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ES2869048T3 - Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con metil/fluoro-piridinil-metoxi y compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con fluoro-pirimidinil-metoxi - Google Patents

Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con metil/fluoro-piridinil-metoxi y compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con fluoro-pirimidinil-metoxi Download PDF

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ES2869048T3
ES2869048T3 ES14808115T ES14808115T ES2869048T3 ES 2869048 T3 ES2869048 T3 ES 2869048T3 ES 14808115 T ES14808115 T ES 14808115T ES 14808115 T ES14808115 T ES 14808115T ES 2869048 T3 ES2869048 T3 ES 2869048T3
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ES
Spain
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methoxy
hydroxypropan
dimethyl
bromo
fluoro
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Active
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ES14808115T
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Hockerman
Joseph Monahan
Shaun Selness
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aclaris Therapeutics Inc
Original Assignee
Aclaris Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor; R3 se selecciona del grupo que consta de: **(Ver fórmula)** R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y O-CH3; R5 es H o alquilo C1-C3; m es 1 o 2; n es 0 o 1; p es 1; y q es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con metil/fluoro-piridinil-metoxi y compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con fluoro-pirimidinil-metoxi
Campo
La presente divulgación se refiere en general a un compuesto que tiene actividad inhibidora de enzimas, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y métodos útiles para tratar enfermedades. Más específicamente, la presente divulgación se refiere a una clase de compuestos de piridinona-piridinilo, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y métodos útiles para tratar enfermedades mediadas por p38 quinasa.
Antecedentes
Las proteínas quinasa activadas por mitógenos (MAPK) son una familia conservada de enzimas que retransmiten y propagan estímulos externos, utilizando cascadas de fosforilación para generar una respuesta celular coordinada al medio ambiente. Las MAPK son proteínas quinasas específicas de serina/treonina dirigidas por prolina que regulan las actividades celulares, como la expresión génica, la mitosis, la diferenciación y la supervivencia/apoptosis celular. Hasta la fecha, se han identificado cuatro clases distintas de MAPK de mamíferos: las quinasas de señalización extracelular (ERK1 y 2), la quinasa N-terminal c-jun-1 (JNK1-3), la p38 MAPK (p38a, p, y y 6) y ERK5. Las MAPK se activan mediante la fosforilación dual de residuos Thr y Tyr dentro de un motivo de activación TXY mediante MAPKK de especificidad dual coordinada, donde X es Glu, Pro y Gly en ERK, JNK y p38 MAPK, respectivamente. Las MAPK son un 60-70% idénticas entre sí, pero difieren en sus secuencias y tamaños de bucle de activación. El bucle de activación es adyacente al sitio activo de la enzima, y su fosforilación permite que la enzima reposicione los residuos del sitio activo en la orientación óptima para la unión del sustrato y la catálisis. Los sustratos posteriores de MAPK incluyen proteína quinasa activada por proteína quinasa activada por mitógenos (MAPKAP) quinasas y factores de transcripción, cuya fosforilación, directa o indirectamente, regula la expresión génica en varios puntos, incluida la transcripción, la exportación nuclear y la estabilidad y traducción del ARNm. Las consecuencias celulares de la activación de MAPK incluyen inflamación, apoptosis, diferenciación y proliferación.
Los genes distintos codifican cuatro MAPKinasas p38 en humanos: p38a, p, y y 6. Se observa una homología de secuencia de aminoácidos significativa entre las 4 isoformas, con una identidad de secuencia global del 60%-75% y una identidad >90% dentro de los dominios de quinasa. Se observa expresión selectiva de tejidos, con p38Y que se encuentra predominantemente en el músculo esquelético, p386 en los testículos, páncreas e intestino delgado. Por el contrario, p38a y p se expresan de forma más ubicua.
La comprensión de las amplias funciones biológicas y fisiopatológicas de los miembros de la familia p38 MAPK ha aumentado significativamente durante la última década, al igual que la complejidad de la red de señalización que conduce a su activación. La exploración científica de esta vía desde perspectivas biológicas, celulares e in vivo fue posible en gran medida por la disponibilidad de inhibidores selectivos de moléculas pequeñas de p38 MAPK que se comportan bien y que se dirigen a las isoformas a y, en menor medida, p. p38a MAPK es la principal isoforma implicada en la respuesta inmunitaria e inflamatoria. Como tal, su función es crítica para la producción y actividad de múltiples citoquinas proinflamatorias, incluidas TNFa, IL-1, IL-6 e IL-8, en células como macrófagos, monocitos, células sinoviales y células endoteliales. p38 MAPK también es responsable de la inducción de enzimas inflamatorias clave como COX2 e iNOS, las principales fuentes de eicosanoides y óxido nítrico en los sitios de inflamación, respectivamente. Además, la vía p38 MAPK regula la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP), incluidas MMP2, MMP9 y MMP13.
El uso de inhibidores selectivos y potentes ha facilitado el descubrimiento de varias familias de sustratos de p38 MAPK, que incluyen factores de transcripción, MAPKAP quinasas y otras enzimas. p38 MAPK puede fosforilar directamente varios factores de transcripción, como el factor de unión potenciador específico de miocitos 2C (MEF2C), CHOP, receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) a, coactivador 1 de PPAR y y p53. Estos factores de transcripción están involucrados en funciones celulares como apoptosis, gluconeogénesis y síntesis de enzimas involucradas en la oxidación de ácidos grasos. p38 MAPK también participa en la fosforilación directa o indirecta de sustratos enzimáticos, como la fosfolipasa citosólica A2 y las fosfatasas Cdc25, que participan en la activación de la actividad de la proteína quinasa dependiente de ciclina y en la regulación del ciclo celular. Por lo tanto, además de su papel en la respuesta inflamatoria, p38 MAPK tiene otras funciones asociadas con el crecimiento y supervivencia celular normal y anormal, así como la función celular y la homeostasis.
Las quinasas MAPKAP-MK2, MK-3 y PRAK son fosforiladas selectivamente por p38 MAPK, mientras que la fosforilación de MSK1/2, MNK1/2 y RSKb es catalizada por p38 MAPK y ERK. Se cree que la activación de RSKb juega un papel en la supervivencia celular, aunque la identificación de sustratos ha sido difícil debido a la falta de inhibidores específicos. La MNK participa en la fosforilación del factor de iniciación eucariota 4E, que se une a la estructura "cap" del ARNm y mejora la traducción de proteínas. MNK fosforila la proteína de unión al ARNm hnRNP-A0, una proteína que regula la estabilidad del ARNm de los transcritos que codifican proteínas inflamatorias. MSK1/2 participa en la fosforilación de los factores de transcripción CREB y ATF-1, que regulan las proteínas de unión a AP-1. Además, MSK1/2 puede fosforilar la histona H3, que participa en la remodelación de la cromatina. Si bien la evidencia sugiere que MSK y MNK juegan un papel en la mediación de citoquinas proinflamatorias, faltan datos in vivo con inhibidores selectivos y/o ratones anulados.
MK-2, MK-3 y PRAK, una vez fosforilados y activados por p38 MAPK, comparten especificidades de sustrato similares. Todas estas quinasas pueden fosforilar la pequeña proteína de choque térmico Hsp27. Los estudios han demostrado que los ratones deficientes en PRAK y MK3 no muestran ninguna resistencia al choque endotóxico o una disminución en la producción de citoquinas inducida por lipopolisacáridos (LPS). Por el contrario, los ratones deficientes en MK-2 muestran una resistencia al choque endotóxico y una respuesta inflamatoria deteriorada, así como una producción significativamente disminuida de citoquinas como TNFa, IENy e IL-6. Por tanto, el eje p38/MK2 es específicamente necesario y suficiente para mediar las respuestas proinflamatorias.
Recientemente, Davidson et al (2004) Discovery and characterization of a substrate selective p38alpha inhibitor,Biochemistry 43: 11658-71 describieron un enfoque novedoso para aumentar la selectividad de inhibidores de p38 MAPK. En estos estudios, se llevó a cabo un cribado de alto rendimiento utilizando un ensayo que midió la fosforilación dependiente de p38 y la activación de MK2. El complejo p38: MK2 es muy estable con una Kd de 6 nM. La afinidad de unión de p38 por MK2 es impulsada por el dominio C-terminal de MK2 que contiene varios residuos de aminoácidos cargados positivamente. Los estudios cristalográficos del complejo p38:MK2 demostraron que la región C-terminal de MK2 envuelve p38a y se une al sitio de unión ED cargado negativamente. La unión estrecha de p38 a MK2 puede dar lugar a cambios conformacionales que proporcionan bolsas de unión adicionales para inhibidores que dependerían específicamente de la interacción p38:MK2.
Aprovechando la interacción p38:MK2 y usando MK2 como el sustrato de p38, se descubrió un nuevo inhibidor de p38a que presenta propiedades interesantes (Davidson et al). Este inhibidor demostró selectividad de sustrato al prevenir la fosforilación dependiente de p38a de MK2 (Ki app 300 nM) a la vez que evitaba la fosforilación dependiente de p38a de ATF2 (Ki app >20 uM). Este nuevo inhibidor es funcionalmente único en comparación con los inhibidores competitivos de ATP p38 tradicionales que bloquean la fosforilación dependiente de p38 de todos los sustratos de p38. Un segundo estudio independiente también describe inhibidores de p38 con propiedades mecánicas únicas. Este trabajo demuestra un mecanismo novedoso para la inhibición selectiva de la fosforilación de MK2 dependiente de p38. A diferencia del estudio anterior de Davidson et al., estos compuestos mecánicamente únicos son competitivos con el ATP y estabilizan el complejo p38/MK2. Tomados en conjunto, estos dos estudios demuestran claramente el concepto de que el bloqueo selectivo del eje p38/MK2 se puede lograr con inhibidores de moléculas pequeñas. En comparación con los inhibidores tradicionales de p38 MAPK, estos inhibidores de p38/MK2 deberían retener o mejorar la potencia y exhibir características de seguridad mejoradas en modelos animales de enfermedad o en entornos clínicos humanos.
El papel de p38/MK2 en la regulación de citoquinas inflamatorias (TNFa, IL-1p, IL-6) y enzimas responsables de la inflamación (COX-2, iNOS y MMP) lo convierte en un objetivo farmacológico atractivo. Varios inhibidores clásicos de p38 MAPK han progresado para ser evaluados en ensayos clínicos. Algunos de estos candidatos han fracasado, por razones de seguridad o por otras razones, pero varios han reportado datos clínicos en enfermedades como artritis reumatoide, dolor, enfermedad de Crohn, síndrome coronario agudo, mieloma múltiple y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además de estas enfermedades, varias enfermedades mediadas por IL-1p podrían verse afectadas por un inhibidor de p38 con base en el papel clave de la ruta de p38 MAPK en la biosíntesis y actividad de esta citoquina. Estas enfermedades incluyen la familia de los trastornos periódicos asociados a la criopirina (CAPS), la gota crónica, la diabetes, la enfermedad de Still, la fiebre mediterránea familiar, entre otras.
La artritis reumatoide (AR) es un trastorno inflamatorio crónico, autoinmune y sistémico caracterizado por inflamación sinovial articular que conduce a la destrucción del cartílago y del hueso. El tratamiento actual para la AR incluye fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad oral (FARME) (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina) y agentes biológicos administrados por vía parenteral específicamente dirigidos contra IL-1 (Ankinra®) o TNFa (Enbrel®, Remicade® y Humira®), dos citoquinas proinflamatorias clave implicadas en la patogénesis de la AR. La eficacia superior de estos últimos agentes se compensa de alguna manera por posibles deficiencias, incluida la necesidad de administración parenteral, titulación de dosis difícil, mala reversibilidad debido a vidas medias plasmáticas prolongadas, inducción de respuestas de anticuerpos neutralizantes del huésped y alto coste del tratamiento. Con base en el potencial de un inhibidor de p38 para inhibir una amplia gama de mediadores proinflamatorios que supuestamente juegan un papel central en la patogénesis de la AR (incluyendo TNFa, IL-1 p e IL-6), se espera que un inhibidor de p38 tenga una eficacia clínica equivalente o superior a las biologías restringidas a la modulación de una sola citoquina (por ejemplo, TNFa). Un FARME administrado por vía oral con una eficacia mejorada ofrece múltiples ventajas tanto para el paciente como para el médico con respecto a la conveniencia y cumplimiento de la administración, ausencia de reacciones alérgicas/en el lugar de la inyección, titulación de dosis superior y coste favorable de los productos. Por lo tanto, un inhibidor de p38 seguro y eficaz satisface potencialmente una necesidad médica evidente no satisfecha y promete un alto potencial para generar un valor significativo para los pacientes y médicos que se ocupan de la AR.
Varios inhibidores clásicos de p38 MAPK han progresado para ser evaluados en ensayos clínicos. Algunos de estos candidatos han fracasado, por razones de seguridad o por otras razones, pero varios han reportado datos clínicos en enfermedades como artritis reumatoide, dolor, enfermedad de Crohn, síndrome coronario agudo, mieloma múltiple y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además de estas enfermedades, varias enfermedades mediadas por IL-ip podrían verse afectadas por un inhibidor de p38 con base en el papel clave de la ruta de p38 MAPK en la biosíntesis y actividad de esta citoquina. Estas enfermedades incluyen la familia de los trastornos periódicos asociados a la criopirina (CAPS), la gota crónica, la diabetes, la enfermedad de Still, la fiebre mediterránea familiar, entre otras.
Además de las vías inflamatorias humanas, p38 MAPK se ha relacionado con el crecimiento y la supervivencia de las células B caninas. El papel de p38 MAPK en el crecimiento de células B sugiere que la inhibición de esta enzima puede ser terapéuticamente beneficiosa para el tratamiento del linfoma de células B caninas. El linfoma canino es una de las neoplasias malignas más frecuentes diagnosticadas en animales de compañía y representa entre el 10 y el 25% de las neoplasias caninas y >80% de los tumores hematopoyéticos. Un inhibidor selectivo del crecimiento de células B disponible por vía oral satisfaría una importante necesidad médica no satisfecha.
En el documento WO 2000/017175 publicado el 30 de marzo de 2000 se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por la actividad p38 MAP quinasa y/o TNF no regulada. Los compuestos descritos allí incluyen una clase de compuestos de urea sustituida.
En el documento WO 2000/071535 publicado el 30 de noviembre de 2000 se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por la actividad p38 MAP quinasa y/o TNF no regulada. Los compuestos descritos allí incluyen una clase de compuestos de tipo indol.
En el documento WO 2002/042292 publicado el 30 de mayo de 2002 se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por p38 MAP quinasa no regulada y/o actividad TNF. Los compuestos descritos allí incluyen una clase de derivados de tipo indol acoplados.
Los compuestos útiles para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades circulatorias, enfermedades metabólicas y/o enfermedades del sistema nervioso central se describen en el documento WO 2008/062905 publicado el 29 de mayo de 2008. Los compuestos allí descritos incluyen compuestos de alquil-pirimidinona-fenilo en donde el fragmento de fenilo está sustituido con un radical ciclopropilo, por ejemplo, 6-butil-3-(3-ciclopropilfenil)-2-metil-5-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadizol-3-il)bifenil-4-il]metil}pirimidin-4 (3H)-ona.
Diversos inhibidores o moduladores potenciales de la quinasa p38 y la ruta de la quinasa p38 se describen en el documento WO 2005/018557 publicado el 3 de marzo de 2005. Los compuestos allí descritos incluyen compuestos de di-fluorofenil-metoxi-piridinonepiridilo en donde el fragmento de piridilo está sustituido con diversos radicales que incluyen radicales alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, halo, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, metoxicarbonilo e hidroxialquenilimino.
En el documento US 2007/0167621 publicado el 19 de julio de 2007 se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por p38 MAP quinasa no regulada y/o actividad TNF. Los compuestos allí descritos incluyen compuestos de di-fluorofenil-metoxipirimidinona-fenilo en donde el fragmento de fenilo está sustituido con un radical metilamido.
En el documento WO 2004/087677 publicado el 14 de octubre de 2004 se describen compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por p38 MAP quinasa no regulada y/o actividad TNF. Los compuestos allí descritos incluyen compuestos de di-fluorofenil-metoxipirimidinona-fenilo en donde el fragmento de fenilo está sustituido con piperazinilo o un radical morfolinilo a través de un puente carbonilo.
Los derivados de pirimidinona (como inhibidores de proteínas quinasa y útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con actividades anormales de proteína quinasa tales como enfermedades inflamatorias y ciertos tipos de cáncer), se describen en el documento WO 2007/081901 publicado el 19 de julio de 2008. Los compuestos descritos en el mismo incluyen compuestos de di-fluorofenil-metoxi-pirimidinona-fenilo en donde el fragmento de fenilo está sustituido con un radical ciclopropanilo o morfolinilo a través de un puente amidoalquilamido.
Los derivados de pirimidinona (como inhibidores de proteínas quinasa y útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con actividades anormales de proteínas quinasa tales como enfermedades inflamatorias y ciertos tipos de cáncer) se describen en el documento WO 2008/153942 publicado el 18 de diciembre de 2008. Los compuestos descritos en el mismo incluyen compuestos di-fluorofenil-metoxi-pirimidinona-fenilo donde el radical fenilo está sustituido con ciclopentilo o un radical ciclohexilo a través de un puente amido.
En el documento US 7.067.540 publicado el 27 de junio de 2007 se describen compuestos útiles para tratar enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por p38 MAP quinasa no regulada y/o actividad TNF. Los compuestos allí descritos incluyen compuestos de difluorofenil-metoxipiridinona-fenilo en donde el radical fenilo está sustituido con un radical heteroarilo de cinco miembros (por ejemplo, pirazolilo o imidazolilo).
Los compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, como el linfoma y la enfermedad autoinflamatoria, se describen en el documento US 2012/0142709 publicado el 7 de junio de 2012. Los compuestos allí descritos tienen un centroide de piridinona-piridinilo con sustituyentes halo y alquilo.
Se publicó una contraparte del documento U.S. 2012/0142709 como WO 2012/078684 el 14 de junio de 2012.
Resumen
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se definen en la descripción detallada.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En diversas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra realización más, se proporciona un método para tratar una afección que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), en donde la afección por tratar incluye, pero no se limita a, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, trastornos inflamatorios agudos, trastornos autoinflamatorios, dolor, aterosclerosis, diabetes, enfermedades fibróticas, trastornos metabólicos, cáncer, neoplasia, leucemia, linfoma y artritis reumatoide.
En diversas realizaciones, el método comprende administrar una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional.
En otra realización más, se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más, se proporciona un intermedio útil para preparar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos anteriores se describen con más detalle en la descripción detallada que sigue.
Descripción detallada
La siguiente descripción es de naturaleza meramente de ejemplo y no pretende limitar la presente divulgación, aplicación o usos.
A. Definiciones
El uso de términos genéricos en la descripción de los compuestos se define aquí para mayor claridad.
Esta especificación usa los términos "sustituyente", "radical", "grupo", "unidad estructural" y "fragmento" de manera intercambiable.
El término "hidrido" denota un átomo de -H único (H) y puede usarse indistintamente con el símbolo "H" o el término "hidrógeno".
Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si una posición sustituible no está sustituida, el sustituyente predeterminado es un radical hidrido.
Como se usa en este documento, las formas singulares "un" y "una" pueden incluir referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "alquilo", ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilarilo", se refiere a un radical alquilo acíclico que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, alquilo es un grupo alquilo C1-C10 o un grupo alquilo C1-C6. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
El término "haloalquilo" se refiere a una unidad estructural alquilo sustituida con uno o más grupos halo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3 y -CHF2.
El término "alcoxi" es RO- donde R es alquilo como se define en el presente documento. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los términos alquiloxi y alcoxi se pueden usar indistintamente.
El término "ciano" denota un radical de carbono que tiene 3 de 4 enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno.
El término "arilo" se refiere a cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico de hasta 6 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático, o un sistema de anillo aromático de 5 a 14 átomos de carbono que incluye un grupo aromático carbocíclico condensado con un grupo cicloalquilo de 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
El término "arilalquilo" abarca un radical alquilo sustituido con arilo y puede usarse indistintamente con el término "aralquilo". Ejemplos incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "ariloxi" es RO-, donde R es arilo. "Ariltio" es RS-, donde R es arilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene hasta 6 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. Ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. La unión de heteroarilo puede ocurrir a través de un anillo aromático o, si el heteroarilo es bicíclico o tricíclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene heteroátomos. También se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo C1-C10 monovalente lineal o ramificado sustituido con al menos un grupo hidroxi y los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.
El número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo puede indicarse mediante el prefijo "Cx-Cy" donde X es el mínimo e Y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en preparaciones farmacéuticas, generalmente consideradas como seguras para tal uso, aprobadas oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal uso, o que se enumeran en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede potenciar la actividad farmacológica deseada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, sales metálicas y sales de amina. Ejemplos de sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico.
Ejemplos de sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos son tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-enelcarboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácidos hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro y zinc. Ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoniaco y bases orgánicas nitrogenadas suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc. del sujeto a tratar.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Los correspondientes ésteres, metabolitos, oximas, profármacos, onios y N-óxidos de los compuestos también están incluidos en la invención. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, enantiómeros R y S, diastereómeros, atropisómeros, d-isómeros, l-isómeros, mezclas de isómeros y racematos de los mismos, dentro del alcance de la invención.
Los términos "cis" y "trans" denotan una forma de isomerismo geométrica en la cual dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de radical en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en el lado opuesto del doble enlace ("trans").
Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y se pretende que incluyan R, S y mezclas de formas R y S para cada estereocentro presente.
El término "atropisomerismo" se refiere a un tipo de isomerismo que resulta de la rotación impedida alrededor de un enlace simple debido a la tensión estérica de los sustituyentes. Este fenómeno crea estereoisómeros que muestran quiralidad axial.
El siguiente esquema ilustra el "atropisomerismo" con referencia a compuestos de piridinona-piridina específicos de la invención:
Figure imgf000007_0001
La unión entre los anillos B y C de los compuestos del título está impedida y no permite una rotación fácil. La barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para que se puedan aislar los confórmeros individuales. Los compuestos de la invención también pueden existir como atropisómeros, es decir, isómeros rotacionales quirales. La invención abarca racematos, atropisómeros resueltos y mezclas de los mismos. Los atropisómeros pueden separarse mediante cromatografía de fluidos supercríticos utilizando una fase móvil de dióxido de carbono y etanol/metanol.
Los atropisómeros son generalmente estables, pero a menudo se pueden equilibrar térmicamente. Los atropisómeros tendrán la misma rotación óptica pero opuesta. Al igual que los compuestos quirales, cada atropisómero puede tener propiedades diferentes cuando se une a una enzima o receptor, siendo un isómero a menudo más potente que el otro. Los atropisómeros se utilizan con frecuencia como agentes farmacéuticos. Ejemplos conocidos incluyen vancomicina y derivados.
El término "3,5-difluoropiridin-2-ilo" se refiere a una unidad estructural de estructura:
Figure imgf000008_0001
El término "3-fluoropiridin-2-ilo" se refiere a una unidad estructural de estructura
Figure imgf000008_0002
El término "5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo" se refiere a una unidad estructural de estructura:
Figure imgf000008_0003
El término "6-fluoropiridin-2-ilo" se refiere a un unidad estructural de estructura:
Figure imgf000008_0004
El término "6-fluoro-4-metilpiridin-2-ilo" se refiere a una unidad estructural de estructura:
Figure imgf000008_0005
El término "3-fluoro-5-metilpiridin-2-ilo" se refiere a una unidad estructural de estructura:
Figure imgf000008_0006
El término "5-fluoropiridin-2-ilo" se refiere a un unidad estructural de estructura: El término "4-fluoropiridin-3-ilo" se refiere a un unidad estructural de estructura:
Figure imgf000009_0001
El término "5-fluoropirimidin-4-ilo" se refiere a un unidad estructural de estructura:
Figure imgf000009_0002
Lista de abreviaturas:
ACN acetonitrilo
Boc tert-butiloxicarbonilo
Bu butilo
Bpy 2,2-bipiridina
DCA Ácido dicloroacético
DCI diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina o N,N-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
CuBr2 Bromuro de cobre (II)
EDAC Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida eq. equivalentes
Et etilo
EtOAC Acetato de etilo
EtOH etanol
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
h hora(s)
IPA Alcohol isopropílico
K2CO3 Carbonato de potasio
KotBu Tert-butóxido de potasio
LAH Hidruro de litio y aluminio
LC/MS Espectrometría de masas con cromatografía líquida LC/MS/MS Espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida mCPBA ácido m-cloroperbenzoico
Me metilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MgSO4 Sulfato de magnesio
ml mililitro
mmol milimol
NaH Hidruro de sodio
NaN(TMS)2 bis(trimetilsilil)amida sódica
NCS n-cloro succinimida
RMN Resonancia magnética nuclear
Pd/C Paladio sobre carbono
Ph fenilo
PPA Ácido polifosfórico
TEA trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TOSMIC toluensulfonilmetil isocianuro
TSA Ácido p-toluenosulfónico.
B. Compuestos
La presente divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R3 se selecciona del grupo que consta de:
Figure imgf000010_0002
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2;
n es 0 o 1;
p es 1; y
q es 0 o 1.
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula (II) incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
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Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0002
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000024_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula (III) incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000027_0001
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (V):
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula (V) incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
p es 1 ;y
q es 0 o 1.
En otra realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula (VII) incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000032_0002
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Figure imgf000034_0001
En otra realización, se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula W que comprende: poner en contacto un compuesto de Fórmula Y con el Compuesto Z en un disolvente polar para formar una mezcla; calentar la mezcla a una temperatura y durante un tiempo suficientes; y
en presencia de un ácido que tiene un pKa menor de aproximadamente 2, formando un producto de reacción que tiene la estructura de Fórmula W:
Figure imgf000035_0001
en donde R10 es bromo o cloro. En otra realización, el disolvente polar es dioxano. En otra realización, la temperatura está en un intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 105°C. En otra realización, el tiempo suficiente para formar un producto de reacción está en el intervalo de dos a aproximadamente seis horas. En otra realización, el ácido es ácido sulfúrico. En otra realización, R10 es cloro. En otra realización, R10 es bromo.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo seleccionado del grupo compuesto por antiinflamatorios, antiateroscleróticos, inmunosupresores, inmunomoduladores, citostáticos, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de quinasas, bloqueadores de citoquinas e inhibidores de moléculas de adhesión celular.
En otra realización, se proporciona un método para tratar una afección que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios crónicos, trastornos inflamatorios agudos, trastornos autoinflamatorios, aterosclerosis, diabetes, enfermedades fibróticas, trastornos metabólicos, cáncer, neoplasias, leucemias y linfomas. En otra realización, el sujeto es un mamífero seleccionado entre un canino y un ser humano. En otra realización, la afección es linfoma. En otra realización, la afección es artritis reumatoide.
C. Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos ilustrados en los esquemas sintéticos generales y los procedimientos experimentales detallados a continuación. Estos esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales se presentan con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente 0 pueden prepararse usando métodos rutinarios conocidos en la técnica.
Los procedimientos representativos para la preparación de compuestos de la invención se delminean en los Esquemas 1 y 2. El material de partida de piridina sustituida se puede comprar o preparar usando métodos conocidos en la técnica con un procedimiento representativo proporcionado como intermedio. El esquema 1 destaca la síntesis de las 1,4'-bipiridin-2-onas completamente elaboradas. La síntesis de la piridinona 1c se puede realizar mediante la reacción de acetal 1 a y piridina 1b en un disolvente tal como dioxano. La alquilación del fenol de 1 c con el sustituyente heteroarilo deseado (R3) da 1d alquilado. La piridinona 1d se puede convertir en el compuesto del título a través de una de tres rutas dependiendo de los sustituyentes R2 y X. Por ejemplo, si R2 es metilo, la reacción de 1d con un reactivo de vinil estaño en presencia de un catalizador de paladio proporciona metilcetona 1i. La halogenación de 1i usando N-clorosuccinimida (o N-bromosuccinimida si se desea el bromo correspondiente) en un disolvente tal como isopropanol proporciona 1j. La formación de enamina in situ por reacción de 1j con N,N-dimetilformamida dimetil acetal proporciona un intermedio, que luego se hace reaccionar con 2-hidroxi-2-metilpropionamidina en un disolvente tal como DMF para dar piridinona 1g. Alternativamente, si X es N 1d se puede carboxilar tratando el haluro con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio en etanol para dar el éster 1e. La hidrólisis del éster de 1e con hidróxido de litio en agua seguida de tratamiento del ácido carboxílico intermedio con CDI y posteriormente con metoximetilamina y una base amina tal como diisopropiletilamina en condiciones de Weinreb da 1 h. La reacción de la amida de Weinreb 1 h con el reactivo R2 de Grignard deseado en un disolvente como THF proporciona 1i. A continuación, la cetona 1 i se convierte en 1j y luego en el compuesto final 1 g, como se indicó anteriormente. Otra opción para establecer el anillo D de piridina o pirimidina es hacer reaccionar 1d con el ácido borónico deseado en condiciones de Suzuki usando un catalizador de paladio apropiado para dar el intermedio acoplado que luego se halogena usando NCS o NBS para proporcionar If. La adición de bromuro de metilmagnesio a If en un disolvente tal como THF proporciona el compuesto del título 1g.
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La síntesis de los compuestos deseados en donde se añade el sustituyente bencilo R3 en el último paso se muestra en el Esquema 2. La piridinona 2c se puede lograr mediante la reacción de acetal 2a y piridina 2b en un disolvente tal como dioxano como se describe en el Esquema 1. La protección del fenol de 2c con bromuro de para-metoxibencilo da 2d bencilado. La reacción de 2d con un reactivo de vinil estaño en presencia de un catalizador de paladio proporciona metilcetona 2e. La halogenación de 1e usando N-clorosuccinimida (o N-bromosuccinimida si se desea el bromo correspondiente) en un disolvente tal como isopropanol proporciona 2f. La formación de enamina in situ por reacción de 2f con N,N-dimetilformamida dimetil acetal proporciona un intermedio, que luego se hace reaccionar con 2-hidroxi-2-metilpropionamidina en un disolvente tal como DMF para dar pirimidinona 2g. La desprotección del grupo bencilo mediante el tratamiento de 2g con un ácido como TFA o HCl proporciona 2h. La alquilación del fenol 2h con el sustituyente haluro de bencilo deseado (R3CH2Br o R3CH2O) proporciona las piridinonas 2 i deseadas.
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Intermedios
Intermedio I: Preparación de 2-dorometil-3,5-difluoro-piridina
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A una suspensión de acido 3,5-difluoropiridin-2-carboxilico (2.0 g, 12.6 mmol) en etanol (5 ml), enfriada usando un baño de agua helada, se le añadió cloruro de tionilo (2 ml) gota a gota. La solución se calentó a 60°C durante 3 h. La reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el éster etílico, sal hidrocloruro como un aceite amarillo (2.5 g).
Paso B: Preparación de (3,5-difluoro-piridin-2-il) metanol
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A una solución de éster etílico del ácido 3,5-difluoro-piridin-2-carboxílico de la parte A (2.5 g, 12.6 mmol) en etanol (10 ml), enfriada usando un baño de agua helada, se añadió borohidruro de sodio (1.43 g, 37.8 mmol) en porciones. La solución se agitó a 0°C durante treinta minutos y a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se llevó de nuevo a 0°C y se añadió gota a gota cloruro de amonio saturado. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y se concentró para proporcionar el alcohol como un aceite amarillo (1.8 g): MS (ES) m/e 146 (M+H).
Paso C: Preparación de 2-clorometil-3,5-difluoro-piridina
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A una solución de (3,5-difluoro-piridin-2-il)-metanol de la parte B (1.8 g, 12.3 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadieron tres gotas de N,N-dimetilformamida y se enfrió usando un baño de agua helada. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró al vacío para proporcionar el compuesto de cloro como un líquido marrón claro (1.75 g).
Compuesto No. 49, Ejemplo A: Preparación de 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il) metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
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Paso A: Preparación de 2'-cloro-4-hidroxi-6,5'-dimetil-[1,4']bipiridinil-2-ona
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Se añadió 2,2-dimetil-6-(2-oxo-propil)-[1,3]dioxin-4-ona a un vial con tapón de rosca con septum de goma insertado, preparada como se describe en Organic Letters, 11( 21), 4910-4913; 2009, (500 mg, 2.7 mmol) y 2-cloro-5-metilpiridin-4-ilamina (575 mg, 4 mmol, 1.5 eq). La mezcla se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (10 ml). Una vez que la mezcla fue homogénea, el vial se colocó en un agitador/placa caliente prefijada a 90°C. El recipiente de reacción se calentó a esta temperatura durante 3.5 h. El vial de reacción se retiró del calor y se analizó mediante HPLC la cual mostró que la reacción se había completado en >95%. El vial se volvió a colocar en la placa caliente. A la mezcla calentada se le añadió H2SO4 (250 |jl) y la reacción se calentó durante 1 h. El vial de reacción se retiró del calor y, después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el dioxano pasando una corriente de aire sobre la parte superior del vial abierto para dar un residuo marrón. Se añadió agua (~4 ml) al vial y la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido de color tostado resultante se separó por filtración con lavado de agua adicional y el éter dietílico para dar el producto deseado (531 mg, 57% con base en la sal de sulfato) como un sólido de color tostado que por HPLC tenía una pureza de ~95%: MS (ES) m/e 250 (M+H).
Paso B: Preparación de 2'-cloro-4-((4-metoxibencil)oxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
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A una solución de 2'-doro-4-hidroxi-6,5'-dimetil-[1,4']bipiridinil-2-ona de la parte A (6.0 g, 20.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (2.73 ml, 20.1 mmol), carbonato de potasio (6.93 g, 50.2 mmol) y 18-corona-6 (100 mg). La suspensión se calentó a 60°C durante 3 h y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía en fase normal (acetato de etilo/heptano) proporcionó el producto alquilado como un sólido amarillo claro (4.6 g): MS (ES) m/e 371 (M+H).
Paso C: Preparación de 2'-acetil-4-((4-metoxibencil)oxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
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Una solución de 2'-cloro-4-((4-metoxibencil)oxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona de la parte B (4.6 g, 12.4 mmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (4.6 ml, 13.6 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (87 mg, 0.12 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se irradió usando un microondas CEM Explorer™ 130°C durante 2 h. La solución oscura resultante se filtró a través de Celite, enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con HCl concentrado hasta que se completó la hidrólisis. La solución se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía en fase normal (acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto de acetilo como un aceite amarillo (3.3 g): MS (ES) m/e 379 (M+H).
Paso D: Preparación de 2'-acetil-3-cloro-4-hidroxi-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
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A una solución de 2'-acetil-4-((4-metoxibencil)oxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona de la parte C (3.3 g, 8.7 mmol) en 2-propanol (100 ml) se añadió N-clorosuccinimida (1.27 g, 9.6 mmol) y 10 gotas de ácido dicloroacético. La suspensión se calentó a 60°C durante 3 h. La suspensión resultante se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano y el sólido blanco resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar el producto desprotegido clorado (1.16 g):MS (ES) m/e 293 (M H).
Paso E: Preparación de 2'-acetil-3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin] 2-ona
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A una solución de 2'-acetil-3-cloro-4-hidroxi-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona de la parte D (500 mg, 1.7 mmol ) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió 2-clorometil-3,5-difluoro-piridina (227) mg, 1.7 mmol), carbonato de potasio (590 mg, 4.28 mmol) y 18-corona-6 (10 mg) y la reacción se agitó a 60°C durante 4 h. Después de enfriar, la solución se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó usando cromatografía en fase normal (acetato de etilo/heptano) para proporcionar un producto alquilado como un sólido amarillo (397 mg): MS (ES) m/e 420 (M+H).
Paso F: Preparación de 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
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A una solución de 2'-acetil-3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridina]-2-ona de la etapa E (397 mg, 0.95 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0.18 ml, 1.42 mmol) y la solución se calentó a 55°C durante 18 h. La solución se concentró hasta la mitad del volumen y se añadieron 2-hidroxi-2-metilpropionamidina HCl (195 mg, 1.42 mmol) y carbonato de potasio (393 mg, 2.85 mmol). La suspensión se calentó a 75°C durante 18 h. La suspensión se devolvió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró y se purificó usando cromatografía en fase normal (acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (255 mg, 46%): MS (ES) m/e 514 (M+H).
Resolución quiral de 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6 -dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il) pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona racémico (250 mg, 0.49 mmol) se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (Thar 80, preparativa SFC, ChiralCel OD-H, columna 250x30mmID) con una fase móvil de dióxido de carbono y etanol. El método de separación utilizó un método isocrático de etanol al 40% con un caudal de 50 ml/min y un tiempo de ciclo de 10 min. La rotación óptica se determinó usando un polarímetro WZZ-2S.
El isómero eluido más rápidamente a los 1.77 minutos produjo 115 mg de atropisómero 1: [a]D20 -60.7° (CH3OH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1. 54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ES) m/e 514 (M+H).
El isómero eluido más lentamente a los 3.68 minutos produjo 112 mg de atropisómero 2: [a]D20 61.9° (CH3OH); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.97 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ES) m/e 514 (M+H).
Compuesto No. 65, Ejemplo B: Preparación de 3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-ilo)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona.
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El compuesto del título se preparó siguiendo el Compuesto 49, Ejemplo A, hasta el Paso E, pero alquilando 3-cloro-4-hidroxi-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-ilo)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona con 4-(clorometil)-5-fluoro pirimidina en lugar de 2-(clorometil)-3,5-difluoropiridina para dar la deseada éter bencílico. El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento general del Compuesto 49, Ejemplo A, Paso F.
E. Métodos de tratamiento
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar una afección en un sujeto que tiene o es susceptible de tener dicha afección, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describió anteriormente. En una realización, el tratamiento es un tratamiento preventivo. En otra realización, el tratamiento es un tratamiento paliativo. En otra realización, el tratamiento es un tratamiento restaurador.
1. Condiciones
Las afecciones que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios crónicos, trastornos inflamatorios agudos, trastornos autoinflamatorios, dolor, aterosclerosis, diabetes, enfermedades fibróticas, trastornos metabólicos, cáncer, neoplasia, leucemia, linfoma y similares.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se usan para tratar a pacientes con trastornos que surgen de citoquinas desreguladas, enzimas y/o producción, estabilidad, secreción y procesamiento postraducción de mediadores inflamatorios. Ejemplos de citoquinas que pueden estar desreguladas incluyen las interleucinas 1,2, 6, 8, 10, 12, 17, 22 y 23 junto con el factor de necrosis tumoral alfa e interferones alfa, beta y gamma. Ejemplos de mediadores inflamatorios que pueden estar desregulados incluyen óxido nítrico, prostaglandinas y leucotrienos. Ejemplos de enzimas incluyen ciclooxigenasa, óxido nítrico sintasa y metaloproteasa de matriz.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en este documento se usan para tratar pacientes con actividad de p38 desregulada, activación, biosíntesis o función de ruta.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se usan para tratar a un paciente que lo necesita y que padece un trastorno autoinmunitario, un trastorno inflamatorio crónico y/o agudo y/o un trastorno autoinflamatorio. Ejemplos de trastornos incluyen, pero no se limitan a colitis, esclerosis múltiple, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, artritis psoriásica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Muckle-Wells, síndrome autoinflamatorio familiar por frío, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal, síndrome periódico asociado al receptor de TNF, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, retinopatía diabética, enfermedad de Still, esclerosis múltiple, vasculitis, sarcoidosis, inflamación pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, síndrome autoinmune asociado a implantes de silicona, síndrome de Sjogren ome, fiebre mediterránea familiar, lupus eritematoso sistémico, síndromes de vasculitis (como, por ejemplo, arteritis de células gigantes, enfermedad de Behcet y granulomatosis de Wegener), vitiligo, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (como, por ejemplo, anemias), autoinmunidad inducida, tiroiditis de Hashimoto, hipofisitis, púrpura trombocítica idiopática, autoinmunidad inducida por metales, miastenia gravis, pénfigo, sordera autoinmune (incluida, por ejemplo, la enfermedad de Meniere), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndromes autoinmunes relacionados con HW y enfermedad de Guillain-Barré; ejemplos de afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, choque tóxico inducido por exotoxina, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, glomerulonefritis, peritonitis, cistitis intersticial, psoriasis, dermatitis atópica, inflamaciones inducidas por hiperoxia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), vasculitis, reacción injerto contra huésped (es decir, enfermedad injerto contra huésped), rechazo de aloinjerto (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto), rechazo temprano de trasplante (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto), lesión por reperfusión, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, fibromialgia, pancreatitis, infecciones crónicas, meningitis, encefalitis, miocarditis, gingivitis, trauma posquirúrgico, lesión tisular, lesión cerebral traumática, hepatitis, enterocolitis, sinusitis, uveítis, inflamación ocular, neuritis óptica, úlceras gástricas, esofagitis, peritonitis, periodontitis, dermatomiositis, gastritis, miositis, polimialgia, neumonía y bronquitis. Enfermedades fibróticas; trastornos metabólicos, que incluyen, entre otros, obesidad, resistencia a los esteroides, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar a un paciente que lo necesita y que padece neoplasia. Ejemplos de estas afecciones incluyen, entre otros, angiogénesis, mieloma múltiple, leucemia, linfoma de células B, linfoma de células T, tumores de mastocitos, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hueso, boca/faringe, esófago, laringe, estómago, intestino, colon, recto, pulmón, hígado, páncreas, nervio, cerebro, cabeza y cuello, garganta, ovario, útero, próstata, testículo, vejiga, riñón, mama carcinoma de pulmón no microcítico de mama, melanoma, cáncer de piel, teratoma, rabdomiosarcoma, glioma, trastornos metastásicos y óseos. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con p38 desregulada incluye enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, que incluyen pero no se limitan a aterosclerosis, restenosis de una arteria coronaria aterosclerótica, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, vasculopatía por aloinjerto cardíaco y accidente cerebrovascular; trastornos del sistema nervioso central con un componente inflamatorio o apoptótico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, isquemia neuronal y neuropatía periférica. El término paciente se refiere tanto a humanos como a animales no humanos con las afecciones mencionadas anteriormente. Los animales no humanos pueden ser animales de compañía como, entre otros, especies caninas y felinas.
2. Sujetos
Los sujetos adecuados para ser tratados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, humanos, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos en el útero. Los sujetos pueden ser de cualquier género y en cualquier etapa de desarrollo.
3. Administración y dosificación
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Una dosis eficaz está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Dependiendo de la edad, la especie y la afección por tratar, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior de este intervalo. En otros casos, se pueden usar dosis aún mayores sin efectos secundarios dañinos. Las dosis más grandes también se pueden dividir en varias dosis más pequeñas, para su administración a lo largo del día.
F. Composiciones farmacéuticas
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar de la siguiente manera:
Administracion oral
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, incluso por ingestión, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal o se absorba en el torrente sanguíneo directamente desde la boca (por ejemplo, administración bucal o sublingual).
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, grageas y cápsulas, que pueden contener líquidos, geles o polvos.
Las composiciones para administración oral se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida, opcionalmente con recubrimiento entérico.
Las formulaciones líquidas pueden incluir soluciones, jarabes y suspensiones, que pueden usarse en cápsulas blandas o duras. Tales formulaciones pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, celulosa o un aceite. La formulación también puede incluir uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.
En una forma de dosificación de comprimido, la cantidad de fármaco presente puede ser de aproximadamente un 0.05% a aproximadamente un 95% en peso, más típicamente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 50% en peso de la forma de dosificación. Además, los comprimidos pueden contener un desintegrante, que comprende de aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 35% en peso, más típicamente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 25% de la forma de dosificación. Ejemplos de desintegrantes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, almidón y similares.
Los lubricantes adecuados, para su uso en un comprimido, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente un 0.1% a aproximadamente un 5% en peso, e incluyen estearato de calcio, zinc o magnesio, estearilfumarato de sodio y similares.
Los aglutinantes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen gelatina, polietilenglicol, azúcares, gomas, almidón, hidroxipropilcelulosa y similares. Los diluyentes adecuados, para usar en un comprimido, incluyen manitol, xilitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol y almidón.
Los agentes tensioactivos y deslizantes adecuados, para su uso en un comprimido, pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% en peso, e incluyen polisorbato 80, dodecilsulfato de sodio, talco y dióxido de silicio.
Administración parenteral
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, el músculo o los órganos internos. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intramuscular, subcutánea intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intracraneal y similares. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores (incluidos inyectores con aguja y sin aguja) y métodos de infusión. Las composiciones para administración parenteral se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida.
La mayoría de las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que contienen excipientes, que incluyen sales, agentes reguladores y carbohidratos.
Las formulaciones parenterales también se pueden preparar en forma deshidratada (por ejemplo, mediante liofilización) o como soluciones no acuosas estériles. Estas formulaciones se pueden usar con un vehículo adecuado, como agua esterilizada. También se pueden usar agentes potenciadores de la solubilidad en la preparación de soluciones parenterales.
Administración tópica
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica a la piel o por vía transdérmica. Las formulaciones para esta administración tópica pueden incluir lociones, soluciones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, espumas, implantes, parches y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para formulaciones de administración tópica pueden incluir agua, alcohol, aceite mineral, glicerina, polietilenglicol y similares. La administración tópica también se puede realizar mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis y similares. Las composiciones para administración tópica se pueden formular como liberación inmediata o modificada, incluida la liberación retardada o sostenida.
G. Combinaciones y terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención se pueden usar, solos o en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, para tratar afecciones como las descritas anteriormente. El (los) compuesto(s) de la presente invención y otros compuestos farmacéuticamente activos pueden administrarse simultáneamente (ya sea en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas) o secuencialmente. Por consiguiente, en una realización, la presente invención comprende métodos para tratar una afección administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención y uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales se selecciona del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios, fármacos antiateroscleróticos, fármacos inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores, fármacos citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de quinasa, bloqueadores de citoquinas e inhibidores de moléculas de adhesión celular.
Las composiciones inhibidoras de p38 descritas en el presente documento también se usan opcionalmente en combinación con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su valor terapéutico para la afección por tratar. En general, las composiciones descritas en el presente documento y, en las realizaciones en las que se emplea terapia combinatoria, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y, debido a las diferentes características físicas y químicas, se administran opcionalmente por diferentes vías. La administración inicial se realiza generalmente de acuerdo con protocolos establecidos, y luego, en base a los efectos observados, se modifican posteriormente la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración. En ciertos casos, es apropiado administrar una composición inhibidora de p38 como se describe en este documento en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir una composición inhibidora de p38 como se describe en este documento es erupción cutánea, entonces es apropiado administrar un agente antihistamínico en combinación con el agente terapéutico inicial. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de un inhibidor de p38 se mejora mediante la administración de otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene un beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.
Las dosis terapéuticamente efectivas varían cuando los fármacos se utilizan en combinaciones de tratamientos. Los métodos para determinar experimentalmente dosis terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento de combinación son metodologías documentadas. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en diversos tiempos para ayudar con el manejo clínico del paciente. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un inhibidor de p38 como se describe en este documento) se administran en cualquier orden, o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se proporcionan opcionalmente en una forma única, unificada, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, ya sea como una sola píldora o como dos píldoras separadas).
En algunas realizaciones, uno de los agentes terapéuticos se administra en múltiples dosis, o ambos se administran en múltiples dosis. Si no es simultáneo, el tiempo entre las múltiples dosis varía opcionalmente de más de cero semanas a menos de doce semanas.
Además, los métodos de combinación, las composiciones y las formulaciones no deben limitarse al uso de solo dos agentes, también se prevé el uso de múltiples combinaciones terapéuticas. Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la(s) condición(es) para las que se busca alivio, se modifica opcionalmente de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el trastorno que padece el sujeto, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto. Por tanto, el régimen de dosificación realmente empleado varía ampliamente, en algunas realizaciones, y por lo tanto se desvía de los regímenes de dosificación establecidos en este documento.
Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación descrita en este documento son opcionalmente una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas a una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia de combinación también se administran opcionalmente de forma secuencial, administrándose cualquiera de los agentes mediante un régimen que requiere una administración en dos pasos. El régimen de administración de dos pasos requiere opcionalmente la administración secuencial de los agentes activos o la administración separada de los agentes activos separados. El período de tiempo entre las múltiples etapas de administración varía desde unos pocos minutos hasta varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media plasmática y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de la molécula diana se usa opcionalmente para determinar el intervalo de dosis óptimo.
En otra realización, se usa opcionalmente un inhibidor de p38 en combinación con procedimientos que proporcionan un beneficio adicional o sinérgico al paciente. Un inhibidor de p38 y la terapia o terapias adicionales se administran opcionalmente antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el momento de administración de la composición que contiene un inhibidor de p38 varía en algunas realizaciones. Así, por ejemplo, se usa un inhibidor de p38 como profiláctico y se administra continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Un inhibidor de p38 y composiciones se administran opcionalmente a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. Si bien en el presente documento se han mostrado y descrito realizaciones de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. A los expertos en la técnica se les ocurrirán ahora numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin apartarse de la invención. Debe entenderse que en algunas realizaciones de la invención se emplean diversas alternativas a las realizaciones descritas en el presente documento para poner en práctica la invención.
Se puede usar un inhibidor de p38 en combinación con fármacos de las siguientes clases: AINE, fármacos inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores, fármacos citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la angiogénesis, agentes biológicos, esteroides, análogos de la vitamina D3, retinoides, otros inhibidores de las quinasas, bloqueadores de citoquinas, corticosteroides e inhibidores de moléculas de adhesión celular. Cuando un sujeto padece o corre el riesgo de padecer aterosclerosis o una afección asociada con la aterosclerosis, una composición inhibidora de p38 descrita en el presente documento se usa opcionalmente junto con uno o más agentes o métodos para tratar la aterosclerosis o una afección asociada con la aterosclerosis en cualquier combinación. Ejemplos de agentes/tratamientos terapéuticos para tratar la aterosclerosis o una afección que está asociada con la aterosclerosis incluyen, entre otros, cualquiera de los siguientes: torcetrapib, aspirina, niacina, inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina rosuvastatina y simvastatina), colesevelam, colestiramina, colestipol, gemfibrozil, probucol y clofibrato.)
Cuando un sujeto padece o corre el riesgo de padecer una afección inflamatoria, una composición inhibidora de p38 descrita en el presente documento se usa opcionalmente junto con uno o más agentes o métodos para tratar una afección inflamatoria en cualquier combinación. Ejemplos de agentes/tratamientos terapéuticos para tratar una afección autoinmune y/o inflamatoria incluyen, entre otros, cualquiera de los siguientes: corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), Flurbiprofeno (ANSAID), Ketoprofeno, Oxaprozina (DAYPRO), Diclofenaco sódico (VOLTAREN), Diclofenaco potásico (CATAFLAM), Etodolaco (LODINE), Indometacina (INDOCIN), Ketorolac (TORADOL), Sulindac (CLINORIL), Tolmetin (TOLECTIN), Meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenámico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN), piroxicam (FELDENE), inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, Celecoxib (CELEBREX)), inmunosupresores (por ejemplo, Metotrexato (RHEUMATREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURAN), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus y ciclofosfamida (CYTOXAN), bloqueadores de CD20 (RITUXIMAB), bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, etanercept (ENBREL), infliximab (REMICADE) y adalimumab (HUMIRA), abatacept (CTLA4-Ig) y antagonistas del receptor de interleucina-1 (por ejemplo Anakinra (KINERET)), inhibidores de la interleucina 6 (por ejemplo, ACTEMRA), inhibidores de la interleucina 17 (por ejemplo, AIN457), inhibidores de la quinasa Janus (por ejemplo, TASOCITINIB), inhibidores de Syk (por ejemplo, R788), cloroquina y sus derivados.
Para uso en cáncer y enfermedades neoplásicas, un inhibidor de p38 se usa de manera óptima junto con una o más de las siguientes clases de fármacos: donde el agente anticanceroso es un inhibidor de quinasa EGFR, inhibidor de MEK, inhibidor de VEGFR, anticuerpo anti-VEGFR2 , anticuerpo KDR, inhibidor de AKT, inhibidor de PDK-1, inhibidor de PI3K, inhibidor de tirosina quinasa c-kit/Kdr, inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl, inhibidor de VEGFR2, inhibidor de PDGFR-beta, inhibidor de KIT, inhibidor de tirosina quinasa Flt3, inhibidor de la familia de receptores de PDGF, inhibidor de tirosina quinasa Flt3, inhibidor de la familia del receptor de tirosina quinasa RET, antagonista del receptor de VEGF-3, inhibidor de la familia de proteína quinasa Raf, inhibidor de la angiogénesis, inhibidor de Erb2, inhibidor de mTOR, anticuerpo IGF-1R, inhibidor de NFkB, inhibidor de proteosoma, agente de quimioterapia o agente reductor de glucosa.
H. Evaluaciones biológicas
Lista de abreviaturas de evaluación biológica
p38 Clase de proteínas quinasa activadas por mitógenos que responden a estímulos de estrés
MAP proteína quinasa activada por mitógeno
MK2 También conocido como MAPKAPK2. Se refiere a la proteína quinasa 2 activada por MAP quinasa
PRAK p38 quinasa regulada/activada
GST glutatión S-transferasa
Hsp27 Proteína de choque térmico 27
BSA Albúmina de suero bovino
DTT Ditiotreitol
ATP Adenosina trifosfato
IC50 Cantidad de fármaco necesaria para inhibir un proceso a la mitad
EC50 Concentración de un fármaco que induce una respuesta a medio camino entre el valor inicial y el máximo después de un tiempo de exposición específico.
TNF Factor de necrosis tumoral
IL interleucina
JNK quinasa N-terminal de c-Jun
RPMI Medio de Roswell Park Memorial Institute. Un medio para el cultivo de células y tejidos.
HWB Sangre entera humana
DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbecco. Un cultivo celular enriquecido con vitaminas y nutrientes.
FBS Suero bovino fetal FBS
RASF Fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide
Ejemplo C: Potencia inhibidora de p38 y selectividad de sustrato de p38/MK2: este estudio evaluó la potencia del compuesto de la invención para inhibir la ruta de p38. p38 activa MK2 y PRAK a través de la fosforilación, que luego interactúan con Hsp27, lo que conduce a un aumento de la inflamación y una disminución de la capacidad para controlar el choque. El estudio midió la cantidad del compuesto de la invención necesaria para inhibir la activación de MK2 y PRAK a la mitad. Ésta es una medida de la eficacia del compuesto de la invención para ayudar a reducir la respuesta inflamatoria, lo que ayuda a tratar muchas enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes, el linfoma y la artritis reumatoide. El nuevo mecanismo inhibidor selectivo del sustrato MK2 de los compuestos se evalúa en ensayos enzimáticos que comparan la potencia del inhibidor en el bloqueo de p38/MK2 frente a la fosforilación inducida por p38/PRAK de un sustrato peptídico derivado de HSP-27. La capacidad de los compuestos para inhibir el fosfo-p38a activado se evalúa usando un formato de ensayo en cascada de p38a/MK2 y p38a/PRAK. La actividad quinasa de p38a está determinada por su capacidad para fosforilar GST-MK2 o GST-PRAK. La activación de MK2 o PRAK por p38a se cuantifica midiendo la fosforilación de un sustrato peptídico específico de MK2/PRAK marcado con fluorescencia, péptido Hsp27 (FITC-KKKALSRQLSVAA). La fosforilación del péptido Hsp27 se cuantifica utilizando tecnología IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale CA). Las reacciones de quinasa se llevan a cabo en una placa de 384 pozos (Greiner, 781280) en HEPES 20 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, Triton X-100 al 0.01%, BSA al 0.01%, DTT 1 mM y DMSO al 2%. La concentración de inhibidor varía entre 0.02-30.000 nM, mientras que el sustrato del péptido Hsp27 y MgATP se mantienen constantes a 1 |jM y 10 |jM, respectivamente. Se añade p38a activado a una concentración final de 30 pM para reacciones con GST-MK2 1 nM no fosforilada en la reacción en cascada. Para la cascada de p38a/PRAK, la GST-PRAK inactivada se mantiene constante a 10 nM mientras se agrega p38a hasta una concentración final de 200 pM. Las reacciones de quinasa se incuban a temperatura ambiente y se detienen después de 120 minutos mediante la adición de solución de unión IMAP. En estas condiciones, aproximadamente el 20% del sustrato péptido Hsp27 está fosforilado. Las reacciones se inician mediante la adición de p38a activado, excepto en los experimentos de preincubación, en donde las reacciones se inician mediante la adición de péptido Hsp27 y MgATP. La preincubación de p38a con inhibidor o p38a con GST-MK2 inactivada o GST-PRAK inactivada e inhibidor se realiza a concentraciones de ensayo finales 2X a temperatura ambiente 240 minutos antes de añadir ATP y péptido Hsp27 para iniciar la catálisis. La potencia inhibidora del compuesto p38a se cuantifica a partir de los valores de IC50 de respuesta a la dosis o los valores de Ki de los ensayos en cascada de p38a/MK2 mientras que la selectividad del sustrato se calcula como una relación de los valores de IC50 de p38a/PRAK:p38a/MK2. Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como enfermedades autoinmunes y linfoma.
Los compuestos se probaron de acuerdo con el ensayo descrito anteriormente, produciendo valores de IC50 descritos a continuación:
Figure imgf000047_0001
Ejemplo D: Regulación de citoquinas en monocitos humanos: Se ha demostrado que la ruta p38 es crítica para la biosíntesis de varias citoquinas proinflamatorias que incluyen TNFa, IL-1p e IL-6. Por lo tanto, la inhibición de la vía p38 MAPK reducirá la respuesta inflamatoria al disminuir la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias. Este estudio muestra la cantidad del compuesto de la invención necesaria para inhibir la biosíntesis de TNFa, IL-6 e IL-1p (citoquinas proinflamatorias) a la mitad. Esto es un reflejo de la eficacia del compuesto de la invención para ayudar a reducir la inflamación, un efecto que ayuda a tratar muchas enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes, el linfoma y la artritis reumatoide. La evaluación de la potencia y eficacia de los inhibidores de p38 para bloquear la producción de citoquinas se lleva a cabo utilizando la línea celular humana U937. La línea celular premonocítica humana U937 se obtiene de la American Type Culture Collection (Rockville, MD). Estas células se diferencian en un fenotipo monocítico/macrófago como lo describe Burnette (Burnette et al, (2009). SD0006: un inhibidor potente, selectivo y disponible por vía oral de la quinasa p38, Pharmacology 84(1): 42-60). Se siembran células U937 diferenciadas en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos (200.000 células/pozo) en medio completo. Después de 24 horas, las células se pretratan durante 60 minutos en presencia o ausencia del compuesto y luego se estimulan con LPS (0.1 |jg/ml) durante 4 horas. A continuación, se recogen los medios de cultivo para la determinación de los niveles de TNFa, IL-6 o IL-1p mediante ELISA. Las concentraciones de citoquinas se extrapolan de las curvas estándar de proteínas recombinantes utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros y resolviendo la IC50 después de iterar hasta el mejor ajuste por mínimos cuadrados. Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como linfoma o inflamación.
Los compuestos se probaron de acuerdo con el ensayo descrito anteriormente, produciendo valores de IC50 descritos a continuación:
Figure imgf000047_0002
Ejemplo E: análisis de fosfoproteínas en monocitos humanos: Este estudio muestra la efectividad y selectividad del compuesto de la invención para inhibir la ruta de JNK. La vía JNK conduce a un aumento de la inflamación al aumentar la producción de citoquinas inflamatorias. La inhibición de esta vía conducirá a una menor inflamación y, por lo tanto, tratará muchas enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes, el linfoma y la artritis reumatoide. Los inhibidores de p38 clásicos bloquean la fosforilación de los sustratos posteriores de p38 al tiempo que elevan la actividad de vías paralelas como JNK. La evaluación del impacto de diferentes clases de inhibidores de p38 en la regulación de las vías de p38 y JNK se lleva a cabo utilizando fosfo-HSP27 y fósforo-JNK para las dos vías, respectivamente. La evaluación de la potencia y eficacia de los inhibidores de p38 para impactar los niveles de fosfoproteína se lleva a cabo utilizando la línea celular humana U937. La línea celular premonocítica humana U937 se obtiene de la American Type Culture Collection (Rockville, MD). Estas células se diferencian en un fenotipo monocítico/macrófago como describe Burnette (Burnette et al, (2009). SD0006: un inhibidor potente, selectivo y disponible por vía oral de la quinasa p38, Pharmacology 84(1): 42-60). Se cultivan células en suspensión (aproximadamente 0.5 millones por mililitro en matraces de cultivo de tejidos T75 cm2) en RPMI que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% más antibióticos. El día uno, se agrega 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA, 20 ng/ml) al matraz de cultivo y las células se incuban durante la noche a 37°C/5% de CO2. Las células se lavan el día dos centrifugándolas y resuspendiéndolas en medio fresco sin PMA. Las células adherentes se recolectan el día tres raspando, centrifugándolas y resuspendiéndolas en medio fresco a una densidad de 1 millón por mililitro. A continuación, las células U937 diferenciadas con PMA se distribuyen en cada pozo de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos (100 ml/pozo) y las 100.000 células/pozo se dejan recuperar, incubadas durante la noche. El día del ensayo se añade a las placas medio fresco (50 ml/pozo) seguido de la adición del compuesto (25 ml/pozo, respuesta a la concentración) durante 1 hora. Las células se estimulan con LPS (100 ng/ml) en un volumen de ensayo final de 100 ml. Después de 30 minutos, se agrega el regulador de lisis completo (50 ml/pozo de regulador de lisis MSD Tris, suplementado con inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa) y la placa se coloca en un agitador a 4°C durante 30 minutos antes de ser almacenada congelada a -20°C. El lisado celular (25 ml/pozo) se descongela y se transfiere desde la placa de ensayo a las placas de detección Meso Scale para la determinación de fosfo-Hsp27/Hsp27 total o fosfo-JNK/JNK total.
Los compuestos se probaron de acuerdo con el ensayo descrito anteriormente, produciendo valores de IC50 y EC50 descritos a continuación:
Figure imgf000048_0001
Ejemplo F: Producción de citoquinas inducida por endotoxina a partir de sangre entera humana: se recogió sangre entera humana (HWB; 25-45 ml) de un donante libre de AINE en tubos de recolección Vacutainer que contenían heparina sódica (10 ml, 158 unidades USP), se reunieron y se agitaron suavemente antes de distribuirlos en cada pozo de una placa de cultivo de tejidos de fondo redondo de 96 pozos (180 ml/pozo). Los compuestos (10 ml/pozo, respuesta a la concentración) se añaden y mezclan suavemente durante 15-20 segundos usando una herramienta de clavija de polipropileno 96 desechable antes de incubar las placas a 37°C/CO2 al 5% durante 1 hora. E1HWB se estimula con LPS (100 ng/ml) en un volumen de ensayo final de 200 ml. Después de 3 horas, las placas se centrifugan a 240 x g durante 5 minutos para sedimentar los glóbulos rojos. El plasma se transfiere cuidadosamente a otra placa de fondo redondo de 96 pozos y se diluye 2 veces con medio de ensayo (DMEM que contiene suero bovino fetal (FBS) al 10% más antibióticos). Finalmente, el plasma diluido (25 ml/pozo) se transfiere a placas de detección Meso Scale para la determinación de IL-1, IL-6 o TNFa.
Ejemplo G: Determinación de la producción de IL-6 inducida por IL-1 en células A549: Se cultivan células A549 adherentes (aproximadamente 5 millones por matraz de cultivo de tejidos T75 cm2) en medio F-12K que contiene suero bovino fetal al 10% (FBS) más antibióticos. Las células se tripsinizan, se lavan y se resuspenden a 0.3 millones por mililitro. A continuación, se distribuyen las células A549 en cada pozo de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos (100 ml/pozo) y se dejan recuperar las 30.000 células/pozo, incubadas durante la noche. El día del ensayo se añade a las placas medio fresco (50 ml/pozo) seguido de la adición del compuesto (25 ml/pozo, respuesta a la concentración) durante 1 hora. Las células se estimulan con LPS (100 ng/ml) en un volumen de ensayo final de 100 ml. Después de 3 horas, el medio de cultivo (25 ml/pozo) se transfiere desde la placa de ensayo a una placa de detección revestida personalizada Meso Scale para la determinación de los niveles de IL-6. La placa de detección se incuba a 4°C durante la noche seguida de la adición de un cóctel de anticuerpos marcados con sulfo (25 ml/pozo) durante 1 hora a temperatura ambiente, con agitación vigorosa. Se añade regulador de lectura (150 ml/pozo, regulador de lectura MSD 4x diluido 4 veces con dH2O) y se lee la placa utilizando el Meso Scale Sector Imager 6000. Tras la estimulación eléctrica de la placa de detección, los correactivos en el regulador de lectura mejoran la reacción electroquímica que da como resultado la liberación de energía en forma de luz. Esta señal es capturada por una cámara CCD interna y cuantificada. La viabilidad de las células A549 se determina usando un ensayo MTT. Después de la incubación de 3 horas de las células con LPS y la recolección de los medios de cultivo, las placas de ensayo se invierten y se golpean suavemente para eliminar cualquier líquido restante. Se añade MTT (solución de 1 mg/ml preparada en medio de ensayo) (100 ml/pozo) y las placas se devuelven a la incubadora a 37°C/CO2 al 5% durante 3 horas. Las placas se invierten nuevamente para eliminar cualquier líquido y se dejan secar durante la noche. Se añade isopropanol (100 ml/pozo) para solubilizar los cristales de formazán resultantes y la placa se lee a 570 nm/650 nm usando un espectrofotómetro SpectraMax de Molecular Devices.
Ejemplo H: Producción de prostaglandina inducida por IL-1 p en fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide (RASF): Los fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide (RASF) se derivan del sinovio inflamado de una paciente con AR que se estaba sometiendo a una artroplastia total de rodilla. El tejido sinovial se separa del cartílago adyacente y se dispersa en células individuales con colagenasa. Las celdas se expanden y almacenan. Las células RASF se cultivan adicionalmente como describe Burnette supra. Las células RASF se siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos (5 x 104 células/pozo) en medio de crecimiento completo. Después de 24 horas, el medio se reemplaza con medio de crecimiento fresco que contiene 1 % de FBS. Las células se tratan con concentraciones seriadas (30.000­ 0.01 nM) de compuesto o control de vehículo de dimetilsulfóxido (DMSO) durante 1 hora y luego se estimulan con Ing/mL IL-1 p (R&D Systems, Minneapolis, MN) durante 18-20 horas a 37°C y se recolecta el medio acondicionado. Los niveles de PGE2 en los medios de cultivo se cuantifican mediante ELISA (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI). Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como linfoma o artritis reumatoide.
Ejemplo J: Selectividad de sustrato en células HUVEC: cuando se identifica un compuesto a partir de la etapa de caracterización bioquímica con inhibición selectiva de p38/MK2, se coloca a continuación en un ensayo con base en células para verificar la traducibilidad de enzima a célula. Estos ensayos utilizan células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) para demostrar la inhibición de la fosforilación de Hsp27 (un biomarcador de la activación de p38/MK2) mientras se ahorra la producción de factor tisular (TF), que está vinculado a otro sustrato corriente abajo de p38, MSK. En un formato de 96 pozos, las HUVEC adherentes (a 5 pases o menos) se tratan durante 1 hora con compuestos diluidos en serie, incluido un inhibidor de p38 no selectivo como referencia, o un vehículo para los controles. Para la fosforilación de Hsp27, las células se estimulan luego con 500 pg/ml de IL-1p durante 0.5 horas, se extrae el medio, se someten a lisis las células y se cuantifica la fosfo-Hsp27 en el lisado mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) (Life Technologies, Carlsbad, CA). El procedimiento para la liberación de TF es un ensayo con base en ELISA similar (American Diagnostica, Stanford, CT), excepto que la estimulación de IL-1p prosigue durante 5 horas. La relación de IC50 de inhibición de TF:IC50 de inhibición de fosforilación de HSP27 se define como el índice de selectividad de sustrato en estas células. Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como linfoma y enfermedad autoinflamatoria.
Ejemplo K: Regulación del crecimiento de células B caninas: Se ha demostrado que los inhibidores de p38 inhiben de forma única la proliferación y supervivencia de células B caninas. Este efecto selectivo sobre las células B caninas puede aprovecharse en el tratamiento terapéutico del linfoma de células B caninas, una enfermedad mortal que afecta a más de 40.000 animales de compañía en los Estados Unidos. La cuantificación del impacto de los inhibidores de p38 sobre el crecimiento de células B es un indicador celular de eficacia en el linfoma de células B. Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como linfoma. Estos ensayos utilizan bazos de perros beagle obtenidos con protocolos aprobados por el Saint Louis University Animal Care and Use Committee en colaboración con Seventh Wave Laboratories. Los leucocitos se aíslan de los esplenocitos mediante centrifugación a través de Histopaque 1077. Para evaluar el efecto sobre la proliferación, los leucocitos se cultivan luego durante 48 horas en placas de 96 pozos en presencia de vehículo o compuestos de prueba. Las células se estimulan con LPS para la estimulación de TLR4, mitógeno de células B de Staphylococcus aureus o mitógeno de células T concanavalina-A, luego se cuantifica la proliferación con un ELISA de incorporación de BRDU (Roche, Mannheim, Alemania). Para los experimentos de apoptosis, los leucocitos se colocan en placas de fondo en U de polipropileno de 96 pozos y se tratan con inhibidores de p38 MAPK o estaurosporina (como control positivo) durante hasta 24 horas en ausencia o presencia de actinomicina D o cicloheximida (si es necesario para aumentar la tasa de apoptosis). La apoptosis se determina usando el ensayo luminiscente Caspase-Glo 3/7 (Promega, Madison, WI). En ambos ensayos, los valores generados después de la incubación con concentraciones crecientes de los inhibidores se comparan con un control negativo sin inhibidores.
Ejemplo L: Producción de TNFa inducida por LPS en ratas: Se dejan ratas en ayunas dieciocho horas antes de la dosificación oral y se les permite el libre acceso al agua durante todo el experimento. Cada grupo de tratamiento consta de cinco animales. Los compuestos se preparan como una suspensión en un vehículo que consiste en metilcelulosa al 0.5% (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), Tween 20 al 0.025% (Sigma Aldrich). El compuesto o vehículo se administra por sonda oral en un volumen de 1 ml. Se utilizan dos grupos de vehículos por experimento para controlar la variabilidad intraexperimento. Se administra LPS (E. coli serotipo 0111:B4, Sigma Aldrich) cuatro horas después de la inyección intravenosa del compuesto a una dosis de 1 mg/kg en 0.5 ml de solución salina estéril (Baxter Healthcare, Deerfield, IL). La sangre se recoge en tubos separadores de suero mediante punción cardíaca noventa minutos después de la inyección de LPS, un punto de tiempo correspondiente a la producción máxima de TNFa e IL-1p. Después de la coagulación, se extrae el suero y se almacena a -20°C y se cuantifican los niveles de IL-1p y TNFa mediante ELISA (Burnette supra). Se espera que los compuestos de especies de Fórmula (I), descritos anteriormente, evaluados en este ensayo, proporcionen un beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38, tales como linfoma o inflamación.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o las realizaciones de ejemplo de la misma, los artículos "un", "una", "el/la" y "dicho/dicha" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben interpretarse como limitaciones.
Los siguientes párrafos numerados definen realizaciones particulares de la presente invención:
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R3 se selecciona del grupo que consta de:
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y O-CH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2;
n es 0 o 1;
p es 1; y
q es 0 o 1.
2. El compuesto del párrafo 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R3 es
Figure imgf000051_0002
R5 es H o alquilo C1-C3;
10 m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
3. El compuesto del párrafo 2, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-15 fluoropiridin-2-ilo, 6-fluoro-4-metilpiridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-ilo y 5-fluoropiridin-2-ilo.
4. El compuesto del párrafo 3, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
5. El compuesto del párrafo 4, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil1-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pi rimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona 6. El compuesto del Párrafo 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H- [1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- don>4-((3-fluoropmdm-2-N)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-N)-3",5',6-trimetN-2H-[1,4':2',2"-terpiridm]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il) metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-doro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il) metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona.
7. El compuesto del párrafo 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000053_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
8. El compuesto del párrafo 7, en donde el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (V):
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
9. El compuesto del párrafo 8, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipi ridin]-2-ona; 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H- [1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2', 2"-terpiridin]-2-ona.
10. El compuesto del párrafo 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
p es 1; y
q es 0 o 1.
11. El compuesto del párrafo 10, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000055_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
12. El compuesto del párrafo 11, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4-bipiridin]-2- ona;
3- bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona.
13. Un método para preparar un compuesto de Fórmula W que comprende:
poner en contacto un compuesto de Fórmula Y con el Compuesto Z en un disolvente polar para formar una mezcla; calentar la mezcla a una temperatura y durante un tiempo suficientes; y
en presencia de un ácido que tiene un pKa menor de aproximadamente 2, formando un producto de reacción que tiene la estructura de Fórmula W:
Figure imgf000056_0001
en donde R10 es bromo o cloro.
14. El método del párrafo 13, en donde el disolvente polar es dioxano.
15. El método del párrafo 13, en donde la temperatura está en un intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 105°C.
16. El método del párrafo 13, en donde el tiempo suficiente para formar un producto de reacción está en el intervalo de dos a aproximadamente seis horas.
17. El método del párrafo 13, en donde el ácido es ácido sulfúrico.
18. El método del párrafo 13, en donde R10 es cloro.
19. El método del párrafo 13, en donde R10 es bromo.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del párrafo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. La composición farmacéutica del párrafo 20, que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo seleccionado del grupo que consta de fármacos antiinflamatorios, fármacos antiateroscleróticos, fármacos inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores, fármacos citostáticos, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de quinasas, bloqueadores de citoquinas e inhibidores de moléculas de adhesión celular.
22. Un método para tratar una afección que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del párrafo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en trastornos autoinmunitarios, trastornos inflamatorios crónicos, trastornos inflamatorios agudos, trastornos autoinflamatorios, aterosclerosis, diabetes, enfermedades fibróticas, trastornos metabólicos, cáncer y neoplasias.
23. El método del párrafo 22, en donde el sujeto es un mamífero seleccionado entre un canino y un humano.
24. El método del párrafo 23, en donde el cáncer es linfoma.
25. El método del párrafo 23, en donde el sujeto es un ser humano y en donde la afección es un trastorno inflamatorio crónico.
26. El método del párrafo 25, en donde el trastorno inflamatorio crónico es la artritis reumatoide.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000058_0001
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R3 se selecciona del grupo que consta de:
Figure imgf000058_0002
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y O-CH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2;
n es 0 o 1;
p es 1; y
q es 0 o 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (II):
Figure imgf000059_0001
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R3 es
Figure imgf000059_0002
R4 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000059_0003
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en 3,5-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 6-fl uoropiridin a-2-i l o, 6-fluoro-4-metilpiridin-2-ilo, 3-fluoro-5-metilpiridin-2-ilo y 5-fluoropiridin-2-ilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (III):
Figure imgf000059_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4' 2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3,5-difluoropindin-2-il) metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il) metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pi rimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; y
3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto es (-)-3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipi ridin]-2-ona.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto es (+)- 3-cloro-4-((3,5-difluoropiridin-2-il)metoxi)-2-(2-(2-hidroxipropan-2- il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona.
9. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il) piimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il) metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-277-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((3-fluoropindin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- don>4-((5-fluon>3-metilpmdm-2-N)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-N)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpmdm]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluon>3-metNpiridm-2-N)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-N)-5',6-dimetN-2H-[1,4':2',2"-terpiridm]-2-ona; 3-doro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((6-fluoropiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoropindin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4': 2',2"-terpiridin]-2-ona; 3-doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-doro-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y 3-bromo-4-((3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (IV):
Figure imgf000061_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
m es 1 o 2; y
n es 0 o 1.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (V):
Figure imgf000062_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipi ridin]-2-ona; 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- cloro-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H- [1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y 3-bromo-4-((4-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VI):
Figure imgf000063_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , flúor, cloro, bromo, ciano o -CF3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, ciano o flúor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, OH y -OCH3 ;
R5 es H o alquilo C1-C3 ;
p es 1; y
q es 0 o 1.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula (VII):
Figure imgf000063_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
R1 es cloro o bromo; y
R2 es -H o metilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona; 3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'- (2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4': 2',2"-terpiridin]-2-ona;
3-bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona;
-doro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2- ona;
3- bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-2'-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metilpirimidin-4-il)-5',6-dimetil-2H-[1,4'-bipiridin]-2-ona;
3-cloro-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2',2"-terpiridin]-2-ona; y -bromo-4-((5-fluoropirimidin-4-il)metoxi)-6"-(2-hidroxipropan-2-il)-3",5',6-trimetil-2H-[1,4':2', 2"-terpiridin]-2-ona.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo seleccionado del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios, fármacos antiateroscleróticos, fármacos inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores, fármacos citostáticos, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de quinasas, bloqueadores de citoquinas e inhibidores de moléculas de adhesión celular.
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