CN116685322A - 合成被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供合成式(P)‑I的化合物的方法。方法通过几种不同的途径(包含几种新颖的手性分离、薗头偶联、锌介导的还原氰化)以及通过各种含卤化物的中间体进行。还公开了几种新颖的中间体的公斤规模的制备。

Description

合成被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月23日递交的美国临时申请No.63/117,053和于2021年09月01日递交的美国临时申请No.63/239,596的权益。这些申请中的每个的公开内容通过引用被并入本文。

概述

本公开包含针对合成具有下列结构的式(P)-I的化合物的方法的实施方案：

方法包含手性拆分，以产生式(P)-I的化合物，或者，在可替代方案中，在式(P)-I的合成中的数种不同的中间体。还公开了数种中间体的可替代的合成。

定义

在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定过程、制剂、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本文实施方案的范围，本文实施方案的范围将仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文实施方案的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、和材料。本文提及的全部出版物都通过引用被整体并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本文的实施方案无权借助在先发明而早于这样的公开。

还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。

与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。

在术语“包括”用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由……组成”或“基本上由……组成”代替术语“包括”。

如本文所使用的，术语“由……组成(consists of)”或“由……组成(consistingof)”意为组合物、制剂或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤、或成分。

如本文所使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”意为组合物、制剂或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分，并且可以可选地包含实质上不影响特定实施方案或权利要求的基本特性和新颖特性的附加要素、步骤或成分。例如，治疗特定病况(例如，营养耗竭)的制剂或方法中的一种或多种唯一的活性成分是特定实施方案或权利要求中具体列举的一种或多种治疗剂。

如本文所使用的，当一个实施方案被定义为与另一实施方案不同时，两个实施方案是“互斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施方案与其中一个基团为乙基而另一个基团为氢的实施方案互斥。类似地，其中一个基团为CH₂的实施方案与其中相同基团为NH的实施方案互斥。

当公开数值范围，并且使用标记法“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另有规定，否则该标记法旨在包含数字本身及其之间的范围。该范围在端值之间(包含端值)可以是整数的或者连续的。例如，范围“从2个至6个碳原子”旨在包含两个、三个、四个、五个、和六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。相对比的，例如，范围“从1μM(微摩尔)至3μM”旨在包含1μM、3μM、以及其之间的一切任何有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。

如本文所使用的，术语“约”旨在限定其修饰的数值，从而将这样的值表示为在误差范围内的变量。在没有列举特定的误差范围(如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应当被理解为与其一起使用的数字的数值的平均值加或减10％。因此，约50％意为在45％-55％的范围内。

在实施方案或权利要求中，术语“MeMgX”中的“X”是卤族元素。

如本文所使用的，术语“手性分离”指将外消旋化合物分离成其单个的或富集的阻转异构体或对映异构体。

如本文所使用的，术语“基本上不含”与术语“基本上纯的”可互换地使用，指在通过任何手段(包含核磁共振(NMR)、气相色谱/质谱(GC/MS)、或液相色谱/质谱(LC/MS))测量的检测限内不含全部其他化合物的化合物。在一些实施方案中，基本上不含可以是小于约1.0％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％或者小于约0.01％。

术语“互变”或“构象互变”指本公开的阻转异构体之间的任何变化，包含(但不限于)平衡化。

术语“平衡化”指其中正向和反向比速率抵消的化学反应。平衡化可以是动态的或静态的。处于平衡的反应不需要含有等量的反应物和产物。当提及阻转异构体化合物时，术语“平衡化”指当互变的速率抵消时。处于平衡的阻转异构体不需要包含相等分的每个单个的阻转异构体，并且涵盖阻转异构体的外消旋混合物、阻转异构体的富集的混合物以及单个的阻转异构体。

还提供了实施方案，其中除非另有说明和规定组合不是互斥的，否则本文的任何实施方案可以与其他实施方案中的任何一者或更多者组合。

阻转异构体是由于绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体，其中旋转的立体应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)将阻转异构体定义为在给定温度以超过1000秒的半衰期互变的构象异构体。本文所描述和所要求保护的实施方案的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单独阻转异构体(“基本上不含”其相应阻转异构体的阻转异构体)和立体异构体富集的混合物(即，阻转异构体的混合物)。

可能通过手性拆分方法(如选择性结晶)进行阻转异构体的分离。在阻转异构-对映选择性合成或阻转异构选择性合成中，一种阻转异构体以另一种阻转异构体为代价而被形成。当相较于另一种阻转异构体，异构化反应有利于一种阻转异构体时，可以通过在火把莲酮(knipholone)的全合成中使用手性助剂(如科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)(CBS)催化剂(来源于脯氨酸的不对称催化剂))、或者通过基于热力学平衡的方法来进行阻转异构选择性合成。

术语“阻转异构”指由于取代基的空间应变，围绕单键的受阻旋转而导致的一种类型的异构现象。这种现象产生了显示轴向手性的立体异构体。

下列方案阐明了关于本发明的特定吡啶酮-吡啶化合物的“阻转异构物”：

标题化合物的B环与C环之间的键受阻，并且不允许容易旋转。旋转的空间应变势垒足够高，使得可以分离单个构象异构体。本发明的化合物还可以作为阻转异构体(即，手性旋转异构体)存在。本发明包括外消旋物、拆分的阻转异构体、及其混合物。可以通过各种色谱方法(包含但不限于超临界流体色谱使用二氧化碳和乙醇/甲醇的流动相以及具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱)来分离阻转异构体。

阻转异构体通常是稳定的，但通常可以热平衡。阻转异构体将具有相同但相反的旋光性。每种阻转异构体在与酶或受体结合时可以具有不同的性质，其中一种异构体通常比另一种更具效力。阻转异构体经常用作药物药剂。已知的实例包含万古霉素和衍生物。

如Bringmann,G.et.al.,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,5384及其中引用的参考文献中描述的，可以使用命名法(M)-和(P)-描述取代基的相对位置来描述阻转异构体的构型。结构被指定为绘制的，但应当理解的是，(P)-异构体或(M)-异构体可以是期望的，并且描述的方法对于(P)-立体异构体或(M)-立体异构体的相互转变将是有用的。

具体实施方式

本公开包含针对具有下列结构的式(P)-I的化合物的合成方法的实施方案：

(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基

-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。

方案1概述了用于合成式(P)-I的化合物的途径A、B、C、D和H。这些途径中的每个的特征在于中间体的手性分离以及然后通过式(P)-I的化合物的合成的剩余部分携带单个阻转异构体或富集的阻转异构体。

方案1

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径A进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-04，将CPD-04转化成CPD-05，将CPD-05转化成CPD-06，使CPD-06经历手性分离以产生CPD-07，将CPD-07转化成CPD-08，将CPD-08转化成CPD-09，将CPD-09转化成CPD-10，然后使CPD-10与INT-02接触以产生式P-(I)。

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径B进行：使SM-01与SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-11，使CPD-11经历手性分离以产生CPD-12，将CPD-12转化成CPD-07，将CPD-07转化成CPD-08，将CPD-08转化成CPD-09，将CPD-09转化成CPD-10，然后使CPD-10与INT-02接触以产生式P-(I)。

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径C进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-11，使CPD-11经历手性分离以产生CPD-12，将CPD-12转化成CPD-13，将CPD-13转化成CPD-08，将CPD-08转化成CPD-09，将CPD-09转化成CPD-10，然后使CPD-10与INT-02接触以产生式P-(I)。

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径D进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-11，使CPD-11经历手性分离以产生CPD-12，将CPD-12转化成CPD-13，将CPD-13转化成CPD-14，将CPD-14转化成CPD-09，将CPD-09转化成CPD-10，然后使CPD-10与INT-02接触以产生式P-(I)

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径H进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-04，将CPD-04转化成CPD-11，使CPD-11经历手性分离以产生CPD-12。然后通过途径B、途径C或途径D中描述的合成顺序将CMP-12继续进行到式P-(I)。

方案2概述了用于合成式(P)-I的化合物的途径F、途径F和途径G。这些途径中的每个的特征在于手性分离为式(P)-I的化合物的合成的最后步骤。

方案2

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径E进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-15，将CPD-15转化成CPD-16，将CPD-16转化成CPD-18，将CPD-18转化成CPD-19，使CPD-19与INT-02接触以产生CPD-20，然后使CPD-20经历手性分离以产生式P-(I)。

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径F进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-17，将CPD-17转化成CPD-18，将CPD-18转化成CPD-19，使CPD-19与INT-02接触以产生CPD-20，然后使CPD-20经历手性分离以产生式P-(I)。

在一些实施方案中，用于式(P)-I的化合物的制备的方法通过如下途径G进行：使SM-01和SM-02接触以产生CPD-01，将CPD-01转化成CPD-02，使CPD-02与INT-01接触以产生CPD-03，将CPD-03转化成CPD-15，将CPD-15转化成CPD-17，将CPD-17转化成CPD-18，将CPD-18转化成CPD-19，使CPD-19与INT-02接触以产生CPD-20，然后使CPD-20经历手性分离以产生式P-(I)。

方案3概述了合成式(P)-I的化合物的方法。

方案3

方案α概述了合成式(P)-I的化合物的的方法。

方案α

本公开的另外的实施方案针对如根据方案1中示出的途径A、途径B、途径C、途径D和途径H；方案2中示出的途径E、途径F和途径G；方案3中示出的途径以及方案α中输出的途径制备的式(P)-I的化合物。

本申请的一些实施方案描述用于具有下列结构的式(P)-I的化合物的制备的方法：

方法包括下列步骤：

(a)使化合物与化合物在二甲基乙酰胺(DMAc)存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与醇HCl溶液接触以形成化合物以及

(c)将CPD-01转化成式(P)-I。

在形成CPD-01的一些实施方案中，醇HCl溶液选自由异丙醇HCl溶液或二甲基乙酰胺(DMAc)中的p-甲苯磺酸组成的组。

在形成CPD-01的一些实施方案中，醇HCl溶液是异丙醇HCl溶液。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-01与H₂SO₄接触以形成化合物

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使CPD-02与化合物和碱接触以形成化合物

在形成CPD-03的一些实施方案中，碱选自由K₂CO₃、NaOH、Cs₂CO₃和NaHCO₃组成的组。

在一些实施方案中，用于形成CPD-03的碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

在形成CPD-03的一些实施方案中，碱是K₂CO₃。

在一些实施方案中，用于形成CPD-03的碱是Cs₂CO₃。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

在形成CPD-04的一些实施方案中，钯催化剂选自由Pd(dppf)Cl₂、Pd(OAc)₂/双(二苯膦基)丙烷(DPPP)、Pd(PPh₃)Cl₂、Pd(OAc)₂/Xphos、Pd(OAc)₂/Ruphos、Pd(DTBPF)Cl₂和(BINAP)PdCl₂组成的组。

在形成CPD-04的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

在形成CPD-04的一些实施方案中，胺碱选自由三乙基胺、iPr₂Net和四甲基乙二胺组成的组。

在形成CPD-04的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-04与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-05的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-05的形成还包括使CPD-04与二氯乙酸接触。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-05水解和脱盐以形成化合物

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-06与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是甲苯。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是乙基苯。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是n-丁醇。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚和DMSO。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-07与溶剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，溶剂选自DMF、二氯甲烷或其组合。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，溶剂是DMF。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-08与MeMgX接触以获得化合物

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，MeMgX选自由MeMgBr和MeMgCl组成的组。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，MeMgX是MeMgBr。

在接触化合物CPD-07的一些实施方案中，MeMgX是MeMgCl。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-09与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-10与在碱存在下接触，以及形成式(P)-I的化合物。

在形成式(P)-I的化合物的一些实施方案中，碱选自由K₂CO₃、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙基胺(TEA)、tBuOK、tBuONa和Cs₂CO₃组成的组。

在形成式(P)-I的化合物的一些实施方案中，碱是K₂CO₃。

方案4概述了从CPD-03开始合成CPD-07、CPD-08和CPD-09的另外的方法。CPD-07、CPD-08和CPD-09然后可以各自通过方案3中概述的顺序中的剩余顺序进行以产生式(P)-I的化合物。

方案4

如上文公开的，由CPD-03形成CPD-04。

根据方案4，在一些实施方案中，用于式(P)-I的制备的方法包括使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱和DMF/H₂O存在下接触以形成化合物

在形成CPD-11的一些实施方案中，钯催化剂是(BINAP)PdCl₂。

在形成CPD-11的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

根据方案4，在一些实施方案中，用于式(P)-I的制备的方法包括下列步骤：

(a)使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱、第一碱和MeOH/H₂O存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与第二碱接触以形成化合物

在形成CPD-11的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂·DCM。

在形成CPD-11的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在形成CPD-11的一些实施方案中，第一碱是Na₂CO₃。

在形成CPD-11的一些实施方案中，第二碱是NaOH。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-04与碱接触以形成化合物

在形成CPD-11的一些实施方案中，碱选自LiOH或NaOH。

在形成CPD-11的一些实施方案中，碱是LiOH。

在形成CPD-11的一些实施方案中，碱是NaOH。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-11与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是甲苯。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是乙基苯。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是n-丁醇。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚和DMSO。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-12与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-07的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-07的形成还包括使CPD-12与二氯乙酸接触。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-12与溶剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物

在接触化合物CPD-12的一些实施方案中，溶剂选自DMF、二氯甲烷或其组合。

在接触化合物CPD-12的一些实施方案中，溶剂是DMF。

在接触化合物CPD-12的一些实施方案中，溶剂是二氯甲烷。

在接触化合物CPD-12的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在接触化合物CPD-12的一些实施方案中，偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-13与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-08的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-08的形成还包括使CPD-13与二氯乙酸接触。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-13与MeMgX接触以获得化合物

在接触化合物CPD-13的一些实施方案中，MeMgX选自由MeMgBr和MeMgCl组成的组。

在接触化合物CPD-13的一些实施方案中，MeMgX是MeMgBr。

在接触化合物CPD-13的一些实施方案中，MeMgX是MeMgCl。

在式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-14与氯化试剂接触以形成化合物

在CPD-09的形成的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-09的形成还包括使CPD-14与二氯乙酸接触。

方案5概述了从CPD-03开始经由CPD-15或CPD-17合成式(P)-I的另外的方法。手性分离被采用来产生式(P)-I。

方案5

根据方案5中列出的方法，用于式(P)-I的制备的方法包括使化合物CPD-03与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-15的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-15的一些实施方案中，磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。

在形成CPD-15的一些实施方案中，碱是Na₂CO₃。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-15与MeMgX接触以获得化合物

在接触化合物CPD-15的一些实施方案中，MeMgX选自由MeMgBr和MeMgCl组成的组。

在接触化合物CPD-15的一些实施方案中，MeMgX是MeMgBr。

在接触化合物CPD-15的一些实施方案中，MeMgX是MeMgCl。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-15与氯化试剂接触以形成化合物

在CPD-16的形成的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-16的形成还包括使CPD-15与二氯乙酸接触。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-16与MeMgX接触以获得化合物

在接触化合物CPD-16的一些实施方案中，MeMgX选自由MeMgBr和MeMgCl组成的组。

在接触化合物CPD-16的一些实施方案中，MeMgX是MeMgBr。

在接触化合物CPD-16的一些实施方案中，MeMgX是MeMgCl。

还根据方案5，在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括下列步骤：

(a)使化合物CPD-03与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与HCl接触以形成化合物

在形成CPD-17的一些实施方案中，乙烯基锡试剂是

在形成CPD-17的一些实施方案中，钯催化剂是PdCl₂(PPh₃)₂。

还根据方案5中列出的方法，用于式(P)-I的制备的方法包括将CPD-03转化成CPD-17的另外的方法。方法包括使化合物CPD-03与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-27的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-27的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-27的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-27与酸接触以形成化合物

在形成CPD-17的一些实施方案中，酸是HCl。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-17与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-18的形成还包括使CPD-17与二氯乙酸接触。

根据方案5，无论方法经由如上所描述的CPD-17或CPD-15的形成进行，用于式(P)-I的制备的方法还包括化合物CPD-18与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物

在化合物CPD-18的缩合的一些实施方案中，其中缩合还包括L-脯氨酸。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-19与在碱存在下接触，以及

形成化合物

在形成化合物CPD-20的一些实施方案中，碱选自由K₂CO₃、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙基胺(TEA)、tBuOK、tBuONa和Cs₂CO₃组成的组。

在CPD-20的形成的一些实施方案中，碱是K₂CO₃。

在用于式(P)-I的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-20经历色谱分离以获得式(P)-I的化合物。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，手性固定相选自由AD、AS、AY、AZ、OD、OZ、IA、IB-N、IC、ID、IE、IF、IG和IH组成的组。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，手性固定相是IB-N。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，流动相选自由乙腈、甲醇、乙腈和甲醇、n-庚烷和乙醇、n-庚烷和二氯甲烷、n-庚烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇以及二氯甲烷和乙腈组成的组。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，流动相是二氯甲烷和乙腈。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，当流动相为混合物的形式时，混合物的容积比率可以为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约7:3、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约3:7、或任意两个比率之间的任意比率。

一种用于化合物的制备的方法，方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD-07。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是甲苯。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是乙基苯。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是n-丁醇。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚。

在化合物CPD-06的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚和DMSO。

一种用于化合物的制备的方法，方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD-12。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，手性胺是(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是甲苯。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是乙基苯。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是n-丁醇。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚。

在化合物CPD-11的手性分离的一些实施方案中，溶剂是茴香醚和DMSO。

方案6概述了从CPD-03开始采用薗头偶联合成式(P)-I的另外的途径。手性分离被采用来产生式(P)-I。

方案6

根据方案6，本申请的一些实施方案涉及用于具有下列结构的式(P)-I的化合物的制备的方法：

所述方法包括：

使与炔丙醇在钯催化剂和碱存在下经历薗头偶联反应以形成化合物以及将CPD-21转化成式(P)-I。

在CPD-03的薗头偶联的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。

在CPD-03的薗头偶联的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-21与氧化剂氧化以形成化合物

在CPD-21的氧化的一些实施方案中，氧化剂是戴斯-马丁高价碘化物(Dess-Martin periodinane)。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-22与在碱存在下接触，以及

形成化合物

在CPD-23的形成的一些实施方案中，碱是Na₂CO₃。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使CPD-23与氯化试剂接触以形成化合物

在CPD-23的氯化的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-20的形成还包括使CPD-23与二氯乙酸接触。

在用于式(P)-I的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-20经历手性色谱以获得式(P)-I的化合物。

方案7描绘了从CPD-03开始合成CPD-17的另外的方法。在该方式中采用的CPD-03可以来自本文所描述的产生CPD-03的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-17可以被用于本文所公开的采用CPD-17的实施方案中的任意实施方案中。

方案7

因此，本申请的一些实施方案涉及用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与Pd₂(dba)₃和Zn(CN)₂接触以形成化合物以及将CPD-24转化成CPD-17。

在用于化合物CPD-17的制备的方法的另外的实施方案中，方法还包括使化合物CPD-24与MeMgX接触以获得化合物CPD-17。

在接触化合物CPD-17的一些实施方案中，MeMgX选自由MeMgBr、MeMgCl和MeMgI组成的组。

在接触化合物CPD-17的一些实施方案中，MeMgX是MeMgBr。

在接触化合物CPD-17的一些实施方案中，MeMgX是MeMgCl。

在接触化合物CPD-17的一些实施方案中，MeMgX是MeMgI。

方案8描绘了从CPD-02开始经由含溴中间体合成CPD-04的另外的方法。在该方式中采用的CPD-02可以来自本文所描述的产生CPD-02的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-04可以被用于本文所公开的采用CPD-04的实施方案中的任意实施方案中。

方案8

根据方案8，本申请的一些实施方案涉及用于化合物的制备的方法，方法包括使化合物与HBr接触以形成化合物以及将CPD-25转化成CPD-04。

在用于化合物CPD-04的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-25与化合物和碱接触以形成化合物

在一些实施方案中，用于形成CPD-26的碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

在一些实施方案中，用于形成CPD-26的碱是K₂CO₃。

在一些实施方案中，用于形成CPD-26的碱是Cs₂CO₃。

在用于化合物CPD-04的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-26与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

在用于化合物CPD-26的制备的方法的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂·DCM。

在用于化合物CPD-26的制备的方法的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

方案9描绘了从CPD-26开始合成CPD-17的另外的方法。在该方式中采用的CPD-26可以来自本文所描述的产生CPD-26的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-17可以被用于本文所公开的采用CPD-17的实施方案中的任意实施方案中。

方案9

根据方案9，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-17的制备的方法，方法包括使化合物CPD-26与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-27的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-27的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-27的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在用于CPD-17的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-27与酸接触以形成化合物

在形成CPD-17的一些实施方案中，酸是HCl。

方案10描绘了从CPD-26开始合成CPD-17的另外的方法。在该方式中采用的CPD-26可以来自本文所描述的产生CPD-26的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-17可以被用于本文所公开的采用CPD-17的实施方案中的任意实施方案中。

方案10

根据方案10，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-17的制备的方法，方法包括下列步骤：

(a)使化合物与羟乙基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与酸接触以形成化合物

在形成CPD-17的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-17的一些实施方案中，磷试剂是1,3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)。

在形成CPD-17的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在形成CPD-17的一些实施方案中，酸是HCl。

方案11描绘了从CPD-28开始合成CPD-18的另外的方法。在该方式中采用的CPD-28可以来自本文所描述的产生CPD-28的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-18可以被用于本文所公开的采用CPD-18的实施方案中的任意实施方案中。

方案11

根据方案11，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-18的制备的方法，方法包括下列步骤：

(a)使化合物与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与酸接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，乙烯基锡试剂是

在形成CPD-18的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

在形成CPD-18的一些实施方案中，酸是HCl。

方案12描绘了从CPD-29开始合成CPD-18的另外的方法。在该方式中采用的CPD-29可以来自本文所描述的产生CPD-29的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-18可以被用于本文所公开的采用CPD-18的实施方案中的任意实施方案中。

方案12

根据方案12，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-18的制备的方法，方法包括使化合物CPD-28与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-18的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-18的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在用于CPD-18的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-29与酸接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，酸是HCl。

方案13描绘了从CPD-30开始合成CPD-18的另外的方法。在该方式中采用的CPD-30可以来自本文所描述的产生CPD-30的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-18可以被用于本文所公开的采用CPD-18的实施方案中的任意实施方案中。

方案13

根据方案13，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-18的制备的方法，方法包括使化合物CPD-30与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-18的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-18的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在用于CPD-18的制备的方法的一些实施方案中，方法还包括使化合物CPD-29与酸接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，酸是HCl。

方案14描绘了从CPD-30开始合成CPD-18的另外的方法。在该方式中采用的CPD-30可以来自本文所描述的产生CPD-30的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-18可以被用于本文所公开的采用CPD-18的实施方案中的任意实施方案中。

方案14

根据方案14，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-18的制备的方法，方法包括下列步骤：

(a)使化合物与羟乙基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与酸接触以形成化合物

在形成CPD-17的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-17的一些实施方案中，磷试剂是1,3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)。

在形成CPD-17的一些实施方案中，碱是iPr₂NEt。

在形成CPD-17的一些实施方案中，酸是HCl。

方案15描绘了从CPD-28开始合成CPD-18的另外的方法。在该方式中采用的CPD-28可以来自本文所描述的产生CPD-28的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-18可以被用于本文所公开的采用CPD-18的实施方案中的任意实施方案中。

方案15

根据方案15，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-18的制备的方法，方法包括下列步骤：

(a)使化合物与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与酸接触以形成化合物

在形成CPD-18的一些实施方案中，乙烯基锡试剂是

在形成CPD-18的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

在形成CPD-18的一些实施方案中，酸是HCl。

方案16描绘了从CPD-28开始合成CPD-05的另外的方法。在该方式中采用的CPD-28可以来自本文所描述的产生CPD-28的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-05可以被用于本文所公开的采用CPD-05的实施方案中的任意实施方案中。

方案16

根据方案16，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-05的制备的方法，方法包括使化合物CPD-28与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

在形成CPD-05的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

在形成CPD-05的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

方案17描绘了从CPD-30开始合成CPD-05的另外的方法。在该方式中采用的CPD-30可以来自本文所描述的产生CPD-30的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-05可以被用于本文所公开的采用CPD-05的实施方案中的任意实施方案中。

方案17

根据方案17，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-05的制备的方法，方法包括使化合物CPD-30与CO在钯催化剂、磷试剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

在形成CPD-05的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-05的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-05的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

方案18描绘了从CPD-28开始合成CPD-16的另外的方法。在该方式中采用的CPD-28可以来自本文所描述的产生CPD-28的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-16可以被用于本文所公开的采用CPD-16的实施方案中的任意实施方案中。

方案18

根据方案18，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-16的制备的方法，方法包括使化合物CPD-28与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-16的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-16的一些实施方案中，磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

在形成CPD-16的一些实施方案中，碱是K₃PO₄。

方案19描绘了从CPD-30开始合成CPD-16的另外的方法。在该方式中采用的CPD-30可以来自本文所描述的产生CPD-30的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-16可以被用于本文所公开的采用CPD-16的实施方案中的任意实施方案中。

方案19

根据方案19，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-16的制备的方法，方法包括使化合物CPD-30与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-16的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-16的一些实施方案中，磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

在形成CPD-16的一些实施方案中，碱是K₃PO₄。

方案20描绘了从CPD-26开始合成CPD-11的另外的方法。在该方式中采用的CPD-26可以来自本文所描述的产生CPD-26的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-11可以被用于本文所公开的采用CPD-11的实施方案中的任意实施方案中。

方案20

根据方案20，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-16的制备的方法，方法包括下列步骤：

(a)使化合物CPD-26与CO在钯催化剂、胺碱、磷试剂和MeOH/H₂O存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的混合物与碱接触以形成化合物

在形成CPD-11的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-11的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在形成CPD-11的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-11的一些实施方案中，碱是NaOH。

方案21描绘了从CPD-28开始合成CPD-06的另外的方法。在该方式中采用的CPD-28可以来自本文所描述的产生CPD-28的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-06可以被用于本文所公开的采用CPD-06的实施方案中的任意实施方案中。

方案21

根据方案21，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-06的制备的方法，方法包括使化合物CPD-28与CO在钯催化剂、碱和溶剂混合物存在下接触以形成化合物

在形成CPD-06的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

在形成CPD-06的一些实施方案中，碱是Na₂CO₃。

在形成CPD-06的一些实施方案中，碱是K₂CO₃。

在形成CPD-06的一些实施方案中，碱是Li₂CO₃。

在形成CPD-06的一些实施方案中，CPD-06的形成还包括使CPD-28与三乙基胺接触。

在形成CPD-06的一些实施方案中，溶剂混合物是MeOH/H₂O。

在形成CPD-06的一些实施方案中，溶剂混合物是乙腈/H₂O。

方案22描绘了从CPD-30开始合成CPD-06的另外的方法。在该方式中采用的CPD-30可以来自本文所描述的产生CPD-30的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-06可以被用于本文所公开的采用CPD-06的实施方案中的任意实施方案中。

方案22

根据方案22，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-06的制备的方法，方法包括使化合物CPD-30与CO在钯催化剂、胺碱、磷试剂、碱和DMF存在下接触以形成化合物

在形成CPD-06的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-06的一些实施方案中，胺碱是三乙基胺。

在形成CPD-06的一些实施方案中，磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)。

在形成CPD-06的一些实施方案中，碱是K₂CO₃。

方案23描绘了从CPD-11开始合成CPD-06的另外的方法。在该方式中采用的CPD-11可以来自本文所描述的产生CPD-11的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-06可以被用于本文所公开的采用CPD-06的实施方案中的任意实施方案中。

方案23

根据方案23，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-06的制备的方法，方法包括使化合物CPD-11与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-06的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-06的形成还包括使CPD-11与二氯乙酸接触。

方案24描绘了从CPD-26开始合成CPD-15的另外的方法。在该方式中采用的CPD-26可以来自本文所描述的产生CPD-26的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-15可以被用于本文所公开的采用CPD-15的实施方案中的任意实施方案中。

方案24

根据方案24，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-15的制备的方法，方法包括使化合物CPD-26与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

在形成CPD-15的一些实施方案中，钯催化剂是Pd(OAc)₂。

在形成CPD-15的一些实施方案中，磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

在形成CPD-15的一些实施方案中，碱是K₃PO₄。

方案25描绘了从CPD-26开始合成CPD-30的另外的方法。在该方式中采用的CPD-26可以来自本文所描述的产生CPD-26的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-30可以被用于本文所公开的采用CPD-30的实施方案中的任意实施方案中。

方案25

根据方案25，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-30的制备的方法，方法包括使化合物CPD-26与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-30的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-30的形成还包括使CPD-26与二氯乙酸接触。

方案26描绘了从CPD-31开始合成CPD-30的另外的方法。在该方式中采用的CPD-31可以来自本文所描述的产生CPD-31的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-30可以被用于本文所公开的采用CPD-30的实施方案中的任意实施方案中。

方案26

根据方案26，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-30的制备的方法，方法包括使化合物CPD-31与化合物和碱接触以形成化合物

在一些实施方案中，用于形成CPD-30的碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

在一些实施方案中，用于形成CPD-30的碱是K₂CO₃。

在一些实施方案中，用于形成CPD-30的碱是Cs₂CO₃。

方案27描绘了从CPD-25开始合成CPD-31的另外的方法。在该方式中采用的CPD-25可以来自本文所描述的产生CPD-25的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-31可以被用于本文所公开的采用CPD-31的实施方案中的任意实施方案中。

方案27

根据方案27，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-31的制备的方法，方法包括使化合物CPD-25与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-31的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-31的形成还包括使CPD-25与二氯乙酸接触。

方案28描绘了从CPD-03开始合成CPD-28的另外的方法。在该方式中采用的CPD-03可以来自本文所描述的产生CPD-03的实施方案中的任意实施方案。以该方式产生的CPD-28可以被用于本文所公开的采用CPD-28的实施方案中的任意实施方案中。

方案28

根据方案28，本申请的一些实施方案涉及用于化合物CPD-28的制备的方法，方法包括使化合物CPD-03与氯化试剂接触以形成化合物

在形成CPD-28的一些实施方案中，氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

在一些实施方案中，CPD-28的形成还包括使CPD-03与二氯乙酸接触。

本申请的一些实施方案描述了用于具有下列结构的TAUT-01的制备的方法：

方法包括：

使化合物与化合物在二甲基乙酰胺(DMAc)存在下接触以形成化合物TAUT-01。

一些实施方案针对获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括使CPD-02经历色谱分离以获得和

在获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

在获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相选自由AD、AS、AY、AZ、OD、OZ、IA、IB-N、IC、ID、IE、IF、IG和IH组成的组。

在获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相是IB-N。

在获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相选自由乙腈、甲醇、乙腈和甲醇、n-庚烷和乙醇、n-庚烷和二氯甲烷、n-庚烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇以及二氯甲烷和乙腈组成的组。

在获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相是二氯甲烷和乙腈。

一些实施方案针对获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括使CPD-03经历色谱分离以获得和

在获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

在获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相选自由AD、AS、AY、AZ、OD、OZ、IA、IB-N、IC、ID、IE、IF、IG和IH组成的组。

在获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相是IB-N。

在获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相选自由乙腈、甲醇、乙腈和甲醇、n-庚烷和乙醇、n-庚烷和二氯甲烷、n-庚烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇以及二氯甲烷和乙腈组成的组。

在获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相是二氯甲烷和乙腈。

一些实施方案针对获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括使CPD-20经历色谱分离以获得和

在获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

在获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相选自由AD、AS、AY、AZ、OD、OZ、IA、IB-N、IC、ID、IE、IF、IG和IH组成的组。

在获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，手性固定相是IB-N。

在获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相选自由乙腈、甲醇、乙腈和甲醇、n-庚烷和乙醇、n-庚烷和二氯甲烷、n-庚烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇以及二氯甲烷和乙腈组成的组。

在获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的一些实施方案中，流动相是二氯甲烷和乙腈。

在前述中的任意情况下，当流动相为混合物的形式时，混合物的容积比率可以为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约7:3、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约3:7、或任意两个比率之间的任意比率。

在本申请的一些实施方案中，本文所公开的盐可以是共晶。

本申请的一些实施方案涉及选自由下列组成的组的化合物、其盐、或其共晶：

实验部分

可以(但不限于)使用下文详述的实验程序中说明的方法来制备本发明的化合物。用于制备本发明的化合物的起始材料是可商业获得的，或者可以使用本领域已知的常规方法制备。可以在Sigma-Aldrich或Fisher Scientific购买其合成制备未在下文描述的溶剂和试剂。

下文概述了用于本公开的化合物的制备的代表性程序。

实施例1：一般拆分筛选程序

在纯MeOH中制备外消旋体的储备溶液，或者在低溶解度的情况下，在MeOH和CHCl₃的混合物中制备。用移液管将15μmol外消旋体移到96管板中。向这些溶液中添加拆分剂的储备溶液(24种碱性拆分剂或36种酸性拆分剂)，每种含有15μmol的拆分剂(或7.5μmol，在半当量的一些双酸的情况下)。允许转移溶剂在45℃的循环烘箱中蒸发两天。用0.5mL的8种溶剂体系处理干燥固体。将管加盖并加热至70℃持续15分钟，同时进行超声处理。允许所得到的混合物在几天内冷却至室温。每个拆分剂至少处理一个样品，最多处理两个样品。过滤悬浮液并且将固体和滤液分别溶解在MeOH(1.5mL)中，并通过手性HPLC或手性UPC原样进行分析。如果滤液含有水，则在添加MeOH之前，首先在50℃下用N₂流将其浓缩至干燥，因为手性方法与水不相容。使用给定实验的固体和滤液的光学纯度来确定产率。用于分离CPD-07的各种拆分剂的结果在表1中示出，条目A和B在实施例9和10中进一步详述。用于分离式P-(I)的各种拆分剂的结果。

沉淀物质的产率计算如下：

其中：

ee_soln＝溶液的光学纯度；

ee₀＝拆分前物料的光学纯度；

ee_cryst＝沉淀物质的光学纯度。

表1-用于分离CPD-07的筛选结果

表2–用于分离式P-(I)的筛选结果

实施例2：3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01)的制备

向具有接收瓶和短程蒸馏头的圆底烧瓶添加2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(SM-01)(42.0kg，1.0当量)、2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(SM-02)(3.7当量)和DMAc(5.0体积)。将反应物料缓慢加温至115-120℃，并且将反应物料保持在该温度4-6小时(注意：在该操作期间将丙酮收集在接收瓶中)。通过TLC和HPLC监控反应。在反应完成后，将物料冷却至50-60℃。将水(15.0体积)缓慢添加到50-60℃下的反应物料中。然后，将物料首先冷却至25-30℃，并且然后冷却至5-10℃。在搅拌1-2小时后，过滤固体并且用冷水(15.0体积)洗涤。在热风烘箱中干燥固体以提供79.5kg(产率：92.3％)的具有HPLC纯度96.45％的3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm15.74(s,1H),8.52(s,1H),7.67(s,1H),6.25(s,1H),2.55(s,3H),2.02(s,3H),1.94(s,3H).MS(ES)m/z 293.62(M+H)。

实施例3：2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02)的制备

在25-30℃下，向圆底烧瓶添加3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01，实施例2)(65kg，1.0当量)、水(12.0体积)和IPA.HCl(20-25％溶液)(3.5体积)。将反应物料加热至80-85℃并且在该温度下保持14-15小时。通过TLC监控反应。在反应完成后，将物料冷却至5-10℃并且搅拌2-3小时。过滤固体，用冷水洗涤并且干燥1-2小时。然后在烘箱中，在50-55℃下干燥物料以提供63.3kg(产率：72.3％)的具有HPLC纯度83.7％的2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 10.8(br s,1H),8.47(s,1H),7.55(s,1H),5.97-5.96(m,1H),5.57(d,J＝2.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H).MS(ES)m/z 251.52(M+H)。

实施例4：2-氯甲基-3,5-二氟-吡啶(INT-01)的制备

步骤A：3,5-二氟-吡啶-2-羧酸乙酯的制备

向乙醇(5mL)中的3,5-二氟吡啶-2-羧酸(2.0g，12.6mmol)冷却的悬浮液(使用冰水浴)以逐滴方式添加亚硫酰氯(2mL)。然后将溶液加热至60℃持续3h。将反应冷却至环境温度并且在真空下浓缩以提供为黄色油状物的乙酯盐酸盐(2.5g)。

步骤B：(3,5-二氟-吡啶-2-基)-甲醇的制备

向乙醇(10mL)中的部分A的3,5-二氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2.5g，12.6mmol)冷却的(使用冰水浴)溶液以分批方式添加硼氢化钠(1.43g，37.8mmol)。将溶液在0℃下搅拌三十分钟并且在环境温度下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并且逐滴添加饱和的氯化铵。在真空下去除溶剂，并且在乙酸乙酯和水之间分配所得到的剩余物。用饱和的氯化铵、水和盐水洗涤有机层，并且在硫酸镁上干燥。过滤并浓缩浆状物以提供为黄色油状物的醇(1.8g)：MS(ES)m/e 146(M+H)。

步骤C：2-氯甲基-3,5-二氟-吡啶的制备

向二氯甲烷(20mL)中的来自部分B的(3,5-二氟-吡啶-2-基)-甲醇(1.8g，12.3mmol)的溶液添加三滴N,N-二甲基甲酰胺并且使用冰水浴冷却。逐滴添加亚硫酰氯(2mL)并且在环境温度下搅拌溶液一小时。在真空下浓缩溶液以提供为浅棕色液体的氯化合物(1.75g)。

实施例5：2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03)的制备

在室温下，向DMF(4体积)中的2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02，实施例3)(200.0g，1.0当量)的经搅拌的溶液添加K₂CO₃(1.5当量)。将其搅拌10-15min，然后在25-35℃缓慢添加DMF(1体积)中的2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(INT-01，实施例4)(1.2当量)。在25-35℃下搅拌反应物料16-18h。通过TLC和IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后(不超过(NMT)5.0％a/a)，注入冰冻水(20体积)。搅拌混合物1h，然后用EtOAc(3×10体积)对其进行提取。用水(1×5体积)和盐水溶液(1×5体积)洗涤合并的EtOAc层，并且然后在无水硫酸钠上对其进行干燥。在45-50℃在减压下蒸馏出EtOAc层。添加MTBE(1-2体积)并且对混合的溶剂进行共蒸馏。在25-35℃下添加附加的MTBE(3体积)以使固体析出。在过滤后，在45-50℃在减压下干燥湿固体以提供244g(产率：80.9％)的具有HPLC纯度96.45％的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.58(d,1H,J＝2.4Hz)；8.49(s,1H)；8.03-8.10(m,1H),7.60(s,1H),6.11-6.14(m,1H),6.02(d,1H,J＝2.4Hz),5.24(d,2H,J＝1.6Hz),1.98(s,3H),1.85(s,3H),MS(ES)m/z 378.19(M+H)。

实施例6：4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代--2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-04)的制备

向甲醇(8体积)中的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03，实施例5)(100.0g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加三乙基胺(TEA(3.0当量)。用氩气吹扫反应30min。然后，在氩气气氛下将反应物料转移到高压釜中并且添加Pd(dppf)Cl₂(0.05当量)。用CO气体对反应器进行加压(15PSI(1Kg))。释放压力并且用CO压力对反应器进行再加压(75PSI(5Kg))。将温度升高在95-100℃并且保持16h。通过TLC监控反应的进度。在反应完成后，将反应物料冷却至25-35℃。释放压力并且用氮气吹扫反应器。通过硅藻土床过滤反应器的内容物。在低于45℃在减压下蒸馏滤液并且与EtOAc(1-2体积)共蒸馏。获得粗品固体。用EtOAc(5体积)对其进行稀释并且在25-35℃下搅拌1-2h。过滤混合物以提供85g(产率：80％)的具有HPLC纯度99.37％的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.78(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.11(m,1H),7.90(s,1H),6.12-6.15(m,1H),6.03(d,1H,J＝2.4Hz),5.24(d,2H,J＝1.6Hz),3.88(s,3H),2.09(s,3H),1.81(s,3H)；MS(ES)m/z 402.44(M+H)。

实施例7：3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05)的制备

在25-35℃下，向IPA(15.0体积)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-04，实施例6)(100.0g，1.0当量)添加二氯乙酸(0.25当量)。将温度缓慢升高至在45-50℃下并且添加氯代琥珀酰亚胺(0.95当量)。然后将温度升高至60-65℃并且保持1h。通过TLC监控反应的进度。在反应完成后，停止加热并且允许反应物料冷却至25-35℃并且然后至0-5℃。过滤固体并且用IPA洗涤。在45-50℃下干燥湿固体，以提供70g(产率：64.5％)的具有HPLC纯度的96.46％的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.82(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.07-8.13(m,1H),8.03(s,1H),6.79(d,1H,J＝0.4Hz),5.47(d,2H,J＝1.2Hz),3.89(s,3H),2.08(s,3H),1.92(s,3H),MS(ES)m/z 436.36(M+H)。

实施例8：3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)的制备

在25-35℃下，向THF(5体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05，实施例7)(34g，1.0当量)的经搅拌的溶液添加水(5体积)中的LiOH·H₂O(3.0当量)。然后将混合物搅拌2-4h。在反应完成后，添加EtOAc(5.0体积)。在搅拌10-15min后，分离水性层和有机层。在25-35℃下，用稀盐酸(4M溶液)将水性层的pH调节至3-5。过滤固体并用n-庚烷(2-3体积)洗涤。在45-50℃下干燥获得的湿固体3-4h以提供23.0g(产率：70.0％)的具有HPLC纯度97.93％、手性HPLC纯度异构体1:异构体2(48.75％:51.25％)的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.35(br s,1H),8.80(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.01-8.13(m,1H),7.97(s,1H),6.79(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.08(s,3H),1.92(s,3H),MS(ES)m/z422.36(M+H)。

实施例9：使用(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺经由手性分离的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的制备

步骤1：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的合成

步骤1：在60-65℃下，向乙醇(200mL，20体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06，实施例8，异构体1:异构体2，48.75％:51.25％)(10g，1.0当量)经搅拌的悬浮液(250mL RBF)添加0.9当量的(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺(观察：在添加(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺后，观察到澄清溶液)。然后在60-65℃下继续搅拌1-2h。允许经搅拌的溶液冷却至25-35℃持续24h。过滤固体以提供15g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，55.36％:44.64％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.58-8.62(m,2H),8.58-8.62(m,2H),8.04-8.14(m,1H),7.82-8.02(m,4H),7.72(s,1H),7.62-7.70(m,1H),7.45-7.57(m,2H),6.11-6.14(m,1H),6.77(s,1H),5.45(d,2H,J＝10.8Hz),4.43-4.55(m,1H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.45-1.60(m,3H)；MS(ES)m/z 422(M+H)。

步骤2：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的第一次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤1，15g，异构体1:异构体2，55.36％:44.64)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h以提供澄清溶液。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且过滤。这提供11.5g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，83.06％:16.94％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵。

步骤3：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的第二次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤2，11.5g，异构体1:异构体2，83.06％:16.94％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供8.9g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，92.48％:7.52％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。

步骤4：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的第三次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤3，8.9g，异构体1:异构体2，92.48％:7.52％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供8.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，95.26％:4.74％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。

步骤5：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的第四次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤4，8.0g，异构体1:异构体2，95.26％:4.74％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供6.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，98.29％:1.71％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。

步骤6：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的第五次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤5，6.0g，异构体1:异构体2，98.29％:1.71)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供6.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，98.29％:4.74％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。

步骤7：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的合成

将(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(实施例9，步骤6，4.2g,异构体1:异构体2，98.29％:4.74％)溶解在水(42mL，10体积)中并且用2N NaOH碱化至pH～12。用EtOAc(42mL，10体积)对其提取三次。EtOAc提取物含有(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺。用2NHCl(pH 2)酸化水性层以沉淀固体，过滤固体并且用n-庚烷(2体积)洗涤以提供手性(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(2.3g，干燥的)HPLC手性纯度(异构体I，异构体2，99.86％:0.14％)。

实施例10：使用(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇经由手性分离的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的制备

步骤1：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)的合成

在60-65℃下，向乙腈(100mL，20体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06，实施例8)(5g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液(250mL RBF)添加1.0当量的(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇(观察：在添加(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇后，观察到澄清溶液)。然后在60-65℃下继续搅拌1-2h。允许经搅拌的溶液冷却至25-35℃持续24h。过滤固体以提供4g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，58.98％:41.02％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.68(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.05-8.14(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.81(s,1H),7.08-7.25(m,11H),6.77(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),4.8-4.95(m,1H),4.16-4.24(m,1H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),1.91(d,3H,J＝7.2Hz)；MS(ES)m/z 422.28(M+H)。

步骤2：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)的第一次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)(实施例10，步骤1，4g，异构体1:异构体2，58.98％:41.02％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h以提供澄清溶液。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且过滤。这提供3.1g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，75.72％:24.28％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)。

步骤3：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)的第二次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)(实施例10，步骤2，3.1g，异构体1:异构体2，75.72％:24.28％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h以提供澄清溶液。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且过滤。这提供2.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，81.27％:18.73％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)。

步骤4：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)的第三次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)(步骤3，2g，异构体1:异构体2，81.27％:18.73％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供0.5g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.19％:0.81％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)。

步骤5：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的合成

将(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1R,2S)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体1盐B)(步骤4，0.5g，异构体1:异构体2，99.19％:0.81％)溶解在水(5mL，10体积)中并且用2N NaOH碱化至pH～12。用EtOAc(5mL，10体积)对其提取三次。EtOAc提取物含有(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。用2N HCl(pH 2)酸化水性层以沉淀固体，过滤固体并且用n-庚烷(2体积)洗涤以提供手性(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(0.25g，干燥的)HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.19％:0.81％)。

实施例11：使用(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇经由手性分离的(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-32)的制备

步骤1：(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)的合成。

在60-65℃下，向乙腈(100mL，20体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06，实施例8)(5g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液(250mL RBF)添加1.0当量的(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇(观察：在添加(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇后，观察到澄清溶液)。然后在60-65℃下搅拌1-2h。允许经搅拌的溶液冷却至25-35℃持续24h。过滤固体以提供6.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，18.86％:81.14％)的(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.68(s.1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.12(m,1H),7.81(s,1H),7.16-7.29(m,9H),7.08-7.15(m,2H),6.77(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.2Hz),4.90(s,1H),4.21(d,1H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)；MS(ES)m/z422(M+H)。

步骤2：(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)的第一次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)(步骤1，6.0g，异构体1:异构体2，18.86％:81.14％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h以提供澄清溶液。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且过滤。这提供4.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，15.487％:84.52％)的(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)。

步骤3：(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)的第二次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)(步骤2，4.0g，异构体1:异构体2，15.487％:84.52％)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h以提供澄清溶液。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且过滤。这提供2.0g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，12.567％:87.44％)的(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)。

步骤4：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)的第三次纯化。将甲醇(10体积)中的湿固体(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)(步骤3，2g，异构体1:异构体2，12.567％:87.44)伴随搅拌加热至60-65℃持续1-2h。然后停止加热并且允许溶液冷却至25-35℃。搅拌混合物24h并且然后过滤。这提供1.5g的具有增强的HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，0.137％:99.87％)的(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)。

步骤5：(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸的合成

将(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(1S,2R)-2-羟基-1,2-二苯基乙烷-1-胺鎓(异构体2盐C)(步骤4，1.5g，异构体1:异构体2，0.137％:99.87)溶解在水(5mL，10体积)中并且用2N NaOH碱化至pH～12。用EtOAc(5mL，10体积)对其提取三次。EtOAc提取物含有(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇。用2N HCl(pH 2)酸化水性层以沉淀固体，过滤固体并且用n-庚烷(2体积)洗涤以提供手性(M)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(0.25g，干燥的)，HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，0.137％:99.87％)。

实施例12：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))的制备

步骤1：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-08)的合成

在0-5℃下，向DMF(8体积)中的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07，实施例9，步骤7)(6.0g，1.0当量，异构体I，异构体2，99.86％:0.14％)的经搅拌的溶液添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl(1.0当量))并且将其搅拌5-10min。在0-5℃下添加TEA(1.0当量)并且将混合物搅拌10-20min。然后，在0-5℃下添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5当量)。搅拌混合物1-2h，并且通过TLC监控反应的进度。在反应完成后，允许反应冷却至25-35℃。添加冰冻水(20.0体积)并且继续搅拌30-45min。然后用EtOAc(3×10体积)对混合物进行提取。用冰冻水(10体积)洗涤合并的EtOAc层，并且然后无水硫酸钠上干燥。在过滤后完全蒸馏出EtOAc并添加MTBE(2体积)，并且对其进行搅拌1-2h。过滤固体并且在低于45℃下干燥以提供5.0g(产率：75％)的具有HPLC纯度99.0％以及HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.56％:0.44％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.70(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.12(m,1H),7.63(s,1H),6.79(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),3.67(s,3H),3.29(s,3H),2.04(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 465.31(M+H)。

步骤2：(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-09)的合成

在0-10℃下，向干燥THF(42体积)中的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-08，实施例12，步骤1)(5.0g，异构体1:异构体2(99.56％:0.44％)的经搅拌的溶液缓慢添加MeMgBr(9.5当量；THF中的2M溶液)。然后将反应物料温度升高至0-5℃并且保持1h。用15％氯化铵水溶液(10体积)淬灭反应物料并且用EtOAc(2×10体积)进行提取。完全蒸馏出合并的EtOAc层以提供粗品固体。将固体溶解在二氯甲烷(DCM(1体积))并且然后通过添加己烷(2体积)使固体沉淀。过滤固体以提供3.0g(产率：66％)的具有HPLC纯度98.80％以及HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.86％:0.14％)的(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.83(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.05-8.14(m,1H),7.89(s,1H),6.79(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.66(s,3H),2.09(s,3H),1.91(s,3H)；MS(ES)m/z 420.08(M+H)。

步骤3：(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-10)的合成

在25-35℃下，向(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-09，实施例12，步骤2)(2.0g，1.0当量，异构体1:异构体2，99.86％:0.14％)的经搅拌的溶液添加N,N-甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA(8.0当量))和DMF(1.0体积)。然将反应物料缓慢加热至50-55℃并且在该温度下保持24h。通过TLC监控反应的进度。在反应完成后，停止加热并且将混合物冷却至25-35℃。然后添加二氯甲烷(DCM)(10.0体积)和水(10.0体积)。搅拌混合物10-15min并且分离相。用DCM(2×10体积)提取水性层。用冰冻水(2×10体积)洗涤合并的DCM层并且用无水硫酸钠干燥。在低于35℃下浓缩DCM层以提供粗品固体。在25-35℃下添加EtOAc(2.0体积)并且搅拌混合物1-2h。过滤固体以提供1.8g(产率：79.6％)的具有HPLC 97.05％以及HPLC手性纯度(异构体1:异构体2(99.96％0.04％))的(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.71(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.12(m,1H),7.80-7.86(m,2H),6.78(s,1H),6.37(d,1H,J＝12.8Hz),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),3.19(s,3H),2.94(s,3H),2.05(s,3H),1.91(s,3H)；MS(ES)m/z475.36(M+H)。

步骤4：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))的合成

向DMF(6.0体积)中的(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-10，实施例12，步骤3)(5.4g，1.0当量，异构体1:异构体2，99.96％:0.04％)的经搅拌的溶液添加K₂CO₃(2.5当量)。在25-35℃下搅拌5-10min后，在25-35℃下添加2-羟基-2-甲基丙脒HCl(INT-02)(3.0当量)。将反应物料缓慢升温至45-50℃并且在该温度下搅拌7h。通过TLC/IPC HPLC监控反应的进度。在反应完成后，将其冷却至10-15℃，用水(20体积)稀释并且在10-15℃下搅拌1-2h。过滤固体并且干燥以提供5.0g的粗品(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基-丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮，HPLC手性纯度(异构体1:异构体2)(95％:5％)。

步骤5：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))的纯化

在72-75℃下，将IPA(19.0体积)中的粗品(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I)，实施例12，步骤4)(5.0g，1.0当量，异构体1:异构体2(95％:5％))搅拌1h。然后在72-75℃下添加晶种材料(式P-(I)，实施例12，步骤4)(0.25g，0.05w/w次，籽晶测定为98.4％)。停止加热并且允许混合物冷却至25-35℃。在搅拌24h后过滤固体。用IPA(2.0体积)洗涤固体，并且在低于40℃下对其进行干燥以提供4.4g(产率：75％)的具有HPLC纯度99.52％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.65％:0.35％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.97(d,1H,J＝5.2Hz),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,1H,J＝2.4Hz),8.24(d,1H,J＝5.2Hz),8.06-8.14(m,1H),6.84(s,1H),5.49(d,2H,J＝1.2Hz),5.25(s,1H),2.10(s,3H),1.98(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ES)m/z 514.37(M+H)。

实施例13：经由薗头偶联的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-20)的制备

步骤1：4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-羟基prop-1-yn-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-21)的制备的合成

向预先清洗的RBF添加水(5体积，200mL)和1,4-二噁烷(5体积200mL)。然后用氩气对溶剂脱气10min。然后向RBF添加2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03，实施例5)(40.0g，106mmol，1当量)、TPP(5.55g，21.2mmol，0.2当量)、TEA(73.8mL，530.0mmol，5当量)、CuI(1.0g，5.3mmol，0.05当量)和10％ Pd/C(11.29g，5.3mmol，0.05当量)。用氩气对混合物脱气10min，并且向反应混合物添加炔丙醇(24.7mL，424.4mmol，4当量)。在室温下搅拌混合物10min。然后将反应混合物加热至90℃持续62h并且通过LC-MS监控。在完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤，并且用EtOAc洗涤。用EtOAc提取滤液并且用盐水溶液洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机层并且在减压下对其进行浓缩以获得粗品4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-21)。通过硅胶(230-400目)上的柱色谱纯化粗品化合物(CPD-21)，用DCM中的2-4％MeOH洗脱以获得具有HPLC纯度93％的为黄色固体(18.5g，44％)的期望的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-21)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)d ppm:8.59(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.22(s,1H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.96(m,1H),5.19(d,J＝1.8Hz,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),2.13(s,3H),and 1.85(s,3H).MS(ES),m/z＝398.79(M+H)。

步骤2：3-(4-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-吡啶-1(2H)-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙炔醛(CPD-22)的制备的合成

将DCM(360mL)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-21，实施例13，步骤1)(18.0g，45.3mmol，1当量)的经搅拌的溶液在氮气气氛下冷却(冰浴)。在0℃下分批添加戴斯-马丁高价碘化物(9.0g，68.0mmol，和1.5当量)。允许在室温下将所得到的反应混合物搅拌3h。通过TLC监控反应的进度。在完成后，将反应混合物冷却至0℃并且用10％硫代硫酸钠水溶液对其进行处理，然后用DCM(180mL×3)提取，用水、然后用盐水洗涤有机层，在减压下浓缩以获得为黄色液体(16g，83％)的3-(4-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-吡啶-1(2H)-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙炔醛(CPD-22)。将粗品化合物用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3：4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(CPD-23)的合成

在室温下，向ACN(30mL)中的3-(4-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代-吡啶-1(2H)-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙炔醛(CPD-22，实施例13，步骤2)(3.0g，7.59mmol，1当量)的经搅拌的溶液添加Na₂CO₃(2.3g，22.78mmol，3当量)和2-羟基-2-甲基丙脒HCl(INT-02，1.17g，11.39mmol，1.5当量)。在80℃-85℃下加热反应混合物2h。通过TLC和LC-MS监控反应进度。在完成后，将反应混合物冷却至室温。对其进行过滤并且用CAN洗涤。在减压下浓缩滤液以获得具有HPLC纯度66％的为棕色固体(3.6g，97％)的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(CPD-23)。将粗品化合物用于下一步而无需进一步纯化。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)d ppm:8.86(d,J＝5.1Hz,1H),8.74(s,1H),8.42-8.41(m,1H),8.27-8.25(m,2H),7.30-7.33(m,1H),6.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.03(d,J＝0.9Hz,1H),5.22(s,2H),5.19(br-s,1H),2.22(s,3H),1.90(s,3H),1.64(s,3H),and 1.63(s,3H).MS(ES)m/z＝480.89(M+H)。

步骤4：3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-20)的合成

在氮气下在60℃下加热含有二氯乙酸(0.387g，3.006mmol，0.4当量)的DCM(108mL)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(2-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(CPD-23，实施例13，步骤3)(3.6g，7.515mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(1.19g，9.018mmol，1.2当量)的混合物2h。将反应混合物冷却至室温并且用DCM稀释。然后用NaHCO₃水溶液对其碱化。分离层。用DCM提取水性层。用盐水洗涤合并的提取物，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过使用2-4％ MeOH作为洗脱液的硅胶(230-400目)上的柱色谱纯化粗品化合物以获得具有HPLC纯度92％的为黄色固体(1.2g，31％产率)的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基-丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-20)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.97(d,J＝5.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝5.4Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),6.84(s,14H),5.49(d,J＝1.2Hz,2H),5.25(br-s,1H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.54(s,3H),1.53(s,3H).MS(ES)m/z 514.89(M+H)。

实施例14：经由还原氰化的2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)的制备

步骤1：4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-甲腈(CPD-24)的合成

向2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03，实施例5)(1g，2.65mmol)的溶液顺序地添加氰化锌(186.2mg，1.59mmol，0.6当量)、Pd₂(dba)₃(48.54mmol，0.05mmol，0.02当量)、锌粉(6.94mg，0.11mmol，0.04当量)和二苯基膦基二茂铁(176.4mg，0.32mmol，0.12当量)并且用氮气对反应物料脱气30分钟。将反应混合物加热至120℃持续18h。通过LCMS监控反应，LCMS示出～59％的期望的物料和～5-％的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，并且在减压下对其进行浓缩。通过使用1:1乙酸乙酯-己烷混合物在硅胶上的柱色谱纯化粗品化合物以提供具有75％的纯度的期望的化合物4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-甲腈(CPD-24)(400mg，41％)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm:8.84(brs,1H),8.59(d,1H,J＝2.1Hz),8.12(s,1H),8.11-8.04(m,1H),6.12(d,1H,J＝1.5Hz),6.05(d,1H,2.4Hz),5.25(2,2H),2.10(s,3H),1.84(s,1H).MS(ES)m/z 369.20(M+H)。

步骤2：2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)的合成

在室温下向THF(5mL)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-甲腈(CPD-24，实施例14，步骤1)(50mg，0.136mmol)的溶液添加THF(0.0.2mL，0.6mmol，4.4当量)中的3M甲基碘化镁。在室温下搅拌反应混合物12h。用饱和氯化铵溶液(0.5mL)对其进行淬灭。分离有机层并且浓缩。分离粗品2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)并且通过MS(ES)m/z 386.29(M+H)分析。

实施例15：经由溴化的中间体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-04)的制备

步骤1：2’-溴-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-25)的合成

2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02，实施例3)(10.0g，40mmol，1当量)、AcOH(150mL，15体积)中33％ HBr和NaBr(4.115g，40mmol，1当量)的经搅拌的混合物加热至90℃持续36h。在完成后，将反应混合物冷却至室温。过滤固体并且干燥以获得具有粗品HPLC纯度88％的浅灰色固体(14g，粗品)的2’-溴-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-25)。¹H-NMR(400MHz),DMSO-d₆ d:10.78(brs,1H),8.48(s,1H),7.69(s,1H),6.03-6.02(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.84(s,3H).MS(ES)m/z 296(M+H)。

步骤2：2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)的合成

向DMF(56mL，4体积)中的2’-溴-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-25，实施例15，步骤1)(14g，37.4mmol，1当量)的经搅拌的悬浮液添加K₂CO₃(12.9g，93.5mmol，2.5当量)，随后添加DMF(14mL，1体积)中的2-(氯甲基)-3,5-二氟-吡啶(INT-01，实施例4)(6.73g，41.1mmol，1.1当量)的溶液。在室温下搅拌所得到的反应混合物32h(在10min后反应混合物变为浅绿色)。通过TLC监控反应的进度。在完成后，用冰冻水(140mL)淬灭反应混合物并且用EtOAc(140mL×2)提取。用水(70mL)、然后用盐水(70mL)洗涤合并的有机层。在减压下对其进行浓缩以获得具有HPLC纯度81％的为深色液体(12.5g，79％)的2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)d ppm:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.72(s,1H),6.13-6.12(d,1H,J＝2.4Hz),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.24(d,J＝1.6Hz,2H),1.96(s,3H),1.85(s,3H).MS(ES)m/z 423.91(M+2H)。

步骤3：4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-04)的合成

在预先清洗的600mL高压釜中，在氩气气氛取出2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26，实施例15，步骤2)(4g，9.5mmol)、然后是甲醇(64mL，16体积)和DMF(64mL，16体积)。用氩气对反应混合物脱气15分钟。添加三乙基胺(2.61mL，19.0mmol，2当量)并且用氩气对混合物脱气另外15min。添加Pd(dppf)Cl₂·DCM复合物(0.775g，0.95mmol，0.1当量)并且闭合高压釜。在100psi下充入一氧化碳气体并且释放压力。再次用CO气体在200psi下加压并且搅拌反应物料并且在100℃下加热16h。通过TLC和LCMS监控反应。蒸馏反应混合物以去除挥发物。通过硅藻土垫对其过滤并且用EtOAc(40mL×2)洗涤垫。用冰冻水(640mL)搅拌滤液并且用EA(3×500mL)提取滤液。用水洗涤合并的提取物，在Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩以获得粗品CPD-04。将粗品化合物悬于MTBE中，搅拌1h并且过滤以获得具有HPLC纯度77％的为棕色固体(3.1g，81％)的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)d ppm:8.79(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.92(s,1H),6.14-6.13(m,1H),6.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(d,J＝2.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.09(s,3H),1.81(s,3H).MS(ES)m/z 402.09(M+H)。

实施例16：由4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲基酯(CPD-04)制备4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)

在25-35℃下，向THF(5体积)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-04，实施例6)的经搅拌的悬浮液添加水(5体积)中的LiOH·H₂O(3.0当量)的溶液，并且继续搅拌反应物料2-4h。通过TLC监控反应的进度。然后EtOAc(5体积)洗涤水性层并且使用4M HCl溶液将水性层的pH调节至2-3。用DCM(3×10体积)提取水性层。在硫酸钠上干燥合并的DCM层并且在低于40℃下在减压下浓缩以提供具有HPLC纯度98.7％且具有阻转异构体比率51.5％:48.5％的为浅棕色固体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.26(br s,1H)8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.07-8.15(m,1H),7.88(s,1H),6.13(s,1H),6.04(d,J＝2.4Hz,1H),5.25(d,J＝1.6Hz,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H).MS(ES)m/z 388.17(M+H)。

实施例17：(P)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-12)的制备

使用超临界流体色谱(SFC)分离阻转异构体4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(实施例16)的外消旋混合物(参见表3)。分别地，级分-1((P)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸)在浓缩后提供手性纯度异构体1:异构体2(97.7％:2.3％)，¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.26(br s,1H)8.75(s,1H),8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.91(s,1H),6.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.24(d,J＝1.6Hz,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H).MS(ES)m/z 388.17(M+H)，并且分离的级分-2((M)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸)HPLC手性纯度为异构体1:异构体2(2.7％:97.3％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.24(br s,1H)8.76(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.05(m,1H),7.91(s,1H),6.13(d,J＝1.6Hz,1H),6.03(d,J＝2.8Hz,1H),5.24(d,J＝1.8Hz,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H).MS(ES)m/z388.17(M+H)。

表3：SFC条件

流动相	甲醇中0.1％TFA。
		柱	手性pack IG 250mm*4.6m*5.0μm
流速	1.0mL/min
		进样体积	10.0μL
运行时间	25.0分钟
		柱温	35℃
波长	215nm
		稀释液	甲醇。
样品浓度	针对所有阶段，0.7mg/mL

实施例18：使用(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺经由手性分离的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的可替代的制备

步骤1：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的合成

在25-35℃下，向实施例9、步骤3的过滤的母液(FmL)(1g，异构体1:异构体2，(8:91))添加甲苯(10体积)。然后将反应物料温度升高至110-115℃，并且在110-115℃下搅拌48h。从异质混合物去除固体的等分式样并且对其进行过滤。通过手性HPLC分析固体以确认盐的构象为期望的异构体。过滤反应物料并且在真空下干燥以提供具有手性纯度异构体1:异构体2(96.1％:3.1％)和HPLC纯度98.4％的手性胺盐、异构体1，(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。

步骤2：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的合成。将实施例18、步骤1的所得到的手性胺盐((P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸酯(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(0.6g，异构体1:异构体2(96.1％:3.1％)))溶解在水(6.0mL)中并且用2N NaOH碱化至pH～12并且用MTBE提取。丢弃所得到的含有胺的MTBE层。用2N HCl将水性层pH调节至pH＝2。观察到固体沉淀。洗涤沉淀的固体并且在真空下干燥以提供0.4g的具有HPLC手性纯度异构体1:异构体2(95.22％:4.78％)和HPLC纯度98.16％的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.35(br s,1H),8.80(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.07-8.12(m,1H),7.97(s,1H),6.80(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.08(s,3H),1.93(s,3H).MS(ES)m/z 422.12(M+H)。

实施例19：由CPD-03制备2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)

步骤1：2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27)的合成。向iPr₂Net(2.8mL，16.08mmol)中的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03，实施例5)(3.0g，7.94mmol)的经搅拌的悬浮液添加乙二醇(15mL)和丁基乙烯基醚(5.1mL)。在油浴中将混合物伴随搅拌升温至35℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地装入固体Pd(OAc)₂(0.10g，0.397mmol，5mol％)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)(0.44g，0.795mmol，10mol％)并将浴加热至110℃。在110℃下3h后，在120℃下超过3h，通过IPC-LCMS反应完成≥95％。冷却混合物并且在水和EtOAc之间进行分配。再用EtOAc提取水性层。用水洗涤合并的有机层并且通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱直至收集所有的烯醇醚产物。蒸发含有产物的级分以提供为棕褐色固体2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27)，0.310g(产率：10％)，HPLC纯度80％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.56(s,1H),8.40(s,1H),7.41(s,1H),7.24-7.32(m,2H),6.04(s,1H),5.96(s,1H),5.44(s,1H),5.19(s,2H),4.36 3.84-3.91(m,2H),2.11(s,3H),1.85(s,3H),1.72-1.80(m,2H),1.42-1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES)m/z 386.29(M+H)。

步骤2：2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)的合成。在室温下用8mL的3N HCl处理2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27，实施例19，步骤1)(0.250g，0.663mmol)。在用力搅拌30min后，通过IPC-HPLC反应完成。将混合物转移到具有EtOAc和水的分液漏斗。添加少量的饱和NaCl水溶液，并且将混合物混合均匀并允许分离。分离相并且在中和(K₃PO₄/KOH水溶液)后再用w/EtOAc提取水性层。用水洗涤合并的有机提取物并且用EtOAc再次反向提取两个水相。合并所有的有机相并且通过硅胶垫真空过滤。蒸发滤液并且在具有EtOAc中0-30％的2-甲基四氢呋喃的硅胶上对剩余物进行色谱分析。合并并蒸发所用的含有期望的产物的级分。在高真空管线上进一步干燥剩余物以获得棕褐色泡沫2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)，0.152g(70％产率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.30-7.36(m,1H),6.06(s,1H),5.96(s,1H),5.18(s,2H),2.73(s,3H),2.20(s,3H),1.83(s,3H)；MS(ES)m/z 385.15(M+H)。

实施例20：由CPD-26可替代的制备2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)

步骤1：2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27)的合成。在N₂下，在油浴中向2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)(实施例15，步骤2，5.0g，11.84mmol)、iPr₂Net(4.1mL，23.68mmol)、丁基乙烯基醚(7.7mL，59.21mmol)和乙二醇(25mL)的经搅拌的悬浮液伴随搅拌升温至40℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地添加固体Pd(OAc)₂(0.11g，0.474mmol，4mol％)和dppf(0.53g，0.947mmol，8mol％)并将油浴加热至100℃。在100℃下总共15h后，IPC-HPLC≥98％期望的产物。将混合物冷却至室温并且用8mL的3N HCl处理。在用力搅拌30min后，反应完成(HPLC)。将混合物转移到具有EtOAc和水的分液漏斗。添加少量的饱和NaCl水溶液，并且将混合物混合均匀并允许分离。分离相并且在中和(K₃PO₄/KOH水溶液)后再用w/EtOAc提取水性层。用水洗涤合并的有机提取物并且用EtOAc再次反向提取两个水相。通过硅胶垫真空过滤合并的有机层。蒸发滤液并且在具有EtOAc中0-30％的2-甲基四氢呋喃的硅胶上对剩余物进行色谱分析。合并期望的级分、浓缩并且在高真空下干燥以提供为棕褐色泡沫的2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27)，2.35g(产率：52％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d ppm:8.56(s,1H),8.40(s,1H),7.41(s,1H),7.24-7.32(m,2H),6.04(s,1H),5.96(s,1H),5.44(s,1H),5.19(s,2H),4.36 3.84-3.91(m,2H),2.11(s,3H),1.85(s,3H),1.72-1.80(m,2H),1.42-1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES)m/z 386.29(M+H)。

步骤2：2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)的合成。向2'-(1-丁氧基乙烯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-27)(实施例20，步骤1，2.0g，5mmol)的经搅拌的悬浮液添加2-甲基四氢呋喃，然后通过3N HCl至～pH 2。在室温下用力搅拌所得到的混合物30min，随之反应完成。用饱和的KHCO₃(CO₂排气)中和酸，并且将产物提取到两份EtOAc中。用水洗涤合并的有机相两次，然后通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。合并期望的级分并且浓缩，然后在高真空管线上进一步干燥，以提供为浅黄色、自由流动的泡沫的2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-17)，1.46g(产率：70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)d ppm:8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),7.30-7.36(m,1H),6.03(s,1H),5.97(s,1H),5.19(s,2H),2.72(s,3H),2.20(s,3H),1.83(s,3H):MS(ES)m/z 386.29(M+H)。

实施例21：由CPD-26可替代的制备2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CDP-17)

在N₂下，向2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)(实施例15，步骤2，5.0g，11.84mmol)的经搅拌的悬浮液添加iPr₂Net(4.1mL，23.68mmol)、羟乙基乙烯基醚(5.3mL，59.2mmol)、NMP(13mL)和水(13mL)。将混合物伴随搅拌升温至45℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地添加固体Pd(OAc)₂(0.08g，0.36mmol，3mol％)和1,3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)(0.29g，0.71mmol，6mol％)，并将油浴加热至95℃持续24h，直至IPC-HPLC为91.8％期望的产物。将混合物冷却得到澄清的浅棕色溶液。用2-甲基四氢呋喃稀释混合物并且用3N HCl处理至～pH 2，并且在室温下用力搅拌30min，IPC-HPLC指示无起始物料剩余。用饱和的KHCO₃(CO₂排气)中和酸，并且将产物提取到两份EtOAc中。用水洗涤合并的有机相两次，然后通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。合并期望的级分、浓缩并且在高真空下干燥，以提供为浅黄色、自由流动的泡沫的2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CDP-17)，3.8g(产率：70％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)d ppm:8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),7.30-7.36(m,1H),6.03(s,1H),5.97(s,1H),5.19(s,2H),2.72(s,3H),2.20(s,3H),1.83(s,3H):MS(ES)m/z386.26(M+H)。

实施例22：由CPD-28可替代的制备2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)

在氩气气氛下在室温下，向1,4-二噁烷(7.5ml，7.5体积)中的2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例40，1g，2.43mmol，1当量)的经搅拌的悬浮液添加三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.228g，3.640mmol，1.5当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟。在氩气气氛下添加碘化铜(23.13mg，0.121mmol，0.05当量)和Pd(dppf)Cl₂·DCM复合物(79.47mg，0.0973mmol，0.04当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟。在油浴中在100-105℃下加热反应混合物16h，IPC-LCMS为86％完成。将反应混合物冷却至室温，用1,4-二噁烷(5mL)稀释，通过硅藻土过滤并且用1,4-二噁烷洗涤。将合并的有机层浓缩至50％，冷却至0-5℃。在低于5℃下缓慢添加36％ HCl(1ml，1体积)并且搅拌反应物料1h。使反应物料缓慢固化，用石油醚将其稀释并且过滤。将固体悬于DCM(20mL)，冷却至0-5℃并且用20％NaOH水溶液碱化。分离两个层并用DCM(10mL)再次提取水性层。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层并且蒸发以提供粗品化合物。通过使用100-200目硅胶的柱色谱纯化粗品化合物，合并期望的级分，浓缩并且在高真空下干燥以提供为灰白色固体的2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)，800mg(产率：78％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.70(s,1H),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),7.78(s,1H),7.34(m,1H),6.37(s,1H),5.41(d,2H,J＝1.6Hz),2.73(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 420.14(M+H)。

实施例23：由CPD-28可替代的制备2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)

步骤1：2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二 甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)的合成。向2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例40，5.0g，12.13mmol)的经搅拌的悬浮液添加iPr₂Net(4.2mL，24.26mmol)、丁基乙烯基醚(1.9mL，14.56mmol，1.2当量)和乙二醇(25mL)。将混合物在油浴中伴随搅拌升温至35℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地向混合物加入固体Pd(OAc)₂(0.14g，0.606mmol，5mol％)和dppp(0.67g，1.21mmol，10mol％)，并将浴加热至115℃持续9h，将混合物冷却至室温并且在水和EtOAc之间进行分配。再用EtOAc提取水相，并且用水洗涤合并的有机层两次，通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。合并期望的级分、浓缩并且在高真空下干燥，以提供为棕褐色泡沫的2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)。未进行进一步纯化并且将物料进行到步骤2。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.55(s,1H),8.38(s,1H),7.37(s,1H),7.28-7.36(m,1H),6.35(s,1H),5.44(s,1H),5.38(s,2H),4.36(s,1H),3.84-3.91(m,2H),2.07(s,3H),1.93(s,3H),1.70-1.78(m,2H),1.40-1.49(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES)m/z 476.10(M+H)。

步骤2：2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1, 4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)的合成。在室温下，用8mL的3N HCl处理来自步骤1的含有2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)(步骤1)的混合物。在用力搅拌30min后，IPC-HPLC显示无起始物料剩余。在EtOAc和盐水之间分配混合物。在中和(K₃PO₄/KOH水溶液)后，再用w/EtOAc提取水相。用水洗涤合并的有机提取物，并且用EtOAc再次反向提取两个水相。合并所有的有机相并且通过硅胶垫真空过滤。蒸发滤液，并且在具有EtOAc中0-30％的2-甲基四氢呋喃的硅胶上对剩余物进行色谱分析。合并期望的级分，浓缩并且在高真空下干燥以提供为浅棕褐色泡沫的2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)，2.35g(产率：52％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.70(s,1H),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),7.78(s,1H),7.34(m,1H),6.37(s,1H),5.41(d,2H,J＝1.6Hz),2.73(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 420.14(M+H)。

实施例24：由CPD-30可替代的制备2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)

步骤1：2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二 甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)的合成。向2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)(实施例37，7.0g，15.33mmol)的经搅拌的悬浮液添加iPr₂Net(5.3mL，30.66mmol)、羟乙基乙烯基醚(56.9mL，76.64mmol)、NMP(18mL)和水(18mL)。将混合物伴随搅拌升温至45℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地添加固体Pd(OAc)₂(0.1g，0.46mmol，3mol％)和1,3-双(二苯膦基)丙烷(dppp)(0.38g，0.92mmol，6mol％)，并且将油浴加热至92℃。在92-94℃下继续加热28h，其中通过HPLC和TLC监控反应进度。转变初始非常缓慢，因此在加热后约3h和21h添加少量附加量的Pd(OAc)₂。在加热28h后反应终止，从未均质。将混合物冷却至室温并且在水和EtOAc之间进行分配。再用EtOAc提取水相，并用水洗涤合并的有机相两次，通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。合并期望的级分、浓缩并且在高真空下干燥以提供为棕褐色泡沫的2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)，1.03g(产率：15％)。未进行进一步纯化并且将物料进行到步骤2。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.55(s,1H),8.38(s,1H),7.37(s,1H),7.28-7.36(m,1H),6.24(s,1H),5.44(s,1H),5.38(s,2H),4.32(s,1H),3.83-3.90(m,2H),2.07(s,3H),1.92(s,3H),1.70-1.77(m,2H),1.40-1.49(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ES)m/z 476.08(M+H)。

步骤2：2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1, 4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)的合成。在室温下，用8mL的3N HCl处理2'-(1-丁氧基乙烯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-29)(步骤1)的经搅拌的混合物。在用力搅拌30min后，IPC-HPLC显示无起始物料剩余。在EtOAc和盐水之间分配混合物。在中和(K₃PO₄/KOH水溶液)后，再用w/EtOAc提取水性层。用水洗涤合并的有机提取物，并且用EtOAc再次反向提取两个水相。合并所有的有机相并且通过硅胶垫真空过滤。蒸发滤液，并且在具有EtOAc中0-30％的2-甲基四氢呋喃的硅胶上对剩余物进行色谱分析。合并期望的级分，浓缩并且在高真空下干燥以提供为灰白色固体的2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)，1.2g(产率：75％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.70(s,1H),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),7.78(s,1H),7.34(m,1H),6.37(s,1H),5.41(d,2H,J＝1.6Hz),2.73(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 420.14(M+H)。

实施例25：由CPD-30可替代的制备2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)

向2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)(实施例37，7.0g，15.33mmol)的经搅拌的悬浮液，将iPr₂Net(5.3mL，30.66mmol)、羟乙基乙烯基醚(56.9mL，76.64mmol)、NMP(18mL)和水(18mL)装入配有搅拌棒和冷凝器的RB烧瓶，并且在N₂下。将混合物伴随搅拌升温至45℃，同时鼓入N₂通过混合物。顺序地添加固体Pd(OAc)₂(0.1g，0.46mmol，3mol％)和dppp(0.38g，0.92mmol，6mol％)，并且将油浴加热至92℃。在92-94℃下继续加热28h，其中通过HPLC和TLC监控反应进度。转变初始非常缓慢，因此在加热后约3h和21h添加少量附加量的Pd(OAc)₂。在加热28h后反应终止，从未均质。冷却混合物并用2-甲基四氢呋喃稀释，并且用3N HCl处理至～pH 2并在室温下用力搅拌30min。用饱和的KHCO₃(CO₂排气)中和酸，并且将产物提取到两份EtOAc中。用水洗涤合并的有机相两次，然后通过硅胶垫过滤，用EtOAc洗脱。合并期望的级分、浓缩并且在高真空下干燥，以提供为灰白色固体的2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-18)，1.4g(产率：20％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.70(s,1H),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),7.78(s,1H),7.34(m,1H),6.38(s,1H),5.42(d,2H,J＝1.6Hz),2.73(s,3H),2.19(s,3H),1.92(s,3H)；MS(ES)m/z 420.12(M+H)。

实施例26：由CPD-28可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05)

在25-30℃下，向甲醇(400mL，8.0体积)中的2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例41，50.0g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加TEA(36.8g,3.0当量)，并用氩气吹扫30min。然后添加Pd(dppf)Cl₂(2.4g，0.05当量)并用氩气吹扫30min。施加CO压力60-70psi(5Kg)并且释放压力。再次用CO压力加压75-100psi(7Kg)并且将反应物料缓慢加热至90-95℃，并在相同的温度下保持16h。通过TLC/IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，将反应物料冷却至室温并用DCM(100mL，2体积)稀释，并且搅拌15-30min。因此通过高流床(hyflo bed)过滤所得到的反应物料。在低于55℃下在减压下蒸馏滤液以提供粗品剩余物。在25-35℃下添加IPA(250mL，5.0体积)并搅拌10-12h，并且过滤固体，用IPA(50mL，1体积)洗涤。在低于50℃在真空下干燥后，提供为浅棕色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05)，34.39g(产率：66.8％)并且HPLC纯度95.3％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)dppm:8.82(s,1H),8.6(d,J＝2.4Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),8.03(s,1H),6.81(s,1H),5.48(d,J＝1.6Hz,2H),3.89(s,3H),1.92(s,3H),1.81(s,3H)；MS(ES)m/z 436.10(M+H)。

实施例27：由CPD-30可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05)

在氩气气氛下在室温下，向清洁钢制反应釜中的干燥甲醇(45ml，15体积)中的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)(实施例38，3g，6.593mmol，1当量)的经搅拌的溶液添加dppf(182mg，0.329mmol，0.05当量)和TEA(2g，19.78mmol，3当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟，随后在氩气气氛下添加Pd(OAc)₂(73.9mg，0.329mmol，0.05当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并用CO气体进行加压(100psi)并且释放。再次用CO气体加压(100psi)，并且磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至80-85℃持续18h。通过IPC-LCMS监控反应的进度，IPC-LCMS显示～93.1％期望的物料。将反应混合物冷却至室温，在硅藻土床上过滤，浓缩滤液以提供2.2gm粗产物。硅藻土床吸收到rbf中并且悬于20％ MeOH/DCM(100ml)并搅拌30min，并且过滤。在减压下浓缩滤液以提供(200mg)固体。合并的固体吸收到乙酸乙酯(25mL)中，搅拌30min然后过滤并且干燥以提供为浅棕色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸甲酯(CPD-05)，2.2gm(产率：78％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.80(s,1H),6.72(s,1H),5.47(s,2H),3.89(s,3H),2.08(s,3H),1.92(s,3H)；MS(ES)m/z435.90(M+H)。

实施例28：由CPD-28可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)

在氩气气氛下在室温下，向钢制反应釜中的甲苯(12.5mL，25体积)中的2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例41，500mg，1.2165mmol，1当量)的经搅拌的溶液添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(237.2mg，2.433mmol，2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(28.1mg，0.048mmol，0.04当量)和K₃PO₄(796.6mg，3.649mmol，3当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加Pd(OAc)₂(10.92mg，0.0486mmol，0.04当量)。用氩气再次对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(200psi)，磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至120℃持续3.5天，IPC-LCMS显示68.38％的期望的物料。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并且在高真空下干燥以提供为浅棕色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)，248mg(产率：45％)。MS(ES)m/z465.21(M+H)。

实施例29：由CPD-30可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)

在氩气气氛下在室温下，向甲苯(25mL，50体积)中的钢制反应釜中的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)(实施例38，500mg，1.098mmol，1当量)的经搅拌的悬浮液添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(214.2mg，2.197mmol，2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(25.37mg，0.0439mmol，0.04当量)和K₃PO₄(719.6mg，3.54mmol，3当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟，然后在氩气气氛下添加Pd(OAc)₂(9.86mg，0.0439mmol，0.04当量)。用氩气再次对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(200psi)，磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至100-110℃持续18h。通过IPC-LCMS监控反应，IPC-LCMS显示71.51％的期望的物料。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC纯化粗产物。合并期望的级分，在减压下浓缩以去除挥发物，用NaHCO₃水溶液碱化并用DCM提取，在Na₂SO₄上干燥、在减压下浓缩以提供灰白色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)，280mg(产率：39.22％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:8.70(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.06(m,1H,),7.63(s,1H),6.79(s,1H),5.47(s,2H),3.68(s,3H),3.29(s,3H),2.05(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 465.16(M+H)。

实施例30：由CPD-15可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)

在25-30℃下，向IPA(15.0体积)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-15)(8.5g，19.76mmol)的经搅拌的悬浮液添加二氯乙酸(0.25当量)。然后将反应混合物加热至45-50℃，在45-50℃下，分批向反应物料添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.0当量)并且进一步将反应物料加热至60-65℃。在反应完成(通过TLC)后，将反应物料冷却至室温，并且进一步冷却至0-5℃，过滤获得的固体并用IPA(1体积)洗涤，并且干燥以提供为棕褐色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-16)，4.5g(产率：49％)，具有HPLC纯度96.43％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.07(m,1H,),7.63(s,1H),6.80(s,1H),5.47(s,2H),3.68(s,3H),3.30(s,3H),2.05(s,3H),1.92(s,3H)；MS(ES)m/z 465.12(M+H)。

实施例31：由CPD-03制备4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)

在氩气气氛下在室温下，向具有磁力搅拌的钢制反应釜中的甲醇和水(20ml，20体积，9:1)中的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03，实施例5，1g，2.64mmol，1当量)的溶液添加Na₂CO₃(420.8mg，3.97mmol，1.5当量)。用氩气对反应物料脱气15分钟。然后在氩气气氛下添加Pd(dppf)Cl₂·DCM复合物(108.53mg，0.132mmol，0.05当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(50psi)并释放。再次填充CO气体(100psi)并且磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至90-95℃持续17h。通过IPC-LCMS监控反应直至＞80％期望的物料。将反应物料冷却至室温，用甲醇稀释并通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩滤液，并且用水(20ml)稀释粗产物并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。用1N柠檬酸水溶液酸化水性层并且用10％ MeOH/DCM提取。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层并且在减压下蒸发以提供为灰白色固体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)，700mg，(产率：71％)，HPLC纯度99.36％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.24(brs,1H),8.76(s,1H),8.59(d,1H,2.4Hz),8.10(m,1H),7.87(s,1H),6.13(d,1H,J＝2Hz),6.04(d,1H,J＝2.4Hz),5.24(s,2H),2.08(s,3H),1.82(s,3H)；LCMS(ES)m/z 387.99(M+H)。

实施例32：由CPD-26制备4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)

在氮气气氛下在室温下，向甲醇和水(3.6mL:0.4mL，20体积，9:1)中的2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)(实施例15，步骤2，200mg，0.473mmol，1当量)的悬浮液添加三乙基胺(0.194mL，1.421mmol，3当量)、dppf(13.1mg，0.0236mmol，0.05当量)。用氩气对反应物料脱气15分钟。然后在氩气气氛下添加Pd(OAc)₂(5.3mg，0.0236mmol，0.05当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟，然后将小瓶置于清洁、干燥的钢制反应釜中。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(50psi)并释放。装入CO气体(100psi)并且磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至90-95℃持续16h。通过LCMS监控反应直至观察到～65.2％的期望的物料。释放压力，移除小瓶并且冷却至室温。添加水(0.5mL)和NaOH(56.7mg，1.421mmol，3.0当量)并且在室温下搅拌反应混合物16h并通过LCMS监控直至观察到～90.6％的期望的物料。用甲醇稀释反应混合物并通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩滤液。用水(4ml)稀释粗产物并用乙酸乙酯洗涤。用1N HCl将水性层pH调节至中性(6-7)。用20％MeOH/DCM提取反应物料。在减压下蒸发溶剂以提供为深棕色固体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)，150mg(产率：81.4％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.22(brs,1H),8.77(s,1H),8.594(s,1H),8.07(t,1H,J＝9.2Hz),7.87(s,1H),6.13(s,1H),6.04(s,1H),5.24(s,1H),2.08(s,3H),1.98(s,3H)；MS(ES)m/z 388.17(M+H)。

实施例33：由CPD-28制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)

在25-30℃下，向甲醇(450mL，18.0体积)和水(50mL，2体积)中的2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例41，25.0g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加Na₂CO₃(9.64g，1.5当量)至反应物料并用氩气吹扫30min。然后添加Pd(dppf)Cl₂(2.4g，0.05当量)并用氩气吹扫30min。然后施加CO压力60-70psi(5Kg)并且释放CO压力。再次用CO压力加压75-100psi(7Kg)并且将反应物料缓慢加热至90-95℃，并在相同的温度下保持24h。通过TLC/IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，冷却至25-35℃并用水(75.0mL 3.0体积)稀释，并且搅拌20-30min。然后向反应物料添加木炭(1.25g，0.05T)并且加热至50-55℃持续1-2h。停止加热并且通过高流床过滤所得到的反应物料，蒸馏出甲醇并且用THF(125mL，5.0体积)稀释反应物料。然后在10-15℃下，使用6N HCl(60mL)将反应物料的pH调节至1-2并且搅拌2-3h，过滤固体并且用水(75mL，3体积)洗涤，并且在50℃下干燥以提供为灰白色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)，18.0g(产率：70.3％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.79(d,J＝10.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),8.12-8.07(m,1H),6.80(s,1H),5.47(d,J＝12.0Hz,2H),2.08(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 422.28(M+H)。

实施例34：由CPD-30制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)

在氩气气氛下在室温下，向钢制反应釜中的甲醇和水(9:1)中的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)(实施例38，500mg，1.098mmol，1当量)的经搅拌的悬浮液添加K₂CO₃(303mg，2.19mmol，2当量)、dppf(30mg，0.054mmol，0.05当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟。然后在氩气气氛下添加Pd(OAc)₂(12.3mg，0.054mmol，.05当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(100psi)并释放。再次用CO压力加压(100psi)并且磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至90-95℃持续20h。通过LCMS监控反应，LCMS显示～79.9％期望的物料。将反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释并通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩有机层。将粗品化合物吸收到RBF中，然后用1N HCl酸化至pH～2。过滤固体并且干燥以提供粗品期望的物料。通过制备型HPLC对其进行纯化。合并期望的级分，在减压下浓缩并冻干以提供为灰白色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)，200mg(产率：43％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.3(brs,1H),8.81(s,1H),8.60(d,1H,J＝2Hz),8.12-8.06(m,1H,),7.92(s,1H),6.79(s,1H),5.47(s,2H),2.07(s,3H),1.92(s,3H)；MS(ES)m/z 422.10(M+H)。

实施例35：由CPD-11制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)

向IPA(15.0体积)中的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-11)(实施例16，1.0g，2.58mmol)的经搅拌的悬浮液添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.0当量)并且加热至45-50℃。将温度升高至60-65℃。在通过TLC指示反应完成后，将反应物料冷却至室温并且然后进一步冷却至0-5℃，过滤获得的固体，用IPA(1体积)洗涤并且干燥以提供为灰白色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)，0.8g(产率：74％)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.2(br s,1H),8.81(s,1H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.15-8.06(m,1H),7.98(s,1H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),2.07(s,3H),1.93(s,3H)；LC-MS m/z422.13(M+H)⁺。

实施例36：由CPD-03制备4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-15)

向甲苯(10.0体积)中的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CDP-03)(实施例5，步骤1，5.0g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加Na₂CO₃(3.0当量)。用氩气对混合物脱气30-45min。添加Pd(OAc)₂(0.02当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.02当量)和MeNH(OMe)·HCl(1.5当量)并且用氩气吹扫悬浮液10-15min。将温度缓慢升高至80℃并且在相同温度下在CO压力(60-70PSI)下保持15h。允许反应物料冷却至室温并且通过硅藻土床过滤以获得过滤的母液，在低于50℃下在减压下浓缩以提供为棕褐色固体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-15)，4.0g(产率：70％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.65(brs,1H),8.42(d,1H,J＝2.4Hz),7.53(s,1H),7.31(m,1H),6.02(dd,2H,J＝2.4Hz),5.18(d,2H,J＝2Hz),3.76(s,3H),3.45(s,3H),2.17(s,3H),1.84(s,3H)；MS(ES)m/z 431.13(M+H)。

实施例37：由CPD-26制备4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-15)

将2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)(实施例15，步骤2，500mg，1.18mmol，1当量)的经搅拌的悬浮液放入钢制反应釜中并且悬于甲苯(15ml，30体积)中。在氮气气氛下在室温下，添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(231mg，2.36mmol，2当量)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(27.28mg，0.0472mmol，0.04当量)、K₃PO₄(751mg，3.54mmol，3当量)。用氩气对反应物料脱气10分钟。然后在N₂气氛下添加Pd(OAc)₂(10.62mg，0.0472mmol，0.04当量)。用氩气对反应物料脱气5分钟。关闭钢制反应釜并且填充CO气体(50psi)并释放。将CO气体(50psi)装入反应器并且磁力搅拌反应混合物并在油浴中加热至100-110℃持续16h，IPC-LCMS显示～65％期望的物料。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤。在减压下浓缩合并的有机层。通过使用DCM中的2-3％甲醇作为洗脱液的230-400Si-gel上的柱色谱纯化粗产物，以提供为灰白色固体的4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-15)，250mg(产率：42％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.63(brs,1H),8.40(d,1H,J＝2.4Hz),7.52(s,1H),7.31(m,1H),6.02(dd,2H,J＝2.4Hz),5.19(d,2H,J＝2Hz),3.76(s,3H),3.44(s,3H),2.17(s,3H),1.86(s,3H)；MS(ES)m/z 431.06(M+H)。

实施例38：由CPD-26制备2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)

在室温下，向异丙醇(150ml，15体积)中的2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-26)(实施例15，步骤2，10g，23.69mmol，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加N-氯代琥珀酰亚胺(3.80g，28.43mmol，1.2当量)。将反应物料缓慢加热至65-70℃持续2h，在缓慢加热时，在55-60℃下形成澄清溶液。当温度达到65-70℃时，观察到反应中的固体形成。在65-70℃下继续加热2h。通过TLC监控反应的进度直至无起始物料剩余，将反应物料冷却至55-60℃并且热时过滤。用IPA(20ml，2体积)洗涤固体。在45℃下在减压下干燥固体2h，以提供为灰白色固体的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)，5.5g，(产率：51％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm：8.42(s,1H),8.397-8.391(d,J＝2.4Hz,1H),7.345-7.297(m,1H),7.27(s,1H),6.37(s,1H),5.404-5.399(d,J＝2Hz,2H),2.055(s,3H),1.973(s,3H)；MS(ES)m/z 455.96(M+H)。

实施例39：由CPD-31制备2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)

在惰性气氛下，向DMF(75mL，5体积)中的2'-溴-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-31)(实施例40，15.0g，45.45mmol，1当量)的经搅拌的溶液添加K₂CO₃(9.42g，68.18mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物15min，然后在室温下添加DMF(7.5ml，0.5体积)中的2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(INT-01，实施例4)(9.0g，54.54mmol，1.2当量)(逐滴添加)，在50℃下搅拌所得到的反应混合物7h。通过TLC和LCMS监控反应的进度。在反应完成后，添加冰冻水(25体积)并且搅拌30min，然后过滤固体并用水洗涤。将其干燥以提供为灰白色固体的粗品期望的物料21.2g。将甲醇(280mL，10体积)中的粗品期望的物料的悬浮液加热以回流，搅拌45min以获得澄清溶液。将其冷却并且在室温下搅拌2h，并且过滤固体。用甲醇(28mL)对其进行洗涤并干燥，以提高为灰白色固体的2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-30)，16g(产率：77％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.09-8.08(m,1H),7.80(s,1H),6.92(s,1H),5.47(s,2H),1.95(s,6H)；MS(ES)m/z 455.93(M+H)。

实施例40：由CPD-25制备2'-溴-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-31)

在25-30℃下，向DMF(255mL，15体积)中的2’-溴-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CDP-25)(实施例15，步骤1，15.0g，0.0508mol，1当量)的经搅拌的混合物分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(8.1g，0.061mol，1.2当量)并且然后将反应物料加热至72℃(油浴)持续4h。通过TLC和LCMS监控反应进度，TLC和LCMS显示不存在起始物料以及产物形成。将反应物料冷却至室温并且添加水(300mL，20体积)，搅拌45min并且过滤固体。用水(75mL，5体积)对其进行洗涤并且干燥以提供粗品期望的物料(15.1g)。加热甲醇(900mL，60体积)中的粗品期望的物料的悬浮液以回流，并且搅拌45min以获得澄清溶液。通过滤纸对其进行过滤并且蒸馏以去除甲醇(～80％)，在室温下搅拌并过滤固体。用甲醇(75mL，5体积)对其进行洗涤并且在高真空下干燥以提供为灰白色固体的2'-溴-3-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-31)，10.2g(产率：60.7％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(s,1H),8.49(s,1H),7.75(s,1H),6.15(s,1H),1.94(s,3H),1.85(s,3H)；MS(ES)m/z329.58(M+H)。

实施例41：由CPD-03制备2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)

在室温下，向IPA(1500mL，15.0体积)中的2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-03)(实施例5，100g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加二氯乙酸(8.53g，0.25当量)。然后将反应物料缓慢加热至45-50℃并且添加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，42.4g，1.2当量)。在添加NCS完成后，将温度升高至65-70℃并且保持2h，在55-60℃下观察到澄清溶液。通过TLC和IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，冷却至25-35℃，搅拌1-2h，过滤，用IPA(100mL，1.0体积)洗涤并且在45℃下干燥2-3h，以提供2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CDP-28)，89.0g(产率：81％)具有HPLC纯度97.66％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm：δ∶8.43(s,1H),8.396-8.390(d,1H,J＝2.4Hz),7.321-7.301(m,1H),7.12(s,1H),6.379(s,1H),5.4.4-5.40(d,2H,J＝1.6Hz),2.074(s,3H),1.974(s,3H)；MS(ES)m/z 412.07(M+H)。

实施例42：2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02)的可替代的制备

步骤1：N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-酰胺(TAUT-01)的合成。向二甲基乙酰胺(500mL，5.0体积)中的2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(SM-01)(100g，1.0当量)和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(SM-01)(400g，4.0当量)加热至110-120℃并且保持4-6h。通过IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，将反应物料冷却至40-50℃，用水(15体积)淬灭。然后将反应物料冷却至5-10℃并且搅拌2-3h。过滤固体并用水(3体积)洗涤并且在50-55℃下干燥，以提供棕色固体176g(产率：85.6％)。基于HPLC数据。两种化合物N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-酰胺(TAUT-01)：3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01)的比率为66.2％:31.8％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm。

TAUT-01:¹H NMR(dmso-d6)d 12.34(s,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),6.49(s,1H),2.74(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。

CPD-01:¹H NMR(dmso-d6)d 15.74(s,1H),8.51(s,1H),7.66(s,1H),6.24(s,1H),2.54(s,3H),2.01(s,3H),1.93(s,3H),MS(ES)m/z 293.68(M+H)。

步骤2：3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01)的合成。在25-30℃下，向水(1200mL，12体积)中的N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-酰胺(TAUT-01)(步骤1，100g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加25％IPA-HCl(3.5体积)，并且搅拌30min。将反应物料温度升高至80-85℃并且保持14-16h。在反应完成(通过IPC-HPLC)后，将反应物料温度冷却至5-10℃并且搅拌2-3h。过滤固体并且在25-30℃下使用IPA和水比率(1:5)进一步纯化，并且在50-55℃下干燥以提供75.8g的为棕色粉末的3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01)，(产率-75.8％)，具有HPLC纯度98.2％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 15.74(s,1H),8.52(s,1H),7.67(s,1H),6.25(s,1H),2.55(s,3H),2.02(s,3H),1.94(s,3H).MS(ES)m/z 293.62(M+H)。

步骤3：2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02)的合成。在25-30℃下，向3-乙酰基-2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-01)(步骤2，100g，1.0当量)添加硫酸(2体积)，并且将所得到的悬浮液加热至110-120℃持续4-6h。通过IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，停止加热并且将反应物料冷却至25-30℃。用水(15体积)稀释反应物料，进一步冷却至5-10℃并用NaOH水溶液将pH调节至8-9。然后使用饱和柠檬酸将所得到的反应物料的pH再次调节至3.5-4.5。因此过滤获得的固体，用水(3体积)、MTBE(5体积)洗涤，通过DMF(5体积)和水(5体积)进一步纯化浆状物，在50-55℃下干燥以提供为棕色固体的2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-02)52g(产率：60.7％)，具有HPLC纯度99.3％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 10.8(br s,1H),8.47(s,1H),7.55(s,1H),5.97-5.96(m,1H),5.57(d,J＝2.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.83(s,3H).MS(ES)m/z 251.52(M+H)。

实施例43：CPD-06的阻转异构体的动态动力学拆分

步骤1：(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)盐的合成。向RBF中的乙醇(20体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)(10g)的经搅拌的悬浮液并且缓慢加热至25-35℃，然后添加(S)-(-)-1-2-萘基乙基胺(1.0当量)25-35℃(观察：在添加(S)-(-)-1-2-萘基乙基胺后，观察到澄清溶液并且立刻观察到沉淀)并在25-35℃下搅拌24h，过滤固体，并且干燥以提供为白色固体的(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)盐的1:1非对映异构体盐混合物，13.7g(产率：97％)。

步骤2：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)的合成。将(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)盐(步骤1)的1:1非对映异构体盐混合物吸收到甲苯(20.0体积)中并且缓慢加热至120-130℃并且将悬浮液保持96h。IPC-手性HPLC显示96.66％。将反应冷却至室温并且过滤悬浮液，并用MTBE洗涤固体并且在真空下干燥，以提供为白色固体的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)。将物料按原样用于步骤3。

步骤3：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)的合成。将所得到的手性胺盐(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A)(步骤2，13.0g)溶解在水(6.0mL)中并且用2N NaOH碱化至pH～12，并且用MTBE(2×10.0体积)提取。将所得到的含有胺的MTBE层蒸馏以提供具有HPLC纯度97.41％的(S)-(-)-1-2-萘基乙基胺。用2N HCl将水性层酸化至pH～2并且观察到固体沉淀。过滤沉淀的固体，洗涤并且在真空下干燥以提供为灰白色固体的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07),9.36g(产率＝72％)具有98.53％的HPLC纯度和99.77％的手性HPLC纯度。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 13.35(br s,1H),8.80(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.07-8.12(m,1H),7.97(s,1H),6.80(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.08(s,3H),1.93(s,3H).MS(ES)m/z422.12(M+H)。

实施例44：经由模拟移动床(SMB)色谱的CPD-20的手性纯化

采用模拟移动床(SMB)色谱对CPD-20进行手性纯化筛选。用表4中找到的参数进行分离。最终分离操作压力为9bar。在台式SMB单元上，使用IB-N，20μm作为固定相，50/50DCM/ACN v/v作为流动相，证明了外消旋CPD-20的分离以获得每种阻转异构体。SMB单元配备有8个长度为10cm且直径为1cm的柱。将阻转异构体分离成两种工艺流，萃余液(式(P)-I)和提取物(式(M)-I)。在萃余液流中回收化合物式(P)-I。

表4：SMB参数

进料制备：使用CPD-20制备进料溶液。用50/50DCM/ACN将总共40.3克的粗品进料溶解至0.8升。对照已知的标准对溶液进行测试以确定浓度；50g/l。

实施例45：n-丁醇中CPD-06的阻转异构体的动态动力学拆分

(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)的合成。在25-35℃下，向1-丁醇(15.0体积)中的(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，98.7％:1.3％)(实施例43步骤1，1.0当量)的经搅拌的悬浮液添加(S)-2-萘基乙基胺(1.0当量)。将反应混合物缓慢加热至110-115℃并且在110-115℃下搅拌40小时。通过手性HPLC监控拆分的进度。在拆分完成后，将反应混合物冷却至25-35℃，在25-35℃下搅拌3-4小时。过滤固体并且在低于45℃在真空下干燥固体，以提供(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵手性HPLC纯度(异构体1盐A:异构体2盐A，99.3％:0.70％)，5.5g(产率：78.3％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):dppm 8.66(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(td,J＝2.4,10.0Hz,1H),7.96-7.88(m,6H),7.78(s,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝3.6Hz,3H),6.77(s,1H),5.41(s,2H),4.46(brs,1H),2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ES)m/z 422.28(M+H)。

实施例46：由CPD-28可替代的制备3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)

向乙腈(8.0体积)和水(4.0体积)中的2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-28)(实施例41，76.0g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液。然后用氩气吹扫30min并且向反应物料添加Li2CO3(3.0当量)，随后添加Pd(dppf)Cl2(0.5mol.％)并且用氩气吹扫30min。然后施加CO压力40-45PSI(3.0Kg)并且释放CO压力。再次施加CO压力100PSI(5.0Kg)并且缓慢加热至75℃并搅拌48h。通过TLC/IPC-HPLC监控反应的进度，在反应完成后，将反应冷却至25-30℃并且用氩气脱气。取出反应物料并且添加水(5.0体积)并用2N NaOH溶液调节pH至14。然后用MTBE(3×5.0体积)洗涤反应物料并且通过高流床过滤水性层。用6N HCl将过滤的母液的pH调节至1-2，并且在25-30℃下搅拌1-2h。过滤固体，用水(10.0体积)、随后用IPA(1.0体积)洗涤，并且在真空下干燥以提供67.5g(产率：86.80％)具有98.49％的HPLC纯度、为灰白色固体的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.35(br s,1H),8.80(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.07-8.12(m,1H),7.97(s,1H),6.80(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.08(s,3H),1.93(s,3H).MS(ES)m/z 422.28(M+H)。

实施例47：(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)盐的可替代的制备

将5％的DMSO:茴香醚(7.04体积)中的3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-06)(25g，1.0当量)的经搅拌的悬浮液缓慢加热至110-115℃。然后向反应物料缓慢添加3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(0.025当量，晶种HPLC手性纯度异构体I，异构体2，99.91％:0.09％)并且搅拌10-15min。随后使用具有流速(35mL每1h)的注射器泵添加DMSO:茴香醚(14体积，60mL)中的(S)-2-萘基乙基胺(1.04当量，4.05g)持续20h。通过手性HPLC监控反应的进度并且搅拌64h。冷却至25-30℃并且搅拌1-2h。过滤固体，用乙醇(10体积)洗涤并且在真空下干燥以提供32.07g(产率：91.6％)的(P&M)3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-铵(异构体1盐A和异构体2盐A)盐。向水(10体积)添加盐(32g)并且用2.0NNaOH溶液将pH调节至12-14，并且用MTBE(3×5.0体积)洗涤水性层。然后用6.0N HCl将水性层的pH调节至0.5-1.0，并且将所得到的沉淀的固体搅拌2-5h。过滤固体并用IPA(1体积)洗涤，并且在真空下干燥以提供游离酸19.0g(产率：83.5％)的为灰白色固体的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)，具有99.62的HPLC纯度和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.41％:0.59％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.35(br s,1H),8.80(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.07-8.12(m,1H),7.97(s,1H),6.80(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.08(s,3H),1.93(s,3H).MS(ES)m/z 422.12(M+H)。

实施例48：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-08)的可替代的制备

在-5至0℃下，向DCM(8体积)中的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-羧酸(CPD-07)(117.0g，1.0当量，异构体I，异构体2，97.86％:2.14％)添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC·HCl(1.1当量))，并且将其搅拌5-10min。在0-5℃下添加TEA(1.0当量)，并且将混合物搅拌10-20min。然后在-5至0℃下添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)，随后在在-5至0℃下添加TEA(1.25当量)并且搅拌1-2h，通过TLC和IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，添加冰冻水(20.0体积)并允许反应加温至25-35℃，搅拌10min并且分离DCM层。用DCM(2×5体积)提取水性层并用水(5体积)洗涤合并的DCM层，用Na₂SO₄干燥。完全蒸馏DCM层并与MTBE(3×3体积)共蒸馏，随后用MTBE(5体积)沉淀剩余物并且搅拌2-3h。过滤固体，用MTBE(1体积)洗涤并干燥，以提供121.0g(产率：93.86％)的具有HPLC纯度99.13％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，97.14％:2.86％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.70(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.12(m,1H),7.63(s,1H),6.79(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),3.67(s,3H),3.29(s,3H),2.04(s,3H),1.93(s,3H)；MS(ES)m/z 465.31(M+H)。

实施例49：(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-09)的可替代的制备

在-10℃至0℃下，向干燥THF(42体积)中的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-N-甲氧基-N,5',6-三甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-酰胺(CPD-08)(115.0g，异构体1:异构体2(97.14％:2.86％))的经搅拌的溶液缓慢添加MeMgCl(1.2当量，THF中3M溶液)并且搅拌1-1h。然后将反应物料温度升高至0-5℃并且保持1h。通过TLC和IPC-HPLC监控反应的进度。在完成后，用10％氯化铵水溶液淬灭反应。在低于40℃下在真空下蒸馏有机层。添加水(2体积)并且在25-30℃下搅拌反应2-4h。过滤固体，用水(5体积)、随后IPA(1.0体积)洗涤并且在低于40℃下在真空下干燥以提供94.18g(产率：90.7％)的具有HPLC纯度96.61％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，98.06％:1.94％)的(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.83(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.4Hz),8.05-8.14(m,1H),7.89(s,1H),6.79(s,1H),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),2.66(s,3H),2.09(s,3H),1.91(s,3H)；MS(ES)m/z 420.08(M+H)。

实施例50：(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-10)的可替代的制备

在25-35℃下，向(P)-2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-09)(5.5g，1.0当量，异构体1:异构体2，95.28％:4.72％)的经搅拌的溶液添加N,N-甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA(6.0当量))和DMF(1.0体积)。将反应物料缓慢加热至50-55℃并且在该温度下保持24h。通过TLC和IPC-HPLC监控反应的进度。在反应完成后，停止加热并且将混合物冷却至25-35℃并且搅拌1-2h。过滤固体并用EtOAc(2.0体积)洗涤，并且在低于40℃下在真空下干燥以提供4.6g(产率：74.0％)的具有HPLC 98.74％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2(99.92％:0.08％))的(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.71(s,1H),8.60(d,1H,J＝2.4Hz),8.04-8.12(m,1H),7.80-7.86(m,2H),6.78(s,1H),6.37(d,1H,J＝12.8Hz),5.47(d,2H,J＝1.6Hz),3.19(s,3H),2.94(s,3H),2.05(s,3H),1.91(s,3H)；MS(ES)m/z475.36(M+H)。

实施例51：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))的可替代的制备

在25-35℃下，向DMF(6.0体积)中的(P)-(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基-氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(CPD-10)(4.0g，1.0当量，异构体1:异构体2，99.85％:0.15％)的经搅拌的溶液分批添加K₂CO₃(2.5当量)，随后添加2-羟基-2-甲基丙脒HCl(INT-02)(3.0当量)。将反应物料缓慢升温至45-50℃并且在该温度下搅拌40h。通过TLC/IPC HPLC监控反应的进度。在反应完成后，将其冷却至25-35℃，用水(15体积)稀释，并且搅拌1-2h，进一步冷却至0-10℃并且搅拌3-4h。过滤固体，用水(2.0体积)洗涤。然后在35-40℃下，将固体溶解在DCM(10.0体积)中并且装入活性碳(0.5T)并搅拌1-2h。在高流床上过滤反应物料，用DCM(2.0体积)洗涤。在低于40℃下在真空下蒸馏过滤的母液，与IPA(2.0体积)共蒸馏并且装入IPA(19.0体积)，然后加热至72-77℃，在72-77℃下搅拌1-2h。缓慢冷却至25-30℃并且进一步冷却至7-15℃，搅拌2-4h。过滤固体并且在低于40℃下在真空下干燥，以提供2.58g(产率：60.0％)的具有HPLC纯度99.65％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2)(98.86％:1.14％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基-丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。

实施例52：(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))的结晶

在72-77℃下，向IPA(19.0体积)中的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基-丙烷-2-基)-嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(式P-(I))(1.0g，1.0当量，异构体1:异构体2(98.86％:1.14％))的经搅拌的悬浮液搅拌1h。然后在72-77℃下添加晶种材料(式P-(I))(0.25g,0.05w/w次)。停止加热并且允许混合物冷却至25-35℃。在搅拌24h后，过滤固体。用IPA(2.0体积)洗涤固体，并且在低于40℃下对其进行干燥以提供0.8g(产率：80％)的具有HPLC纯度99.52％和HPLC手性纯度(异构体1:异构体2，99.65％:0.35％)的(P)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δppm 8.97(d,1H,J＝5.2Hz),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,1H,J＝2.4Hz),8.24(d,1H,J＝5.2Hz),8.06-8.14(m,1H),6.84(s,1H),5.49(d,2H,J＝1.2Hz),5.25(s,1H),2.10(s,3H),1.98(s,3H),1.04(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ES)m/z 514.37(M+H)。

Claims (203)

1.一种用于具有下列结构的式(P)-I的化合物的制备的方法，

所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物与化合物在二甲基乙酰胺(DMAc)存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与醇HCl溶液接触以形成化合物以及

(c)将CPD-01转化成式(P)-I。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇HCl溶液是异丙醇HCl溶液。

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-01与H₂SO₄接触以形成化合物

4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-02与化合物和碱接触以形成化合物

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

6.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

9.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-04与氯化试剂接触以形成化合物

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

11.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括使CPD-05与二氯乙酸接触。

12.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-05水解和脱盐以形成化合物

13.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使CPD-03与氯化试剂接触以形成化合物

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

15.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括使CPD-03与二氯乙酸接触。

16.根据权利要求13所述的方法，所述方法还包括使CPD-28与CO在钯催化剂、碱和溶剂混合物存在下接触以形成化合物

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是Na₂CO₃。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是K₂CO₃。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是Li₂CO₃。

21.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括使CPD-28与三乙基胺接触。

22.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂混合物是MeOH/H₂O。

23.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂混合物是乙腈/H₂O。

24.根据权利要求12或权利要求16所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-06与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

27.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱和DMF/H₂O存在下接触以形成化合物

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述钯催化剂是(BINAP)PdCl₂。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

30.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括下列步骤：

(a)使化合物CPD-03与CO在钯催化剂、胺碱、第一碱和MeOH/H₂O存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与第二碱接触以形成化合物

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂·DCM。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一碱是Na₂CO₃。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二碱是NaOH。

35.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-04与碱接触以形成化合物

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述碱是LiOH。

37.根据权利要求27、权利要求30或权利要求35中任一项所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-11与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物

38.根据权利要求37所述的方法，其中手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

40.根据权利要求37所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-12与氯化试剂接触以形成化合物

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

42.根据权利要求24或权利要求40所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-07与溶剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

44.根据权利要求42所述的方法，其中所述偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。

45.根据权利要求37所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-12与溶剂、MeNHOMe、胺碱和偶联试剂接触以获得化合物

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述偶联试剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。

48.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-13与氯化试剂接触以形成化合物

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

50.根据权利要求42或权利要求48所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-08与MeMgX接触以获得化合物

51.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-13与MeMgX接触以获得化合物

52.根据权利要求51所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-14与氯化试剂接触以形成化合物

53.根据权利要求51所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

54.根据权利要求50或权利要求52所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-09与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物

55.根据权利要求54所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-10与在碱存在下接触，以及形成式(P)-I的化合物。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述碱是K₂CO₃。

57.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-03与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

59.根据权利要求57所述的方法，其中所述磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

60.根据权利要求57所述的方法，其中所述碱是Na₂CO₃。

61.根据权利要求57所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-15与MeMgX接触以获得化合物

62.根据权利要求57所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-15与氯化试剂接触以形成化合物

63.根据权利要求62所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

64.根据权利要求62所述的方法，所述方法还包括使CPD-03与二氯乙酸接触。

65.根据权利要求62所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-16与MeMgX接触以获得化合物

66.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括下列步骤：

(a)使化合物CPD-03与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与HCl接触以形成化合物

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述乙烯基锡试剂是

68.根据权利要求66所述的方法，其中所述钯催化剂是PdCl₂(PPh₃)₂。

69.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括：使化合物CPD-03与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

71.根据权利要求69所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

72.根据权利要求69所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

73.根据权利要求69所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-27与酸接触以形成化合物

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述酸是HCl。

75.根据权利要求61、权利要求66或权利要求73中任一项所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-17与氯化试剂接触以形成化合物

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

77.根据权利要求65或权利要求75所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-18与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合以获得化合物

78.根据权利要求77所述的方法，其中所述缩合操作还包括L-脯氨酸。

79.根据权利要求77所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-19与在碱存在下接触，以及形成化合物

80.根据权利要求79所述的方法，其中所述碱是K₂CO₃。

81.根据权利要求79所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-20经历色谱分离以获得式(P)-I的化合物。

82.根据权利要求81所述的方法，其中所述色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

83.根据权利要求82所述的方法，其中所述手性固定相是IB-N。

84.根据权利要求82所述的方法，其中所述流动相是二氯甲烷和乙腈。

85.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD-07。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

87.根据权利要求85所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

88.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与手性胺和溶剂经历手性分离以获得化合物CPD-12。

89.根据权利要求88所述的方法，其中所述手性胺选自由(S)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇组成的组。

90.根据权利要求88所述的方法，其中所述溶剂选自由甲苯、乙基苯、n-丁醇、茴香醚、DMSO或其组合组成的组。

91.一种根据方案1中示出的途径A、B、C、D和H；方案2中示出的途径E、F和G；方案3中示出的途径、以及方案α中示出的途径制备的式(P)-I的化合物。

92.一种用于具有下列结构的式(P)-I的化合物的制备的方法：

所述方法包括：

使与炔丙醇在钯催化剂和碱存在下经历薗头偶联反应以形成化合物以及将CPD-21转化成式(P)-I。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh₃)₄。

94.根据权利要求92所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

95.根据权利要求92所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-21与氧化剂氧化以形成化合物

96.根据权利要求95所述的方法，其中所述氧化剂是戴斯-马丁高价碘化物。

97.根据权利要求95所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-22与在碱存在下接触，以及形成化合物

98.根据权利要求97所述的方法，其中所述碱是Na₂CO₃。

99.根据权利要求97所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-23与氯化试剂接触以形成化合物

100.根据权利要求99所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

101.根据权利要求99所述的方法，所述方法还包括使CPD-03与二氯乙酸接触。

102.根据权利要求100所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-20经历手性色谱以获得式(P)-I的化合物。

103.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括：使化合物与Pd₂(dba)₃和Zn(CN)₂接触以形成化合物以及将CPD-24转化成CPD-17。

104.根据权利要求103所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-24与MeMgX接触以获得化合物CPD-17。

105.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括：使化合物与HBr接触以形成化合物以及将CPD-25转化成CPD-04。

106.根据权利要求105所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-25与化合物和碱接触以形成化合物

107.根据权利要求106所述的方法，其中所述碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

108.根据权利要求106所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-26与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

109.根据权利要求108所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂·DCM。

110.根据权利要求108所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

111.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括：使化合物与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

112.根据权利要求111所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

113.根据权利要求111所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

114.根据权利要求111所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

115.根据权利要求111所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-27与酸接触以形成化合物

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述酸是HCl。

117.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物与羟乙基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与酸接触以形成化合物

118.根据权利要求117所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

119.根据权利要求117所述的方法，其中所述磷试剂是1,3-双(二苯膦基)丙烷。

120.根据权利要求117所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

121.根据权利要求117所述的方法，其中所述酸是HCl。

122.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物与乙烯基锡试剂在钯催化剂存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与酸接触以形成化合物

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述乙烯基锡试剂是

124.根据权利要求122所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

125.根据权利要求122所述的方法，其中所述酸是HCl。

126.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括：使化合物与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

127.根据权利要求126所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

128.根据权利要求126所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

129.根据权利要求126所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

130.根据权利要求126所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-29与酸接触以形成化合物

131.根据权利要求130所述的方法，其中所述酸是HCl。

132.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括：使化合物与丁基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成化合物

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

134.根据权利要求132所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

135.根据权利要求132所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

136.根据权利要求132所述的方法，所述方法还包括使化合物CPD-29与酸接触以形成化合物

137.根据权利要求136所述的方法，其中所述酸是HCl。

138.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物与羟乙基乙烯基醚在钯催化剂、磷试剂和碱存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与酸接触以形成化合物

139.根据权利要求138所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

140.根据权利要求138所述的方法，其中所述磷试剂是1,3-双(二苯膦基)丙烷。

141.根据权利要求138所述的方法，其中所述碱是iPr₂NEt。

142.根据权利要求138所述的方法，其中所述酸是HCl。

143.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与CO在钯催化剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

144.根据权利要求143所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

145.根据权利要求143所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

146.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与CO在钯催化剂、磷试剂、胺碱和甲醇存在下接触以形成化合物

147.根据权利要求146所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

148.根据权利要求146所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

149.根据权利要求146所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

150.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

151.根据权利要求150所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

152.根据权利要求150所述的方法，其中所述磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

153.根据权利要求150所述的方法，其中所述碱是K₃PO₄。

154.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

155.根据权利要求154所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

156.根据权利要求154所述的方法，其中所述磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

157.根据权利要求154所述的方法，其中所述碱是K₃PO₄。

158.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括下列步骤：

(a)使化合物与CO在钯催化剂、胺碱、磷试剂和MeOH/H₂O存在下接触以形成混合物；以及

(b)使(a)中的所述混合物与碱接触以形成化合物

159.根据权利要求158所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

160.根据权利要求158所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

161.根据权利要求158所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

162.根据权利要求158所述的方法，其中所述碱是NaOH。

163.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与CO在钯催化剂、碱和溶剂混合物存在下接触以形成化合物

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl₂。

165.根据权利要求163所述的方法，其中所述碱是Na₂CO₃。

166.根据权利要求163所述的方法，其中所述碱是K₂CO₃。

167.根据权利要求163所述的方法，其中所述碱是Li₂CO₃。

168.根据权利要求163所述的方法，所述方法还包括使CPD-28与三乙基胺接触。

169.根据权利要求163所述的方法，其中所述溶剂混合物是MeOH/H₂O。

170.根据权利要求163所述的方法，其中所述溶剂混合物是乙腈/H₂O。

171.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与CO在钯催化剂、胺碱、磷试剂、碱和DMF存在下接触以形成化合物

172.根据权利要求171所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

173.根据权利要求171所述的方法，其中所述胺碱是三乙基胺。

174.根据权利要求171所述的方法，其中所述磷试剂是1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。

175.根据权利要求171所述的方法，其中所述碱是K₂CO₃。

176.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与氯化试剂接触以形成化合物

177.根据权力要去176所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

178.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与MeNH(OMe)·HCl在钯催化剂、磷试剂、CO和碱存在下接触以形成化合物

179.根据权利要求178所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(OAc)₂。

180.根据权利要求178所述的方法，其中所述磷试剂是4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

181.根据权利要求178所述的方法，其中所述碱是K₃PO₄。

182.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与氯化试剂接触以形成化合物

183.根据权利要求182所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

184.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与化合物和碱接触以形成化合物

185.根据权利要求184所述的方法，其中所述碱选自由K₂CO₃和Cs₂CO₃组成的组。

186.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与氯化试剂接触以形成化合物

187.根据权利要求186所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

188.一种用于化合物的制备的方法，所述方法包括使化合物与氯化试剂接触以形成化合物

189.根据权利要求188所述的方法，其中所述氯化试剂是N-氯代琥珀酰亚胺。

190.根据权利要求188所述的方法，所述方法还包括使CPD-03与二氯乙酸接触。

191.一种获得CPD-02的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括：使CPD-02经历色谱分离以获得

192.根据权利要求191所述的方法，其中所述色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

193.根据权利要求192所述的方法，其中所述手性固定相是IB-N。

194.根据权利要求192所述的方法，其中所述流动相是二氯甲烷和乙腈。

195.一种获得CPD-03的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括：使CPD-03经历色谱分离以获得

196.根据权利要求195所述的方法，其中所述色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

197.根据权利要求196所述的方法，其中所述手性固定相是IB-N。

198.根据权利要求196所述的方法，其中所述流动相是二氯甲烷和乙腈。

199.一种获得CPD-20的单个阻转异构体或富集的阻转异构体的方法，所述方法包括：使CPD-20经历色谱分离以获得和

200.根据权利要求199所述的方法，其中所述色谱分离包括具有手性固定相和流动相的模拟移动床(SMB)色谱。

201.根据权利要求200所述的方法，其中所述手性固定相是IB-N。

202.根据权利要求200所述的方法，其中所述流动相是二氯甲烷和乙腈。

203.一种选自由下列组成的组的化合物、其盐、或其共晶：