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ES2654051T3 - Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas - Google Patents

Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas Download PDF

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ES2654051T3
ES2654051T3 ES14816404.9T ES14816404T ES2654051T3 ES 2654051 T3 ES2654051 T3 ES 2654051T3 ES 14816404 T ES14816404 T ES 14816404T ES 2654051 T3 ES2654051 T3 ES 2654051T3
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ES
Spain
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straight
branched chain
alkyl
pyrrolo
amino
Prior art date
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Active
Application number
ES14816404.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Agustin Casimiro-Garcia
Ye Che
Jotham Wadsworth Coe
Mark Edward Flanagan
Adam Matthew Gilbert
Matthew Merrill Hayward
Jonathan David LANGILLE
Justin Ian Montgomery
Jean-Baptiste Telliez
Atli Thorarensen
Rayomand Jal Unwalla
John I Trujillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Publication date
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Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un enantiómero o diastereómero del mismo, y en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, alquilo de cadena lineal o ramificada (arilo) C1-C6, (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado)heterocíclico, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilamino, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 y -NR13SO2NR14R15; en el que dicho alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, CF3, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo y cicloalquilo C3-C6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno y ciano; A es -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, alquilarilo, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; R0, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , heteroarilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; en el que, como alternativa, R0 o R1 y/o R6 o R7, respectivamente junto con bien R4, R5, Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R4 o R5, respectivamente junto con bien Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O o N; R11 es hidrógeno o deuterio; R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1- C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, alquilarilo y alquilo de cadena lineal o ramificada (arilo) C1-C6; ...

Description

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o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un enantiómero o diastereómero del mismo, y en el que
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado)heterocíclico, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilamino, (alquilo C1-C6 de cadena lineal
o ramificada)aminocarbonilo, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 y -NR13SO2NR14R15; en el que dicho alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, CF3, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo y cicloalquilo C3-C6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno y ciano; A es -(CRaRb)q-(CRcRd)r-, en el que Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, alquilarilo, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , heteroarilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; R0, R1, R4, R6, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , heteroarilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; en el que, como alternativa, R0 o R1 y/o R6, respectivamente junto con R4, Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R4, respectivamente junto con Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O o N; y, R11 es hidrógeno o deuterio; Yes O o N, enel quecuandoYes O, n es 0;
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Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales o mediante secado por pulverización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes, que facilitan el procesado del compuesto activo en preparaciones, que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por los expertos en la materia y por lo tanto se incluyen en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991). Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para que sean de corta acción, de liberación rápida, de larga acción y de liberación sostenida. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para liberación controlada o para liberación lenta.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el fin previsto, es decir, el control o el tratamiento de trastornos o enfermedades. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas/signos de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando.
La cantidad de componente activo, que es el compuesto de la presente invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria del mismo, podría variar o ajustarse de manera amplia dependiendo del modo de administración, la potencia del compuesto particular y de la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de las competencias de los expertos en la materia. En general, la cantidad de componente activo estará en el intervalo de entre un 0,01 % y un 99% en peso de la composición.
En general, una cantidad de dosis terapéuticamente eficaz del componente activo se encontrará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente, de aproximadamente 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal/día, aún más preferentemente, de aproximadamente 0,3 a 1,5 mg/kg de peso corporal/día. Cabe destacar que las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos de cada sujeto y de la gravedad del trastorno o de las enfermedades que se estén tratando.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en forma de dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis en sí puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones ampliamente espaciadas; tales como múltiples inhalaciones por un insuflador o mediante aplicación de una serie de gotas en el ojo.
Asimismo, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede aumentarse más allá del límite superior para lograr rápidamente la concentración plasmática deseada. Por otro lado, la dosis inicial puede ser menor que la óptima y puede aumentarse progresivamente la dosis diaria durante el transcurso del tratamiento, dependiendo de la situación concreta. Si se desea, también puede dividirse la dosis diaria en múltiples dosis para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día.
Hay una necesidad considerable de agentes seguros y eficaces para controlar trastornos relacionados con JAK, tales como dermatitis atópica, tanto en seres humanos como en animales. El mercado para el tratamiento de la dermatitis atópica en animales actualmente está dominado por los corticosteroides, que provocan malestar y efectos secundarios no deseados en los animales, específicamente en animales de compañía, tales como perro. APOQUEL™ es un inhibidor de pan-JAK aprobado recientemente para la dermatitis atópica en cánidos. También se usan antihistamínicos, pero son poco eficaces. En la actualidad, se comercializa para la dermatitis atópica una formulación canina de ciclosporina (ATOPICA™), pero es cara y tiene una lenta aparición de la eficacia. Además, existen problemas de tolerancia GI con ATOPICA™. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JAK con una eficacia selectiva contra JAK3. Se espera que estos compuestos proporcionen una alternativa al uso de esteroides y proporcionen la curación del prurito y la inflamación crónica que podría persistir en la dermatitis atópica
o que podría regresar después de la desaparición del agente alérgeno o causante, tal como pulgas en la dermatitis alérgica por pulgas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable ya sea solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmunitario de un mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero sin limitación, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune™ o Neoral™, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxipergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept™, azatioprina (por ejemplo, Imuran™), daclizumab (por ejemplo, Zenapax™), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone™), AtGam ™, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona o dexametasona), IFN-beta, teriflunomida, Laquinimod, acetato de glatiramer, dimetilfumarato, rituximab, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, mitoxantrona. Sulfasalazina (azulfidina),
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((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitrilo (12 mg, 10 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. La HPLC quiral mostró que era una mezcla de trans/cis, que se purificó adicionalmente por SFC quiral. Después de SFC quiral, se obtuvieron 1,4 mg del pico 1 y 3,3 mg del pico 2. Pico 1: (3S,5R)-5-((7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-1-acriloil piperidin-3-carbonitrilo y Pico 2: (3R,5R)-5-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino)-1-acriloilpiperidin-3-carbonitrilo. Condiciones de separación de SFC: Columna: ChiralPak AD (250 mm x 30 mm, 20 µm); Fase móvil: EtOH al 50 %+NH3/H2O 80 ml/min; Columna: Chiralpak AD-H, D.I. 250 x 4,6 mm, 5 µm; Fase móvil: etanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %; Caudal: 2,35 ml/min; Longitud de onda: 220 nm; Pico 1: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,85 -4,77 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,28 -4,19 (m, 1H), 3,14 -2,97 (m, 2H), 2,55 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 14,6 Hz, 1H). Pico 2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s a, 1H), 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,90 -6,54 (m, 2H), 6,32 -6,07 (m, 1H), 5,90 5,57 (m, 1H), 4,71 -4,41 (m, 2H), 4,40 -4,01 (m, 2H), 3,71 -3,40 (m, 2H), 2,39 (s a, 1H), 2,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 7: 1-((2R,5R)-5-((7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. 5-Aminopicolinato de metilo. A una solución agitada de ácido 5-aminopicolínico (170 g, 1,23 mol) en MeOH (1700 ml) se añadió SOCl2 (178,6 ml, 2,47 mol) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 h. Después, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió más cantidad de SOCl2 (40 ml, 0,55 mol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El exceso de SOCl2 se retiró a presión reducida y el material en bruto se neutralizó con NaHCO3 ac. La mezcla se filtró y la torta de filtro se secó a 40-50 ºC durante una noche. El sólido se recogió para dar 5-aminopicolinato de metilo (350 g). El filtrado se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 2 l). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad para proporcionar un compuesto en bruto (200 g). Todos los sólidos se recogieron para dar 5-aminopicolinato de metilo (550 g a partir de 680 g del compuesto, 1, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,8, 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s a, 2H), 3,93 (s, 3H).
Etapa 2. 5-((terc-Butoxicarbonil)amino)picolinato de metilo. Se disolvió 5-aminopicolinato de metilo (110 g, 0,723 mol) en DCM (2000 ml) a 20 ºC en una atmósfera de N2. A la mezcla de reacción se añadieron Boc-anhídrido (173,6 g, 0,80 mol) y DMAP (8,8 g, 0,0723 mol). La mezcla de reacción se agitó a 20 ºC durante 20 h. La TLC (EP/AE, 2:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (4 x 3000 ml). Se añadió H2O (2000 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto. El compuesto en bruto se lavó con éter de petróleo (4000 ml) y se agitó durante 1,0 hora. La filtración y la evaporación al vacío proporcionaron 5-((terc-butoxicarbonil)amino) picolinato de metilo (750 g a partir de 550 g de 5-aminopicolinato de metilo, 82,3 %) en forma de un sólido de color blanco para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (M+H) = 253,1.
Etapa 3. (6-(Hidroximetil)piridin-3-il)carbamato de terc-butilo. Se suspendió polvo de LAH (36 g, 0,96 mol) en THF seco (1000 ml) en una atmósfera de N2 y se enfrió a 0 ºC. A la mezcla se le añadió lentamente el compuesto 3 (150 g, 0,60 mol) en THF seco (1000 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La TLC(EP/AE, 1:1) mostró que la reacción estaba completa, y la reacción se interrumpió con la adición gota a gota de THF-agua (9:1, 400 ml), seguido de 90 ml de NaOH acuoso al 15 % y 50 ml de agua a 0 ºC, se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite® y después se lavó con THF (4 x 1000 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EP/AE (2:1~1:2). La fracción deseada se concentró para proporcionar (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamato de terc-butilo (450 g, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 -9,40 (m, 1H), 8,59 -8,45 (m, 1H), 7,95 -7,78 (m, 1H), 7,42 -7,22 (m, 1H), 5,42 -5,21 (m, 1H), 4,58 -4,40 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4. (6-(Hidroximetil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de (6-(hidroximetil)piridin-3il)carbamato de terc-butilo (30 g, 0,134 mol) en EtOH (300 ml) y HOAc (20 ml) se añadió PtO2 (3,0 g, 0,0223 mol) en una atmósfera de N2. La mezcla se hidrogenó a 65 ºC/0,38 MPa (55 psi) de H2 durante 72 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y la torta de filtro se lavó con EtOH (3 x 2000 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para retirar EtOH y HOAc. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado para ajustar el pH a 6~7 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar el producto en bruto, que se trituró con EP/AE (1:1) durante 2 horas y se filtró para dar (6-(hidroximetil)piridin-3-il)carbamato de terc-butilo recuperado (90 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. La fase acuosa se evaporó para retirar la mayoría del agua para dar una mezcla de (6(hidroximetil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (90 g, 50 %) en NaHCO3 ac., que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM (M+H) = 231,2.
Etapa 5. 5-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de bencilo. A una solución agitada de (6-(hidroximetil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (45 g, 0,20 mol) en THF (600 ml) y H2O (300 ml) se añadió NaHCO3 (33,6 g, 0,40 mol). A esta mezcla se añadió gota a gota Cbz-Cl (41 g, 0,24 mol) a 0 ºC y la mezcla resultante se dejó que llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se comprobó la TLC (MeOH al 5 % en DCM) para mostrar que el material de partida se había consumido por completo. Los materiales volátiles se retiraron a presión reducida, se añadió agua (500 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Las
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(M+H) = 285,9. Datos del pico 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 7,32 7,20 (m, 1H), 7,08 (s a, 1H), 6,81 (dt, J = 10,5, 17,3 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,12 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,65 -4,39 (m, 1H), 4,27 -4,04 (m, 1H), 3,94 -3,71 (m, 1H), 3,08 -2,96 (m, 0,5H), 2,89 -2,77 (m, 0,5H), 2,71 -2,60 (m, 0,5H), 2,46 -2,28 (m, 0,5H), 1,82 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,29 -1,12 (m, 1H), 0,94 (dd, J = 6,0, 12,3 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 285,9.
Ejemplo 12: (R)-1-(3-((7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1. (R)-3-((7-Tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (8,73 g, 28,4 mmol) en n-Butanol (100 ml) se añadió DIPEA (6,0 ml, 1,2 equiv.) y éster terc-butílico del ácido (R)-3-aminopiperidin-1-carboxílico (6,82 g, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice malla 100-200, MeOH al 0-3 % en DCM) para obtener (R)-3-((7-tosil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,6 g, 42 %). CL/EM (M+H) = 472,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,09 -1,30 (m, 4 H), 1,33 (s a, 9 H), 1,49 -1,94 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 3,37 (s a, 2 H), 3,67 (d, J = 12,88 Hz, 1 H), 4,09 -4,21 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 4,10 Hz, 1 H), 7,10 -7,29 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 4,10 Hz, 1 H), 7,92 -8,07 (m, 2 H), 8,39 (s, 1 H).
Etapa 2. (R)-3-((7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (R)-3-((7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (29,4 g, 62 mmol) en MeOH (96 ml), THF (96 ml) y agua (96 ml) se añadió LiOH·H2O (2,99 g, 125 mmol, 2 equiv.). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 hora. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La mezcla acuosa se hizo ligeramente ácida y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice malla 100-200, MeOH al 0-2 % en DCM) para proporcionar 8,5 g (70 %) de (R)-3-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM (M+H) 318,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (s a, 9 H), 1,58 -1,87 (m, 3 H), 2,04 (dd, J = 8,39, 4,10 Hz, 1 H), 3,35 -3,56 (m, 2 H), 3,75 -3,91 (m, 2 H), 4,22 -4,38 (m, 1 H), 5,18 (s a, 1 H), 6,33 -6,47 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 10,19 (s a, 1 H).
Etapa 3. (R)-N-(Piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. A una solución agitada de (R)-3-((7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en dioxano (40 ml) se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (60 ml). La reacción se agitó durante ~1 h y después se diluyó con éter dietílico para formar un sólido, que se filtró y se recogió. El sólido se secó a alto vacío para dar sal de HCl de (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina (4,6 g, 92 %). CL/EM (M+H) = 218,2. RMN 1H (400 MHz, D2O) δ 1,70 -2,31 (m, 4 H), 2,94 -3,18 (m, 2 H), 3,32 -3,45 (m, 1 H), 3,64 (dd, J = 12,68, 4,10 Hz, 1 H), 4,31 -4,47 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 3,51 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,90 Hz, 1 H), 8,24 -8,35 (m, 1 H).
Etapa 4. (R)-1-(3-((7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona. En un matraz de fondo redondo que contenía sal de HCl de (R)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,44 mmol) se añadió DCM (30 ml), EtOH (3 ml) y TEA (2,11 ml, 4,4 equiv.). Después de 30 min, se añadió gota a gota cloruro de acriloílo en 20 ml de DCM y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró para dar el producto en bruto (~900 mg). El material se purificó por cromatografía (sílice, DCM/MEOH) para dar (R)-1-(3-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (310 mg, 33 %). CL/EM (M+H) = 272,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 2,12 (m, 3 H), 2,61 -2,76 (m, 1 H), 2,89 -3,18 (m, 2 H), 3,92 -4,22 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 12,10 Hz, 1 H), 5,47 -5,75 (m, 1 H), 5,97 -6,20 (m, 1 H), 6,60 (s a, 1 H), 6,65 -6,90 (m, 1 H), 7,00 -7,13 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 6,63 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 14,44 Hz, 1 H), 11,50 (s a, 1 H).
Ejemplo 13: 1-((2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2en-1-ona
Etapa 1. (+)-(2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo y (-)-(2R,5S)-5-amino-2-metilpiperidin-1carboxilato de bencilo. El (2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo racémico (Ejemplo 5, etapa 5, 10 g) se purificó por SFC quiral (cellulose-2; CO2/MeOH-NH3 al 0,2 %/EtOH) para dar el pico 1: (2R,5S)-5-amino-2metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo, [a]d20 = -7,09 (c = 1,1, MeOH). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s a, 3H), 7,24 -7,49 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,16 (d, J = 8,28Hz, 1H), 3,00 (s a, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,03 Hz, 3H). Pico 2: (2S,5R)-5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo, [a]d20 = +7,09 (c = 1,1, MeOH). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s a, 3H), 7,24 -7,49 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,16 (d, J = 8,28Hz, 1H), 3,00 (s a, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,03Hz, 3H).
Etapa 2. (2S,5R)-5-((5-(2-Metoxietil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo. Una mezcla de 4-cloro-5-(2-metoxietil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, (+)-(2S,5R)-5-amino-2metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo y base de Hunig en n-BuOH se combinaron y se calentaron a 90 ºC durante una noche. La mezcla se retiró del calor y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash® (columna gold de 24 g, EA del 0 al 50 % en Hept) para dar 264 mg de (2S,5R)-5-((5-(2-metoxietil)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo. CL/EM (M+H) 578,5. Etapa 3. 5-(2-Metoxietil)-N-((3R,6S)-6
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proporcionar 90 mg de producto. El producto se purificó adicionalmente por CombiFlash® (columna gold de 12 g, MeOH del 0 al 10 % en DCM) dio 55 mg de 1-((1R,2R,5R)-2-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-8azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona. CL/EM (M+H) 298,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,58-11,47 (m, 1H), 8,44-8,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,61-6,42 (m, 2H), 5,84-5,76 (m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,48-4,30 (m, 1H), 2,17-1,69 (m, 8H).
Ejemplo 17: 1-((3R,5S)-3-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxipiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 1. (3S,5S)-5-((terc-Butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol. Se recogió (3S,5S)-1-bencil-5-((terc-butildimetilsilil) oxi)piperidin-3-ol (3,6 g, 11,196 mmol) en EtOH (30 ml) y la solución de etanol se desgasificó con argón durante 15 min, después de lo cual se añadió Pd al 10 %/C (400 mg) y la mezcla resultante se hidrogenó usando una cámara de hidrógeno durante 16 h. Después de que la TLC (MeOH al 5 % en DCM) mostrara que el material de partida se había consumido, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el filtrado se concentró para obtener 3 g de (3S,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro. El (3S,5S)-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2. (3S,5S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3S,5S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-3-ol (2,59 g, 11,192 mmol) en DCM (19 ml) a 0 ºC se añadió TEA (3,12 ml, 22,385 mmol) y Boc2O (3,086 ml, 13,431 mmol en una solución de DCM (4 ml)). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 min. Después de que la TLC (EtOAc al 70 % en hexano) indicó que el material de partida se había consumido, la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por CombiFlash® (EtOAc/hexano, de hexano al 100 % a EtOAc al 35 % en hexano) para proporcionar 3,2 g (86 %) de (3S,5S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,03 -0,10 (m, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 1,68 (s a, 1 H), 1,78 -1,88 (m, 1 H), 3,08 (s a, 1 H), 3,39 (s a, 2 H), 3,57 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1 H), 3,87 -4,11 (m, 2 H).
Etapa 3. (3S,5S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3S,5S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 10,557 mmol) en DCM (25 ml) a 0 ºC se añadió TEA (4,414 ml, 31,671 mmol), seguido de cloruro de mesilo (1,06 ml, 13,724 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h. Después de que la TLC (EtOAc al 30 % en hexano) indicara una conversión limpia, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar 4,5 g de (3S,5S)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó directamente para la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,08 (d, J = 1,47 Hz, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 1,33 -1,49 (m, 9 H), 1,85 (s a, 1 H), 2,09 (s a, 1 H), 2,90 -3,08 (m, 4 H), 3,40 (s a, 1 H), 3,59 -3,86 (m, 2 H),3,95 (s a, 1 H),4,94 (s a,1 H).
Etapa 4. (3R,5S)-3-Azido-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3S,5S)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-5-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,32 g, 10,546 mmol) en DMF (35 ml) se añadió NaN3 (2,057 g, 31,639 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar la DMF y el residuo se recogió en EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el material en bruto, que después de CombiFlash® (EtOAc/hexano, de hexano al 100 % a EtOAc al 20 % en hexano) proporcionó 1,9 g (51 %) de (3R,5S)-3-azido-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,04 -0,10 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 1,40 -1,46 (m, 9 H), 1,481,45 (m, 1 H), 2,26 (d, J = 12,23 Hz, 1 H), 2,36 -2,60 (m, 2 H), 3,24 -3,40 (m, 1 H), 3,49 -3,65 (m,1 H), 3,88 -4,36 (m, 2 H).
Etapa 5. (3R,5S)-3-Amino-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,5S)-3-azido-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 5,329 mmol) en THF (100 ml) se añadió H2O (0,671 ml, 37,303 mmol) y PPh3 (2,097 g, 7,993 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando sílice 100-200 y MeOH/DCM como eluyente (de DCM al 100 % a MeOH al 5 % en DCM) para proporcionar 1,52 g (86 %) de (3R,5S)-3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,07 (d, J = 0,98 Hz, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 1,20 -1,31 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 2,07 (s, 1 H), 2,43 -2,55 (m, 1 H), 2,60 -2,71 (m, 1 H), 2,81 (m, J = 9,30, 9,30 Hz, 1 H), 3,53 -3,69 (m, 1 H), 3,78 -3,97 (m, 2 H).
Etapa 6. (3S,5R)-3-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-5-((7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,5S)-3-amino-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,52 g, 4,598 mmol) en n-butanol (10 ml) se añadió 4-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,698 g, 5,518 mmol) y DIPEA (1,642 ml, 9,197 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 36 h y después los volátiles se retiraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por CombiFlash® (EtOAc/hexano como eluyente, de hexano al 100 % a EtOAc al 60 % en hexano) para proporcionar 2 g (72 %) de (3S,5R)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-5((7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color
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Ejemplo
CL/EM NOMBRE IUPAC
23
367 1-[(3R)-3-{[5-(5-fluoropiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2en-1-ona
24
379 1-[(3R)-3-{[5-(5-metoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2en-1-ona
25
364 1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1ona
26
349 1-[(3R)-3-{[5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
27
419 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N,Ndimetilbenzamida
28
352 1-[(3R)-3-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
29
434 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-N-(propan-2-il) benzamida
30
363 1-[(3R)-3-{[5-(6-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2en-1-ona
66
363 (R)-1-(3-((5-(6-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il) prop-2en-1-ona
31
466 4-(4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-cloro-Nciclopropilbenzamida
32
427 1-[(3R)-3-({5-[3-(metilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1-il]prop2-en-1-ona
33
393 1-[(3R)-3-{[5-(6-etoxipiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2en-1-ona
34
402 1-[(3R)-3-{[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
35
435 1-[(3R)-3-({5-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino) piperidin1-il]prop-2-en-1-ona
36
435 1-[(3R)-3-({5-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino) piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
37
312 1-{(3R)-3-[(5-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona
38
364 1-[(3R)-3-({5-[(E)-2-(furan-3-il)etenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
39
328 1-[(3R)-3-{[5-(2-metilpropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]prop-2-en-1ona
40
298 1-{(3R)-3-[(5-etenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona
Los Ejemplos 23-40 se prepararon como se describe en el esquema posterior, usando procedimientos paralelos conocidos para los expertos en la materia y a la luz de la descripción del presente documento.
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(continuación)
Ejemplo
CL/EM Nombre
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302 2-(hidroximetil)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop2-en-1-ona
94
316 2-(metoximetil)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop2-en-1-ona
95
286 (2E)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona
96*
325 3-metil-2-{[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]carbonil}but-2enonitrilo
97
344 (3E)-5-oxo-5-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]pent-3enoato de metilo
98
318 (2E)-3-(metilsulfanil)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
99
325 (2E)-2-{[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]carbonil}pent2-enonitrilo
100
302 (2Z)-4-hidroxi-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2en-1-ona
101
367 3-oxo-3-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]-2-(tetrahidro4H-piran-4-ilideno)propanonitrilo
102
286 (2Z)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona
103
272 1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
104
272 1-[(3S)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
105
286 (2E)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il]but-2-en-1-ona
106
329 (2E)-4-(dimetilamino)-1-[(3S)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1il]but-2-en-1-ona
107
338 (2E)-3-(1H-imidazol-4-il)-1-[(3R)-3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
Ejemplo 108-111:
Se preparó como en el Ejemplo 12, excepto porque en la etapa final, se usó el ácido o cloruro de ácido correspondiente.
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acriloilpiperidin-3-il)amino)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida en bruto, que se purificó por RP-HPLC para dar un producto puro (48 mg, 63 %). CL/EM (M+H) 343,3.
Ej.
CL/EM Nombre
142
343 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carboxamida
143
359 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carboxamida
144
343 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
145
329 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
146
369 1-[(3R)-3-{[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1il]prop-2-en-1-ona
147
383 (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin1-il]but-2-en-1-ona
148
373 4-({(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-N-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carboxamida
149
387 4-({(3R)-1-[(2E)-but-2-enoil]piperidin-3-il}amino)-N-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carboxamida
150
373 4-{[(3R)-1-acriloilpiperidin-3-il]amino}-N-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carboxamida
Ejemplo 151: (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1ona.
Etapa 1. (R)-3-((5-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo. En un matraz que contenía 5-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 3,2 mmol) en dioxano/agua (10 ml/6 ml) se añadió (R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y K2CO3 (1,33 g, 9,6 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 h y después se enfrió a ta. La reacción se vertió en acetato de etilo/salmuera y las fases se separaron. El extracto orgánico se recogió, se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró para dar un aceite, que después de cromatografía (sílice, MeOH/DCM, del 0 al 10 %) dio (R)-3-((5-(2-((tercbutildimetil-silil)-oxi)etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (914 mg, 60 %). CL/EM (M+H) 476,5.
Etapa 2. (R)-2-(4-(Piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol. En un matraz que contenía (R)-3-((5-(2((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (914 mg, 1,92 mmol) se añadió dioxano (8 ml), seguido de HCl 4 M/dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Se añadió éter y el sólido se filtró para dar (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (750 mg) en forma de la sal de HCl. CL/EM (M+H) 262,3.
Etapa 3. (2E)-1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona. En un matraz que contenía (R)-2-(4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etanol (100 mg, 0,38 mmol) en DCM (3 ml) se añadió ácido trans-crotónico (27 mg, 0,30 mmol), EDCI (81,5 mg, 0,42 mmol), DIEA (0,67 ml, 3,83 mmol) y DMAP (2,30 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y después se vertió en agua/DCM. Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (Na2SO4) y el disolvente se retiró para dar 114 mg de un material en bruto, que se purificó por cromatografía (sílice, MeOH/DCM, del 0 al 10 %) y después RP-HPLC para dar (2E)-1[(3R)-3-{[5-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]but-2-en-1-ona (26 mg, 21 %). CL/EM (M+H) 330,3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 -1,86 (m, 5 H), 2,77 (m, 2 H), 2,86-3,20 (m, 2 H), 3,54 -3,79 (m, 3H), 3,84 -4,21 (m, 2 H), 5,05 -5,46 (m, 1 H), 6,21 -6,63 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,96 -7,31 (m, 1 H), 8,04 (s a, 1 H), 11,25 (s a, 1 H).
Ejemplo 152: 1-[(3R)-3-{[5-(2-Hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin-1-il]-2-metil-prop-2en-1-ona. Preparada como en el Ejemplo 151, excepto porque se usó ácido metacrílico en la etapa 3. CL/EM (M+H) 330,3.
Ejemplo 153: 2-Metil-1-[(3R)-3-(3-metil-3,4-dihidro-1,5,6,8-tetraazaacenaftilen-5(1H)-il)piperidin-1-il]prop-2-en1-ona.
Etapa 1. (R)-3-((5-Bromo-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 5-bromo-4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,0 g, 5,5
67
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en cada vial. Se añadieron 750 µl (75 µmol, 1,0 equiv.) de solución de 2-bromo-N-isopropil-5-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida a cada vial, seguido de Pd2(dba)3 (6,9 mg, 7,5 µmol, 0,1 equiv.) y después dppf (2,5 mg, 10 µmol, 0,13 equiv.) en una atmósfera de N2. Los viales se taparon y se agitaron a 100 ºC durante 16 h. Después que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los
5 disolventes se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se lavó con H2O (1 ml) y se extrajo con EtOAc (1 ml x 3). La fase orgánica se recogió y se concentró para obtener los intermedios de la etapa 1.
(b) Precursor 329 (H). Se preparó una solución 0,1 M de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3b]pirazina (329) en dioxano. Se dispensaron compañeros de amina (150 µmol, 2,0 equiv.) a viales de reacción de 8 ml. Se añadió t-BuONa (14,4 mg, 150 µmol, 2,0 equiv.) a cada vial, seguido de 750 µl (75 µmol, 1,0 equiv.) de
10 solución de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina, Pd2(dba)3 (6,9 mg, 7,5 µmol, 0,1 equiv.) y Ruphos (4,2 mg, 9 µmol, 0,12 equiv.) en una atmósfera de N2. Los viales se taparon y se agitaron a 110 ºC durante 16 h. Después de que las reacciones se consideraran completar según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se lavó con H2O (1 ml) y se extrajo con EtOAc (1 ml x 3). La fase orgánica se recogió y se concentró para obtener los intermedios de la etapa 1.
15 Etapa 2: Desprotección (De-Boc & De-SEM). Se dispensó un ml de TFA/ DCM (v/v= 1/ 7) en viales que contenían los intermedios de la etapa 1. Los viales se taparon y se agitaron a 30 ºC durante 4 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. En cada vial se añadieron uno y dos décimos de ml de NH3H2O/ MeOH (v/v = 1/ 3). Los viales se taparon y se agitaron a 30 ºC durante 2 h. Después que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida para obtener el intermedio de la Etapa 2.
20 Etapa 3: Acilación. Se dispensaron quinientos µl de DMF anhidra en viales que contenían el intermedio de la Etapa
2. Se añadió DIEA (29 mg, 225 µmol, 3,0 equiv.) a cada vial, seguido de cloruro de acriloílo (8,1 mg, 90 µmol, 1,2 equiv.) a temperaturas por debajo de 0 ºC. Los viales se mantuvieron a 0 ºC durante 15 min y después se agitaron a 30 ºC durante 2 h. Después de que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto final.
Ejemplo
PM PM (obs) Nombre
167
257,3 258 N-[1-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)pirrolidin-3-il]prop-2-enamida
168
356,43 257 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
169
370,46 371 2-{4-[acriloil(metil)amino]piperidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
170
368,44 369 2-[(3aR,6aR)-1-acriloilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]-N-(propan-2-il)5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
171
342,4 343 2-{[(3S)-1-acriloilpirrolidin-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
172
257,3 258 1-[4-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)piperazin-1-il]prop-2-en-1-ona
173
328,38 329 2-[3-(acriloilamino)azetidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
174
342,4 343 2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
175
269,31 270 1-[6-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)-2,6-diazaespiro[3,3]hept-2-il]prop-2-en-1ona
176
271,32 272 1-[4-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilamino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
177
356,43 357 2-({[(2S)-1-acriloilpirrolidin-2-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
178
368,44 369 2-(5-acriloilhexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-N-(propan-2-il)-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
179
358,4 359 2-[(1-acriloil-4-hidroxipirrolidin-3-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
180
356,43 357 2-({[(2R)-1-acriloilpirrolidin-2-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
73 (continuación)
Ejemplo
PM PM (obs) Nombre
181
342,4 343 2-[(3R)-3-(acriloilamino)pirrolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
182
370,46 371 2-{[cis-4-(acriloilamino)ciclohexil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
183
368,44 369 2-((1R,5S)-1-[(acriloilamino)metil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il}-N-(propan-2-il)5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
184
342,4 343 2-{[cis-3-(acriloilamino)ciclobutil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
185
356,43 357 2-(4-acriloil-1,4-diazepan-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
186
257,3 258 N-[(3S)-1-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)pirrolidin-3-il]prop-2-enamida
187
342,4 343 2-{3-[acriloil(metil)amino]azetidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-7-carboxamida
188
328,38 329 2-[(1-acriloilazetidin-3-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
189
354,41 355 2-{[(1R,5S,6s)-3-acriloil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]amino}-N-(propan-2-il)-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
190
356,43 357 2-{(3R)-3-[acriloil(metil)amino]pirrolidin-1-il}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
191
356,43 357 2-({[(3S)-1-acriloilpirrolidin-3-il]metil}amino)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
192
243,27 244 N-[1-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)azetidin-3-il]prop-2-enamida
193
370,46 371 2-{[(1-acriloilpiperidin-4-il)metil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
194
342,4 343 2-[(3S)-3-(acriloilamino)pirrolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
195
342,4 343 2-[3-(acriloilamino)pirrolidin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
196
372,43 373 2-{[(3R,4R)-1-acriloil-3-hidroxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
197
283,34 284 N-{[(1R,5S)-3-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-1il]metil}prop-2-enamida
198
342,4 343 2-{[trans-3-(acriloilamino)ciclobutil]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
74
imagen66
(continuación)
Ej.
PM PM (obs) Nombre
204
404,47 404 3-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}-Nmetilbenzamida
205
362,44 348 1-(4-{[7-(piridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1il)prop-2-en-1-ona
206
373,42 373 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin3-carbonitrilo
207
366,4 366 1-(4-{[7-(6-fluoropiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
208
434,5 434 1-[4-({7-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il}amino)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
209
347,42 347 1-{4-[(7-fenil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)amino]piperidin-1-il}prop-2en-1-ona
210
379,42 379 1-(4-{[7-(2-metoxipirimidin-5-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
211
366,4 366 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
212
366,4 366 1-(4-{[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]amino}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Los Ejemplos 213-229 se prepararon como se detalla en el siguiente Esquema.
imagen67
Etapa 1: Desplazamiento de O. Se dispensó t-BuOK (33,6 mg, 300 µmol, 2,0 equiv.) en viales de reacción de 8 ml,
5 seguido de 600 µl (150 µmol, 1,0 equiv.) de solución de 2-bromo-7-yodo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3b]pirazina (0,25 M en THF), 600 µl (600 µmol, 4,0 equiv.) de solución de terc-butil 4-hidroxipiperidin-1 (1,0 M en THF). Los viales se taparon y se agitaron a 30 ºC durante 0,5 h y después se agitaron a 80 ºC durante 16 h. Después de que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se lavó usando H2O (1 ml) y se extrajo usando EtOAc (1 ml x 3). La fase orgánica se concentró
10 a presión reducida para obtener los intermedios de la etapa 1.
Etapa 2: Acoplamiento de Suzuki. Los intermedios de la etapa 1 (0,15 M en dioxano) se dispensaron en viales de reacción de 8 ml, seguido de Cs2CO3 (97,7 mg, 300 µmol, 3,0 equiv.), 1 ml (150 µmol, 1,0 equiv.) de solución de ácidos borónicos/boronato y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 15 µmol, 0,1 equiv.) en una atmósfera de N2. Los viales se taparon y se agitaron a 100 ºC durante 16 h. Después que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los
15 disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se lavó usando H2O (1 ml) y se extrajo usando EtOAc (1 ml x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener los intermedios de la etapa 2.
Etapas 3 y 4: Desprotección (De-Boc & De-SEM). Se dispensó un mililitro y medio de solución de TFA/ DCM (1:4,
76
v/v) en viales que contenían los intermedios de la etapa 2. Los viales se taparon y se agitaron a 30 ºC durante 8 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. Se dispensaron dos ml de solución de NH3H2O/MeOH (1:3, v/v) en cada vial. Los viales se taparon y se agitaron a 30 ºC durante 2 h. Después que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida. Los disolventes se evaporaron para
5 obtener los intermedios de la etapa 3.
Etapa 5: Acilación. Se dispensaron 750 µl de DMF en viales que contenían los intermedios de la etapa 3, seguido de DIEA (58 mg, 450 µmol, 3,0 equiv.) y cloruro de aciloílo (27 mg, 300 µmol, 2,0 equiv.) a 0 ºC. Los viales se mantuvieron a 0 ºC durante 0,5 h y después se agitaron a 30 ºC durante 2 h. Después de que las reacciones se consideraran completas según CL-EM, los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
10 HPLC prep. para dar el producto final.
Ej.
PM PM (obs) Nombre
213
367,38 367 1-(4-{[7-(5-fluoropiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin1-il)prop-2-en-1-ona
214
363,42 363 1-(4-{[7-(6-metilpiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1il)prop-2-en-1-ona
215
350,38 350 1-(4-{[7-(pirimidin-5-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1il)prop-2-en-1-ona
216
374,4 374 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin-2carbonitrilo
217
367,38 367 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin1-il)prop-2-en-1-ona
218
352,4 352 1-(4-{[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
219
380,41 380 1-(4-{[7-(2-metoxipirimidin-5-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
220
363,42 363 1-(4-{[7-(2-metilpiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin-1il)prop-2-en-1-ona
221
380,45 380 1-(4-{[7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
222
367,38 367 1-(4-{[7-(2-fluoropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin1-il)prop-2-en-1-ona
223
435,49 435 1-[4-({7-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
224
367,41 367 1-(4-{[7-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il]oxi}piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
225
374,4 374 5-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}piridin-3carbonitrilo
226
367,38 367 1-(4-{[7-(6-fluoropiridin-3-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin1-il)prop-2-en-1-ona
227
405,46 405 3-{2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)oxi]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il}-Nmetilbenzamida
228
367,38 367 1-(4-{[7-(3-fluoropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]oxi}piperidin1-il)prop-2-en-1-ona
229
426,5 426 1-[4-({7-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il}oxi)piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
77
imagen68
(Continuación)
Ej.
PM PM (obs) Nombre
232
412,49 413 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
233
422,41 423 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropil]-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
234
418,45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluorociclopentil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
235
426,52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1-hidroxi-3-metilciclopentil)metil]-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
236
432,48 433 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclohexil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin7-carboxamida
237
400,46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2R)-2-fluorociclopentil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
238
418,45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(3,3-difluorociclobutil)metil]-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
239
426,52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(3R)-1-hidroxi-3-metilciclopentil]metil}-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
240
424,43 425 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(4,4,4-trifluorobutil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
241
438,45 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-4,4,4-trifluoro-2-metilbutil]-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
242
381,44 382 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3-cianopropil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
243
386,43 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3-fluorociclobutil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-7carboxamida
244
400,46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3R)-3-fluorociclopentil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
245
404,42 405 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclobutil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin7-carboxamida
246
410,4 411 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3,3-trifluoropropil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin7-carboxamida
247
400,46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3S)-3-fluorociclopentil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
248
468,48 469 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R,3R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-4-metilpentan3-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
249
462,5 463 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil]-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
250
444,51 446 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(2R)-2-fluoro-1-hidroxiciclohexil]metil}-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
251
400,46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,2S)-2-fluorociclopentil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
252
468,48 469 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S,3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxi-4-metilpentan3-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
79 (Continuación)
Ej.
PM PM (obs) Nombre
251b
426,52 428 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[1-(1-hidroxiciclobutil)propil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
252b
462,5 463 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metil]-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
253
438,45 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
254
444,51 446 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{[(2S)-2-fluoro-1-hidroxiciclohexil]metil}-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
255
400,46 401 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1R,3S)-3-fluorociclopentil]-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
256
432,48 433 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluorociclohexil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin7-carboxamida
257
506,61 508 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2S)-2-cianopirrolidin-1-il]-3,3-dimetil1-oxobutan-2-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
258
492,58 494 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2S)-2-cianopirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
259
418,45 419 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-difluorociclopentil)-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-7-carboxamida
260
451,58 453 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(8-cianooctil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
261
367,41 368 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-cianoetil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
262
435,53 437 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(1S,3S)-3-(cianometil)ciclohexil]-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
263
395,47 396 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-1-cianobutan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b] pirazin-7-carboxamida
264
438,49 439 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-{(2S)-1-[(2-cianoetil)amino]-1-oxopropan-2-il}5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
Los Ejemplos 265 -289 se prepararon de acuerdo con el esquema y procedimiento para los Ejemplos 230 -291. (Aminas del Grupo 1)
Ej.
Pm Pm obs. Nombre
265
356,43 357 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
266
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-terc-butil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
267
384,48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-pentan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
268
386,46 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
269
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-butil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
270
396,5 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(ciclopentilmetil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
80 (continuación)
Ej.
Pm Pm obs. Nombre
271
384,48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-dimetilpropil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
272
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metilpropil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
273
396,37 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
274
384,48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-pentan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
275
372,43 373 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metoxietil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
276
384,48 385 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2-metilbutan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
277
386,46 387 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
278
396,5 397 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclohexil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
279
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-metil-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
280
368,44 369 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclobutil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
281
380,45 381 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(biciclo[1,1,1]pent-1-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
282
392,41 393 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(2,2-difluoropropil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
283
382,47 383 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclopentil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
284
354,41 355 1-(4-{[7-(azetidin-1-ilcarbonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2en-1-ona
285
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2S)-butan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
286
368,44 369 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-ciclopropil-N-metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
287
368,44 369 1-(4-{[7-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]amino}piperidin-1-il)prop-2en-1-ona
288
382,47 383 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-(1-ciclopropiletil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
289
370,46 371 2-[(1-acriloilpiperidin-4-il)amino]-N-[(2R)-butan-2-il]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
81
imagen69
(Continuación)
Ej.
PM PM (obs) Nombre
292
368,44 369 2-[(1R,4R)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
293
370,46 371 2-(4-acriloil-3,3-dimetilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
294
384,48 385 2-[(3R)-4-acriloil-3-(propan-2-il)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
295
356,43 357 2-[(3S)-4-acriloil-3-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
296
368,44 369 2-(2-acriloil-2,6-diazaespiro[3,4]oct-6-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
297
356,43 357 2-[(2S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
298
370,46 371 2-[(2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
299
370,46 371 2-[(3S)-4-acriloil-3-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
300
354,41 355 2-[(1S,4S)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo [2,3b]pirazin-7-carboxamida
301
368,44 369 2-[(1R,5S)-8-acriloil-3,8-diazabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
302
386,46 387 2-{[(3S,4R)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
303
398,51 400 2-[(3S)-4-acriloil-3-(2-metilpropil)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
304
368,44 369 2-[(1S,4S)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
305
386,46 387 2-{[(3R,4R)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
306
370,46 371 2-[(3R,5S)-4-acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
307
356,43 357 2-[(2R)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
308
368,44 369 2-(5-acriloil-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
309
382,47 383 2-[(2R)-4-acriloil-2-ciclopropilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
310
354,41 355 2-(6-acriloil-2,6-diazaespiro[3,3]hept-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
311
370,46 371 2-[(3R)-4-acriloil-3-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
312
370,46 371 2-(4-acriloil-2,2-dimetilpiperazin-1-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
83 (Continuación)
Ej.
PM PM (obs) Nombre
313
368,44 369 2-(7-acriloil-4,7-diazaespiro[2,5]oct-4-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
314
382,47 383 2-[(2S)-4-acriloil-2-ciclopropilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin7-carboxamida
315
382,47 383 2-{[(3-endo)-8-acriloil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
316
370,46 371 2-[(2S,5S)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
317
386,46 387 2-{[(3R,4S)-1-acriloil-3-metoxipiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
318
370,46 371 2-[(1-acriloil-4-metilpiperidin-4-il)amino]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
319
382,47 383 2-{[(3-exo)-8-acriloil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]amino}-N-(propan-2-il)-5Hpirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida
320
374,42 375 2-{[(3S,4R)-1-acriloil-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
321
370,46 371 2-[(2R)-4-acriloil-2-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
322
368,44 369 2-(6-acriloil-1-metil-2,6-diazaespiro[3,3]hept-2-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
323
384,48 385 2-[(2S)-4-acriloil-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
324
384,44 385 2-(7-acriloil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3,3,1]non-9-il)-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
325
370,46 371 2-[(2S)-4-acriloil-2-etilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7carboxamida
326
370,46 371 2-[(2R,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
327
370,46 371 2-[(2R,5S)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
328
370,46 371 2-[(2R,6S)-4-acriloil-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-N-(propan-2-il)-5H-pirrolo[2,3b]pirazin-7-carboxamida
Preparación 329: 2-Bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina.
Preparada como se describe en el documento WO2010/063634.
Preparación 330: 2-Bromo-N-isopropil-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Preparación 331: 2-Bromo-N-(terc-butil)-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxamida.
Preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
Preparación 332: Ácido 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-carboxílico.
Preparado como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 56(4), 1677-1692 (2013).
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Claims (2)

  1. imagen1
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  2. 5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
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    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un enantiómero o diastereómero del mismo, y en el que
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, alquilo de cadena lineal o ramificada (arilo) C1-C6, (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado)heterocíclico, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, perfluoroalcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno, ciano, hidroxilo, amino, carboxi, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilamino, (alquilo C1-C6 de cadena lineal
    o ramificada)aminocarbonilo, -SOR12, -SO2R12, -NR13SO2R12, -SO2NR13R14 y -NR13SO2NR14R15; en el que dicho alquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, ciano, alquilamino, dialquilamino, CF3, aminocarbonilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)aminocarbonilo y cicloalquilo C3-C6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, halógeno y ciano; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo, alquilarilo, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , alquilo de cadena lineal o ramificada (heteroarilo) C1-C6, heteroarilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; R0, R1, R4, R6, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , heteroarilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, amino, carboxi, aminocarbonilo, (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo y (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; en el que, como alternativa, R0 o R1 y/o R6, respectivamente junto con bien R4, Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace
    o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R4, respectivamente junto con bien Ra, Rb, Rc o Rd, pueden formar independientemente un enlace o una cadena de alquilo C1-C6 lineal; y/o, como alternativa, R8 y R9 pueden formar juntos un anillo de 3-6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de O o N; Z es CR16 o N, en el que R16 es alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo monocíclico o bicíclico, que comprende anillos de 5 y/o 6 miembros, (arilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heteroarilo) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada , (heterocíclico) alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)arilo, (alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada)heteroarilo o (alquilo C1-C6 de cadena lineal
    o ramificada)heterocíclico, en el que dicho alquilo está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3 y cicloalquilo C3-C6; R11 es hidrógeno o deuterio; y, R12, R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C10, alquilarilo y alquilo de cadena lineal o ramificada (arilo) C1-C6.
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201601980XA (en) * 2013-09-18 2016-04-28 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases
ME02883B (me) * 2013-12-05 2018-04-20 Pfizer PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINIL-, PIROLO[2,3-b]PIRAZINIL- I PIROLO[2,3-d] PIRIDINILAKRILAMIDI
WO2016000615A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof
MA40532A (fr) 2014-08-28 2021-04-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20170103838A (ko) * 2015-01-23 2017-09-13 컨플루언스 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 염증 및 암의 치료를 위한 헤테로시클릭 itk 저해제
CN105837574B (zh) * 2015-02-02 2018-03-02 四川大学 N‑(3‑哌啶基)‑芳香胺衍生物及其制备方法和用途
JP6761815B2 (ja) * 2015-05-01 2020-09-30 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルアクリルアミド、およびそのエポキシド
ES2822748T3 (es) * 2015-05-29 2021-05-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de cinasa Janus
CN106432246B (zh) * 2015-08-05 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
AU2016350816B2 (en) 2015-11-03 2020-06-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc JAK kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10556902B2 (en) 2016-02-25 2020-02-11 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
US11612599B2 (en) 2016-02-25 2023-03-28 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
MX381953B (es) 2016-02-25 2025-03-13 Asceneuron S A Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos.
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
AU2017287762C1 (en) * 2016-06-30 2020-04-23 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
AU2017366400B2 (en) * 2016-11-23 2021-08-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative
DK3511333T3 (da) * 2016-11-23 2021-08-02 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Krystalform og saltform af 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelse og fremgangsmåde til fremstilling deraf
WO2018134352A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Leo Pharma A/S Bicyclic amines as novel jak kinase inhibitors
CA3045745A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazin as oga inhibitors
EA037261B1 (ru) 2017-03-09 2021-03-01 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы jak, содержащие 4-членный гетероциклический амид
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
CA3059785A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a jak inhibitor compound
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
KR20200003121A (ko) 2017-05-01 2020-01-08 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 Jak 저해제 화합물의 결정형
AU2018312349A1 (en) 2017-08-01 2020-02-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as JAK kinase inhibitors
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
CN119119039A (zh) 2017-11-03 2024-12-13 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法
JP7737125B2 (ja) * 2017-11-07 2025-09-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 共有エピトープ－カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法
CN107857778B (zh) * 2017-11-21 2020-03-24 江苏乐斯化学有限公司 含膦酰基的α-氨基腈的制备方法
ES2922633T3 (es) * 2017-12-28 2022-09-19 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxi-fluoropiperidina como inhibidor de cinasa
KR102577241B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
KR102577242B1 (ko) * 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
JP7462951B2 (ja) * 2018-03-21 2024-04-08 リャオ，シビン Ｊａｋ阻害剤
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
EP3833664A4 (en) * 2018-08-06 2022-06-08 Moexa Pharmaceuticals Limited SMAD3 INHIBITORS
SG11202100525SA (en) * 2018-08-10 2021-02-25 Aclaris Therapeutics Inc Pyrrolopyrimidine itk inhibitors
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
CN113166083A (zh) 2018-08-22 2021-07-23 阿森纽荣股份公司 用作糖苷酶抑制剂的哌嗪衍生物的琥珀酸盐和富马酸盐酸加成盐
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
ES2955717T3 (es) 2018-09-04 2023-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterocíclicas de 5 a 7 elementos como inhibidores de JAK
SI3837258T1 (sl) 2018-09-04 2024-09-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Dimetil amino azetidin amidi, ki se uporabljajo kot JAK zaviralci
CA3108848A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Process for preparing jak inhibitors and intermediates thereof
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP6944496B2 (ja) 2018-10-22 2021-10-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントシル酸塩、その結晶形態、ならびにその製造方法および中間体
EP3853229A1 (en) 2018-10-29 2021-07-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 2-azabicyclo hexane compound as jak inhibitor
EP3914348A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
CN113631557B (zh) * 2019-03-14 2024-03-15 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
EP3946606B1 (en) 2019-03-27 2025-01-01 Insilico Medicine IP Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
WO2020223728A1 (en) * 2019-05-02 2020-11-05 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2020232470A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Boragen, Inc. Chemical compounds
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN110183455B (zh) * 2019-06-18 2021-04-20 中国医科大学 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
CN112430235B (zh) * 2019-08-26 2024-04-05 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种pf-06651600中间体的制备方法
JP2022549506A (ja) 2019-09-27 2022-11-25 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法
KR102228668B1 (ko) 2019-10-08 2021-03-17 (주)부흥산업사 메틸피퍼리딘 아미노피롤로 피리미딘의 제조방법
BR112022007826A2 (pt) 2019-11-14 2022-07-05 Pfizer Combinações de 1-(((2s,3s,4s)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metóxi)-7-metóxi-isoquino¬lina-6-carboxamida e formas de dosagem oral
CN112824381B (zh) * 2019-11-21 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 一种哌啶胺的制备方法
CN113121539A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种pf06651600的制备方法
BR112022010101A2 (pt) 2019-12-31 2022-09-06 Pfizer R&D Uk Ltd Formulações em comprimido e cápsula de liberação imediata estáveis de 1-((2s,5r)-5-((7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
CN113121413B (zh) * 2019-12-31 2024-04-09 江苏艾立康医药科技有限公司 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN111138361B (zh) * 2020-01-03 2022-05-06 中国医科大学 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用
CN115244055B (zh) * 2020-01-21 2024-09-03 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
JP7626773B2 (ja) * 2020-02-03 2025-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
EP4149548A4 (en) 2020-05-13 2024-05-08 Disc Medicine, Inc. ANTI-HEMOJUVELIN ANTIBODIES (HJV) FOR THE TREATMENT OF MYELOFIBROSIS
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN111620880B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法
CN111620879B (zh) * 2020-06-15 2022-06-10 江苏艾立康医药科技有限公司 Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
WO2022002210A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并吡咯基类氘代化合物
WO2022012587A1 (zh) * 2020-07-14 2022-01-20 苏州晶云药物科技股份有限公司 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法
CN111995623A (zh) * 2020-08-18 2020-11-27 上海毕得医药科技有限公司 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法
KR102473645B1 (ko) 2020-08-28 2022-12-05 (주)부흥산업사 (2S,5R)-벤질 5-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조방법
CN113061137B (zh) * 2021-04-02 2022-08-02 广西医科大学 含氮杂环衍生物或其药学上可接受的盐和用途
EP4359402A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazolo indazole compounds as jak inhibitors
CN113429427A (zh) * 2021-07-05 2021-09-24 湖南南新制药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和药物用途
CN115947741B (zh) * 2021-08-25 2024-05-03 杭州禹泓医药科技有限公司 7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用
WO2023029943A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 星药科技(北京)有限公司 一种芳杂环化合物及其制备方法和用途
WO2023151069A1 (zh) * 2022-02-14 2023-08-17 湖南南新制药股份有限公司 吡咯并[2,3-d]六元杂芳环衍生物、其制备方法和药物用途
IL319392A (en) 2022-10-18 2025-05-01 Pfizer Pectin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) modification preparations
EP4604955A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
EP4648776A1 (en) 2023-01-11 2025-11-19 Pfizer Inc. Compositions and methods for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
CN116120347B (zh) * 2023-01-18 2024-08-23 杭州禹泓医药科技有限公司 芳杂环类化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN116496280B (zh) * 2023-06-25 2023-09-08 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途
WO2025146702A1 (en) * 2024-01-03 2025-07-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of 1-{(2s,5r)-2-methyl-5-[(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino] piperidine-1-yl}prop-2-en-1-one 4-methylbenzene-1-sulfonic acid
WO2025181247A1 (en) * 2024-02-28 2025-09-04 Almirall, S.A. Heterobicyclic derivatives as itk inhibitors
WO2025257773A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of ritlecitinib and intermediates thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
WO1999065908A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
GEP20053479B (en) 1999-12-10 2005-03-25 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use
EA006153B1 (ru) * 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
RU2384583C2 (ru) 2005-07-29 2010-03-20 Пфайзер Продактс Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СИНТЕЗ
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
EP2529621B1 (en) 2006-09-22 2016-10-05 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
ATE542813T1 (de) 2008-08-06 2012-02-15 Pfizer 6-substituierte 2- heterocyclylaminopyrazinverbindungen als chk-1- inhibitoren
MX2011002484A (es) 2008-09-05 2011-09-26 Avila Therapeutics Inc Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles.
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
CA2744507A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
JP5918693B2 (ja) * 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
WO2011002904A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Edwards Lifesciences Corporation Systems and methods for monitoring and displaying a patient's status
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN102574857B (zh) * 2009-07-08 2015-06-10 利奥制药有限公司 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物
FR2948946B1 (fr) 2009-08-07 2015-08-07 Metaleach Ltd Procede de lixiviation de cobalt a partir de minerais de cobalt oxydes
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
JP2013529204A (ja) * 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
TW201204732A (en) * 2010-07-09 2012-02-01 Leo Pharma As Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
WO2012054364A2 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
CN103415520B8 (zh) * 2011-12-21 2017-04-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡咯并六元杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104981247A (zh) * 2012-09-06 2015-10-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP6297582B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
KR20150085068A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Jak3 저해제로서의 아자인돌 유도체
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
ME02883B (me) * 2013-12-05 2018-04-20 Pfizer PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINIL-, PIROLO[2,3-b]PIRAZINIL- I PIROLO[2,3-d] PIRIDINILAKRILAMIDI
WO2015178955A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Eternity Bioscience Inc. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors

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Publication number Publication date
AP2016009269A0 (en) 2016-06-30
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DOP2016000124A (es) 2016-10-31
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US20230009153A1 (en) 2023-01-12
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JP2016539137A (ja) 2016-12-15
KR20160092012A (ko) 2016-08-03
HRP20171846T1 (hr) 2018-01-12
LTPA2023537I1 (es) 2024-01-10
TWI548636B (zh) 2016-09-11
PT3077395T (pt) 2018-01-03
CN107417684A (zh) 2017-12-01
UA117040C2 (uk) 2018-06-11
CN106061973A (zh) 2016-10-26
RS56728B1 (sr) 2018-03-30
MD20160058A2 (ro) 2016-11-30
BR112016012262A2 (pt) 2020-06-30
IL246038A0 (en) 2016-08-02
LTC3077395I2 (es) 2025-09-10
ME02883B (me) 2018-04-20
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US20250134869A1 (en) 2025-05-01
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AU2014358792A1 (en) 2016-06-02
MD4649C1 (ro) 2020-04-30
CU20160077A7 (es) 2017-01-10
CN106061973B (zh) 2019-07-09
NO3134430T3 (es) 2018-08-18
MA39092A1 (fr) 2018-06-29
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CY2024002I2 (el) 2024-09-20
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PH12016500938A1 (en) 2016-06-27
EP3318565B1 (en) 2021-04-14
LT3318565T (lt) 2021-06-25
PH12016500938B1 (en) 2016-06-27
AU2014358792B2 (en) 2017-06-08
JP2018008996A (ja) 2018-01-18
TN2016000227A1 (fr) 2017-10-06
JP6192839B2 (ja) 2017-09-06
CL2016001216A1 (es) 2017-01-20
HUS2300040I1 (hu) 2023-12-28
RS61897B9 (sr) 2021-09-30
EP3077395A1 (en) 2016-10-12

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