[go: up one dir, main page]

RS61724B1 - Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja - Google Patents

Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja

Info

Publication number
RS61724B1
RS61724B1 RS20210426A RSP20210426A RS61724B1 RS 61724 B1 RS61724 B1 RS 61724B1 RS 20210426 A RS20210426 A RS 20210426A RS P20210426 A RSP20210426 A RS P20210426A RS 61724 B1 RS61724 B1 RS 61724B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
hydroxypropan
dimethyl
chloro
bromo
Prior art date
Application number
RS20210426A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan L Hockerman
Joseph B Monahan
Shaun R Selness
Original Assignee
Aclaris Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aclaris Therapeutics Inc filed Critical Aclaris Therapeutics Inc
Publication of RS61724B1 publication Critical patent/RS61724B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
Ovo izlaganje se uopšteno odnosi na jedinjenje koje ima enzimsku inhibitornu aktivnost, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje i, na postupke, korisne za lečenje bolesti. Preciznije, ovo izlaganje se odnosi na klasu piridinon-piridinil jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje i, na postupke korisne u lečenju poremećaja posredovanih p38 kinazom.
STANJE TEHNIKE
Mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MAPK) su očuvana familija enzima, koja prenosi i širi spoljašnje stimuluse, korišćenjem kaskada fosforilacije kako bi stvarala koordinisani ćelijski odgovor na okolinu. MAPK su prolinom-usmerene serin/treoninspecifične proteinske kinaze koje regulišu ćelijske aktivnosti, kao što je genska ekspresija, mitoza, diferencijacija i, ćelijsko preživljavanje/apoptoza. Do danas, identifikovane su četiri različite klase MAPK sisara: ekstracelularne signalizirajuće kinaze (ERK1 i 2), c-jun N-terminalna kinaza-1 (JNK1-3), p38 MAPK (p38 a, b, g, i d), i ERK5. MAPK se aktiviraju dualnom fosforilacijom Thr i Tyr ostataka unutar TXY motiva aktivacije koordinisanom dual-specifičnošću MAPKK, gde je X Glu, Pro i Gly u ERK, JNK i, p38 MAPK, respektivno. MAPK su 60-70% identične jedna drugoj, ipak razlikuju se u njihovim sekvencama i veličinama aktivacionih petlji. Aktivaciona petlja je u susedstvu enzim-aktivnog položaja i, njenom fosforilacijom se omogućava enzimu da prepakuje ostatke aktivnog položaja u optimalnu orijentaciju za vezivanje supstrata i katalizu. Nishodni supstrati MAPK uključuju protein kinaze aktivirane mitogeno-aktiviranom protein-kinazom (MAPKAP) i transkripcione faktore, čijom fosforilacijom, bilo direktno ili indirektno, regulišu gensku ekspresiju u nekoliko tačaka, obuhvatajući transkripciju, izlazak iz jedra i stabilnost mRNA i translaciju. Posledice aktivacije MAPK po ćeliju obuhvataju inflamaciju, apoptozu, diferencijaciju i proliferaciju.
Udaljeni geni kodiraju četiri p38 MAPKinaze kod ljudi: p38 a, b, g i d. Zapaža se značajna homologija aminokiselinske sekvence među 4 izoforme, sa 60%-75% ukupnog identiteta sekvence i > 90% identiteta unutar kinaznih domena. Zapaža se tkivno-selektivna ekspresija, sa p38g predominantno nađenom u skeletnim mišićima, p38d u testisima, pankreasu i tankom crevu. Suprotno, p38a i b se daleko rasprostranjenije ekspresuju.
Tokom prethodne decenije je značajno uvećano saznanje o širokim biološkim i patofiziološkim ulogama članova p38 MAPK familije, kao i o složenosti mreže signaliziranja koja dovodi do njihove aktivacije. Naučno istraživanje ovih puteva iz biološke, ćelijske i in vivo perspektive je u mnogome omogućeno dostupnošću manipulativnih, selektivnih, malih molekulskih inhibitora p38 MAPK, koji targetiraju a i, u manjem stepenu, b izoforme. p38a MAPK je glavna izoforma koja je upletena u imuni i inflamatorni odgovor. Kao takva, njeno funkcionisanje je kritično za produkciju i aktivnost višestrukih pro-inflamatornih citokina, uključujući TNFa, IL-1, IL-6 i IL-8, u ćelijama, kao što su: makrofagi, monociti, sinovijalne ćelije i endotelijalne ćelije. Takođe, p38 MAPK je odgovorna za indukciju ključnih inflamatornih enzima, kao što su COX2 i iNOS, glavnih izvora eikosanoida i azotnog oksida na mestima inflamacije. Osim toga, p38 MAPK put reguliše ekspresiju matriksnih metaloproteinaza (MMP), uključujući MMP2, MMP9 i MMP13.
Primena selektivnih i potentnih inhibitora je olakšala otkriće nekoliko familija p38 MAPK supstrata, uključujući transkripcione faktore, MAPKAP kinaze i druge enzime. p38 MAPK može direktno fosforilisati nekoliko transkripcionih faktora, kao što su miocitspecifični pojačivač vezivanja faktora 2C (MEF2C), CHOP, peroksizom proliferatoromaktivirani receptor (PPAR) a, PPAR g ko-aktivator 1 i p53. Ovi transkripcioni faktori su upleteni u ćelijske funkcije, kao što su apoptoza, glukoneogeneza i sinteza enzima uključenih u oksidaciju masnih kiselina. p38 MAPK je, takođe, upleten u direktnu ili indirektnu fosforilaciju enzimskih supstrata, kao što su citozolna fosfolipaza A2 i Cdc25 fosfataze, koje su uključene u aktivaciju ciklin-zavisne protein kinaze i regulaciju ćelijskog ciklusa. Zbog toga, pored svoje uloge u inflamatornom odgovoru, p38 MAPK ima i druge funkcije povezane sa normalnim i abnormalnim ćelijskim rastom i preživljavanjem, kao i ćelijskim funkcionisanjem i homeostazom.
MAPKAP kinaze-MK2, MK-3 i PRAK se selektivno fosforilišu pomoću p38 MAPK, dok fosforilaciju MSK1/2, MNK1/2 i RSKb katalizuju i p38 MAPK i ERK. Smatra se da aktivacija RSKb igra ulogu u ćelijskom preživljavanju, iako je identifikacija supstrata bila teška, zbog nedostatka specifičnih inhibitora. MNK je uključen u fosforilaciju inicijacionog faktora-4E kod eukariota, koji se vezuje za ”kapa” strukturu u mRNA i pojačava proteinsku translaciju. MNK fosforiliše mRNA vezujući protein hnRNP-A0, protein koji reguliše mRNA stabilnost transkripata koji kodiraju inflamatorne proteine. MSK1/2 je uključena u fosforilaciju transkripcionih faktora CREB i ATF-1, koji regulišu AP-1 vezujuće proteine. Osim toga, MSK1/2 može fosforilisati Histon H3, koji je uključen u remodelovanje hromatina. Iako dokazi ukazuju da MSK i MNK igraju ulogu u posredovanju pro-inflamatornih citokina, in vivo podaci sa selektivnim inhibitorima i/ili nokaut miševima nedostaju.
MK-2, MK-3 i PRAK, kada su jednom fosforilisane i aktivirane putem p38 MAPK, dele slične supstratne specifičnosti. Sve ove kinaze mogu fosforilisati mali protein toplotnog šoka Hsp27. Studije su pokazale da PRAK- i MK3-deficijentni miševi ne ispoljavaju rezistenciju na endotoksični šok ili pad produkcije citokina indukovane lipopolisaharidom-(LPS). Suprotno, MK-2-deficijentni miševi ispoljavaju rezistenciju na endotoksični šok i narušeni inflamatorni odgovor, kao i značajan pad produkcije citokina, kao što su TNFa, IENg i IL-6. Tako, p38/MK2 osovina je specifično neophodna i dovoljna za posredovanje pro-inflamatornih odgovora.
Nedavno, Davidson et al (2004) Discovery and characterization of a substrate selective p38alpha inhibitor, Biochemistry 43:11658-71, opisuje novi pristup za povećavanje selektivnosti p38 MAPK inhibitora. U ovim studijama, izveden je ekran sa velikom količinom dobijenih podataka, korišćenjem testa koji meri p38-zavisnu fosforilaciju i aktivaciju MK2. p38:MK2 kompleks je veoma stabilan sa Kd od 6 nM. Afinitet vezivanja p38 za MK2 je vođen C-terminalnim domenom MK2 koji sadrži nekoliko pozitivno naelektrisanih aminokiselinskih ostataka. Kristalografsko ispitivanje p38:MK2 kompleksa pokazuje da se C-terminalni region u MK2 obmotava oko p38a i vezuje za negativno naelektrisano ED mesto vezivanja. Čvrsto vezivanje p38 sa MK2 može dovesti do konformacionih promena obezbeđujući dodatne džepove vezivanja za inhibitore koji bi specifično zavisili od p38:MK2 interakcije.
Uzimajući prednosti p38:MK2 interakcije i korišćenjem MK2 kao p38 supstrata, otkriven je novi inhibitor p38a ispoljavajući interesantna svojstva (Davidson et al). Ovaj inhibitor je pokazao supstratnu selektivnost sprečavanjem p38a zavisne fosforilacije MK2 (Ki otprilike 300 nM) istovremeno štedeći p38a zavisnu fosforilaciju ATF2 (Ki otprilike > 20 uM). Ovaj novi inhibitor je funkcionalno jedinstven u poređenju sa tradicionalnim p38 ATP konkurentnim inhibitorima koji blokiraju p38-zavisnu fosforilaciju svih p38 supstrata. Druga nezavisna studija takođe opisuje p38 inhibitore sa jedinstvenim karakteristikama mehanizma. Ovaj rad demonstrira novi mehanizam za selektivnu inhibiciju p38 zavisne fosforilacije MK2. Za razliku od prethodne studije Davidson et al., ova jedinjenja sa jedinstvenim mehanizmom su konkurentna sa ATP i stabilizuju p38/MK2 kompleks. Zajedno, ove dve studije jasno dokazuju koncept da je selektivna blokada p38/MK2 osovine dostižna sa inhibitorima malih molekula. U poređenju sa tradicionalnim p38 MAPK inhibitorima ovi p38/MK2 inhibitori treba da zadrže ili pojačaju snagu i pokazuju poboljšane bezbednosne karakteristike na životinjskim modelima bolesti ili u kliničkim uslovima kod ljudi.
Uloga p38/MK2 u regulaciji inflamatornih citokina (TNFa, IL-1b, IL-6) i enzima odgovornih za inflamaciju (COX-2, iNOS, i MMPs) čini ga atraktivnim za targetiranje kao lek. Nekoliko klasičnih p38 MAPK inhibitora su napravili napredak do testiranja u kliničkim studijama. Neki od ovih kandidata nisu uspeli, iz bezbednosnih ili drugih razloga, ali za nekolicinu postoje prijavljeni klinički podaci u bolestima, kao što su: reumatoidni artritis, bol, Crohn-ova bolest, akutni koronarni sindrom, multipli mijelom i hronična opstruktivna bolest pluća. Osim ovih bolesti, nekoliko IL-1b posredovanih bolesti bi mogle da se nađu na udaru p38 inhibitora na osnovu ključne uloge p38 MAPK puta u biosintezi i aktivnosti ovog citokina. Ove bolesti, između ostalih, uključuju familiju periodičnih poremećaja povezanih sa kriopirinom (CAPS), hronični giht, dijabetes, Stillovu bolest, familijarnu mediteransku groznicu.
Reumatoidni artritis (RA) je sistemski, autoimuni, hronični inflamatorni poremećaj koji se karakteriše sinovijalnom upalom zglobova koja dovodi do razaranja hrskavice i kosti. Sadašnje lečenje RA obuhvata oralne anti-reumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARDs) (metotreksat, leflunomid, sulfasalazin), i parenteralno primenjena biološka sredstva specifično usmerena protiv IL-1 (Ankinra®) ili TNFa (Enbrel®, Remicade® i Humira®), dva ključna pro-inflamatorna citokina umešana u patogenezu RA. Superiorna efikasnost ovih poslednjih sredstava se donekle gubi zbog potencijalnih nedostataka, uključujući zahtev za parenteralnim primenjivanjem, teško titriranje doze, slabu reverzibilnost zbog prolongiranih plazmatskih polu-života, indukcije odgovora neutrališućih antitela kod domaćina i visoke cene tretmana. Na osnovu inhibitornog potencijala p38 da inhibira širok raspon pro-inflamatornih medijatora, koji bi trebalo da imaju centralnu ulogu u RA patogenezi (uključujući TNFa, IL-1b i IL-6), očekuje se da će p38 inhibitor imati kliničku efikasnost koja je ekvivalentna ili bolja od biologije ograničene na pojedinačnu modulaciju citokina (npr., TNFa). Oralno primenjen DMARD sa poboljšanom efikasnošću nudi višestruke prednosti i pacijentu i lekaru u smislu prikladnosti i prihvatanja primenjivanja, nepostojanja injekcionog mesta/ alergijskih reakcija, superiorne titrabilnosti doze, kao i povoljnog troška robe. Siguran i efektivan p38 inhibitor tako potencijalno ispunjava evidentnu nezadovoljenu medicinsku potrebu i obećava veliki potencijal za stvaranje značajne vrednosti za pacijente i lekare koji se bave RA.
Nekoliko klasičnih p38 MAPK inhibitora su napravili napredak do testiranja u kliničkim studijama. Neki od ovih kandidata nisu uspeli, iz bezbednosnih ili drugih razloga, ali za nekolicinu postoje prijavljeni klinički podaci u bolestima, kao što su: reumatoidni artritis, bol, Crohn-ova bolest, akutni koronarni sindrom, multipli mijelom i hronična opstruktivna bolest pluća. Osim ovih bolesti, nekoliko IL-ip posredovanih bolesti bi mogle da se nađu na udaru p38 inhibitora na osnovu ključne uloge p38 MAPK puta u biosintezi i aktivnosti ovog citokina. Ove bolesti, između ostalih, uključuju familiju periodičnih poremećaja povezanih sa kriopirinom (CAPS), hronični giht, dijabetes, Still-ovu bolest, familijarnu mediteransku groznicu.
Sem inflamatornih puteva kod čoveka, p38 MAPK se vezuju za rast i preživljavanje B ćelija kod pasa. Uloga p38 MAPK u rastu B ćelija sugeriše da bi inhibicija ovog enzima mogla biti terapeutski korisna za lečenje B ćelijskog limfoma kod pasa. Pseći limfom je jedno od najčešćih maligniteta koje se dijagnostikuje kod kućnih ljubimaca predstavljajući 10-25% neoplazmi kod pasa i >80% tumora hematopoeznog tkiva. Dostupan u oralnom obliku, selektivni inhibitor rasta B ćelija ispunio bi značajnu nezadovoljenu medicinsku potrebu.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u WO 2000/017175 objavljenoj 30. marta 2000. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju klasu supstituisanih jedinjenja uree.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u WO 2000/071535 objavljenoj 30. novembra 2000. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju klasu jedinjenja indolskog tipa.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u WO 2002/042292 objavljenoj 30. maja 2002. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju klasu kuplovanih derivata indolskog tipa.
Jedinjenja korisna za profilaksu ili lečenje cirkulatornih bolesti, metaboličkih bolesti i/ili bolesti centralnog nervnog sistema su opisana u WO 2008/062905 objavljenoj 29. maja 2008. Jedinjenja koja su tamo opisana obuhvataju alkil-pirimidinon-fenilna jedinjenja u kojima je fenilni fragment supstituisan sa ciklopropil radikalom, npr., 6-butil-3-(3-ciklopropilfenil)-2-metil-5-{[2'-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadizol-3-il) bifenil-4-il]metil}pirimidin-4(3H)-on.
Razni potencijalni inhibitori ili modulatori p38 kinaze i puta p38 kinaze su opisani u WO 2005/018557 objavljenoj 3. marta 2005. Jedinjenja koja su tamo opisana obuhvataju di-fluorofenil-metoksi-piridinon-piridilna jedinjenja u kojima je piridilni fragment supstituisan sa različitim radikalima, uključujući: alkil, alkenil, hidroksialkil, halo, cijano, amino, karboksi, karbamoil, metoksikarbonil i hidroksialkenilimino radikale.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u US 2007/0167621 objavljenom 19. jula 2007. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju di-fluorofenilmetoksi-pirimidinon-fenil jedinjenja u kojima je fenilni fragment supstituisan sa metil amido radikalom.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u WO 2004/087677 objavljenoj 14. oktobra 2004. Jedinjenja koja su tamo opisana obuhvataju di-fluorofenilmetoksi-pirimidinon-fenil jedinjenja u kojima je fenilni fragment supstituisan sa piperazinil ili morfolinil radikalom preko karbonilnog mosta.
Pirimidinonski derivati (kao inhibitori protein kinaze i korisni u lečenju poremećaja povezanih sa abnormalnim aktivnostima protein kinaze kao što su inflamatorne bolesti i određene vrste kancera), opisani su u: WO 2007/081901 objavljenoj 19. jula 2008. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju di-fluorofenil-metoksi-pirimidinon-fenil jedinjenja u kojima je fenilni fragment supstituisan sa ciklopropanil ili morfolinil radikalom preko amidoalkilamido mosta.
Pirimidinonski derivati (kao inhibitori protein kinaze i korisni u lečenju poremećaja povezanih sa abnormalnim aktivnostima protein kinaze kao što su inflamatorne bolesti i određene vrste kancera), opisani su u: WO 2008/153942 objavljenoj 18. decembra 2008. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju di-fluorofenil-metoksi-pirimidinon-fenil jedinjenja u kojima je fenilni radikal supstituisan sa ciklopentil ili cikloheksil radikalom preko amido mosta.
Jedinjenja korisna za lečenje bolesti i stanja prouzrokovanih ili pogoršanih neregulisanom aktivnošću p38 MAP kinaze i/ili TNF su opisana u U.S. 7,067,540 objavljenom 27. juna 2007. Jedinjenja koja su tamo opisana uključuju di-fluorofenilmetoksi-piridinon-fenil jedinjenja u kojima je fenilni radikal supstituisan sa petočlanim heteroarilnim radikalom (npr., pirazolil ili imidazolil).
Supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja korisna u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su limfom i auto-inflamatorna bolest, opisana su u: U.S. 2012/0142709 objavljenom 7. juna 2012. Tamo opisana jedinjenja imaju piridinonpiridinil centroid sa halo i alkil supstituentima.
Pandan U.S. 2012/0142709 je objavljen kao WO 2012/07868414. juna 2012.
SUŠTINA PRONALASKA
U jednom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i X, kao što su definisani u detaljnom opisu pronalaska.
U drugom ostvarenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski-prihvatljiv nosač.
U raznim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
U još jednom ostvarenju, obezbeđen je postupak za lečenje stanja koji obuhvata primenjivanje subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule (I), gde stanje koje treba lečiti obuhvata, ali nije ograničeno na: autoimune poremećaje, hronične inflamatorne poremećaje, akutne inflamatorne poremećaje, auto-inflamatorne poremećaje, bol, aterosklerozu, dijabetes, fibrotične bolesti, metaboličke poremećaje, kancer, neoplazija, leukemija, limfom, i reumatoidni artritis.
U raznim ostvarenjima, postupak obuhvata primenjivanje kombinacije jedinjenja Formule (I) i najmanje jednog dodatnog farmaceutski aktivnog jedinjenja.
U još jednom ostvarenju, obezbeđen je postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U još jednom ostvarenju, obezbeđen je intermedijer koristan u dobijanju jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Gornja jedinjenja su potpunije opisana u detaljnom opisu pronalaska, koji sledi.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Opis koji sledi je samo dat kao primer i nije namenjen ograničavanju predmetnog otkrića, primene ili upotrebe.
A. Definicije
Radi jasnoće, ovde je definisana upotreba generičkih izraza u opisu jedinjenja. Ova sepcifikacija koristi izraze "supstituent", "radikal", "grupa", "deo" i "fragment" naizmenično.
Izraz "hidrido" označava jedan -H atom (H) i može se koristiti naizmenično sa simbolom "H" ili terminom "vodonik".
Ako je supstituent opisan kao "eventualno supstituisan," supstituent može biti ili (1) nesupstituisan ili (2) supstituisan. Ukoliko položaj koji se može supstituisati nije supstituisan, podrazumevani supstituent je vodonični radikal.
Kako su ovde korišćene, oblici jednine "a" i "an" (neodređeni član u engl. jeziku, prim. prev.) mogu sadržati referencu u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.
Izraz "alkil", sam ili u okviru drugih izraza kao što su "haloalkil" i "alkilaril", odnosi se na aciklični alkilni radikal koji sadrži 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. U nekim ostvarenjima, alkil je C1-C10alkilna grupa ili C1-C6alkilna grupa. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil.
Izraz "haloalkil" se odnosi na alkilni deo supstituisan sa jednom ili više halo grupa. Primeri haloalkil grupa uključuju -CF3i -CHF2.
Izraz "alkoksi" je RO- gde je R alkil, kako je ovde definisan. Neograničavajući primeri alkoksi grupa, uključuju metoksi, etoksi i propoksi. Izrazi alkiloksi i alkoksi mogu se koristiti naizmenično.
Izraz "cijano" označava radikal ugljenika koji ima 3 od 4 kovalentne veze koje deli atom azota.
Izraz "aril" se odnosi na bilo koji monociklični, biciklični ili triciklični ugljenični prsten sa do 6 atoma u svakom prstenu, gde je najmanje jedan prsten aromatičan ili aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma ugljenika koji uključuje karbocikličnu aromatičnu grupu spojenu sa 5- ili 6-članom cikloalkil grupom. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, tetrahidronaftil i indanil.
Izraz "arilalkil" obuhvata arilom-supstituisani alkilni radikal i može se koristiti naizmenično sa izrazom "aralkil". Primeri obuhvataju: benzil, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil i difeniletil. Izrazi benzil i fenilmetil su međusobno zamenljivi.
Izraz "ariloksi" je RO-, gde je R aril. "Ariltio" je RS-, gde je R aril. Izraz "heteroaril" se odnosi na monociklični, biciklični ili triciklični prsten koji ima do 6 atoma u svakom prstenu, pri čemu je najmanje jedan prsten aromatičan i sadrži od 1 do 4 heteroatoma u prstenu, odabrana iz grupe koju čine N, O i S. Neograničavajući primeri heteroarila uključuju: piridil, tienil, furanil, pirimidil, imidazolil, piranil, pirazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazoil, pirolil, piridazinil, pirazinil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, benzotienil, indolil, benzotiazolil, benzooksazolil, benzimidazolil, izoindolil, benzotriazolil, purinil, tianaftenil i pirazinil. Vezivanje heteroarila se može desiti preko aromatičnog prstena, ili, ako je heteroaril biciklični ili triciklični, a jedan od prstenova nije aromatičan ili ne sadrži heteroatome, preko ne-aromatičnog prstena ili prstena koji ne sadrži heteroatome. Takođe se podrazumeva da "heteroaril" uključuje derivat N-oksida bilo kog heteroarila koji sadrži azot.
Izraz "hidroksialkil" se odnosi na linearnu ili razgranatu monovalentnu C1-C10ugljovodoničnu grupu, supstituisanu sa najmanje jednom hidroksi grupom i primeri hidroksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i hidroksibutil.
Broj atoma ugljenika u ugljovodoničnom supstituentu može biti označen prefiksom "CX-CY" gde je X minimalan, a Y je maksimalan broj atoma ugljenika u supstituentu.
Izraz "farmaceutski-prihvatljiv" znači pogodan za upotrebu u farmaceutskim preparatima, generalno smatran sigurnim za takvu upotrebu, zvanično odobren od regulatorne nacionalne ili državne vladine agencije za takvu upotrebu, ili je naveden u američkoj farmakopeji ili drugim opšte priznatim farmakopejama za upotrebu na životinjama, a naročito na ljudima.
Izraz "farmaceutski-prihvatljiva so" se odnosi na so, koja može poboljšati željenu farmakološku aktivnost. Primeri farmaceutski-prihvatljivih soli uključuju kisele adicione soli formirane sa neorganskim ili organskim kiselinama, soli metala i soli amina. Primeri kiselih adicionih soli formiranih sa neorganskim kiselinama uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom. Primeri kiselih adicionih soli formiranih sa organskim kiselinama kao što su: sirćetna kiselina, propanska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietan-sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-enel-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-naftonska) kiselina, 3-fenilpropanska kiselina, trimetil-sirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksi-naftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina i mukonska kiselina. Primeri metalnih soli uključuju soli sa jonima: natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, gvožđa i cinka. Primeri soli amina uključuju soli sa amonijakom i organske azotne baze dovoljno jake da formiraju soli sa karboksilnim kiselinama.
Izraz "terapeutski-efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja koja je, kada se primeni subjektu radi lečenja bolesti, dovoljna za efektan tretman bolesti. "Terapeutski efektivna količina" može da varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine, starosti, težine itd. subjekta koji će se lečiti.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u tautomernim, geometrijskim ili stereoizomernim formama. Odgovarajući estri, metaboliti, oksimi, prolekovi, onijumi i N-oksidi jedinjenja su, takođe, obuhvaćeni pronalaskom. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis- i trans-geometrijske izomere, E- i Z-geometrijske izomere, R- i S-enantiomere, dijastereomere, atropizomere, d-izomere, 1-izomere, smeše izomera i njihove racemate, kako se nalaze u okviru pronalaska.
Izrazi "cis" i "trans" označavaju oblik geometrijske izomerije u kojoj će dva atoma ugljenika povezana dvostrukom vezom imati atom radikala na istoj strani dvostruke veze ("cis") ili na suprotnim stranama dvostruke veze ("trans").
Neka od opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više stereocentara i trebalo bi da uključuju R, S i smeše R i S formi za svaki prisutan stereocentar.
Izraz "atropizomerija" se odnosi na vrstu izomerije koja nastaje zbog ometane rotacije oko jednostruke veze, a zahvaljujući sternom ometanju supstituenata. Ova pojava stvara stereoizomere koji pokazuju aksijalnu hiralnost.
Sledeća šema ilustruje "atropizomeriju" u odnosu na specifična jedinjenja piridinon-piridina iz pronalaska:
Veza između B i C prstenova naslovljenog jedinjenja je otežana i ne omogućava lagano okretanje. Barijera rotaciji sternim naprezanjem je dovoljno visoka da se mogu izolovati pojedinačni konformeri. Jedinjenja pronalaska mogu takođe postojati kao atropizomeri, tj., hiralni rotacioni izomeri. Pronalazak obuhvata racemate, razdvojene atropizomere, i njihove smeše. Atropizomeri mogu da se razdvoje putem hromatografije superkritičnih tečnosti, korišćenjem mobilne faze ugljen dioksida i etanol/metanola.
Atropizomeri su uglavnom stabilni, mada često mogu termički uravnotežiti. Atropizomeri će imati istu, ali suprotnu optičku rotaciju. Kao i hiralna jedinjenja, svaki atropizomer može imati različita svojstva kada je vezan za enzim ili receptor, pri čemu je jedan izomer često jači od drugog. Atropizomeri se često koriste kao farmaceutski agensi. Poznati primeri uključuju vankomicin i derivate.
Izraz "3,5-difluoropiridin-2-il" se odnosi na deo strukture:
Izraz "3-fluoropiridin-2-il" se odnosi na deo strukture:
Izraz “5-fluoro-3-metilpiridin-2-il”se odnosi na deo strukture:
Izraz “6-fluoropiridin-2-il”se odnosi na deo strukture:
Izraz “6-fluoro-4-metilpiridin-2-il”se odnosi na deo strukture:
Izraz “3-fluoro-5-metilpiridin-2-il”se odnosi na deo strukture:
Izraz “5-fluoropiridin-2-il” se odnosi na deo strukture:
Izraz “4-fluoropiridin-3-il” se odnosi na deo strukture:
Izraz “5-fluoropirimidin-4-il” se odnosi na deo strukture:
Lista skraćenica:
ACN acetonitril
Boc terc-butiloksikarbonil
Bu butil
Bpy 2,2'-bipiridin
DCA dihlorosirćetna kiselina
DCI dicikloheksilkarbodiimid
DCM dihlorometan ili metilenhlorid
DIPEA diizopropiletilamin
DMA dimetilacetamid
DMAP 4-dimetilaminopiridin ili N,N-dimetilaminopiridin DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
CuBr2bakar(II)bromid
EDAC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid eq. ekvivalenti
Et etil
EtOAC etil acetat
EtOH etanol
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
h sat(i)
IPA izopropil alkohol
K2CO3kalijum karbonat
KOtBu kalijum terc-butoksid
LAH litijum aluminijum hidrid
LC/MS tečna hromatografija/masena spektrometrija LC/MS/MS tečna hromatografija/tandem masena spektrometrija mCPBA m-hloroperbenzojeva kiselina
Me metil
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MgSO4magnezijum sulfat
mL mililitar
mmol milimol
NaH natrijum hidrid
NaN(TMS)2natrijum bis(trimetilsilil)amid
NCS n-hloro sukcinimid
NMR nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C paladijum na ugljeniku
Ph fenil
PPA polifosforna kiselina
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TOSMIC toluensulfonilmetil izocijanid
TSA p-toluensulfonska kiselina.
B. Jedinjenja
Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je izabran iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<3>je izabran iz grupe koju čine:
R<4>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, OH i -O-CH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
m je 1 ili 2;
n je 0 ili 1;
p je 1; i
q je 0 ili 1.
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je izabran iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<4>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
m je 1 ili 2; i
n je 0 ili 1.
Neograničavajući primeri jedinjenja formule (II) uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je -H ili metil.
Neograničavajući primeri jedinjenja formule (III) uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH, i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
m je 1 ili 2; i
n je 0 ili 1.
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je –H ili metil.
Neograničavajući primeri jedinjenja formule (V) uključuju sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli:
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH, i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
p je 1; i
q je 0 ili 1.
U drugom ostvarenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu formule (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je -H ili metil.
Neograničavajući primeri jedinjenja formule (VII) uključuju sledeća jedinjenja njihove farmaceutski prihvatljive soli:
U drugom ostvarenju je obezbeđen postupak za dobijanje jedinjenja formule W, koji obuhvata:
dovođenje u kontakt jedinjenja formule Y sa jedinjenjem Z u polarnom rastvaraču da bi se dobila smeša;
zagrevanje smeše na temperaturi i tokom dovoljnog vremena; i
u prisustvu kiseline koja ima pKa manju od otprilike 2, formirajući proizvod reakcije koji ima strukturu formule W:
gde je R<10>ili bromo ili hloro. U drugom ostvarenju, polarni rastvarač dioksan. U još jednom ostvarenju, temperatura je u opsegu od oko 70°C do oko 105°C. U drugom ostvarenju, vreme dovoljno za formiranje proizvoda reakcije je u opsegu od dva do otprilike šest sati. U sledećem ostvarenju, kiselina je sumporna kiselina. U drugom ostvarenju, R<10>je hloro. U još jednom ostvarenju, R<10>je bromo.
U drugom ostvarenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U drugom ostvarenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efektivnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka odabranog iz grupe, koju čine: antiinflamatorni lekovi, anti-aterosklerotski lekovi, imunosupresivni lekovi, imunomodulatorni lekovi, citostatski lekovi, inhibitori angiogeneze, inhibitori kinaze, blokatori citokina i inhibitori molekula ćelijske adhezije.
U drugom ostvarenju, obezbeđen je postupak za lečenje stanja, koji obuhvata primenjivanje subjektu kome je to neophodno, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je stanje izabrao iz grupe, koju čine: autoimuni poremećaji, hronični inflamatorni poremećaji, akutni inflamatorni poremećaji, auto-inflamatorni poremećaji, ateroskleroza, dijabetes, fibrotične bolesti, metabolički poremećaji, kancer, neoplazije, leukemije i limfomi. U drugom ostvarenju, subjekt je sisar, odabran od psa i čoveka. U drugom ostvarenju, stanje je limfom. U drugom ostvarenju, stanje je reumatoidni artritis.
C. Opšte sintetske šeme
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti primenom postupaka ilustrovanih u opštim šemama sinteze i eksperimentalnim postupcima, detaljno opisanim u nastavku. Ove opšte sintetske šeme i eksperimentalni postupci su predstavljeni u svrhu ilustracije i nisu namenjeni ograničavanju. Polazni materijali koji su korišćeni za pripremu jedinjenja ovog pronalaska su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti upotrebom rutinskih postupaka, poznatih u ovoj stručnoj oblasti.
Reprezentativni postupci za dobijanje jedinjenja pronalaska su opisani u Šemama 1 i 2. Polazni materijal supstituisanog piridina se može nabaviti ili se može pripremiti primenom postupaka poznatih u ovoj oblasti sa reprezentativnim postupkom koji je obezbeđen kao intermedijer. Šema 1 ističe sintezu potpuno razrađenih 1,4'-bipiridin-2-ona. Sinteza piridinona 1c se može postići reakcijom acetala 1a i piridina 1b u rastvaraču, kao što je dioksan. Alkilacija fenola u jedinjenju 1c sa željenim heteroarilnim supstituentom (R<3>) daje alkilovano jedinjenje 1d. Piridinon 1d može da se konvertuje u naslovljeno jedinjenje na jedan od tri načina, u zavisnosti od R<2>i X-supstituenata. Na primer, ako je R<2>metil, reakcija jedinjenja 1d sa vinil kalajnim reagensom, u prisustvu paladijumskog katalizatora, obezbeđuje metil keton 1i. Halogenacija jedinjenja 1i, korišćenjem N-hlorosukcinimida (ili N-bromosukcinimida, ukoliko se želi odgovarajući bromo) u rastvaraču kao što je izopropanol, obezbeđuje jedinjenje 1j. In situ formiranje enamina, reakcijom jedinjenja 1j sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom obezbeđuje intermedijer, koji zatim reaguje sa 2-hidroksi-2-metilpropionamidinom u rastvaraču kao što je DMF, dajući piridinon 1g. Alternativno, ukoliko X je N, jedinjenje 1d se može karboksilovati tretiranjem halida sa ugljen monoksidom u prisustvu paladijumskog katalizatora u etanolu, dajući estar 1e. Hidroliza estra u jedinjenju 1e sa litijum hidroksidom u vodi, praćena tretiranjem intermedijerne karboksilne kiseline sa CDI, a naknadno sa metoksimetilaminom i aminskom bazom kao što je diizopropiletilamin, pod Weinreb-ovim uslovima, daje jedinjenje 1h. Reakcija Weinreb-ovog amida 1h sa željenim R<2>Grinardovim reagensom u rastvaraču, kao što je THF, obezbeđuje jedinjenje 1i. Keton 1i se zatim prevodi u jedinjenje 1j, a zatim u krajnje jedinjenje 1g, kao što je prethodno navedeno. Druga opcija za postavljanje piridinskog ili pirimidinskog D-prstena je reakcija jedinjenja 1d sa željenom bornom kiselinom pod Suzuki uslovima, koristeći odgovarajući paladijumski katalizator, dajući kuplovani intermedijer, koji se zatim halogeniše upotrebom NCS ili NBS da bi se dobilo jedinjenje 1f. Dodavanjem metil magnezijum bromida jedinjenju 1f u rastvaraču, kao što je THF, dobija se naslovljeno jedinjenje 1g.
Šema 1
(dioxane je dioksan; 18-crown-6 je 18-kruna-6; halogenating agent je sredstvo za halogenovanje, prim. prev.)
Sinteza željenih jedinjenja u kojoj se benzil supstituent R<3>dodaje u poslednjem koraku, prikazana je u Šemi 2. Piridinon 2c se može dobiti reakcijom acetala 2a i piridina 2b u rastvaraču, kao što je dioksan, kao što je opisano u Šemi 1. Zaštita fenola u jedinjenju 2c sa para-metoksibenzil bromidom daje benzilovano jedinjenje 2d. Reakcija jedinjenja 2d sa vinil kalajnim reagensom, u prisustvu paladijumskog katalizatora, obezbeđuje metil keton 2e. Halogenacija jedinjenja 1e, korišćenjem N-hlorosukcinimida (ili N-bromosukcinimida, ukoliko je odgovarajući bromo potreban) u rastvaraču, kao što je izopropanol, daje jedinjenje 2f. In situ formiranje enamina, reakcijom jedinjenja 2f sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom, obezbeđuje intermedijer, koji zatim reaguje sa 2-hidroksi-2-metilpropionamidinom u rastvaraču kao što je DMF, dajući pirimidinon 2g. Uklanjanje zaštite benzil grupe, tretiranjem jedinjenja 2g sa kiselinom kao što je TFA ili HCl, daje jedinjenje 2h. Alkilacija fenola jedinjenja 2h sa željenim benzil halogenidnim supstituentom (R<3>CH2Br ili R<3>CH2Cl) daje željene piridinone 2i.
Šema 2
(dioxane je dioksan; 18-crown-6 je 18-kruna-6; halogenating agent je sredstvo za halogenovanje, prim. prev.)
D. Izrade vrsta jedinjenja
Intermedijeri
Intermedijer I: Izrada 2-hlorometil-3,5-difluoropiridina
Korak A: Izrada etil estra 3,5-difluoropiridin-2-karboksilne kiseline
U suspenziju 3,5-difluoropiridin-2-karboksilne kiseline (2.0 g, 12.6 mmol) u etanolu (5 mL), ohlađene pomoću vodenog kupatila, doda se, kap po kap, tionil hlorid (2 mL). Rastvor se greje na 60°C u toku 3h. Reakciona smeša se vrati na temperaturu sredine i ukoncentriše in vacuo kako se dobija etil estar, hidrohloridna so u vidu žutog ulja (2.5 g).
Korak B: Izrada (3,5-difluoro-piridin-2-il)-metanola
U rastvor etil estra 3,5-difluoro-piridin-2-karboksilne kiseline iz Dela A (2.5 g, 12.6 mmol) u etanolu (10 mL), ohlađenom pomoću vodenog kupatila, doda se, deo po deo, natrijum borohidrid (1.43 g, 37.8 mmol). Rastvor se meša na 0°C u toku trideset minuta i na temperaturi sredine u toku 2 h. Reakciona smeša se vrati na 0°C i, kap po kap, doda se zasićeni amonijum hlorid. Rastvarač se ukloni in vacuo i dobijeni ostatak se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa zasićenim amonijum hloridom, vodom i slanim rastvorom, i osuši preko magnezijum sulfata. Žitka masa se filtrira i ukoncentriše da bi se dobio alkohol u vidu žutog ulja (1.8 g): MS (ES) m/e 146 (M+H).
Korak C: Izrada 2-hlorometil-3,5-difluoro-piridina
U rastvor (3,5-difluoro-piridin-2-il)-metanola iz Dela B (1.8 g, 12.3 mmol) u dihlorometanu (20 mL) se dodaju tri kapi N,N-dimetilformamida i ohladi se korišćenjem ledenog vodenog kupatila. Kap po kap, doda se tionil hlorid (2 mL) i rastvor se meša na temperaturi sredine u toku jednog sata. Rastvor se ukoncentriše in vacuo da bi se dobilo hloro jedinjenje u vidu tečnosti svetlo smeđe boje (1.75 g).
Jedinjenje Br. 49, Primer A: Izrada 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
Korak A: Izrada 2'-hloro-4-hidroksi-6,5'-dimetil-[1,4']bipiridin-2-ona
U bočicu sa vrhom na zavrtanje sa gumenim pregradnim umetkom se doda 2,2-dimetil-6-(2-okso-propil)-[1,3]dioksin-4-on, pripremljen na način opisan u: Organic Letters, 11(21), 4910-49132009, (500 mg, 2.7 mmol) i 2-hloro-5-metil-piridin-4-ilamin (575 mg, 4 mmol, 1.5 eq). Smeša se rastvori u anhidrovanom 1,4-dioksanu (10 mL). Kada je sadržaj homogenizovan, bočica se smešta na mešalicu/pločni grejač prethodno podešen na 90°C. Reakcioni sud se greje na ovoj temperaturi u toku 3.5 h. Reakcioni sud se ukloni sa grejača i analizira putem HPLC, koja je pokazala da je rakcija >95% završena. Sud se ponovo stavlja na pločni grejač. U zagrejanu smešu se doda H2SO4(250 µL) i, reakciona smeša se greje u toku 1 h. Reakcioni sud se sklanja sa grejača i, posle hlađenja do temperature sredine, uklanja se dioksan propuštanjem struje vazduha preko vrha otvorenog suda kako se dobija smeđi ostatak. U sud se doda voda (~4 mL) i, smeša se meša u toku 30 min. Dobijena žuto-smeđa čvrsta masa se filtrira uz ispiranje sa još vode i dietil etra da bi se dobio željeni proizvod (531 mg, 57% na osnovu oblika sulfatne soli) u vidu žuto-smeđe čvrste materije koja je prema HPLC imala ~95% čistoću: MS (ES) m/e 250 (M+H).
Korak B: Izrada 2'-hloro-4-((4-metoksibenzil)oksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
U rastvor 2'-hloro-4-hidroksi-6,5'-dimetil-[1,4']bipiridinil-2-ona iz Dela A (6.0 g, 20.1 mmol) u N,N- dimetilformamidu (20 mL) se doda 4-metoksibenzilhlorid (2.73 mL, 20.1 mmol), kalijum karbonat (6.93 g, 50.2 mmol) i 18-kruna-6 (100 mg). Žitka masa se greje na 60°C u toku 3 h i meša se na temperaturi sredine u toku 18 h. Reakciona smeša se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom i, osuši preko magnezijum sulfata. Rastvor se ukoncentriše in vacuo kako se dobija smeđe ulje. Hromatografijom na normalnoj fazi (etil acetat/heptan) se obezbeđuje alkilovani proizvod u vidu čvrste materije svetlo žute boje (4.6 g): MS (ES) m/e 371 (M+H).
Korak C: Izrada 2'-acetil-4-((4-metoksibenzil)oksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
Rastvor 2'-hloro-4-((4-metoksibenzil)oksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona iz Dela B (4.6 g, 12.4 mmol), tributil(1-etoksivinil)kalaj (4.6 mL, 13.6 mmol) i PdCl2(PPh3)2(87 mg, 0.12 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) se ozrači korišćenjem CEM Explorer™ mikrotalasnog uređaja na 130°C tokom 2 h. Dobijeni rastvor tamne boje se filtrira kroz Celite, ispirajući sa etil acetatom. Filtrat se ukoncentriše i ostatak rastvori u tetrahidrofuranu (5 mL) i tretira se sa koncentrovanom HCl sve dok se ne završi hidroliza. Rastvor se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću hromatografije na normalnoj fazi (etil acetat/heptan) kako se dobija acetilno jedinjenje u vidu žutog ulja (3.3 g): MS (ES) m/e 379 (M+H).
Korak D: Izrada 2'-acetil-3-hloro-4-hidroksi-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
U rastvor 2'-acetil-4-((4-metoksibenzil)oksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona iz Dela C (3.3 g, 8.7 mmol) u 2-propanolu (100 mL) se doda N-hlorosukcinimid (1.27 g, 9.6 mmol) i 10 kapi dihlorosirćetne kiseline. Žitka masa se greje na 60°C tokom 3 h. Dobijena žitka masa se ukoncentriše i ostatak podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom i osuši preko magnezijum sulfata. Rastvor se ukoncentriše in vacuo. Ostatak se suspenduje u dihlorometanu i dobijena bela čvrsta materija se sakupi vakuumskom filtracijom da bi se obezbedio hlorovani proizvod sa kog je uklonjena zaštita (1.16 g): MS (ES) m/e 293 (M+H).
Korak E: Izrada 2'-acetil-3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
U rastvor 2'-acetil-3-hloro-4-hidroksi-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona iz Dela D (500 mg, 1.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) se doda 2-hlorometil-3,5-difluoro-piridin (227) mg, 1.7 mmol), kalijum karbonat (590 mg, 4.28 mmol) i 18-kruna-6 (10 mg) i reakciona smeša se meša na 60°C tokom 4 h. Posle hlađenja, rastvor se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanim rastvorom i, osuši se preko magnezijum sulfata. Rastvor se filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi materijal se prečisti pomoću hromatografije na normalnoj fazi (etil acetat/heptan) da bi se obezbedio alkilovani proizvod u vidu žute čvrste materije (397 mg): MS (ES) m/e 420 (M+H).
Korak F: Izrada 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6- dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
U rastvor 2'-acetil-3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona iz koraka E (397 mg, 0.95 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) se doda N,N-dimetilformamid dimetil acetal (0.18 mL, 1.42 mmol) i, rastvor se greje na 55°C u toku 18 h. Rastvor se ukoncentriše na polovinu volumena i, dodaju se 2-hidroksi-2-metilpropionamidin HCl (195 mg, 1.42 mmol) i kalijum karbonat (393 mg, 2.85 mmol). Žitka masa se greje na 75°C u toku 18 h. Žitka masa se vrati na temperaturu sredine i podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom i, osuši se preko magnezijum sulfata. Rastvor se ukoncentriše i prečisti pomoću hromatografije na normalnoj fazi (etil acetat/heptan) kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu čvrste materije svetlo žute boje (255 mg, 46%): MS (ES) m/e 514 (M+H).
Hiralno razdvajanje 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
Racemski 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on (250 mg, 0.49 mmol) se razdvaja korišćenjem hromatografije superkritičnih tečnosti (Thar 80, preparativna SFC, ChiralCel OD-H, 250x30mmID kolona) sa mobilnom fazom od ugljen dioksida i etanola. Postupak razdvajanja je koristio izokratski postupak od 40% etanola uz brzinu protoka od 50mL/min i vremenom ciklusa od 10 min. Optička rotacija je određena korišćenjem WZZ-2S polarimetra.
Brži izomer se eluira u 1.77 minutu dajući 115 mg atropizomera 1: [a]D<20>-60.7° (CH3OH)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H) MS (ES) m/e 514 (M+H).
Sporiji izomer se eluira u 3.68 minutu dajući 112 mg atropizomera 2: [a]D<20>+61.9° (CH3OH)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H) MS (ES) m/e 514 (M+H).
Jedinjenje Br. 65, Primer 8: Izrada 3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona.
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Jedinjenju 49, Primer A, do Koraka E, ali, alkilovanjem 3-hloro-4-hidroksi-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il) pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona sa 4-(hlorometil)-5-fluoropirimidinom umesto sa 2-(hlorometil)-3,5-difluoropiridinom dajući željeni benzil etar. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema opštem postupku Jedinjenja 49, Primer A, Korak F.
E. Postupci lečenja
Ovo otkriće dalje obezbeđuje postupke za lečenje stanja kod subjekta koji ima ili je podložan takvom stanju, putem primenjivanja subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja, kako je gore opisano. U jednom ostvarenju, lečenje je preventivan tretman. U drugom ostvarenju, lečenje je palijativan tretman. U još jednom ostvarenju, lečenje je restorativni tretman.
1. Stanja
Stanja koja se mogu lečiti prema ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničena na, autoimune poremećaje, hronične inflamatorne poremećaje, akutne inflamatorne poremećaje, auto-inflamatorne poremećaje, bol, aterosklerozu, dijabetes, fibrotične bolesti, metaboličke poremećaje, kancer, neoplaziju, leukemiju, limfom i slično.
U nekim ostvarenjima, postupci koji su ovde opisani se koriste za lečenje pacijenata sa poremećajima koji nastaju zbog disregulacije: citokina, enzima i/ili produkcije inflamatornih medijatora, stabilnosti, sekrecije, posttranslacionih obrada. Primeri citokina, koji mogu biti nepravilni uključuju interleukine 1, 2, 6, 8, 10, 12, 17, 22 i 23 zajedno sa faktorom nekroze tumora alfa i interferonima alfa, beta i gama. Primeri inflamatornih medijatora, koji mogu biti nepravilni uključuju azot oksid, prostaglandine i leukotriene. Primeri enzima obuhvataju ciklooksigenazu, sintazu azotnog oksida i matriks metaloproteazu.
U nekim ostvarenjima, postupci koji su ovde opisani se koriste za lečenje pacijenata sa nepravilnom aktivnošću p38, aktivacijom, biosintezom ili funkcijom puta.
U nekim ostvarenjima, ovde opisani postupci se koriste za lečenje pacijenta kome je to neophodno, koji pati od autoimunog poremećaja, hroničnog i/ili akutnog inflamatornog poremećaja i/ili auto-inflamatornog poremećaja. Primeri poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: kolitis, multiplu sklerozu, artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, periodične sindrome povezane sa kriopirinom, Muckle-Wells-ov sindrom, familijarni auto-inflamatorni sindrom na hladnoću, multisistemsku inflamatornu bolest sa neonatalnim početkom, periodični sindrom povezan sa TNF receptorom, akutni pankreatitis, hronični pankreatitis, ateroskleroza, inflamatorna bolest creva, Crohn-ovu bolest, ulcerativni kolitis, dijabetes melitus tip 1, dijabetes melitus tip 2, dijabetičnu retinopatiju, Still-ovu bolest, multiplu sklerozu, vaskulitis, sarkoidozu, upalu pluća, akutni respiratorni distres sindrom, vlažnu i suvu makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, autoimuni hemolizni sindrom, autoimuni hepatitis, autoimunu neuropatiju, autoimuno oštećenje jajnika, autoimuni orhitis, autoimunu trombocitopeniju, reaktivni artritis, ankilozirajući spondilitis, autoimunu bolest povezanu sa silikonskim implantom, Sjogren-ov sindrom, porodičnu mediteransku groznicu, sistemski eritemski lupus, sindormi vaskulitisa (kao što su, na primer, arteritis džinovskih ćelija, Behcet-ova bolest & Wegener-ova granulomatoza), vitiligo, sekundarne hematološke manifestacije autoimunih bolesti (kao što su, na primer, anemije), autoimunost izazvana lekovima, Hashimotov tiroiditis, hipofizitis, idiopatsku trombocitnu pupuru, autoimunost izazvana metalom, mijasteniju gravis, pemfigus, autoimunu gluvoću (uključujući, na primer, Meniere-ovu bolest), Goodpastur-ov sindrom, Graves-ovu bolest, HW-povezane autoimune sindrome i Gullain-Barre-ovu bolest. Primeri inflamatornih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na: sepsu, septički šok, endotoksički šok, toksični šok indukovan egzotoksinom, sepsu gram negativnim bakterijama, sindrom toksičnog šoka, glomerulonefritis, peritonitis, intersticijalni cistitis, psorijazu, atopijski dermatitis, upale izazvane hiperoksijom, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), vaskulitis, reakciju kalema vs. domaćin (tj., bolest kalem vs. domaćin), odbacivanje alografta (npr., akutno odbacivanje alografta i hronično odbacivanje alografta), rano odbacivanje transplatacije (npr., akutno odbacivanje alografta), reperfuzionu povredu, akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, fibromialgiju, pankreatitis, hronične infekcije, meningitis, encefalitis, miokarditis, gingivitis, post-hiruršku traumu, povredu tkiva, traumatsku povredu mozga, hepatitis, enterokolitis, sinuzitis, uveitis, očnu upalu, optički neuritis, čir na želucu, ezofagitis, peritonitis, periodontitis, dermatomiozitis, gastritis, miozitis, polimialgija, pneumonija i bronhitis, fibrotične bolesti, metaboličke poremećaje, uključujući, ali bez ograničenja, gojaznost, steroidnu rezistenciju, intoleranciju na glukozu, metabolički sindrom. U nekim ostvarenjima, ovde opisani postupci se mogu primeniti za lečenje pacijenta kome je to neophodno i koji pati od neoplazije. Primeri ovih stanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na: angiogenezu, multipli mijelom, leukemiju, B ćelijski limfom, T ćelijski limfom, tumore mastocita, limfom, Hodgkin-ovu bolest, kancer kostiju, usta/farinksa, jednjaka, grkljana, želuca, creva, kolona, rektuma, pluća, jetre, pankreasa, nerava, mozga, glave i vrata, grla, jajnika, materice, prostate, testisa, mokraćne bešike, bubrega, dojki, ne-mikrocelularni karcinom pluća, melanom, kancer kože, teratom, rabdomiosarkom, gliom, metastatske i koštane poremećaje. U nekim ostvarenjima, bolest povezana sa disregulacijom p38 uključuje kardiovaskularne i cerbrovaskularne bolesti, uključujući ali neograničavajući se na: aterosklerozu, restenozu aterosklerotične koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, vaskulopatiju srčanog alografta i moždani udar, poremećaje centralnog nervnog sistema sa upalnom ili apoptotskom komponentom, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, povredu kičmene moždine, ishemiju neurona i perifernu neuropatiju. Izraz pacijent se odnosi i na ljude i na ne-humane životinje sa gore pomenutim stanjima. Ne-humane životinje mogu biti kućni ljubimci, kao što su, ali neograničavajući se samo na, pseće i mačje vrste.
2. Subjekti
Pogodni subjekti za lečenje prema ovom pronalasku obuhvataju subjekte sisare. Sisari prema ovom pronalasku obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni na, čoveka, pse, mačke, goveda, koze, konje, ovce, svinje, glodare, lagomorfe, primate i slično i, obuhvataju i sisare in utero. Subjekti mogu biti oba pola i u bilo kojoj fazi razvoja.
3. Primenjivanje i doziranje
Jedinjenja ovog pronalaska se generalno primenjuju u terapeutski efikasnoj količini.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primeniti na bilo koji pogodan način u obliku farmaceutske kompozicije prilagođene takvom načinu i u dozi efikasnoj za predviđeni tretman. Efikasna doza je tipično u opsegu od otprilike 0.001 do otprilike 100 mg po kg telesne težine dnevno, poželjno oko 0.01 do oko 30 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim dozama. U zavisnosti od starosti, vrsta i stanja koje se leči, nivoi doziranja ispod donje granice ovog opsega mogu biti pogodni. U drugim slučajevima, mogu da se koriste i veće doze bez štetnih neželjenih efekata. Veće doze se takođe mogu podeliti u nekoliko manjih doza, za primenu tokom dana.
F. Farmaceutske kompozicije
Za lečenje gore navedenih stanja, ovde opisana jedinjenja se mogu primenjivati na sledeći način:
Oralna administracija
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati oralno, što obuhvata gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili se apsorbuje u krvotok direktno iz usta (npr., bukalna ili sublingvalna primena).
Pogodne kompozicije za oralno primenjivanje obuhvataju čvrste formulacije kao što su tablete, pastile i kapsule, koje mogu sadržavati tečnosti, gelove ili praškove.
Kompozicije za oralno primenjivanje mogu biti formulisane tako da imaju trenutno ili modifikovano oslobađanje, uključujući odloženo ili produženo oslobađanje, eventualno sa enteričnim omotačem.
Tečne formulacije mogu uključivati rastvore, sirupe i suspenzije, koje se mogu primeniti u mekim ili tvrdim kapsulama. Takve formulacije mogu uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, celulozu ili ulje. Formulacija takođe može uključivati jedan ili više emulgatora i/ili suspendujućih sredstava.
U tabletnom doznom obliku, količina prisutnog leka može biti od otprilike 0.05% do otprilike 95% težine, tipičnije od otprilike 2% do otprilike 50% težine oblika doziranja. Pored toga, tablete mogu da sadrže sredstvo za raspadanje, koje sadrži od otprilike 0.5% do otprilike 35% masenih, tipičnije od otprilike 2% do otprilike 25% oblika doziranja. Primeri sredstava za raspadanje uključuju metil celulozu, natrijum ili kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmelozu natrijum, polivinilpirolidon, hidroksipropil celulozu, skrob i slično.
Pogodni lubrikansi, za upotrebu u tableti, mogu biti u količinama od otprilike 0.1% do oko 5% masenih i uključuju kalcijum, cink ili magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat i slično.
Pogodna sredstva za vezivanje, za upotrebu u tableti, uključuju želatin, polietilen glikol, šećere, gume, skrob, hidroksipropil celulozu i slično. Pogodni diluensi, za upotrebu u tableti, uključuju manitol, ksilitol, laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol i skrob.
Pogodna površinski aktivni agensi i sredstva za klizanje, za upotrebu u tableti, mogu biti prisutni u količini od oko 0.1% do oko 3% masenih i uključuju polisorbat 80, natrijum dodecil sulfat, talk i silicijum dioksid.
Parenteralno primenjivanje
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati direktno u krvotok, mišić, ili unutrašnje organe. Pogodna sredstva za parenteralno primenjivanje obuhvataju intravensko, intramuskularno, subkutano, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intrakranijalno i slično. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektore (uključujući injektore sa iglom i bez igle) kao i postupke infuzije.
Kompozicije za parenteralnu primenu mogu se formulisati da imaju trenutno ili modifikovano oslobađanje, uključujući odloženo ili produženo oslobađanje.
Većina parenteralnih formulacija su vodeni rastvori koji sadrže ekscipijense, uključujući soli, puferujuća sredstva i ugljene hidrate.
Parenteralne formulacije mogu takođe da se pripreme u dehidriranom obliku (npr., liofilizacijom) ili kao sterilni ne-vodeni rastvori. Ove formulacije se mogu koristiti sa pogodnim vehikulumom, kao što je sterilna voda. Sredstva za povećanje rastvorljivosti se takođe mogu koristiti u izradi parenteralnih rastvora.
Površinsko primenjivanje
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati površinski na koži ili transdermalno. Formulacije za ovakvo površinsko primenjivanje mogu uključivati losione, rastvore, kremove, gelove, hidrogelove, masti, pene, implante, flastere i slično. Farmaceutski prihvatljivi nosači za površinsko primenjivanje formulacija mogu uključivati vodu, alkohol, mineralno ulje, glicerin, polietilen glikol i slično. Površinsko primenjivanje se takođe može vršiti elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom i slično.
Kompozicije za površinsko primenjivanje se mogu formulisati tako da imaju trenutno ili modifikovano oslobađanje, uključujući odloženo ili produženo oslobađanje.
Kombinacije i kombinovana terapija
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primeniti, sama ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, za lečenje stanja kao što su ona, prethodno opisana. Jedinjenje(a) ovog pronalaska i drugo(a) farmaceutski aktivno(a) jedinjenje(a) mogu se primenjivati istovremeno (ili u istom obliku doziranja ili u odvojenim oblicima doziranja) ili uzastopno. Prema tome, u jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obuhvata postupke za lečenje stanja putem primenjivanja subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja ovog pronalaska i jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
U drugom ostvarenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska, jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U drugom ostvarenju, jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja odabrano je grupe koja se sastoji od: antiinflamatorni lekovi, anti-aterosklerotski lekovi, imunosupresivni lekovi, imunomodulatorni lekovi, citostatski lekovi, anti-proliferativni agensi, inhibitori angiogeneze, inhibitori kinaze, blokatori citokina i inhibitori molekula ćelijske adhezije.
Ovde opisane kompozicije p38 inhibitora se takođe opciono koriste u kombinaciji sa drugim terapeutskim reagensima, koji se biraju zbog njihove terapeutske vrednosti za stanje koje treba lečiti. Generalno, ovde opisane kompozicije i, u ostvarenjima gde se primenjuje kombinovana terapija, druga sredstva ne moraju da se primene putem iste farmaceutske kompozicije, i, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, opciono se primenjuju na različite načine. Početna primena se generalno vrši prema utvrđenim protokolima, a zatim se na osnovu zapaženih efekata, doze, načina primenjivanja i vremena primenjivanja, naknadno menjaju. U određenim slučajevima, prikladno je davati kompoziciju p38 inhibitora, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. Samo primera radi, ako je jedan od neželjenih efekata koji pacijent iskusi po primanju kompozicije p38 inhibitora kako je ovde opisana osip, onda je prikladno primeniti anti-histaminsko sredstvo u kombinaciji sa početnim terapeutskim agensom. Ili, samo kao primer, terapeutska efikasnost p38 inhibitora se uvećava primenom drugog terapeutskog agensa (koji takođe uključuje terapeutski režim) koji takođe ima terapeutsku korist. U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se leči, ukupna korist koju pacijent doživljava je ili jednostavno dodatak dva terapeutska sredstva ili pacijent doživljava sinergijsku korist.
Terapeutski efikasne doze variraju kada se lekovi primenjuju u kombinovanim tretmanima. Postupci za eksperimentalno utvrđivanje terapeutski efikasnih doza lekova i drugih agenasa za upotrebu u režimima kombinovanog lečenja su dokumentovane metodologije. Kombinovani tretman dalje uključuje periodične tretmane koji započinju i prestaju u različito vreme da bi se pomoglo kliničkom lečenju pacijenta. U svakom slučaju, višestruka terapeutska sredstva (od kojih je jedan p38 inhibitor, kako je ovde opisano) se primenjuju bilo kojim redosledom, ili čak istovremeno. Ukoliko istovremeno, višestruka terapeutska sredstva se opciono obezbeđuju u jednom, objedinjenom obliku ili u više oblika (samo kao primer, ili kao jedna pilula ili kao dve odvojene pilule).
U nekim ostvarenjima, jedno terapeutsko sredstvo se daje u više doza, ili se oba daju u više doza. Ako nije istovremeno, vreme između višestrukih doza eventualno varira od više od nepune nedelje do manje od dvanaest nedelja.
Pored toga, kombinovani postupci, kompozicije i formulacije ne smeju biti ograničeni na upotrebu samo dva agensa, takođe je predviđena upotreba više terapijskih kombinacija. Podrazumeva se da je režim doziranja za lečenje, prevenciju ili poboljšanje stanja zbog kojih se traži olakšanje, opciono modifikovan u skladu sa raznim faktorima. Ovi faktori obuhvataju poremećaj od kog subjekt pati, kao i starost, težinu, pol, ishranu i, medicinsko stanje subjekta. Prema tome, režim doziranja koji se stvarno koristi varira u velikoj meri, u nekim ostvarenjima i, stoga odstupa od režima doziranja koji su ovde predstavljeni.
Farmaceutska sredstva koja čine ovde opisanu kombinovanu terapiju opciono su kombinovani oblik doziranja ili su u odvojenim oblicima doziranja namenjeni suštinski istovremenoj primeni. Farmaceutska sredstva koja čine kombinovanu terapiju se opciono, takođe primenjuju uzastopno, pri čemu se bilo koje sredstvo primenjuje po režimu koji zahteva primenu u dva koraka. Režim davanja u dva koraka opciono zahteva uzastopno primenjivanje aktivnih sredstava ili razdvojeno primenjivanje odvojenih aktivnih agenasa. Vremenski period između višestrukih koraka primene se kreće od nekoliko minuta do nekoliko časova, u zavisnosti od svojstava svakog farmaceutskog agensa, kao što su potencija, rastvorljivost, bioraspoloživost, poluživot u plazmi i kinetički profil farmaceutskog sredstva. Cirkadialna varijacija koncentracije ciljnog molekula se eventualno koristi za određivanje optimalnog doznog intervala.
U drugom ostvarenju, p38 inhibitor se eventualno koristi u kombinaciji sa postupcima koji obezbeđuju dodatnu ili sinergističku korist za pacijenta. p38 inhibitor i dodatna(e) terapija(e) opciono se primenjuju pre, tokom ili posle pojave bolesti ili stanja, i, vreme primene kompozicije koja sadrži p38 inhibitor varira u nekim ostvarenjima. Tako, na primer, p38 inhibitor se koristi kao profilaktičko sredstvo i primenjuje se kontinuirano subjektima koji imaju sklonost ka razvijanju stanja ili bolesti, a u cilju sprečavanja pojave bolesti ili stanja. p38 inhibitor i kompozicije se opciono primenjuju subjektu tokom ili što je moguće pre nakon pojave simptoma. Iako su ostvarenja ovog pronalaska ovde prikazana i opisana, stručnim licima iz ove oblasti će biti jasno da su takva ostvarenja obezbeđena samo kao primeri. Brojne varijacije, promene i zamene će se sada desiti stručnjacima bez odstupanja od pronalaska. Treba razumeti da se u nekim realizacijama pronalaska koriste razne alternative ovde prikazanim realizacijama u praktikovanju pronalaska.
p38 inhibitor se može upotrebiti u kombinaciji sa lekovima iz sledećih klasa: NSAIDs, imunosupresivni lekovi, imunomodulatorni lekovi, citostatski lekovi, antiproliferativni agensi, inhibitori angiogeneze, biološka sredstva, steroidi, analozi vitamina D3, retinoidi, drugi inhibitori kinaze, blokatori citokina, kortikosteroidi i inhibitori molekula ćelijske adhezije. Tamo gde subjekt pati od ili je u riziku da boluje od ateroskleroze ili stanja koje je povezano sa aterosklerozom, ovde opisana kompozicija p38 inhibitora se opciono koristi zajedno sa jednim ili više sredstava ili postupaka za lečenje ateroskleroze ili stanja koje je povezano sa aterosklerozom u bilo kojoj kombinaciji. Primeri terapeutskih agenasa/tretmana za lečenje ateroskleroze ili stanja koje je povezano sa aterosklerozom uključuju, ali nisu ograničeni na bilo šta od sledećeg: torcetrapib, aspirin, niacin, inhibitori HMG CoA reduktaze (npr., atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin), kolesevelam, holestiramin, kolestipol, gemfibrozil, probukol i klofibrat.)
Kada je subjekt pati od ili je u riziku da boluje od inflamatornog stanja, ovde opisana kompozicija p38 inhibitora se opciono koristi zajedno sa jednim ili više agenasa ili postupaka za lečenje inflamatornog stanja u bilo kojoj kombinaciji. Primeri terapeutskih agenasa/tretmana za lečenje autoimunog i/ili inflamatornog stanja uključuju, ali nisu ograničeni na bilo šta od sledećeg: kortikosteroidi, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID) (npr. ibuprofen, naproksen, acetaminofen, aspirin, fenoprofen (NALFON), flurbiprofen (ANSAID), ketoprofen, oksaprozin (DAYPRO), diklofenak natrijum (VOLTAREN), diklofenak kalijum (CATAFLAM), etodolak (LODINE), indometacin (INDOCIN), ketorolak (TORADOL), sulindak (CLINORIL), tolmetin (TOLECTIN), meklofenamat (MECLOMEN), mefenaminska kiselina (PONSTEL), nabumeton (RELAFEN), piroksikam (FELDENE), COX-2 inhibitori (npr., celekoksib (CELEBREX)), imunosupresivi (npr., metotreksat (RHEUMATREX), leflunomid (ARAVA), azatioprin (IMURAN), ciklosporin (NEORAL, SANDIMMUNE), takrolimus i ciklofosfamid (CYTOXAN), blokatori CD20 (RITUXIMAB), blokatori tumor nekrozis faktora (TNF) (npr., etanercept (ENBREL), infliksimab (REMICADE) i adalimumab (HUMIRA), abatacept (CTLA4-Ig) i antagonisti interleukin-1 receptora (npr. anakinra (KINERET)), inhibitori interleukina 6 (npr., ACTEMRA), inhibitori interleukina 17 (npr., AIN457), inhibitori Janus kinaze (npr., TASOCITINIB), inhibitori Syk (npr. R788), hlorohin i njegovi derivati.
Za upotrebu kod neoplastičnih bolesti i kancera, p38 inhibitor se optimalno koristi zajedno sa jednom ili više sledećih klasa lekova gde je anti-kancerski agens: inhibitor EGFR kinaze, MEK inhibitor, VEGFR inhibitor, anti-VEGFR2 antitelo, KDR antitelo, AKT inhibitor, PDK-1 inhibitor, PI3K inhibitor, inhibitor c-kit/Kdr tirozin kinaze, inhibitor Bcr-Abl tirozin kinaze, VEGFR2 inhibitor, PDGFR-beta inhibitor, KIT inhibitor, inhibitor Flt3 tirozin kinaze, inhibitor familije PDGF receptora, inhibitor Flt3 tirozin kinaze, inhibitor familije receptora RET tirozin kinaze, antagonist VEGF-3 receptora, inhibitor familije Raf protein kinaze, inhibitor angiogeneze, Erb2 inhibitor, mTOR inhibitor, IGF-1R antitelo, NFkB inhibitor, inhibitor proteozoma, hemoterapijsko sredstvo, ili sredstvo redukcije glukoze.
Biološka ispitivanja
Lista skraćenica u Biološkim ispitivanjima
p38 klasa mitogenom-aktiviranih protein kinaza koje reaguju na stresne stimuluse
MAP mitogenom aktivirana protein kinaza
MK2 poznat i kao MAPKAPK2. Odnosi se na MAP kinazom-aktiviranu protein kinazu 2
PRAK p38 regulisana/aktivirana kinaza
GST glutation S-transferaza
Hsp27 protein toplotnog šoka 27
BSA goveđi serumski albumin
DTT ditiotreitol
ATP adenozin trifosfat
IC50 količina leka koja je neophodna da se proces inhibira na pola EC50 koncentracija leka koja indukuje odgovor na pola puta između osnovne i maksimalne vrednosti nakon određenog vremena izlaganja
TNF tumor nekrozis faktor
IL interleukin
JNK c-Jun N-terminalna kinaza
RPMI medijum Roswell Park Memorial Instituta. Medium za kulturu ćelija i tkiva.
HWB humana puna krv
DMEM Dulbeccov modifikovani Eagle-ov medijum. Ćelijska kultura obogaćena vitaminima i hranljivim sastojcima.
FBS fetalni goveđi serum
RASF sinovijalni fibroblasti reumatoidnog artritisa
Primer C: inhibitorna moć p38 i selektivnost supstrata p38/MK2: U ovoj studiji procenjena je snaga jedinjenja pronalaska u inhibiranju p38 puta. p38 aktivira MK2 i PRAK putem fosforilacije, koji oba zatim stupaju u interakciju sa Hsp27, što dovodi do povećane upale i smanjene sposobnosti prevazilaženja šoka. Studija je izmerila količinu jedinjenja iz pronalaska neophodnu da inhibira aktivaciju MK2 i PRAK za polovinu. Ovo je merenje efikasnosti jedinjenja iz pronalaska u smanjenju inflamatornog odgovora, što pomaže u lečenju mnogih bolesti, uključujući autoimuna stanja, limfom i reumatoidni artritis. Novi mehanizam selektivne inhibicije MK2 supstrata jedinjenja je procenjen u enzimskim testovima, upoređujući moć inhibitora u blokiranju p38/MK2 prema p38/PRAK indukovanoj fosforilaciji peptidnog supstrata izvedenog iz HSP-27. Sposobnost jedinjenja da inhibiraju aktivirani fosfo-p38a procenjena je upotrebom p38a/MK2 i p38a/PRAK formata kaskadnog testa. Kinazna aktivnost p38a je određena njegovom sposobnošću da fosforiliše GST-MK2 ili GST-PRAK. Aktivacija MK2 ili PRAK putem p38a kvantitativno je određena merenjem fosforilacije fluorescentno obeleženog, MK2/PRAK specifičnog peptidnog supstrata, Hsp27 peptida (FITC-KKKALSRQLSVAA). Fosforilacija Hsp27 peptida se kvantitativno određuje upotrebom IMAP tehnologije (Molecular Devices, Sunnyvale CA). Reakcije kinaze se izvode na ploči sa 384 pozicije (Greiner, 781280) u 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 0.01% BSA, 1 mM DTT, i 2% DMSO. Koncentracija inhibitora varira između 0.02-30,000 nM, dok se Hsp27 peptidni supstrat i MgATP održavaju konstantnim na 1 µM odnosno, 10 µM. Aktivirani p38a se dodaje do krajnje koncentracije od 30 pM za reakcije sa nefosforilisanim 1 nM GST-MK2 u kaskadnoj reakciji. Za p38a/PRAK kaskadu, neaktivirani GST-PRAK se održava konstantnim na 10 nM, dok se p38a dodaje do konačne koncentracije od 200 pM. Reakcije kinaze se inkubiraju na sobnoj temperaturi i ugase nakon 120 minuta dodavanjem rastvora za vezivanje IMAP. Pod ovim uslovima, približno 20% supstrata Hsp27 peptida je fosforilisano. Reakcije se iniciraju dodatkom aktiviranog p38a osim u eksperimentima preinkubacije, gde se reakcije iniciraju dodatkom Hsp27 peptida i MgATP. Preinkubacija p38a sa inhibitorom ili p38a sa neaktiviranim GST-MK2 ili neaktiviranim GST-PRAK i inhibitorom se izvode pri dvostrukim konačnim test koncentracijama na sobnoj temperaturi, 240 minuta pre dodavanja ATP i Hsp27 peptida za iniciranje katalize. Inhibitorna snaga jedinjenja prema p38a se kvantitativno određuje iz doznog odgovora IC50 vrednosti ili Ki vrednosti iz p38a/MK2 kaskadnih testova dok se selektivnost prema supstratu izračunava kao odnos p38a/PRAK:p38a/MK2 IC50 vrednosti. Očekuje se da će vrste jedinjenja Formule (I), koje su ovde prethodno opisane, a procenjena u ovom testu, obezbediti terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su autoimune bolesti i limfom.
Jedinjenja su testirana prema prethodno opisanom testu, dajući IC50 vrednosti, opisane u nastavku:
Primer D: Regulacija citokina u humanim monocitima: Pokazalo se da je p38 put kritičan za biosintezu brojnih proinflamatornih citokina, uključujući TNFa, IL-1b i IL-6. Zbog toga, inhibicija p38 MAPK puta će smanjiti inflamatorni odgovor smanjenjem biosinteze proinflamatornih citokina. Ova studija pokazuje količinu jedinjenja iz pronalaska neophodnu za inhibiranje biosinteze TNFa, IL-6 i IL-1b (proinflamatornih citokina) za polovinu. Ovo je odraz efikasnosti jedinjenja pronalaska u smanjenju upale, efektu koji pomaže u lečenju mnogih bolesti, uključujući autoimuna stanja, limfom, i reumatoidni artritis. Procena potencije i efikasnosti inhibitora p38 da blokiraju proizvodnju citokina vrši se pomoću humane ćelijske linije U937. Humana pre-monocitna ćelijska linija U937 je dobijena iz: American Type Culture Collection (Rockville, MD). Ove ćelije se diferenciraju u monocitno/makrofagni fenotip kako je opisano u: Burnette (Burnette et al, (2009). SD0006: a potent, selective and orally available inhibitor of p38 kinase, Pharmacology 84(1):42-60). Diferencirane U937 ćelije se seju u ploče za kulturu tkiva sa 96 pozicija (200,000 ćelija/poziciji) u kompletnom medijumu. Posle 24 časa, ćelije se prethodno obrađuju 60 minuta u prisustvu ili odsustvu jedinjenja, a zatim stimulišu sa LPS (0.1 µg/mL) tokom 4 sata. Zatim se sakupljaju medijum kulture za određivanje nivoa TNFa, IL-6 ili IL-1b pomoću ELISA testa. Koncentracije citokina se ekstrapoliraju iz standardnih krivih rekombinantnog proteina pomoću logističkog modela sa četiri parametra i rešavanja za IC50posle ponavljanja do najboljeg uklapanja najmanjih kvadrata. Očekuje se da će ovde prethodno opisane vrste jedinjenja Formule (I), koje su procenjene u ovom testu, obezbediti terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su limfom ili inflamacija.
Jedinjenja su testirana prema prethodno opisanom testu, dajući IC50 vrednosti, opisane u nastavku:
Primer E: Analiza fosfoproteina u humanim monocitima: Ova studija pokazuje efektivnost i selektivnost jedinjenja pronalaska u inhibiranju JNK puta. JNK put dovodi do povećane upale jačanjem proizvodnje inflamatornih citokina. Inhibicija ovog puta će dovesti do manjeg zapaljenja i stoga će lečiti mnoge bolesti, uključujući autoimuna stanja, limfom i reumatoidni artritis. Klasični inhibitori p38 blokiraju fosforilaciju nishodnih supstrata p38 uzdižući aktivnost paralelnih puteva, kao što je JNK. Procena uticaja različitih klasa p38 inhibitora na regulaciju puta p38 i JNK vrši se primenom fosfo-HSP27 i fosfor-JNK za dva puta, respektivno. Procena potencije i efikasnosti inhibitora p38 da utiču na nivoe fosfoproteina je izvedeno korišćenjem humane U937 ćelijske linije. Humana pre-monocitna ćelijska linija U937 je dobijena iz: American Type Culture Collection (Rockville, MD). Ove ćelije se diferenciraju u monocitno/makrofagni fenotip kako je opisano u: Burnette (Burnette et al, (2009). SD0006: a potent, selective and orally available inhibitor of p38 kinase, Pharmacology 84(1):42-60). Suspenzione ćelije (otprilike 0.5 miliona po mililitru u T75 cm<2>bocama za kulturu tkiva) uzgajaju se u RPMI koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) plus antibiotike. Prvog dana, u bocu za kulturu dodaje se forbol 12-miristat 13-acetat (PMA, 20ng/ml) i ćelije se inkubiraju preko noći na 37°C/5%CO2. Ćelije se isperu drugog dana centrifugiranjem i resuspendovanjem u svežem medijumu bez PMA. Adherirane ćelije se sakupe trećeg dana struganjem, centrifugiranjem i resuspendovanjem u svežem medijumu sa gustinom od 1 milion po mililitru. PMA-diferencirane U937 ćelije se zatim raspodele u svaku poziciju ploče za kulturu tkiva sa ravnim dnom sa 96 pozicija (100ml/poziciji) i, omogućava se 100,000 ćelija/poziciji da se oporavi, inkubirane, preko noći. Na dan ispitivanja, doda se svež medijum (50ml/poziciji) na ploče, a zatim se dodaje jedinjenje (25ml/poziciji, odgovor koncentracije) tokom 1 sata. Ćelije su stimulisane LPS (100ng/ml) u krajnjoj zapremini testa od 100ml. Posle 30 minuta, dodaje se kompletni pufer za liziranje (50ml/poziciji MSD Tris pufer za liziranje, dopunjen inhibitorima proteaze i inhibitorima fosfataze) i ploča se postavlja na šejker na 4°C tokom 30 minuta pre nego što se čuva zamrznuta na -20°C. Ćelijski lizat (25ml/poziciji) se odmrzava i prenosi sa probne ploče na ploče za detekciju Meso Scale za određivanje fosfo-Hsp27/ukupnog Hsp27 ili fosfo-JNK/ukupnog JNK.
Jedinjenja su testirana prema prethodno opisanom testu, dajući IC50 i EC50 vrednosti, opisane u nastavku:
Primer F: Proizvodnja citokina iz humane pune krvi indukovana endotoksinom: Humana puna krv (HWB 25-45ml) se sakupi od donora koji nisu uzimali NSAID, u vakutajnerske epruvete za sakupljanje, koje sadrže natrijum heparin (10ml, 158 USP jedinica), spojene i lagano ljuljane pre distribucije u svaku poziciju ploče za kulturu tkiva sa okruglim dnom sa 96 pozicija (180ml/poziciji). Dodaju se jedinjenja (10ml/poziciji, odgovor koncentracije) i mešaju se lagano 15-20 sekundi pomoću jednokratnog uređaja od 96 polipropilenskih iglica pre nego što se ploče inkubiraju na 37°C/5%CO2u toku 1 sata. HWB se stimuliše sa LPS (100ng/ml) u krajnjoj zapremini testa od 200ml. Posle 3 sata, ploče se centrifugiraju pri 240xg tokom 5 minuta da bi se sedimentirale crvene krvne ćelije. Plazma se pažljivo prenese u drugu ploču sa okruglim dnom sa 96 pozicija i razblaži 2-puta sa test medijumom (DMEM koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) plus antibiotike). Na kraju, razblažena plazma (25ml/poziciji) se prenosi na ploče za detekciju Meso Scale za određivanje IL-1, IL-6 ili TNFa.
Primer G: Određivanje IL-1-indukovane proizvodnje IL-6 u A549 ćelijama: Adherentne A549 ćelije (otprilike 5 miliona po T75 cm<2>boci za kulturu tkiva) uzgajaju se u F-12K medijumu koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) plus antibiotike. Ćelije se tripsinizuju, isperu i resuspenduju na 0.3 miliona po mililitru. A549 ćelije se onda distribuiraju u svaku poziciju ploče za kulturu tkiva sa ravnim dnom sa 96 pozicija (100ml/poziciji) i, omogućava se 30,000 ćelija/poziciji da se oporavi, inkubirane, preko noći. Na dan ispitivanja, doda se svež medijum (50ml/poziciji) na ploče, a zatim se dodaje jedinjenje (25ml/poziciji, odgovor koncentracije) tokom 1 sata. Ćelije su stimulisane LPS (100ng/ml) u krajnjoj zapremini testa od 100ml. Posle 3 sata, kultivisani medijum (25ml/poziciji) se prenese sa probne ploče na Meso Scale prilagođenu obloženu detekcionu ploču za određivanje nivoa IL-6. Detekciona ploča se inkubira na 4°C preko noći, zatim se doda sulfat-označeni koktel antitela (25ml/poziciji) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, uz intenzivno mućkanje. Doda se pufer za očitavanje (150ml/poziciji, MSD 4x pufer za očitavanje razblažen 4-struko sa dH2O) i, ploča se očitava pomoću Meso Scale Sector Imager 6000. Nakon električne stimulacije detekcione ploče, ko-reaktanti u puferu za očitavanje pojačavaju elektrohemijsku reakciju koja rezultira oslobađanjem energije u vidu svetlosti. Ovaj signal snima interna CCD kamera i kvantifikuje. Vijabilnost A549 ćelija se određuje korišćenjem MTT testa. Posle 3 sata inkubacije ćelija sa LPS i sakupljanja kultivisanog medijuma, test ploče se okreću i lagano tapkaju da bi se uklonila preostala tečnost. Dodaje se MTT (1mg/ml rastvor, pripremljen u test medijumu) (100ml/poziciji) i, ploče se vrate u inkubator na 37°C/5% CO2tokom 3 sata. Ploče se ponovo okreću da bi se uklonila sva tečnost i ostavljaju da se osuše preko noći. Izopropanol (100ml/poziciji) se dodaje da bi se solubilizovali nastali formazanski kristali i, ploča je očitana na 570nm/650nm pomoću spektrofotometra Molecular Devices SpectraMax.
Primer H: IL-1b indukovana proizvodnja prostaglandina u sinovijalnim fibroblastima reumatoidnog artritisa (RASF): Sinovijalni fibroblasti reumatoidnog artritisa (RASF) izvedeni su iz upale sinovijuma ženskog pacijenta sa RA, koja je podvrgnuta totalnoj zameni kolena. Sinovijalno tkivo se odvaja od susedne hrskavice i raspršuje u pojedinačne ćelije kolagenazom. Ćelije se proširuju i polažu u banku. RASF ćelije se dalje uzgajaju kako je opisao Burnette supra. RASF ćelije su posejane na ploče za kulturu tkiva sa 96 pozicija (5x10<4>ćelija/pozicija) u kompletnom medijumu za rast. Posle 24 časa, medijum se zamenjuje svežim medijumom za rast koji sadrži 1% FBS. Ćelije su tretirane serijskim koncentracijama (30,000-0.01 nM) jedinjenja ili dimetil-sulfoksida (DMSO) kontrole vehikuluma tokom 1 sata, a zatim stimulisane sa Ing/mL IL-1b (R&D Systems, Minneapolis, MN) u toku 18-20 sati na 37°C i, sakupi se kondicionirani medijum. Nivoi PGE2u kultivisanom medijumu se kvantitativno određuju pomoću ELISA (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI). Očekuje se da ovde prethodno opisane vrste jedinjenja Formule (I), koje su procenjene u ovom testu, obezbeđuju terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su limfom ili reumatoidni artritis.
Primer J: Selektivnost supstrata u HUVEC ćelijama: Kada je jedinjenje identifikovano u koraku biohemijske karakterzacije sa selektivnom inhibicijom p38/MK2, ono se onda ispituje u testu baziranom na ćelijama da bi se potvrdila prevodivost enzima u ćelije. Ovi testovi koriste ljudske endotelne ćelije pupčane vene (HUVEC) da bi pokazali inhibiciju fosforilacije Hsp27 (biomarker aktivacije p38/MK2) istovremeno štedeći proizvodnju tkivnog faktora (TF), koji je povezan sa drugim nishodnim p38 supstratom, MSK. U formatu sa 96 pozicija, adherentni HUVEC (u 5 propuštanja ili manje) se tretira u toku 1 sata sa serijski razblaženim jedinjenjima, uključujući ne-selektivni p38 inhibitor kao referencu ili vehikulumom za kontrole. Za fosforilaciju Hsp27, ćelije se zatim stimulišu sa 500 pg/mL IL-1b tokom 0.5 sati, medijum se uklanja, ćelije liziraju i fosfo-Hsp27 u lizatu se kvantifikuju pomoću enzimski vezanog imunosorbent testa (ELISA)(Life Technologies, Carlsbad, CA). Postupak za oslobađanje TF je slična testu na bazi ELISA (American Diagnostica, Stanford, CT), osim što se IL-1b stimulacija nastavlja 5 sati. Odnos TF inhibicije IC50:HSP27 inhibicije fosforilacije IC50 je definisan kao indeks selektivnosti supstrata u ovim ćelijama. Očekuje se da ovde prethodno opisane vrste jedinjenja Formule (I), koje su procenjene u ovom testu, obezbeđuju terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su limfom ili auto-inflamatorne bolesti.
Primer K: Regulacija rasta B ćelija pasa: pokazano je da p38 inhibitori jedinstveno inhibiraju proliferaciju i preživljavanje B ćelija pasa. Ovaj selektivni efekat na B ćelije pasa može se iskoristiti u terapijskom lečenju limfoma B ćelija pasa, fatalne bolesti koja pogađa >40,000 kućnih ljubimaca u Sjedinjenim Državama. Kvantitativno određivanje uticaja p38 inhibitora na rast B ćelija je ćelijski indikator efikasnosti u B ćelijskom limfomu. Očekuje se da ovde prethodno opisane vrste jedinjenja Formule (I), koje su procenjene u ovom testu, obezbeđuju terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što je limfom. Ovi testovi koriste slezine pasa rase bigl, dobijene prema protokolima odobrenim od ”Saint Louis University Animal Care and Use Committee” u saradnji sa ”Seventh Wave Laboratories”. Leukociti se izoluju iz splenocita centrifugiranjem kroz Histopaque 1077. Da bi se procenio efekat na proliferaciju, leukociti se zatim uzgajaju 48 sati na pločama sa 96 pozicija, u prisustvu vehikuluma ili jedinjenja za ispitivanje. Ćelije se stimulišu sa LPS za TLR4 stimulaciju, Staphylococcus aureus B ćelijskim mitogenom, ili konkanavalin-A T ćelijskim mitogenom, a zatim se proliferacija kvantitativno određuje sa BRDU inkorporacijom u ELISA testu (Roche, Mannheim, Germany). Za eksperimente apoptoze, postavljaju se leukociti u polipropilenske ploče sa U dnom od 96 pozicija i tretiraju se sa p38 MAPK inhibitorima ili staurosporinom (kao pozitivna kontrola) do 24 časa, u odsustvu ili prisustvu aktinomicina D ili cikloheksimida (ukoliko je neophodno povećati stopu apoptoze). Apoptoza se određuje korišćenjem Caspase-Glo 3/7 luminescentnog testa (Promega, Madison, WI). U oba testa, vrednosti nastale posle inkubacije sa rastućim koncentracijama inhibitora se upoređuju sa negativnom kontrolom bez inhibitora.
Primer L: LPS indukovana proizvodnja TNFa kod pacova: Pacovi gladuju osamnaest časova pre oralnog doziranja i omogućen im je slobodan pristup vodi tokom eksperimenta. Svaka tretirana grupa sastoji se od pet životinja. Jedinjenja se pripremaju u vidu suspenzije u vehikulumu koji se sastoji od 0.5% metilceluloze, (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 0.025% Tween 20 (Sigma Aldrich). Jedinjenje ili vehikulum su primenjeni oralnim davanjem u zapremini od 1 mL. Po eksperimentu se koriste dve grupe vehikuluma za kontrolu varijabilnosti unutar eksperimenta. LPS (E. coli serotip 0111:B4, Sigma Aldrich) se primenjuje četiri časa posle intravenske injekcije jedinjenja u dozi od 1 mg/kg u 0.5 mL sterilnog fiziološkog rastvora (Baxter Healthcare, Deerfield, IL). Krv se sakuplja u epruvetama za odvajanje seruma kroz srčanu punkciju, devedeset minuta posle LPS injekcije, što je vremenska tačka koja odgovara maksimalnoj proizvodnji TNFa i IL-1b. Nakon zgrušavanja, serum se povlači i čuva na -20°C, a nivoi IL-1b i TNFa se kvantitativno određuju ELISA testom (Burnette supra). Očekuje se da će ovde prethodno opisane vrste jedinjenja Formule (I), koje su procenjene u ovom testu, obezbediti terapeutsku korist u lečenju bolesti posredovanih p38 kinazom, kao što su limfom ili inflamacija.
U predstavljanju elemenata ovog pronalaska ili primera ostvarenja pronalaska, članovi "a," "an," "the" (neodređeni članovi i određeni član u engl. jeziku, prim. prev.) i "said" (navedeno, prim. prev.) treba da označe da postoji jedan ili više elemenata. Izrazi "sadrži" "uključujući" i "ima" namenjeni su uključivanju i znače da mogu postojati dodatni elementi pored navedenih elemenata. Iako je ovaj pronalazak opisan u vezi sa određenim realizacijama, detalji ovih primena ne smeju se tumačiti kao ograničenja.
Sledeći numerisani pasusi definišu određena ostvarenja ovog pronalaska:
1. Jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<3>je odabrano iz grupe koju čine:
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i O-CH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
m je 1 ili 2;
n je 0 ili 1;
p je 1; i
q je 0 ili 1.
2. Jedinjenje pasusa 1, gde jedinjenje ima strukturu formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, 5 bromo, cijano ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano,ili fluoro;
R<3>je
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
10 m je 1 ili 2; i
n je 0 ili 1.
3. Jedinjenje pasusa 2, u kome je R<3>odabrano iz grupe koju čine: 3,5-difluoropiridin-2-il, 3-fluoropiridin-2-il, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-il, 6-15 fluoropiridin-2-il, 6-fluoro-4-metilpiridin-2-il, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-il i 5-fluoropiridin-2-il.
4. Jedinjenje pasusa 3, gde jedinjenje ima strukturu formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je -H ili metil.
injenje pasusa 4, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il) pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
injenje pasusa 3, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2- on
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on i
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
injenje pasusa 1, gde jedinjenje ima strukturu formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
m je 1 ili 2; i
n je 0 ili 1.
8. Jedinjenje pasusa 7, gde jedinjenje ima strukturu formule (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je -H ili metil.
9. Jedinjenje pasusa 8, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2- on
3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on i
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridn]-2-on.
10. Jedinjenje pasusa 1, gde jedinjenje ima strukturu formule (VI):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3;
R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro;
R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3;
R<5>je H ili C1-C3alkil;
p je 1; i
q je 0 ili 1.
11. Jedinjenje pasusa 10, gde jedinjenje ima strukturu formule (VII):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
X je CH ili N;
R<1>je hloro ili bromo; i
R<2>je -H ili metil.
12. Jedinjenje pasusa 11, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od:
3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]- 2-on
3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on
3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6trimetil-2H-[,4':2',2"-terpiridin]-2-on i
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on.
13. Postupak izrade jedinjenja formule W, koji sadrži:
dovođenje u kontakt jedinjenja formule Y sa jedinjenjem Z u polarnom rastvaraču kako se formira smeša;
grejanje smeše na temperaturi i tokom dovoljnog perioda vremena; i
u prisustvu kiseline koja ima pKa manju od otprilike 2, formiranje reakcionog proizvoda koji ima strukturu formule W:
gde je R<10>ili bromo ili hloro.
14. Postupak pasusa 13, gde je polarni rastvarač dioksan.
15. Postupak pasusa 13, gde je temperatura u opsegu od oko 70°C do oko 105°C.
16. Postupak pasusa 13, gde je vreme dovoljno za formiranje proizvoda reakcije u opsegu od dva do otprilike šest sati.
17. Postupak pasusa 13, gde je kiselina sumporna kiselina.
18. Postupak pasusa 13, gde je R<10>hloro.
19. Postupak pasusa 13, gde je R<10>bromo.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja pasusa 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
21. Farmaceutska kompozicija pasusa 20, koja dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka odabranog iz grupe, koju čine: antiinflamatorni lekovi, anti-aterosklerotski lekovi, imunosupresivni lekovi, imunomodulatorni lekovi, citostatski lekovi, inhibitori angiogeneze, inhibitori kinaze, blokatori citokina i inhibitori molekula ćelijske adhezije.
22. Postupak za lečenje stanja, koji sadrži primenjivanje subjektu kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja pasusa 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je stanje izabrano iz grupe, koju čine: autoimuni poremećaji, hronični inflamatorni poremećaji, akutni inflamatorni poremećaji, auto-inflamatorni poremećaji, ateroskleroza, dijabetes, fibrotične bolesti, metabolički poremećaji, kancer i neoplazije.
23. Postupak pasusa 22, gde je subjekt sisar, odabran od psa i čoveka.
24. Postupak pasusa 23, gde je kancer limfom.
25. Postupak pasusa 23, gde je subjekt čovek i gde je stanje hronični inflamatorni poremećaj.
26. Postupak pasusa 25, gde je hronični inflamatorni poremećaj reumatoidni artritis.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro; R<3>je odabrano iz grupe koju čine:
    R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i O-CH3 R<5>je H ili C1-C3alkil; m je 1 ili 2; n je 0 ili 1; p je 1; i q je 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro; R<3>je
    R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3; R<5>je H ili C1-C3alkil; m je 1 ili 2; i n je 0 ili 1.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<3>odabrano iz grupe koju čine: 3,5-difluoropiridin-2-il, 3-fluoropiridin-2-il, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-il, 6-fluoropiridin-2-il, 6-fluoro-4-metilpiridin-2-il, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-il i 5-fluoropiridin-2-il.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je hloro ili bromo; i R<2>je -H ili metil.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il) pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on i 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time, što je jedinjenje 3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je jedinjenje (-)-3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je jedinjenje (+)-3-hloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2- on 3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on i 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (IV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro; R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3; R<5>je H ili C1-C3alkil; m je 1 ili 2; i n je 0 ili 1.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (V):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je hloro ili bromo; i R<2>je –H ili metil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2- on 3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on i 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridn]-2-on.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (VI):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je odabrano iz grupe koju čine: H, C1-C6alkil, fluoro, hloro, bromo, cijano ili -CF3; R<2>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, cijano ili fluoro; R<4>je odabrano iz grupe koju čine: H, metil, OH i -OCH3; R<5>je H ili C1-C3alkil; p je 1; i q je 0 ili 1.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu formule (VII):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: X je CH ili N; R<1>je hloro ili bromo; i R<2>je -H ili metil.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od: 3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil- 2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]- 2-on 3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-2'-(2-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-on 3-hloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[,4':2',2"-terpiridin]-2-on i 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoksi)-6"-(2-hidroksipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-on.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, koja dalje sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka odabranog iz grupe, koju čine: antiinflamatorni lekovi, anti-aterosklerotski lekovi, imunosupresivni lekovi, imunomodulatorni lekovi, citostatski lekovi, inhibitori angiogeneze, inhibitori kinaze, blokatori citokina i inhibitori molekula ćelijske adhezije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20210426A 2013-06-07 2014-06-06 Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja RS61724B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361832736P 2013-06-07 2013-06-07
EP14808115.1A EP3003039B1 (en) 2013-06-07 2014-06-06 Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
PCT/US2014/041381 WO2014197846A1 (en) 2013-06-07 2014-06-06 Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61724B1 true RS61724B1 (sr) 2021-05-31

Family

ID=52005972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210426A RS61724B1 (sr) 2013-06-07 2014-06-06 Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9115089B2 (sr)
EP (2) EP3845529A1 (sr)
JP (4) JP6699909B2 (sr)
KR (3) KR102470598B1 (sr)
CN (2) CN108478579B (sr)
CA (1) CA2917344C (sr)
CY (1) CY1124222T1 (sr)
DK (1) DK3003039T3 (sr)
ES (1) ES2869048T3 (sr)
HR (1) HRP20210813T1 (sr)
HU (1) HUE054178T2 (sr)
LT (1) LT3003039T (sr)
PL (1) PL3003039T3 (sr)
PT (1) PT3003039T (sr)
RS (1) RS61724B1 (sr)
SI (1) SI3003039T1 (sr)
SM (1) SMT202100117T1 (sr)
WO (1) WO2014197846A1 (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9115089B2 (en) * 2013-06-07 2015-08-25 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
EP3502692A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-26 Aposcience AG Potency assay for secretomes
EP4003344A4 (en) * 2019-07-31 2023-07-26 Aclaris Therapeutics, Inc. DEUTERED MK2 SIGNALING PATH INHIBITORS AND METHODS FOR THEIR USE
WO2021195475A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Aclaris Therapeutics, Inc. Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
AU2021381491A1 (en) * 2020-11-23 2023-06-22 Aclaris Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds
CN116685322A (zh) * 2020-11-23 2023-09-01 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 合成被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法
MX2023011503A (es) 2021-03-31 2023-10-19 Xinthera Inc Inhibidores de mk2 y usos de estos.
WO2023283338A1 (en) * 2021-07-09 2023-01-12 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
WO2023001282A1 (zh) * 2021-07-23 2023-01-26 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘧啶衍生物
TW202315625A (zh) * 2021-08-13 2023-04-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 三聯吡啶二酮化合物或其鹽、包括其藥物組合物及其用途
CN116178345B (zh) * 2021-10-19 2024-08-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物及其制备方法与应用
TWI866007B (zh) * 2021-12-29 2024-12-11 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
TWI836822B (zh) * 2021-12-29 2024-03-21 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
CN116396274B (zh) * 2022-01-06 2025-11-11 深圳信立泰药业股份有限公司 一种取代的联吡啶酮类化合物及其制备方法与应用
CN116425722B (zh) * 2022-01-13 2025-11-11 深圳信立泰药业股份有限公司 一种取代的联吡啶酮-芳(杂)环类化合物及其制备方法与应用
CN118510776A (zh) * 2022-01-14 2024-08-16 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
KR20240134978A (ko) 2022-01-14 2024-09-10 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 피리딘 함유 폴리시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
US20230286950A1 (en) * 2022-02-04 2023-09-14 Aclaris Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing deuterated substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2023165554A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种氘代三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
CN115057811B (zh) * 2022-05-26 2024-06-14 安庆朗坤药业有限公司 一种2-溴甲基-3,5-二氟吡啶的制备方法
CN119546296A (zh) * 2022-07-28 2025-02-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式（i）所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用
WO2024046327A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 长春金赛药业有限责任公司 p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2024077059A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Xinthera, Inc. Crystalline forms of an mk2 inhibitor
WO2024104398A1 (zh) * 2022-11-16 2024-05-23 上海美悦生物科技发展有限公司 吡啶氮氧化物类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
AU2024207856A1 (en) * 2023-01-13 2025-07-31 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. Phenyl-substituted heteroaryl compound and pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor and use thereof
WO2025002076A1 (zh) * 2023-06-26 2025-01-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种mk2抑制剂在制备预防和/或治疗疾病药物中的应用
WO2025092739A1 (zh) * 2023-10-30 2025-05-08 浙江星浩澎博医药有限公司 二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法和用途

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US789061A (en) * 1904-07-11 1905-05-02 Harrison G Post Paper barrel.
AU762245B2 (en) 1998-09-18 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO2000071535A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Scios Inc. INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
AU2002226911A1 (en) 2000-11-20 2002-06-03 Scios Inc. Indol derivative and their use as inhibitors of p38 kinase
US7314752B2 (en) 2001-07-19 2008-01-01 Common Sense, Ltd. Secretion-monitoring article
SI1490064T1 (sl) 2002-02-14 2010-01-29 Pharmacia Corp Substituirani piridinoni kot modulatorji p38 MAP kinaze
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
US7576212B2 (en) * 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
BRPI0607913A2 (pt) 2005-04-08 2010-03-23 Eisai R&D Man Co Ltd agente terapÊutico para discinesia
WO2007006591A2 (fr) 2005-07-13 2007-01-18 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations
WO2007081901A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 The Scripps Research Institute Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors
PE20080150A1 (es) 2006-06-02 2008-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (mch)
CA2656535C (en) * 2006-07-14 2011-08-23 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
CA2670404A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
WO2008073306A1 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Novartis Ag Organic compounds
US8198276B2 (en) 2007-06-06 2012-06-12 Xcovery Holding Company Llc Kinase inhibitor compounds
PT2173737E (pt) 2007-07-17 2012-03-19 Bristol Myers Squibb Co Método para modular receptor gpr119 acoplado a proteína g e compostos seleccionados
NZ589962A (en) 2008-06-27 2012-12-21 Novartis Ag Inhibitors of stearoyl-CoA desaturase and uses thereof
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2012078684A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US9056110B2 (en) * 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
US9115089B2 (en) * 2013-06-07 2015-08-25 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
USD789061S1 (en) * 2015-11-04 2017-06-13 Salomon S.A.S. Upper of a footwear article

Also Published As

Publication number Publication date
JP6699909B2 (ja) 2020-05-27
JP2020075930A (ja) 2020-05-21
JP2022180524A (ja) 2022-12-06
KR102313515B1 (ko) 2021-10-14
CN105263326A (zh) 2016-01-20
JP6838796B2 (ja) 2021-03-03
CN105263326B (zh) 2018-06-22
EP3845529A1 (en) 2021-07-07
KR20220158853A (ko) 2022-12-01
US20150352092A1 (en) 2015-12-10
CA2917344C (en) 2021-09-07
DK3003039T3 (da) 2021-05-25
JP2021073302A (ja) 2021-05-13
US20140364442A1 (en) 2014-12-11
US9115089B2 (en) 2015-08-25
US9636333B2 (en) 2017-05-02
CN108478579B (zh) 2021-05-25
EP3003039A4 (en) 2017-04-19
SMT202100117T1 (it) 2021-05-07
LT3003039T (lt) 2021-05-10
EP3003039B1 (en) 2021-02-24
PL3003039T3 (pl) 2021-10-25
WO2014197846A1 (en) 2014-12-11
CA2917344A1 (en) 2014-12-11
HUE054178T2 (hu) 2021-08-30
KR102653785B1 (ko) 2024-04-01
JP7146968B2 (ja) 2022-10-04
CY1124222T1 (el) 2022-05-27
CN108478579A (zh) 2018-09-04
JP2016520654A (ja) 2016-07-14
HRP20210813T1 (hr) 2021-06-25
ES2869048T3 (es) 2021-10-22
KR102470598B1 (ko) 2022-11-23
SI3003039T1 (sl) 2021-08-31
KR20210126158A (ko) 2021-10-19
EP3003039A1 (en) 2016-04-13
PT3003039T (pt) 2021-03-04
KR20160017073A (ko) 2016-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7146968B2 (ja) メチル／フルオロ－ピリジニル－メトキシ置換ピリジノン－ピリジニル化合物及びフルオロ－ピリミジニル－メトキシ置換ピリジノン－ピリジニル化合物
JP5848775B2 (ja) 置換ピリジノンピリジニル化合物
US9359300B2 (en) Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
HK40055451A (en) Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2012078687A1 (en) Substituted pyrimidine urea compounds
HK1190035B (en) Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
HK1190035A (en) Substituted pyridinone-pyridinyl compounds