 Pfizer Inc. Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
KR102043337B1 (ko) 2014-08-28 2019-11-11 아셰뉴론 에스아 글리코시다제 저해제
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9695200B2 (en) 2015-01-23 2017-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic ITK inhibitors for treating inflammation and cancer
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
WO2016178110A1 (en) * 2015-05-01 2016-11-10 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridinyl acrylamides and epoxides thereof
MX381994B (es) * 2015-05-29 2025-03-13 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de janus quinasa.
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) * 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
WO2017079205A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
JP2019510006A (ja) 2016-02-25 2019-04-11 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
ES2879351T3 (es) 2016-02-25 2021-11-22 Asceneuron Sa Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
EP3478687B1 (en) * 2016-06-30 2024-03-20 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
RU2019108280A (ru) 2016-08-24 2020-09-25 Аркьюл, Инк. Аминопирролопиримидиноновые соединения и способы их применения
WO2018095320A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体
WO2018095345A1 (zh) * 2016-11-23 2018-05-31 无锡福祈制药有限公司 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
JP7101685B2 (ja) * 2017-01-20 2022-07-15 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規ｊａｋキナーゼ阻害剤としての二環式アミン
CA3045745A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazin as oga inhibitors
JP6974487B2 (ja) 2017-03-09 2021-12-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ４員ヘテロ環式アミドを含むｊａｋ阻害剤
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
TWI808083B (zh) 2017-05-01 2023-07-11 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶型式
US10406148B2 (en) 2017-05-01 2019-09-10 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a JAK inhibitor compound
AU2018312349A1 (en) 2017-08-01 2020-02-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
BR112020008850A2 (pt) 2017-11-03 2020-10-20 Aclaris Therapeutics, Inc. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
EP3706744B1 (en) * 2017-11-07 2022-08-17 The Regents of The University of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
MX2020006799A (es) 2017-12-28 2020-09-03 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados de oxi-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa.
JP7462951B2 (ja) * 2018-03-21 2024-04-08 リャオ，シビン Ｊａｋ阻害剤
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
CA3107548A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
EP3833350A4 (en) 2018-08-10 2022-05-18 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
EA202190275A1 (ru) 2018-08-22 2021-08-02 Асенейрон С. А. Сукцинатные и фумаратные кислотно-аддитивные соли производных пиперазина, пригодные в качестве ингибиторов гликозидазы
WO2020051135A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
BR112021004052A2 (pt) 2018-09-04 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc amidas de dimetil-amino azetidina como inibidores de jak
SG11202101751XA (en) 2018-09-04 2021-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5 to 7 membered heterocyclic amides as jak inhibitors
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) * 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
MX2021004582A (es) 2018-10-29 2021-06-15 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuesto 2-azabiciclo hexano inhibidor de jak.
WO2020154350A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
US12398141B2 (en) 2019-03-14 2025-08-26 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd JAK kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
CN113993585B (zh) * 2019-03-27 2024-10-01 英矽智能科技知识产权有限公司 双环jak抑制剂及其用途
KR20220004726A (ko) * 2019-05-02 2022-01-11 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN114761013A (zh) 2019-09-27 2022-07-15 迪斯克医药公司 治疗骨髓纤维化和相关病症的方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
US20220378707A1 (en) 2019-11-14 2022-12-01 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN115023221B (zh) * 2019-12-31 2024-05-28 辉瑞英国研发有限公司 1-((2s,5r)-5-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的稳定立即释放片剂和胶囊制剂
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN115244055B (zh) * 2020-01-21 2024-09-03 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
EP4100409B1 (en) * 2020-02-03 2024-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
CN115715194A (zh) 2020-04-04 2023-02-24 辉瑞公司 治疗冠状病毒疾病2019的方法
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
IL298999A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Provention Bio Inc Methods and compositions for the prevention of type 1 diabetes
CN114835715B (zh) * 2020-06-15 2024-04-05 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐及其制备方法
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
TW202317550A (zh) 2021-06-25 2023-05-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 作為jak抑制劑之咪唑吲唑化合物
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
CN115947741B (zh) * 2021-08-25 2024-05-03 杭州禹泓医药科技有限公司 7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
JP2025535295A (ja) 2022-10-18 2025-10-24 ファイザー・インク パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３（ｐｎｐｌａ３）修飾因子
EP4604955A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
EP4648776A1 (en) 2023-01-11 2025-11-19 Pfizer Inc. Compositions and methods for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
CN116120347B (zh) * 2023-01-18 2024-08-23 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途
WO2025146702A1 (en) * 2024-01-03 2025-07-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 1-{(2s,5r)-2-methyl-5-[(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidine-1-yl}prop-2-en-1-one 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
WO2025181247A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 Almirall, S.A. Heterobicyclic derivatives as itk inhibitors
WO2025257773A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of ritlecitinib and intermediates thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1087970E (pt) 1998-06-19 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo¬2,3-d|pirimidina
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
UA72290C2 (uk) 1999-12-10 2005-02-15 Пфайзер Продактс Інк. СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
CN100351253C (zh) * 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
AU2003278529A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
CN101233138A (zh) 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
DK3184526T3 (en) 2005-12-13 2019-01-14 Incyte Holdings Corp PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR
PT2201840E (pt) 2006-09-22 2012-02-14 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina quinase de bruton
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
ATE542813T1 (de) 2008-08-06 2012-02-15 Pfizer 6-substituierte 2- heterocyclylaminopyrazinverbindungen als chk-1- inhibitoren
CN102405284B (zh) 2008-09-05 2016-01-20 新基阿维罗米克斯研究公司 设计不可逆抑制剂的算法
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
CN102232076B (zh) 2008-12-05 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
KR101705158B1 (ko) * 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
EP2881034B1 (en) 2009-06-30 2020-06-10 Edwards Lifesciences Corporation Monitoring and displaying a patient's status
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
EP2451813B1 (en) 2009-07-08 2014-10-01 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
US8486355B2 (en) 2009-08-07 2013-07-16 Metaleach Limited Method for leaching cobalt from oxidised cobalt ores
PL2473049T3 (pl) 2009-09-04 2019-07-31 Biogen Ma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
JP5967827B2 (ja) * 2009-12-09 2016-08-10 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
JP2013529204A (ja) 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
WO2012003829A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Leo Pharma A/S Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
EP2629777B1 (en) * 2010-10-22 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
RU2618673C2 (ru) 2011-12-21 2017-05-10 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы
AU2013312477B2 (en) * 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104918939B (zh) 2012-11-16 2018-08-28 默沙东公司 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的嘌呤抑制剂
JP2016500076A (ja) 2012-11-20 2016-01-07 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのアザインドール誘導体
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
MD4649C1 (ro) * 2013-12-05 2020-04-30 Pfizer Inc. Pirol[2,3-d]pirimidinil, pirol[2,3-b]pirazinil şi pirol[2,3-d]piridinil acrilamide
JP6427599B2 (ja) * 2014-05-19 2018-11-21 チャンスー ヘンルイ メディシン カンパニー，リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤としての置換エチニルヘテロ二環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUE035264T2 (hu) 2018-05-02
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
MA39092B1 (fr) 2018-09-28
IL246038A0 (en) 2016-08-02
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
LTPA2023537I1 (sr) 2024-01-10
NZ720092A (en) 2019-05-31
JP2016539137A (ja) 2016-12-15
CN107417684A (zh) 2017-12-01
US20150158864A1 (en) 2015-06-11
EP3318565A1 (en) 2018-05-09
MX2016007156A (es) 2016-07-21
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
HRP20210770T1 (hr) 2021-06-25
HUE054560T2 (hu) 2021-09-28
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30
NO2024001I1 (no) 2024-01-09
CU24396B1 (es) 2019-04-04
IL246038B (en) 2020-10-29
NL301245I2 (nl) 2023-11-20
US20170247372A1 (en) 2017-08-31
PT3318565T (pt) 2021-05-28
GT201600098A (es) 2019-10-17
GEP20186840B (en) 2018-04-10
FR23C1042I1 (fr) 2023-12-29
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
US11111242B2 (en) 2021-09-07
CN106061973B (zh) 2019-07-09
AU2014358792C1 (en) 2021-08-26
MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
CY2024002I1 (el) 2024-09-20
SV2016005209A (es) 2018-04-11
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
EP3077395B1 (en) 2017-11-15
PL3077395T3 (pl) 2018-04-30
EA030472B1 (ru) 2018-08-31
TWI548636B (zh) 2016-09-11
WO2015083028A1 (en) 2015-06-11
CY2024002I2 (el) 2024-09-20
ES2654051T3 (es) 2018-02-12
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
EP3077395A1 (en) 2016-10-12
NI201600075A (es) 2016-08-09
BR112016012262B1 (pt) 2021-04-13
US20230009153A1 (en) 2023-01-12
KR101930603B1 (ko) 2018-12-18
PT3077395T (pt) 2018-01-03
TW201524977A (zh) 2015-07-01
DK3318565T3 (da) 2021-05-25
AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
CA2932425A1 (en) 2015-06-11
MY187446A (en) 2021-09-22
MD4649C1 (ro) 2020-04-30
MD4649B1 (ro) 2019-09-30
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
EA201600373A1 (ru) 2016-10-31
SI3318565T1 (sl) 2021-07-30
US20250134869A1 (en) 2025-05-01
DK3077395T3 (en) 2018-01-02
PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
US12077533B2 (en) 2024-09-03
NO3134430T3 (sr) 2018-08-18
CY1124793T1 (el) 2022-11-25
CN106061973A (zh) 2016-10-26
MX368464B (es) 2019-10-02
UY35861A (es) 2015-07-31
FIC20230035I1 (fi) 2023-11-22
SI3077395T1 (en) 2018-03-30
DOP2016000124A (es) 2016-10-31
CR20160250A (es) 2016-09-19
LTC3077395I2 (sr) 2025-09-10
ES2871524T3 (es) 2021-10-29
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
LT3077395T (lt) 2018-02-12
CY1119778T1 (el) 2018-06-27
CA2932425C (en) 2018-07-17
RS56728B1 (sr) 2018-03-30
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
FR23C1042I2 (fr) 2024-11-15
LT3318565T (lt) 2021-06-25
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
PL3318565T3 (pl) 2021-10-04
US9617258B2 (en) 2017-04-11
PE20161246A1 (es) 2016-11-25
AR099363A1 (es) 2016-07-20
CA2932425E (en) 2015-06-11
ME02883B (me) 2018-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12077533B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US8551981B2 (en) Furo[3,2-d]pyrimidine compounds
US8785639B2 (en) Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof
CN105732636A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
HK1242689A1 (en) Heterocyclic acrylamides
HK1228913A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
OA17901A (en) Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidinyl, Pyrrolo[2,3B]Pyrazinyl and Pyrrolo[2,3-D]Pyridinyl Acrylamides.
HK1228913B (zh) 吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡嗪基和吡咯并[2，3-d]吡啶基丙烯酰胺