[go: up one dir, main page]

RS60072B1 - 1h-pirazolo[4,3-b]piridini kao pde1 inhibitori - Google Patents

1h-pirazolo[4,3-b]piridini kao pde1 inhibitori

Info

Publication number
RS60072B1
RS60072B1 RS20200308A RSP20200308A RS60072B1 RS 60072 B1 RS60072 B1 RS 60072B1 RS 20200308 A RS20200308 A RS 20200308A RS P20200308 A RSP20200308 A RS P20200308A RS 60072 B1 RS60072 B1 RS 60072B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyridin
pyrazolo
amine
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20200308A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Kehler
Karsten Juhl
Mauro Marigo
Paulo Jorge Vieira Vital
Mikkel Jessing
Morten Langgård
Lars Kyhn Rasmussen
Carl Martin Sebastian Clementson
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of RS60072B1 publication Critical patent/RS60072B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su inhibitori PDE1 enzima, i njihovu upotrebu kao lek, naročito za lečenje neurodegenerativnih poremećaja i psihijatrijskih poremećaja. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenja ovog pronalaska, i postupke za lečenje poremećaja upotrebom jedinjenja ovog pronalaska.
POZADINA OVOG PRONALASKA
[0002] Sekundarni glasnički ciklični nukleotidi (cNs), ciklični adenozin monofosfat (cAMP) i ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) igraju glavnu ulogu u intracelularnoj kaskadi prenosa signala, regulisanjem cN-zavisnih proteinskih kinaza (PKA i PKG), EPACs (Izmenjivački protein aktiviran putem cAMP), fosfoproteinskih fosfataza, i/ili cN-vođenih katjonskih kanala. Kod neurona, ovo uključuje aktivaciju cAMP- i cGMP-zavisnih kinaza i naknadnu fosforilaciju proteina uključenih u akutnu regulaciju sinaptičkog prenosa kao i u neuronskoj diferencijaciji i preživljavanju. Intracelularne koncentracije cAMP i cGMP su striktno regulisane brzinom biosinteze od strane ciklaza i brzinom degradacije putem fosfodiesteraza (PDEs, EC 3.1.4.17). PDEs su bimetalne hidrolaze koje inaktiviraju cAMP/cGMP katalitičkom hidrolizom 3'-estarske veze, obrazujući neaktivan 5'-monofosfat. Kako PDEs obezbeđuju jedino sredstvo za degradaciju cikličnih nukleotida cAMP i cGMP u ćelijama, PDEs igraju suštinsku ulogu u cikličnoj nukleotidnoj signalizaciji. Katalitičke aktivnosti PDEs obezbeđuju cepanje cNs preko spektra cN-koncentracija u svim ćelijama, a njihovi različiti regulatorni mehanizmi obezbeđuju integraciju i unakrsnu komunikaciju sa mnoštvom signalizacionih putanja. Naročito su PDEs ciljane do zavučenih odeljaka unutar ćelija gde kontrolišu cN nivo i oblikovanje mikrookolina za različite cN signalozome (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
[0003] Na osnovu specifičnosti supstrata, PDE familije mogu se podeliti u tri grupe: 1) cAMP-specifične PDEs, koje uključuju PDE4, PDE7, i PDE8, 2) cGMP-selektivne enzime PDE5 i PDE9, i 3) dvostrukosupstratne PDEs, PDE1, PDE2, PDE3, kao i PDE10 i PDE11.
[0004] Prethodno nazvani kalmodulin-stimulisani PDE (CaM-PDE), PDE1 je jedinstven u tome što je Ca<2+>-zavisno regulisan putem kalmodulina (CaM, 16 kDa Ca<2+>-vezujući protein) u kompleksu sa četiri Ca<2+>(pogledati, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Na taj način, PDE1 predstavlja zanimljivu regulatornu vezu između cikličnih nukleotida i intracelularnih Ca<2+>. PDE1 familija je enkodirana putem tri gena: PDE1A (mapiran na humanom hromozomu 2q32), PDE1B (lokacija humanog hromozoma, hcl: 12q13) i PDE1C (hcl: 7p14.3). Oni imaju alternativne promotere i daju porast mnoštvu proteina alternativnim splajsovanjem koje se razlikuje u svojim regulatornim svojstvima, supstracionim afinitetima, specifičnim aktivnostima, aktivacionim konstantama za CaM, distribuciji tkiva i molekulskim masama. Identifikovano je više od 10 humanih izoformi. Njihove molekulske mase variraju od 58 do 86 kDa po monomeru. N-terminalni regulatorni domen koji sadrži dva Ca<2+>/CaM vezujuća domena i dva mesta fosforilacije, razlikuje njihove odgovarajuće proteine i moduliuše njihove biohemijske funkcije. PDE1 je dvostruki supstrat PDE, a PDE1C-podtip ima jednaku aktivnost prema cAMP i cGMP (Km ≈ 1-3 µM), dok podtipovi PDE1A i PDE1B imaju preferenciju ka cGMP (Km za cGMP ≈ 1-3 µM i za cAMP ≈ 10-30 µM).
[0005] PDE1 podtipovi su veoma obogaćeni u mozgu i locirani naročito u strijatumu (PDE1B), hipokampusu (PDE1A) i korteksu (PDE1A), a ova lokalizacija sačuvana je kod svih vrsta (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). U korsteksu, PDE1A je uglavnom prisutan u dubokim kortikalnim slojevima 5 i 6 (izlazni slojevi), i primenjuje se kao specifični marker za duboke koritkalne slojeve. PDE1 inhibitori pojačavaju nivoe sekundarnih glasničkih cNs što dovodi do pojačane neuronske ekscitabilnosti.
[0006] Na taj način, PDE1 je terapeutska meta za regulaciju intracelularnih signalizacionih putanja, poželjno u nervnom sistemu, a PDE1 inhibitori mogu da pojačaju nivoe sekundarnih glasnika cAMP/cGMP što dovodi do modulacije neuronskih procesa i do ekspresije neuronskih gena povezanih sa plastičnošću, neurotrofičnih faktora, i neuroprotektivnih molekula. Ove osobine ojačavanja neuronske plastičnosti zajedno sa modulacijom sinaptičkog prenosa čine PDE1 inhibitore dobrim kandidatima za terapeutske agense kod mnogih neuroloških i psihijatrijskih stanja. Procena PDE1 inhibitora u životinjskim modelima (pogledati npr. Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; i Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) predlaže potencijal za terapeutsku primenu PDE1 inhibitora kod neuroloških poremećaja, kao npr. Alchajmerova, Parkinsonova i Hantingtonova bolest i kod psihijatrijskih poremećaja kao npr. poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost,narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), kao i kod sindroma nemirne noge. Takođe postoje prijave patenata koje tvrde da su PDE1 inhibitori korisni kod bolesti koje se mogu ublažiti pojačavanjem signalizacije progesterona kao što je seksualna disfunkcija kod žena (npr. WO 2008/070095).
[0007] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da obezbede alternative tretmanima koji su trenutno prisutni na tržištu, za neurodegenerativne i/ili psihijatrijske poremećaje, tretmanima koji nisu efikasni kod svih pacijenata. Prema tome, ostaje potreba za alternativnim postupcima za lečenje ovakvih bolesti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] PDE1 enzimi eksprimirani su u centralnom nervnom sistemu (CNS), čineći ovu gensku familiju poželjnim izvorom novih ciljeva za lečenje psihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja.
[0009] Saglasno tome, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I)
u kojoj
L je odabrano iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C5fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2i R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2i R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil , C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili
R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4deutereoalkila, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili R4 je 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od okso, C1-C4alkila i C1-C4fluoroalkila;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] Pozivanje na Jedinjenje I uključuje slobodnu bazu jedinjenja I, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja I, kao što su adicione soli sa kiselinama jedinjenja I, racemske mešavine jedinjenja I, ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer jedinjenja I, i polimorfni i morfni oblici jedinjenja I kao i tautomerni oblici jedinjenja I. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da se jave i u nesolvatiranim i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što je voda, etanol i slično. Opšteno, solvatirani oblici smatraju se ekvivalentom nesolvatiranim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
[0011] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema formuli (I) za upotrebu u terapiji.
[0012] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje prema formuli (I), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
[0013] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje prema formuli (I), za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
[0014] U jednom načinu ostvarivanja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja prema formuli (I), za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
DEFINICIJE PDE1 enzimi:
[0015] PDE1 izozimska familija uključuje brojne splajsovane varijantne PDE1 izooblike. Postoje tri podtipa, PDE1A, PDE1B i PDE1C koji se dalje deli na razne izooblike. U kontekstu ovog pronalaska PDE1 i PDE1 enzimi su sinonimi i odnose se na PDE1A, PDE1B i PDE1C enzime kao i njihove izooblike ukoliko nije drugačije specificirano.
PDE1 inhibitori:
[0016] U kontekstu ovog pronalaska, jedinjenje se smatra PDE1 inhibitorom ako količina potrebna za dostizanje IC50nivoa bilo kog od tri PDE1 izooblika iznosi 10 mikro mola ili manje, poželjno less than 9 micro molar, kao što je 8 mikro mola ili manje, kao što je 7 mikro mola ili manje, kao što je 6 mikro mola ili manje, kao što je 5 mikro mola ili manje, kao što je 4 mikro mola ili manje, kao što je 3 mikro mola ili manje, poželjnije 2 mikro mola ili manje, kao što je 1 mikro mola ili manje, određenije 500 nM ili manje.
[0017] Opšteno, jedinjenja ovog pronalaska ispoljavaju selektivnost prema PDE1 B izoformi što znači da su pomenuta jedinjenja snažnija kao PDE1 B inhibitori nego kao PDE1 A i/ili PDE1C inhibitori. U poželjnim načinima ostvarivanja, pomenuta jedinjenja su najmanje dvostruko snažnija, petostruko snažnija ili desetostruko snažnija kao PDE1B inhibitori nego kao PDE1A i/ili PDE1C inhibitori. U poželjnijim načinima ostvarivanja, pomenuta jedinjenja su najmanje petnaestostruko snažnija ili dvadesetostruko snažnija kao PDE1 B inhibitori nego kao PDE1A i/ili PDE1C inhibitori.
[0018] U poželjnim načinima ostvarivanja potrebna količina PDE1 inhibitora potrebna za dostizanje IC50nivoa PDE1B iznosi 400nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, 200nM ili manje, 100 nM ili manje, ili čak 80 nM ili manje, kao što je 50 nM ili manje, na primer 25 nM ili manje. Selektivnost prema PDE1B izoformi može sprečiti potencijalne nepoželjne efekte povezane sa PDE1A i/ili PDE1C inhibicijom. Na primer potencijalno neželjeni periferni efekti.
Supstituienti:
[0019] U ovom kontekstu, "opciono supstituisan" znači da navedena grupa može ili ne mora biti supstituisana, a kada je supstituisana ona je mono-, di-, ili tri-supstituisan. Pazumeva se da gde supstituienti nisu navedeni za "opciono supstituisanu" grupu, to znači da taj položaj pripada atomu vodonika.
[0020] Kako se koristi u kontekstu ovog pronalaska, pojmovi "halo" i "halogen" koriste se naizmenično i odnose se na fluor, hlor, brom ili jod.
[0021] Dati opseg može naizmenično biti naveden sa "-" (crtica) ili "do", npr. pojam "C1-C3alkil" je ekvivalent sa "C1do C3alkil".
[0022] Pojmovi "C1-C3alkil", "C1-C4alkil", "C1-C5alkil", "C1-C6alkil", "C1-C7alkil" i "C1-C8alkil" odnose se na ravan (tj. nerazgranat) ili razgranat zasićen ugljovodonik sa od jedan do osam atoma ugljenika, inkluzivno. Primeri takvih grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, n-heksil, n-heptil i n-oktil.
[0023] Pojam "C1-C3fluoroalkil" odnosi se na C1-C3alkil supstituisan jednim ili više fluora.
[0024] Pojmovi, "C1-C4deutereoalkil" i "C1-C3deutereoalkil" odnose se na C1-C4alkil i C1-C3alkil gde su jedan ili više atoma vodonika označeni kao deuterijum. Primeri "C1-C3deutereoalkila" uključuju, ali se ne ograničavaju na, trideuteriometil, 1,1-dideuterioetil, 2,2,2-trideuterioetil i 1,1,2,2,2-pentadeuterioetil.
[0025] Pojam zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil odnosi se na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0026] Pojam "5-člani heteroaril" odnosi se na 5 člani aromatični monociklični prsten koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na tiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, pirazolil, tetrazolil, imidazolil, oksadiazolil i tiadiazolil i tiofenil.
[0027] Pojam "C1-C3alkoksi" odnosi se na grupu formule -OR', gde R' označava C1-C3alkil kakav je prethodno definisan.
[0028] Pojam "C1-C3fluoroalkoksi" odnosi se na grupu formule -OR', gde R' označava C1-C3fluoroalkil kakav je prethodno definisan.
[0029] Pojam, "C1-C3deutereoalkoksi" odnosi se na C1-C3alkoksi gde su jedan ili više atoma vodonika označeni kao deuterijum. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, trideuteriometoksi, 1,1-dideuterioetoksi, 2,2,2-trideuterioetoksi i 1,1,2,2,2-pentadeuterioetoksi.
[0030] Pojmovi "4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl" odnosi se na zasićeni monociklični prsten koji sadrži 1 do 3, 4, ili 5 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora, a Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na oksazolidin-2-on, azetidin-2-on, imidazolidin-2-on, pirolidin-2-on, imidazolidin-2,4-dion, oksazolidin-2,4-dion ili piperidin-2-on.
Izomerni i tautomerni oblici:
[0031] Kada jedinjenja ovog pronalaska sadrže jedan ili više hiralnih centara, navođenje bilo kog od tih jedinjenja, ukoliko nije drugačije specificirano, pokriva enantiomerno ili diastereomerno čisto jedinjenje kao i mešavine enantiomera ili diastereomera u bilo kom odnosu. Na primer, jedinjenje Primera 15 pripremljeno je kao racemat i pokriva i (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin kao i mešavine ova dva enantiomera u bilo kom odnosu, uključujući racemsku mešavinu. R-enantiomer jedinjenja iz Primera 15, označen je kao "15a" dok je S-enantiomer označen kao "15b".
[0032] Kada je jedinjenje ovog pronalaska označeno sufiksom "enantiomer 1" ili "enantiomer 2" pazumeva se da pomenut enantiomer može biti ili S-enantiomer ili R-enantiomer. Tj. "enantiomer 1" može biti ili S-enantiomer ili R-enantiomer i "enantiomer 2" može biti ili S-enantiomer ili R-enantiomer. Kada su i enantiomer 1 i enantiomer 2 dati kao primer za jedinjenje sledi da je jedan S-enantiomer, a drugi R-enantiomer. Na primer jedinjenje Primera 123 je 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1; a jedinjenje Primera 124 je 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2. Sledi da ako se na primer jedinjenje Primera 123 može odrediti kao R-enantiomer, onda će jedinjenje Primera 124 biti S-enantiomer i obrnuto.
[0033] Neka jedinjenja ovog pronalaska su data kao primer u samo jednom enantiomernom obliku, kao na primer jedinjenje Primera 125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, koje je pripremljeno od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 2. U tom slučaju sledi da odgovarajući enantiomer ("enantiomer 1") može biti pripremljen sličnim postupkom od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomera 1. Na taj način, odgovarajući enantiomer ("enantiomer 1") je takođe jedinjenje ovog pronalaska koje se može pojedinačno zaštititi. Primer 125 tako pokriva i enantiomerne oblike, koji se svaki mogu pojedinačno zaštititi, iako je samo "enantiomer 2" pripremljen i ispitan u PDE1 ogledu. R-enantiomer jedinjenja Primera 125 označen je kao "125a" dok je S-enantiomer označen kao "125b". Isti princip primenjuje se za druga kao primer data jedinjenja za koje je samo jedan enantiomer pripremljen.
[0034] Apsolutna stereohemija za jedinjenje ovog pronalaska može se odrediti X-zračnom kristalografijom ili vibracionim cirkularnim dihroizmom.
[0035] Pored toga, neka jedinjenja ovog pronalaska mogu da se jave u različitim tautomernim oblicima i podrazumeva se da bilo koji od tautomernih oblika koje jedinjenja mogu da obrazuju spadaju u obim ovog pronalaska.
Deuterisana jedinjenja:
[0036] Ovaj pronalazak takođe obuhvata deuterisana jedinjenja. Pojam "deuterisano jedinjenje" označava jedinjenje koje obuhvata jedan ili više atoma koji su označeni kao deuterijum.
[0037] Poznato je da su elementi prisutni u prirodnom izotopnom izobilju kod većine sintetičkih jedinjenja, i da rezultuju u inheretntnoj inkorporaciji deuterijuma. Prirodno izotopno izobilje izotopa vodonika kao što je deuterijum iznosi oko 0.015%. Na taj način, kako se ovde koristi, označivanje atoma kao deuterijuma na nekom položaju označava da je izobilje deuterijuma značajno veće od prirodnog izobilja deuterijuma. Bilo koji atom koji nije označen kao određeni izotop, namenjen je da bude prisutan kao bilo koji stabilan izotop tog atoma, što je poznato uobičajenom stručnjaku iz ove oblasti. Bilo koji atom koji nije označen kao deuterijum, prisutan je oko svog prirodnog izotopnog izobilja.
[0038] U nekim načinima ostvarivanja, označivanje položaja kao "D" u nekom jedinjenju ima minimalno uključivanje deuterijuma veće od 50% na tom položaju. U nekim načinima ostvarivanja, označivanje položaja kao "D" u nekom jedinjenju ima minimalno uključivanje deuterijuma veće od 60%, kao što je veće od 65%, kao što je veće od 70%, kao što je veće od 75%, kao što je veće od 80% na tom položaju. U poželjnom načinu ostvarivanja, označivanje položaja kao "D" u nekom jedinjenju ima minimalno uključivanje deuterijuma veće od 85%, kao što je veće od 90% na tom položaju. U poželjnijem načinu ostvarivanja, označivanje položaja kao "D" u nekom jedinjenju ima minimalno uključivanje deuterijuma veće od 95%, kao što je veće od 97%, kao što je veće od 99% na tom položaju.
[0039] Deuterisana jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja u kojima su jedan ili više atoma supstituienta u R4 položaju označeni kao deuterijum.
Farmaceutski prihvatljive soli:
[0040] Jedinjenja ovog pronalaska opšteno se primenjuju kao slobodna supstanca ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Kada jedinjenje formule (I) sadrži slobodnu bazu, takve soli se pripremaju na konvencionalan način tretiranjem rastvora ili suspenzije slobodne baze formule (I) sa molarnim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Representative primeri pogodnih organskih i neorganskih kiselina opisani su u nastavku.
[0041] Farmaceutski prihvatljive soli u ovom kontekstu namenjene su da označe netoksične, tj. fiziološki prihvatljive soli. Pojam farmaceutski prihvatljive soli uključuje soli obrazovane neorganskim i/ili organskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, glutaminska kiselina, piroglutaminska kiselina, salicilna kiselina, salicilna kiselina, saharinska i sulfonska kiselina, kao što je metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina i benzensulfonska kiselina. Neke od prethodno navedenih kiselina su di- ili tri-kiseline, tj. kiseline koje sadrži dva ili tri kisela vodonika, kao što je fosforna kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina i maleinska kiselina.
[0042] Dodatni primeri korisnih kiselina i baza za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći npr. u Stahl i Wermuth (Eds) "Handbook of Farmaceutski salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.
Terapeutski efektivna količina:
[0043] U ovom kontekstu, pojam "terapeutski efektivna količina" jedinjenja označava neku količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti i njenih komplikacija u terapeutskoj intervenciji koja obuhvata davanje pomenutog jedinjenja. Količina adekvatna da to ispuni definisana je kao "terapeutski efektivna količina". Efektivne količine za svaku svrhu zavisiće od ozbiljnosti bolesti ili povrede kao i mase i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje pogodne doze može postići rutinski ekspreminetima, konstruisanjem matrice vrednosti i ispitivanjem razlilitih tačaka u toj matrici, što je sve u okviru uobičajenih veština obučenog lekata.
Tretiranje i lečenje:
[0044] U ovom kontekstu, "tretiranje" ili "lečenje" namenjeni su da označe upravljanje i negu pacijenta u cilju ublažavanja, zaustavljanja, delimičnog zaustavljanja ili odlaganja progresije kliničke manifestacije bolesti, ili lečenje bolesti. Pacijent koji se tretira poželjno je sisar, određenije čovek.
Putevi davanja:
[0045] Farmaceutske kompozicije mogu se specifično formulisati za davanje bilo kojim pogodnim putem kao što je oralnim, rektalnim, nazalnim, bukalnim, sublingvalnim, transdermalnim i parenteralnim (npr. subkutani, intramuskularni, i intravenozni) put; oralni put je poželjan.
[0046] Podrazumeva se da put zavisi od opšteg stanja i starosti subjekta koji se tretira, prirode stanja koje se tretira i aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije i ekscipijensi:
[0047] U nastavku, pojam, "ekscipijens" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" odnosi se na farmaceutske ekscipijense uključujući, bez ograničavanja na, punioce, antiadherente, veziva, obloge, boje, dezintegrante, ukuse, glidante, lubrikante, prezervative, sorbente, zaslađivače, rastvarače, nosače i adjuvanse.
[0048] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I), kao što su ona jedinjenja opisana u Eksperimentalnom delu. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I). Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima u skladu sa konvencionalnim tehnikama kao što su one opisane u Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.
[0049] Farmaceutske kompozicije za oralno davanje uključuju čvrste oralne dozne oblike kao što su tablete, kapsule, praškove i granule; i tečne oralne dozne oblike kao što su rastvori, emulzije, suspenzije i sirupi kao i praškovi i granule koje se rastvaraju ili suspenduju u pogodnoj tečnosti.
[0050] Čvrsto oralni dozni oblici mogu biti prisutni kao pojedinačne jedinice (npr. tablete ili čvrste ili meke kapsule), od kojih svaki sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka, i poželjno jedan ili više pogodnih ekscipijenasa. Kada je pogodno, čvrsti dozni oblici mogu se pripremiti sa oblogama kao što su enterične obloge ili se mogu formulisati tako da obezbede modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je odloženo ili produženo oslobađanje prema postupci dobro poznati u struci. Kada je pogodno, čvrsti dozni oblik može biti dozni oblik koji se dezintegriše u pljuvački, kao što je na primer orodispersibilna tableta.
1
[0051] Primeri ekscipijenasa pogodnih za čvrstu oralnu formulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na, mikrokristalnu celulozu, kukuruzov skrob, laktozu, manitol, povidon, natrijumkroskarmelozu, saharozu, ciklodekstrin, talk, želatin, pektin, magnezijumstearat, stearinsku kiselinu i niže alkil estre celuloze. Slično, čvrsta formulacija može da uključuje ekscipijense za odlaganje ili produživanje oslobađanja formulacija poznati u struci, kao što je gliceril monostearat ili hipromelozu. Ako se za oralno davanje primenjuje čvrst materijal, formulacija se može na primer, pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa čvrstim ekscipijensima i naknadnim tabletiranjem te mešavine u konvencionalnoj mašini za tabletiranje; ili se formulacija, na primer, može smestiti u čvrstu kapsulu npr. u obiku praha, peleta ili mini tablete. Količina čvrstog ekscipijensa široko će zavisiti ali je tipično u opsegu od oko 25 mg do oko 1 g po doznoj jedinici.
[0052] Tečni oralni dozni oblici mogu biti prisutni kao na primer eliksiri, sirupi, oralne kapi ili kapsule ispunjene tečnošću. Tečni oralni dozni oblici mogu takođe biti prisutni kao praškovi za rastvore ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti. Primeri ekscipijenasa pogodnih za tečne oralne formulacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, etanol, propilenglikol, glicerol, polietilenglikole, poloksamere, sorbitol, poli-sorbat, mono i di-glicerole, ciklodekstrine, kokosovo ulje, palmino ulje, i vodu. Tečno oralni dozni oblici mogu se primera radi, pripremiti rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili inkorporiranjem aktivnog sastojka u tečnu emulziju ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0053] Dalji ekscipijensi mogu se koristiti u čvrstim i tečnim oralnim formulacijama, kao što su boje, arome i prezervativi itd.
[0054] Farmaceutske kompozicije za parenteralno davanje uključuju sterilne vodene i nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije za injektovanje ili infuziju, koncentrate za injektovanje ili infuziju kao i sterilne praškove koji se rekonstituišu u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injektovanje ili infuziju pre upotrebe. Primeri ekscipijenasa pogodnih za parenteralnu formulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na vodu, kokosovo ulje, palmino ulje i rastvore ciklodekstrina. Vodene formulacije bi trebalo pogodono puferovati ako je potrebno i izvesti ih izotonične sa dovoljno dovoljno slanog rastvora ili glukoze.
[0055] Druge vrste farmaceutskih kompozicija uključuju supozitorije, inhalante, kreme, gelve, dermalne flastere, implante i formulacije za bukalno ili sublingvalno davanje.
[0056] Neophodno je da ekscipijensi upotrebljeni za biko koju farmaceutsku formulaciju odgovaraju namenjenom načinu davanja i da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Doses:
[0057] U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje ovog pronalaska daje se u količini od oko 0.001 mg/kg telesne mase do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno. Određenije, dnevne doze mogu biti u opsegu od 0.01 mg/kg telesne mase do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno. Tačne doze zavisiće od učestalosti i načina davanja, pola, starosti, i opšteg stanja subjketka koji se tretira, prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira, bilo koje prateće bolesti koja se tretira, željenog efekta tretiranja i drugih faktora koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti.
[0058] Tipična oralna doza za odrasle može biti u opsegu od 0.1-1000 mg/dan jedinjenja ovog pronalaska, kao što je 1-500 mg/dan, kao što je 1-100 mg/dan ili 1-50 mg/dan. Pogodno, jedinjenja ovog pronalaska daju se u jediničnom doznom obliku koji sadrži pomenuta jedinjenja u količini od oko 0.1 do 500 mg, kao što je 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg ili 250 mg jedinjenja ovog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0059] Pronalazači su identifikovali jedinjenja koja su PDE1 inhibitori, i kao takva korisna u lečenju neurodegenerativnih i psihijatrijskih poremećaja. Ovaj pronalazak tako obezbeđuje jedinjenja formule (I) koja su efektivna u inhibiranju PDE1 za upotrebu kao lek u lečenju sisara, poželjno čoveka.
[0060] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom, kao i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži takvo jedinjenje, za upotrebu u lečenju moćdanih bolesti koje mogu biti neurodegenerativni poremećaj ili psihijatrijski poremećaj. U poželjnom načinu ostvarivanja neurodegenerativni poremećaj je odabran iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest. In anothU još jednom poželjnom načinu ostvarivanja, psihijatrijski poremećaj je odabran iz grupe koju čine poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, iz grupe koju čine poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS). Drugi moždani poremećaji mogu biti npr. sindrom nemirne noge.
Načini ostvarivanja ovog pronalaska
[0061] U nastavku, načini ostvarivanja ovog pronalaska su opisani. Prvi način ostvarivanja označen je sa E1, drugi način ostvarivanja označen je sa E2 i tako dalje.
[0062] U prvom načinu ostvarivanja E1 ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I)
E1. Jedinjenje prema formuli (I)
u kojoj
L je odabrano iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C3fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2i R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2i R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil , C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili
1
R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4deutereoalkila, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili
R4 je 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od okso, C1-C4alkila i C1-C4fluoroalkila;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
E2. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde
L je odabrano iz grupe koju čine NH, CH2, S i O;
R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C3fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili
R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil , C1-C3deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkil i C1-C3deutereoalkil; ili
R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3deutereoalkila, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili R4 je 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od okso, C1-C4alkil i C1-C4fluoroalkil;
E3. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, gde L predstavlja NH.
E4. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, gde L predstavlja CH2.
E5. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, gde L predstavlja S.
E6. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1 ili 2, gde L predstavlja O.
E7. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde
L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi.
E8. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-7, gde R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, od kojih su svi nesupstituisani.
E9. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 8, gde R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C4alkil, ciklopropil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil.
E10. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, gde R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više metila.
E11. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 10, gde R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, od kojih svi mogu biti supstituisani jednim metilom.
E12. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 10, gde R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom, od kojih su svi nesupstituisani.
E13. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, gde R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više metila.
E14. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 13, gde R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu biti supstituisani jednim metilom.
E15. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 13, gde R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih su svi nesupstituisani.
E16. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, gde R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
E17. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-9, gde R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
E18. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-17, gde je pomenut 5-člani heteroaril supstituisan jednim metilom.
1
E19. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-17, gde je pomenut 5-člani heteroaril nesupstituisan.
E20. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 16-19, gde je pomenuti 5-člani heteroaril odabran od tiazolila, oksazolila, izoksazolila, triazolila, pirazolila, tetrazolila, imidazolila, oksadiazolila i tiadiazolila i tiofenila.
E21. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, gde R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi.
E22. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, gde R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila.
E23. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 22, gde R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili sa dva metila.
E24. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 22-23, gde je pomenuti 5-člani heteroaril odabran od tiazolila, oksazolila, izoksazolila, triazolila, pirazolila, tetrazolila, imidazolila, oksadiazolila i tiadiazolila i tiofenila.
E25. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-20, gde R4 je 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput supstituentom odabranim od okso, C1-C4alkila i C1-C4fluoroalkila.
E26. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-3 i 8-25 formule (Ib)
u kojoj
R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil;
R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi;
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom, od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
1
R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom, od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili
R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila;
R4 je fenil, piridinil ili piridonil, od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili
R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
E27. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
1
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
1
48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat;
59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
68: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
69: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
1
70: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
97: 5-(2-izopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
120: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
121: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
122: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
123: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
124: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
126: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
127: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
128: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
129: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
130: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
131: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
132: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
133: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
134: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
135: 3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
136: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
137: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
138: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
139: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
140: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1;
141: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2;
145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on;
151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on;
154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on;
156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on;
157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin;
158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin;
2
159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin;
160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od ovih jedinjenja.
E28. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski);
15a: (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
15b: (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
2
46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat;
59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
68a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
68b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
69: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 70: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropir-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
97: 5-(2-izopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolor4,3-b]piridin-7-amin;
100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on;
109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
121: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
122: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
123: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
124: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
125a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
125b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
126a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
126b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
127a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
127b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
1
128a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
128b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
129a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
129b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
130a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
130b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
131a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
131b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
132a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
132b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
133a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
133b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
134a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
134b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
2
137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
138: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
139: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
144b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on;
151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on;
154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on;
156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on;
157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin;
158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin;
159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin;
160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
4
176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on;
194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
200: 1-izopropil-3-metil-N((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
202: 1-izopropil-3-metil-N((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od ovih jedinjenja.
E29. Jedinjenje prema načinu ostvarivanja 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:
6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)- 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin;
191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od ovih jedinjenja.
E30. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29, gde pomenuto jedinjenje ima PDE1A, PDE1B ili PDE1C IC50vrednost, određena kako je opisano u delu "Ogled inhibicije PDE1", od 10 mikro mola ili manje, kao što je 5 mikro mola ili manje, kao što je 4 mikro mola ili manje, kao što je 3 mikro mola ili manje, kao što je 2 mikro mola ili manje, kao što je 1 mikro mol ili manje, kao što je 500 nM ili manje, kao što je 400 nM ili manje, kao što je 300 nM ili manje, kao što je 200 nM ili manje, kao što je 100 nM ili manje.
E31. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29 za upotrebu u terapiji.
E32. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29, za upotrebu kao lek.
E33. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa. E34. Jedinjenje prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
E36. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od načina ostvarivanja 1-29, za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu.
JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
[0063]
Tabela 1: Jedinjenja ovog pronalaska
4
4
4
4
4
4
4
[0064] Tabela 1 navodi IC50vrednost za inhibiciju PDE1 jedinjenjima ovog pronalaska. IC50vrednost se odnosi na koncentraciju (nM) jedinjenja potrebnu da dostigne 50% inhibicije PDE1 enzima pri specificiranoj koncentraciji supstrata. PDE1 ogledi opisani su u Eksperimentalnom delu.
EKSPRERIMENTALNI DEO
Priprema jedinjenja ovog pronalaska - opšti postupci
[0065]
[0066] Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti postupcima opisanim u nastavku, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u struci organske hemije, ili modifikacijama koje su poznate stručnjacima sa uobičajenim veštinama. Početni materijali koji su ovde primenjeni, komercijalno su dostupni ili se mogu pripremiti rutinskim postupcima poznatim u struci, kao što je onaj postupak opisan u standardnim referentnim knjigama kao što je "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII" (objavljena sa Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Poželjni postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u nastavku.
[0067] Šeme pretdstavljaju postupke korisne u sintetizovanju jedinjenja ovog pronalaska. Nisu namenjeni da ograniče obim ovog pronalaska ni na koji način.
Postupak 1:
[0068]
u kojoj Je R1 kakav je opisan za formulu I, a R je vodonik ili R je R2kakav je opisan za formulu I.
[0069] Jedinjenja opšte formule IV (Šema 1) mogu se pripremiti od jedinjenja opšte formule II i III.
Postupak 2:
u kojoj R1 je kakav je opisan za formulu I, a R je R2 kakav je opisan za formulu I ili zaštitna grupa kao što je para-metoksi benzil.
[0071] Jedinjenja opšte formule IV (Šema 2) mogu se pripremiti od jedinjenja opšte formule II, III i V kako je opisano u literaturi (npr. Int. Pat. App. WO2013142307)
Postupak 3:
[0072]
u kojoj Je R1 kakav je opisan za formulu I, R je R2 kakav je opisan za formulu I ili R je zaštitna grupa kao što je para-metoksi benzil i Y je halogen kao što je hlor ili brom.
1
[0073] Jedinjenja opšte formule VIII (Šema 3) mogu se pripremiti nitriranjem jedinjenja opšte formule IV praćeno redukcijom. Jedinjenja opšte formule XI mogu se pripremiti reagovanjem jedinjenja opšte formule VIII sa metil 3-hloro-3-oksopropanoatom praćeno zatvaranjem prstena u prisustvu baze kao što je natrijumetoksid ili natrijummetoksid. Hidroliza i dekarboksilacija jedinjenja opšte formule XI praćeno tretiranjem fosforiltrihloridom ili fosforiltribromidom daje jedinjenja opšte formule XIII.
Postupak 4:
u kojoj R1 i R2 su kakvi su opisani za formulu I, R je zaštitna grupa kao što je para-metoksi benzil, Y je halogen kao što je hlor ili brom i Z je odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod ili metansulfonat grupa ili Z je hidroksi grupa.
[0075] Jedinjenja opšte formule XIV (Šema 4) mogu se pripremiti skidanjem zaštite sa jedinjenja opšte formule XIII u kojoj R je zaštitna grupa. Ako je zaštitna grupa para-metoksibenzil, skidanje zaštite može se izvesti tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina. Jedinjenja opšte formule XIII mogu se pripremiti reagovanjem jedinjenja opšte formule XIV sa jedinjenjem opšte formule XV u prisustvu baze kao što je cezijumkarbonat ili upotrebom Mitsunobu reakcionih uslova kada he Z hidroksi grupa.
Postupak 5:
[0076]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kakvi su opisani za formulu I, L je NH, O ili S i R su hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuju 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan grupu. Y je halogen kao što je hlor ili brom.
[0077] Jedinjenja opšte formule XVII (Šema 5) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII sa jedinjenjem opšte formule XVI u prisustvu baze kao što je bez ograničavanja cezijumfluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XVII i XVIII u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)
2
dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili drugih Suzuki-Miyaura kuplujućih reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze.
Postupak 6:
[0078]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kakvi su opisani za formulu I, R su hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuju 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan grupu, a Pg je zaštitna grupa kao što je para-metoksi benzil. Y je halogen kao što je hlor ili brom.
[0079] Jedinjenja opšte formule XX (Šema 6) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII sa jedinjenjem opšte formule XIX u prisustvu baze kao što je bez ograničavanja cezijum fluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule XXI mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XX i XVIII u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili drugih Suzuki-Miyaura kuplujućih reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze. Jedinjenja opšte formule XXII mogu se pripremiti skidanjem zaštite jedinjenja opšte formule XXI. Ako je zaštitna grupa para-metoksibenzil, skidanje zaštite može se izvesti tretiranjem kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina. Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti reduktivnom aminacijom jedinjenja opšte formule XXII pogodnim aldehidom ili ketonom.
Postupak 7:
[0080]
u kojoj R1, R2, i R3 su kakvi su opisani za formulu I, L je NH, O ili S, R su hidroksi grupe ili R zajedno sa atomom bora obrazuju a 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan grupu. Y je halogen kao što je hlor ili brom.
[0081] Jedinjenja opšte formule XXIV (Šema 7) mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XIII i XXIII u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i baze kao što je kalijumkarbonat ili drugih Suzuki-Miyaura kuplujućih reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze. Jedinjenja opšte formule XXV mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XXIV sa jedinjenjem opšte formule XVI u prisustvu baze kao što je bez ograničavanja cezijum fluorid ili N,N-diizopropiletilamin. Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XXV natrijumetoksidom.
Postupak 8:
[0082]
u kojoj R1, R2, R3, R4 i L su kakvi su opisani za formulu I, a M je ZnCI ili SnR3, u kojoj R su alkil grupe kao što je butil ili metil. Y je halogen kao što je hlor ili brom.
[0083] Jedinjenja opšte formule I (Šema 8) mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XVII i XXVI u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je Pd(PPh3)4ili drugih Stille ili Negishi kuplujućih reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze.
Postupak 9:
[0084]
u kojoj R1, R2, R3, i L su kakvi su opisani za formulu I, a M je ZnCl ili Sn(R)3, u kojoj R su alkil grupe kao što je butil ili metil. Y je halogen kao što je hlor ili brom. R4 kakav je opisan za formulu I sa tačkom vezivanja od R4 koja je azot.
[0085] Jedinjenja opšte formule I (Šema 9) mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XVII i XXVII u prisustvu bakarnog katalizatora kao što je Cul u kombinaciji sa ligandom ili paladijumskim katalizatorom kao što je Pd2(dba)3u kombinaciji sa Xantphos i baze kao što je Cs2CO3upotrebom reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze.
4
Postupak 10:
[0086]
u kojoj R1, R2 i R4 su kakvi su opisani za formulu I, L je CH2a
R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. R5 je fenil, piridonil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R5 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. Y je halogen kao što je hlor ili brom. X je halogen kao što je jod ili brom.
[0087] Jedinjenja opšte formule XXVIII (Šema 10) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII reagensom kao što je i-PrMgCl-LiCl praćeno tretiranjem N,N-dimetil formamida. Jedinjenja opšte formule XXIX mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XXVIII reagensom kao što je 1-diazo-1-dimetoksifosforil-propan-2-on i baze kao što je Cs2CO3. Jedinjenja opšte formule XXXI mogu se pripremiti od jedinjenja opštih formula XXIX i XXX u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, i base kao što je trietilamin i bakarnog katalizatora kao što je CuI upotrebom reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze.
Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XXXI paladijumom na ugljeniku pod atmosferom vodonika.
Postupak 11:
u kojoj R1, R2 i R4 su kakvi su opisani za formulu I,
L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. R5 je fenil, piridonil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R5 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi. Y je halogen kao što je hlor ili brom.
[0089] Jedinjenja opšte formule XVII (Šema 11) mogu se pripremiti reduktivnom aminacijom jedinjenja opšte formule XXVIII sa jedinjenjem opšte formule XXXII.
Postupak 12:
[0090]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kakvi su opisani za formulu I, a L je sumpor. Y je halogen kao što je hlor ili brom. Pg je zaštitna grupa kao što je 6-metilheptil propano-3-at. Lg je odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, 4-metilbenzensulfonat ili metansulfonat.
[0091] Jedinjenja opšte formule XXXIII (Šema 12) mogu se pripremiti tretiranjem jedinjenja opšte formule XIII reagensom kao što je 6-metilheptil 3-merkaptopropanoat u prisustvu baze kao što je diizopropil etilamin. Jedinjenja opšte formule XXXIV mogu se pripremiti istim postupcima kakvi su opisani u postupcima 5, 8 i 9. Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti skidanjem zaštite jedinjenja opšte formule XXXIV upotrebom baze kao što je kalijum tert-butoksid praćeno alkilacijom jedinjenjem opšte formule XXXVI.
Postupak 13:
[0092]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 su kakvi su opisani za formulu I, a L je NH. Pg je zaštitna grupa kao što je pmetoksibenzil, a Lg je odlazeća grupa kao što je hlor, brom, jod, 4-metilbenzensulfonat ili metansulfonat.
[0093] Jedinjenja opšte formule XXXVII (Šema 13) mogu se pripremiti deprotonacijom jedinjenja opšte formule XXI bazom kao što je natrijumhidrid praćeno alkilacijom sa jedinjenjem opšte formule XXXVI. Jedinjenja opšte formule I mogu se pripremiti uklanjanjem zaštitne grupe (Pg) upotrebom reakcionih uslova poznatih hemičarima stručnim u oblasti organske sinteze, npr. tretiranjem trifluorosirćetnom kiselinom kada je Pg p-metoksibenzil.
LC-MS postupci
[0094]
Postupak A: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 90:10 do 0:100 u 4.0 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak B: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijum (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 95:5 do 0:100 u 4.0 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak C: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 99:1 do 0:100 u 4.0 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak D: Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.965:0.035) i B = acetonitril/voda/trifluorosirćetna kiselina (94.965:5:0.035); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 90:10 do 0:100 u 1.0 minutu i brzinom protoka od 1.2 mL/min.
Postupak E: Waters Acquity UPLC-MS je korišćen. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 60 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/voda/mravlja kiselina (94.9:5:0.1); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 90:10 do 0:100 u 1.0 minutu i brzinom protoka od 1.2 mL/min.
Postupak F: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijum (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 85:15 do 0:100 u 3.4 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak G: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Agilent TC-C185 µm; 2.1x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 99:1 do 0:100 u 4.0 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak H: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Kolona: Waters XBridge ShieldRP18, 2.1 x 50mm, 5µm; Temperatura kolone: 40 °C; Sistem rastvarača: A = voda/amonijum (99.95:0.05) i B = acetonitril; Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 70:30 do 0:100 u 3.4 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak I: Agilent 1200 LCMS sistem sa ELS detektorom je korišćen. Phenomenex Luna-C18, 5µm; 2.0x50mm; Temperatura kolone: 50 °C; Sistem rastvarača: A = voda/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.95:0.05); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 75:25 do 0:100 u 3.4 minuta i brzinom protoka od 0.8 mL/min.
Postupak J: Waters Autoprečišćavanje je korišćen. Kolona: XSelect CSH C183.5 micron, 4.6x50 mm; Temperatura kolone: 25 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 97:3 do 10:90 u 2.5 minuta i brzinom protoka od 2.5 mL/min.
Postupak K: Waters Autoprečišćavanje je korišćen. Kolona: XSelect CSH C183.5 micron, 4.6x50 mm; Temperatura kolone: 25 °C; Sistem rastvarača: A = voda/mravlja kiselina (99.9:0.1) i B = acetonitril/trifluorosirćetna kiselina (99.9:0.1); Postupak: Linaerno postupno eluiranje sa A:B = 97:3 do 10:90 u 2.5 minuta, zatim sa A:B = 10:90 tokom 1 minuta. Brzina protoka iznosila je 2.5 mL/min.
INTERMEDIJERI:
Priprema etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0096] Rastvor etil 2,4-dioksopentanoata (20 g, 126 mmol, 18 mL) i hidrazin hidrata (6.96 g, 139 mmol, 6.76 mL) u etanolu (400 mL) mešan je na 0°C tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana da bi dala etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (19 g, 123 mmol, 97% prinos).
Priprema etil 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0097]
[0098] U rastvor etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (19.5 g, 126 mmol) u DMF (200 mL) dodat je Me2SO4(23.8 g, 189 mmol, 17.9 mL). Mešavina je mešana na 80°C tokom 18 sati. Posle hlađenja na 0°C, mešavina je razređena ledom, zatim je dodat vodeni amonijum (25%) radi podešavanja pH na 8.
Mešavina je zatim ekstraktovana etilacetatom (300 mL × 3), kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni, i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 5:1 da bi se dobio etil 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat (15 g, 89 mmol, 71% prinos).
Priprema etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoata
[0099]
[0100] Mešavina etil 2,4-dioksopentanoata (27 g, 171 mmol, 24 mL) i metoksilamina (15 g, 179 mmol, 13.6 mL) u etanolu (150 mL) mešana je na 25°C tokom 18 sati pod atmosferom azota. Mešavina je koncentrovana. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom na gelu silicijum dioksida primenom petrolej etra:etilacetata = 10:1 da bi se dobio etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoat (19.9 g, 103 mmol, 60% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz): δ 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
Priprema etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0102] U rastvor etil 2-(metoksiimino)-4-oksopentanoata (14.6 g, 78.0 mmol) u etanolu (200 mL) dodat je izopropilhidrazin hidrohlorid (17.25 g, 156 mmol). Mešavina je mešana na 80°C tokom 18 sati.
Mešavina je koncentrovana. Zasićen vodeni NaHCO3dodat je u ostatak radi podešavanja pH na 7. Mešavina je zatim ekstraktovana dihlorometanom (100 mL × 3), kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom na gelu silicijum dioksida primenom petrolej etra:etilacetata = 10:1 da bi se dobio etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (12.3 g, 62.7 mmol, 80% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz): δ 6.59 (s, 1H), 5.41-5.44 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39-1.35 (m, 3H).
Priprema etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata
[0103]
[0104] U rastvor etil 1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (8 g, 40.8 mmol) i (2,2,2-trifluoroacetil) 2,2,2-trifluoroacetata (59.9 g, 285.4 mmol, 39.7 mL) u TFA (80 mL) dodat je amonijumnitrat (6.5 g, 81.5 mmol, 3.8 mL) polako na 0°C. Mešavina je mešana na 20°C tokom 18 sati. Rastvor je ohlađen na 0°C i zatim neutralizovan vodenim K2CO3i proizvod je ekstraktovan etilacetatom:dihlorometan = 40:1 (205 mL × 4). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (150 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi dali etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (9.8 g).
[0105] Etil 1-etil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etilhidrazina.
[0106] Etil 1-ciklopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od ciklopropilhidrazina.
[0107] (±)-Etil 1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od (±)-secbutilhidrazin hidrohlorida.
Priprema etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata
[0109] Etil 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (12 g, 78 mmol) dodat je u porcijama u isparavajuću azotnu kiselinu (140 g, 2.2 mol, 100 mL) na 0°C. Mešavina je mešana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je sipana u led (200 g) i podešena na pH 7 zasićenim vodenim K2CO3. Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (500 mL × 2). Organski sloj opran je sa H2O (500 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi dao etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (13 g, 65 mmol, 84% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 11.41 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Priprema etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata i etil 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilata
[0110]
[0111] U rastvor etil 3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (4.40 g, 22.1 mmol) u suvom DMF (50 mL) dodat je 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (4.15 g, 26.5 mmol, 3.6 mL) i K2CO3(6.11 g, 44.2 mmol).
Mešavina je mešana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je koncentrovana i dodata je voda (20 mL).
Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O (20 mL × 2), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (0% do 50% etilacetata u petrolej etru) da bi dao etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (2.80 g, 8.77 mmol, 40% prinos) i etil 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-karboksilat (3.50 g, 11 mmol, 50% prinos).
Priprema etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata
[0112]
[0113] U rastvor etil 1-izopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (10.23 g, 42.41 mmol) u etilacetatu (200 mL) dodat je Pd-C (10%, 2.0 g, vlažan) pod azotom. Suspenzija je degazirana pod
1
vakuumom i prečišćena vodonikom nekoliko puta. Mešavina je mešana pod vodonikom (30 psi) na 40°C tokom 18 sati. Mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (150 ml × 3), kombinovani filtrati koncentrovani su da bi dali etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (8.96 g).
[0114] Etil 4-amino-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0115] Etil 4-amino-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1-etil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0116] Etil 4-amino-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1-ciklopropil-3-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0117] Etil 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0118] (±)-Etil 4-amino-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od (±)-etil 1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata [0119]
[0120] U rastvor etil 4-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (7.96 g, 37.7 mmol) u dihlorometanu (150 mL) dodat je metil 3-hloro-3-oksopropanoat (5.14 g, 37.7 mmol, 4.02 mL).
Mešavina je mešana na 50°C tokom 45 minuta. Kada je reakciona mešavina ohlađena na sobnu temperaturu, mešavina je podeljena između dihlorometana (200 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(100 mL), vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (100 mL × 2), kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko MgSO4i koncentrovani da bi dali etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat (11.7 g, 37 mmol, >95% prinos).
[0121] Etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-amino-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0122] Etil 1-etil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-amino-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0123] Etil 1-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-amino-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0124] Etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata.
2
[0125] (±)-Etil 1-(sec-butil)-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilat pripremljen je na sličan način od (±)-etil 4-amino-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema metil 5,7-dihidroksi-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata
[0126]
[0127] U rastvor etil 1-izopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata (12.5 g, 40 mmol) u etanolu (200 mL) dodat je NaOEt (5.45 g, 80 mmol). Mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana. Neprečišćen proizvod (10.62 g) je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0128] Metil 5,7-dihidroksi-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0129] Metil 1-etil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1-etil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0130] Metil 1-ciklopropil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 1-ciklopropil-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0131] Metil 5,7-dihidroksi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat pripremljen je na sličan način od etil 4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilata.
[0132] (±)-Metil 1-(sec-butil)-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilat pripremljen je na sličan način od (±)-etil 1-(sec-butil)-4-(3-metoksi-3-oksopropanamido)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilata.
Priprema 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol
[0133]
[0134] Mešavina metil 5,7-dihidroksi-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata (10.62 g, 40.04 mmol) u vodenom NaOH (2 N, 150 mL) mešana je na 110°C tokom 6 sati. Mešavina je ohlađena na 0°C, zatim je dodat zasićeni vodeni KHSO4radi podešavanja pH na 2∼3. Dobijena mešavina je filtrirana, a ostatak opran vodom (50 mL × 3), zatim osušen da bi dao 1-izopropil-3-metil-1Hpirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol (7 g, 32.43 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 11.02 (brs, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0135] 1-(4-Metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol pripremljen je na sličan način od metil 5,7-dihidroksi-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0136] 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol pripremljen je na sličan način od metil 1-etil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0137] 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol pripremljen je na sličan način od metil 1-ciklopropil-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
[0138] 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol pripremljen je na sličan način od 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola.
[0139] (±)-1-(sec-Butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol pripremljen je na sličan način od (±)-metil 1-(sec-butil)-5,7-dihidroksi-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-karboksilata.
Priprema 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0140]
[0141] Mešavina 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola (3.50 g, 16.9 mmol) u fosforiltrihloridu (30 mL) mešana je na 80°C tokom 18 sati. Mešavina je mešana na 85°C tokom još 1 sata. Mešavina je koncentrovana i zatim je voda (50 mL) dodata polako, praćeno zasićenim vodenim NaHCO3radi podešavanja pH na 7. Vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (70 mL × 3), kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani.
Neprečišćen proizvod prečišćen je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 20:1 da bi se dobio 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (3.50 g, 14.3 mmol, 85% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
[0142] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
[0143] 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforiltribromida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H),
4
2.63 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0144] 5,7-dibromo-1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforiltribromida.
[0145] 5,7-dihloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diol i fosforiltrihlorida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.29 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
[0146] (±)-5,7-Dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od (±)-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforiltribromida.
[0147] 5,7-dibromo-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforiltribromida.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H).
[0148] 5,7-Dibromo-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5,7-diola i fosforiltribromida.
Priprema 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0149]
[0150] Rastvor 5,7-dibromo-1-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (650 mg, 1.58 mmol) u TFA (5 mL) zagrejan je na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana a ostatak rastvoren u H2O (5 mL). Mešavina je podešena na pH 7 zasićenim vodenim. NaHCO3i ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (450 mg, 1.55 mmol, 98% prinos).
Priprema 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0151]
[0152] U rastvor 5,7-dibromo-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (340 mg, 1.17 mmol) u suvom DMF (10 mL) dodat je 3-jodooksetan (323 mg, 1.76 mmol) i Cs2CO3(762 mg, 2.34 mmol). Mešavina je zagrevana pod mikrotalasima na 100°C tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana i dodata je voda (20 mL).
Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O (20 mL × 2), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (0% do 50% etilacetata u petrolej etru) da bi dala 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (200 mg, 49% prinos).
Priprema (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (+)-5,7-dibromo-1-(secbutil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0153]
[0154] (±)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.2 g, 6.34 mmol) prečišćen je pomoću SFC dva puta da bi dao (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (800 mg) (Rt=6.25 min) i (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (900 mg) (Rt=6.28 min).
[0155] (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 6.25 min, ee% =100%; [α]D<20>= 2.60 (c = 1.0, dihlorometan).
[0156] (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 6.5 min, ee% =97.87%; [α]D<20>= -2.90 (c = 1.0, dihlorometan).
SFC uslov 1:
[0157] Instrument: Thar SFC 1; Kolona:(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5µm); Mobilna faza: A:
Superkritičan CO2, B: izopropil alkohol (0.1%NH3H2O), A: B =85:15 na 60ml/min; Temperatura kolone: 38°C ; Pritisak mlaznica: 100 Bar; Temperatura mlaznica: 60°C; Temperatura isparivača: 20°C;
Temperatura trimera: 25°C; Talasna dužina: 220 nm
SFC uslov 2:
[0158] Instrument: Thar SFC-13; Kolona:(s,s) WHELK-O1 (250 mm × 30 mm, 5µm); Mobilna faza: A: Superkritičan CO2, B: izopropil alkohol (0.1%NH3H2O), A: B =85:15 na 60 ml/min; Temperatura kolone: 38°C ; Pritisak mlaznica: 100 Bar; Temperatura mlaznica: 60°C; Temperatura isparivača: 20°C;
Temperatura trimera: 25°C; Talasna dužina: 220 nm
Priprema 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina
[0159]
[0160] Rastvor 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (24 g, 128 mmol) i AcOH (14.7 mL 257 mmol) u MeOH (200 mL) je ohlađen na 0°C, Br2(36.9 g, 230.9 mmol, 11.9 mL) dodat je i mešan na 0°C tokom 5 sati. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim Na2SO3(500 mL), ekstraktovana etilacetatom (300 mL × 3). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (200 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovai u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat = 2:1) da bi se dobio 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amin (30 g, 87% prinos).
Priprema 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0161]
[0162] U mešavinu 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-amina (15.0 g, 56.4 mmol) i AcOK (13.8 g, 141 mmol) u AcOH (30 mL) i toluenu (200 mL) dodat je izopentilnitrit (13.2 g, 112.8 mmol). Mešavina je mešana na 25°C tokom 1 sata zatim na 60°C tokom 19 sati. Mešavina je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom (300 mL) i ekstraktovana etilacetatom (200 mL × 2). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi dao 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (5.4 g, 30% prinos).
Priprema 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0163]
[0164] U mešavinu 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1 g, 3.6 mmol) i Cs2CO3(12.4 g, 7.2 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) dodat je jodoetan (0.8 g, 5.4 mmol). Mešavina je mešana na 0°C tokom 0.5 sati. Mešavina je razređena vodom (20 mL), ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 2). Organski sloj opran je vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL) i osušen sa Na2SO4, koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat = 10:1-5:1) da bi dao 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.56 g, 51% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0165] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
[0166] 5,7-Dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i 2-jodopropana.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[0167] 5,7-Dibromo-1-propil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i 1-jodopropana.<1>H NMR(hloroform-d 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 -1.89 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0168] 5,7-Dibromo-1-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i jodometana.<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.38 (s, 3H).
[0169] (±)-5,7-Dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin od 5,7-dibromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (±)-2-jodobutana.
Priprema (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (-)-5,7- dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0170]
[0171] (±)-5,7-dibromo-1-sec-butil-pirazolo[4,3-b]piridin (5.2 g, 15.6 mmol) odvojen je pomoću SFC sa kolonom: AD(250mm*50mm,10µm);mobilna faza: [0.1%NH3H2O u izopropil alkoholu];B%: 20%-20%,min.
[0172] (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo [4,3-b]piridin (2.5 g) (Rt = 3.137 min) ([α]D<20>= 1.40) (c = 1.0, etanol).
[0173] (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.5 g) (Rt = 2.808 min) ([α]D<20>= - 1.60) (c = 1.0, etanol).
Priprema 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina [0174]
[0175] U rastvor 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 410 µmol) i (4-metoksifenil)metanamina (67 mg, 492 µmol, 64 µL) u NMP (5 mL) dodat je CsF (124 mg, 819 µmol, 30 µL). Mešavina je mešana na 100°C tokom 18 sati. Voda (20 mL) je dodata i mešavina je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 3:1 da bi se dobio 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1Hpirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (80 mg, 215 µmol, 53% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0176]
[0177] U rastvor 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 174 µmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.5 mL) dodat je Pd(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)Cl2(25 mg, 35 µmol) i Cs2CO3(141.72 mg, 435 µmol) i (2-etoksipiridin-3-il)boronska kiselina (52 mg, 313 µmol).
Mešavina je mešana na 100°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim ozračivanjem. Voda (30 mL) je dodata i mešavina je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 1:1 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (50 mg, 67% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.47-4.41 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0178] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0179]
[0180] Pripremljen od 5-bromo-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline.
3-(1-Izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-on [0181]
[0182] Pripremljen od 5-hloro-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0183]
[0184] Rastvor 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (1.25 g, 2.90 mmol) u TFA (15 mL) mešan je na 60°C tokom 18 sati. Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etilacetatu (200 mL). Dobijena mešavina oprana je zasićenim vodenim NaHCO3(30 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 3:1 do 2:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (900 mg, 96% prinos).
[0185] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
5-(2-Etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1-Izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1, Pripremljen od (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, Pripremljen od (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1, Pripremljen od (+)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-(sec-Butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2, Pripremljen od (-)-5,7-dibromo-1-(sec-butil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
1-Izopropil-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
2
Pripremljen od 1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
5-(2-(Dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
Pripremljen od 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
3-(7-Amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-on
Pripremljen od 3-(1-izopropil-7-((4-metoksibenzil)amino)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona
Priprema etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata
[0186] U rastvor etil 2-hloro-2-oksoacetata (1 g, 13.5 mmol) i piridina (4.27 g, 54 mmol, 4.36 mL) u dihlorometanu (40 mL) dodat je na 15-20°C N'-hidroksiacetimidamid (2.40 g, 17.5 mmol, 1.96 mL). Rastvor je mešan na 50°C tokom 14 sati. Reakciona mešavina je ohlađena i ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (30 mL). Vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (2 × 50 mL). Organske faze su kombinovane, oprane zasićenim vodenim NaHCO3(50 mL), osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi dale etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilat (2.80 g, 44% prinos).
Priprema (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanola
[0188] U rastvor etil 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata (2.10 g, 13.5 mmol) u THF (10 mL) i etanola (10 mL) dodat je NaBH4(1.02 g, 26.9 mmol) na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sata. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (50 mL) i filtriran; filtrat je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu da bi dao (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanol (800 mg, 52% prinos).
Priprema 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehida
[0189]
[0190] Rastvor oksalilhlorida (267 mg, 2.10 mmol, 184 µL) u suvom dihlorometanu (5 mL) je ohlađen na -78°C i zatim DMSO (219 mg, 2.80 mmol) je dodat. Mešavina je mešana na -78°C tokom 15 minuta. Rastvor (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metanola (80 mg, 0.70 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL) dodat je na -78°C. Mešavina je mešana na -78°C tokom 1 sata. Zatim je dodat trietilamin (0.58 mL, 4.2 mmol) na -78°C. Mešavina je ugrejana do 20°C i mešana na 20°C tokom 1 sata. Mešavina je sipana u 1 N vodenu HCI (5 mL). Mešavina je ekstraktovana dihlorometanom (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su sa H2O (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehid (80 mg).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
Priprema 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida
[0191]
[0192] U mešavinu (1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (400 mg, 3.54 mmol) i jodobenzendiacetata (1.25 g, 3.89 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je TEMPO ((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksil) (56 mg, 354 µmol). Mešavina je mešana na 15-20°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat = 1:2) da bi dala
4
1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehid (300 mg, 2.70 mmol, 76% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
Priprema etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetata
[0193]
[0194] U rastvor acetohidrazida (5 g, 67 mmol) u dihlorometanu (150 mL) dodat je N-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokvinolin (16.7 g, 67 mmol). Mešavina je mešana na 15°C tokom 10 minuta. Zatim je etil 2-hloro-2-oksoacetat (9.22 g, 67.5 mmol, 7.56 mL) dodat ukapavanjem u mešavinu. Mešavina je mešana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je oprana sa H2O (100 mL) i ekstraktovana dihlorometanom (100 mL × 3). Kombinovane organske faze osušene su preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrolej etar:etilacetat = 1:0 do 0:1) da bi dao etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetat (9.30 g, 79% prinos).
Priprema etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata
[0195]
[0196] U rastvor etil 2-(2-acetilhidrazinil)-2-oksoacetata (3 g, 17 mmol) u THF (100 mL) dodat je Lawesson's reagens (7.66 g, 19 mmol). Mešavina je mešana na 75°C tokom 3 sata. Mešavina je razređena etilacetatom (500 mL) i dodato je približno 40 g dekolorisanog uglja. Mešavina je mešana na 18°C tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrolej etar:etilacetat = 3:7) da bi dao etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilat (921 mg, 28% prinos).
Priprema 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehida
[0197]
[0198] U rastvor etil 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karboksilata (400 mg, 2.32 mmol) u suvom THF (5 mL) ukapavanjem je dodat DIBAL-H (diizobutilaluminijumhidrid) (1 M u toluenu, 6.97 mL). Mešavina je mešana na -40°C tokom 2 sata. Mešavina je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL) i filtrirana. Rastvor je ekstraktovan dihlorometanom (15 mL × 3). Kombinovane organske faze osušene su preko Na2SO4i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (petrolej etar:etilacetat = 1:1) da bi dao 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehid (123 mg, 41% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 2.92 (s, 3H).
Priprema (5-metiltiofen-3-il)metanola
[0199]
[0200] U rastvor 5-metiltiofen-3-karboksilna kiselina (300 mg, 2.11 mmol) u THF (10 mL) dodat je LiAlH4(120 mg, 3.17 mmol) polako na 0°C. Mešavina je mešana na 20°C tokom 2 sata. Voda (0.3 mL) je dodat na 0°C da bi se ugasila reakciona mešavina praćeno dodavanjem 15% vodenog NaOH (0.3 mL). Etilacetat (50 mL) dodat je u mešavinu, mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani filtrati osušeni su preko Na2SO4i koncentrovani da bi dali (5-metiltiofen-3-il)metanol (270 mg).
Priprema (5-metiloksazol-2-il)metanola
[0201]
[0202] Reakcionoj mešavini etil 5-metiloksazol-2-karboksilata (500 mg, 3.22 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je NaBH4(609 mg, 16.10 mmol) uz mešanje na 20°C. Zatim je dobijeni rastvor mešan na 20°C tokom 3 sata. Reakcija je ugašena vodom (50 mL), zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom radi uklanjanja etanola. Ostatak je ekstraktovan etilacetatom (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, koncentrovani da bi dali (5-metiloksazol-2-il)metanol (364 mg).
Priprema 5-metiltiofen-3-karbaldehida
[0203]
[0204] U rastvor (5-metiltiofen-3-il)metanol (270 mg, 2.11 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je Dess-Martin reagens (1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on) (1.07 g, 2.53 mmol). Mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana, a ostatak je opran dihlorometanom (30 mL), kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom petrolej etrom: etilacetatom = 5:1 da bi se dobio 5-metiltiofen-3-karbaldehid (180 mg, 1.43 mmol, 68% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
[0205] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
5-metiloksazol-2-karbaldehid od (5-metiloksazol-2-il)metanola
3-metilizoksazol-5-karbaldehid od (3-metilizoksazol-5-il)metanola
5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid od (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbaldehid od (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanola
Priprema 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-ona
[0206] Rastvor etantioamida (1 g, 13.3 mmol) u acetonu (7 mL) dodat je ukapavanjem u rastvor 1,3-dihloropropan-2-ona (1.69 g, 13.3 mmol, 1.66 mL) u acetonu (5 mL) na 20°C i mešan na 20°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filter kolač je opran acetonom (10 mL × 3) da bi se dobio 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-on.
Priprema 4-(hlorometil)-2-metiltiazola
[0207]
[0208] Mešavina 1-((1-aminoetil)tio)-3-hloropropan-2-ona (3 g, 17.9 mmol) u etanolu (30 mL) mešana je na 80°C tokom 2h. Mešavina je koncentrovana u vakuumu da bi dala 4-(hlorometil)-2-metiltiazol (2.9 g).
Priprema 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-diona
[0209]
[0210] U mešavinu 4-(hlorometil)-2-metiltiazola (2.80 g, 19.0 mmol) i izoindolin-1,3-diona u anhidrovanom DMF (30 mL) dodat je K2CO3(1.31 g, 9.49 mmol). Mešavina je mešana na 100°C tokom 0.5 sata. Mešavina je razređena vodom (50 mL), ekstraktovana etilacetatom (50 mL × 2). Organski sloj opran je vodom (30 mL), fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen sa Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat = 10:1-2:1) da bi dao 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-dion (3.29 g).
Priprema (2-metiltiazol-4-il)metanamina
[0211]
[0212] Mešavina 2-((2-metiltiazol-4-il)metil)izoindolin-1,3-diona (1 g, 3.87 mmol) i hidrazinhidrata (291 mg, 5.81 mmol, 282 µL) u etanolu (10 mL) mešana je na 20°C tokom 0.5 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (dihlorometan:metanol = 0:1 do 10:1) da bi dao (2-metiltiazol-4-il)metanamin (330 mg).
Priprema benzil (cijanometil)karbamata
[0213]
[0214] Mešavina 2-aminoacetonitril hidrohlorida (5g, 54.0 mmol), NaHCO3(18.16 g, 216 mmol) i dioksana (50 mL) u H2O (100 mL) mešana je na 0°C. Zatim je dodat rastvor benzil karbonohloridata (11.06 g, 64.8 mmol, 9.22 mL) u toluenu (10 mL) na 0°C i mešan na 20°C tokom 12 sati. Mešavina je sipana u vodu (100 mL), i vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (100 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida da bi dao benzil (cijanometil)karbamat (1.70 g).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz): 7.40-7.31 (m, 5H), 5.35-5.13 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H).
Priprema benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata
[0215]
[0216] Mešavina benzil (cijanometil)karbamata (200 mg, 1.05 mmol), natrijum azida (250 mg, 3.85 mmol) cinkdibromida (118 mg, 525 µmol) i izopropil alkohola (2 mL) u H2O (4 mL) mešana je na 100°C tokom 24 sata. Mešavina je sipana u vodu (50 mL), i dodata je KHSO4(aq.) do pH=2. Vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušene anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat=10/1 do 3/1) da bi dao benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamat (200 mg).
Priprema benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata
[0217]
[0218] U mešavinu benzil ((2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata (1g, 4.29 mmol) i K2CO3(1.19 g, 8.58 mmol) u DMF (20 mL) dodat je CH3I (0.91 g, 6.4 mmol) na 0°C, a reakciona mešavina je mešana na 30°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat =10/1 do 3/1) da bi dao benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamat (400 mg).
Priprema (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina
[0219]
[0220] U rastvor benzil ((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)karbamata (250 mg, 1.0 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je Pd/C(10%, vlažan) (10 mg) pod N2. Suspenzija je degazirana u vakuumu i prečišćena sa H2nekoliko puta. Mešavina je mešana pod H2(15psi) na 25°C tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi dala (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamin (120 mg, neprečišćen).
Priprema m-tolilmetanamin hidrohlorida
[0221]
[0222] Mešavina 3-metilbenzaldehida (500 mg, 4.16 mmol, 490.20 µL) u NH3/MeOH (7 M, 1 mL) mešana je na 80°C tokom 14 sati. Zatim NaBH4(315 mg, 8.32 mmol) dodat je i reakciona mešavina je mešana na 20°C tokom 1 sata. Mešavina je razređena vodom (20 mL) i ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Organski slojevi oprani su vodom (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni sa Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao m-tolilmetanamin (370 mg) kao HCI so.
Priprema p-tolilmetanola
[0223]
[0224] U suspenziju LiAlH4(5.56 g, 147 mmol) u anhidrovanom THF (100 mL) dodat je rastvor metil 4-metilbenzoata (11 g, 73.3 mmol) u anhidrovanom THF (50 mL), i dobijena mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem H2O (5 mL), 15% vodenog NaOH(5 mL) i H2O (8 mL) na 0°C, 8 g anhidrovanog Na2SO4je dodat, a reakciona mešavina je filtrirana. Filter kolač opran je dodatnim THF (80 mL × 3). Kombinovani organski slojevi koncentrovani su da bi dali p-tolilmetanol (8.30 g, 93% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
Priprema 1-(bromometil)-4-metilbenzena
[0225]
[0226] U rastvor p-tolilmetanola (8.30 g, 68 mmol) u dihlorometanu (200 mL) dodat je tribromofosfan (20.2 g, 74.7 mmol). Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je sipana u H2O (10 mL) i ekstraktovana dihlorometanom (25 mL), Organska faza je odvojen, oprana fiziološkim rastvorom (10 mL), osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi dala 1-(bromometil)-4-metilbenzen (12.5 g, 99% prinos).<1>H NMR (hloroform-d 400 MHz) δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
Priprema 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-diona
[0227]
[0228] U rastvor 1-(bromometil)-4-metilbenzena (5 g, 27 mmol) u DMF (30 mL) dodat je kalijum 1,3-dioksoisoindolin-2-id (7.51 g, 40.5 mmol). Mešavina je mešana na 100°C tokom 14 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom radi uklanjanja DMF. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrolej etar:etilacetat = 0 do 20%) da bi dao 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-dion (5.50 g, 81% prinos).<1>H NMR (hloroform-d400 MHz) δ 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
Priprema p-tolilmetanamina
1
[0230] Mešavina 2-(4-metilbenzil)izoindolin-1,3-diona (1 g, 3.8 mmol) i hidrazin hidrata (752 mg, 15 mmol, 730 µL) u MeOH (10 mL) mešana je na 20°C tokom 3 sata. Mešavina je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (dihlorometan:metanol (sa 5% amonijumom u vodi) = 0:1 do 5:1) da bi dala p-tolilmetanamin (160 mg).
Priprema etil 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0231]
[0232] U rastvor hidroksilamin hidrohlorida (1.71 g, 24.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) dodat je etil karbonocijanidat (2.00 g, 20.18 mmol, 1.98 mL, 1.00 eq) i NaOAc (2.02 g, 24.62 mmol, 1.22 eq) na sobnoj temperaturi i reakciona mešavina je mešana tokom 0.5 sati. Reakcionoj mešavini dodat je sirćetni anhidrid (3.25 mL, 34.7 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona mešavina je mešana tokom 0.5 sati. Zatim je mešana na 100°C tokom 12 sati. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, a sirćetna kiselina je uklonjena pod vakuumom. Etilacetat (25 mL) i voda (5 mL) dodati su reakcionoj mešavini. Rastvor je neutralizovan sa K2CO3(aq.) do pH 7. Vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušene anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao etil 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (1.40 g).
Priprema (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
[0233]
[0234] U rastvor 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (400 mg, 2.56 mmol) u THF (4 mL) i etanolu (4 mL) dodat je NaBH4(290 mg, 7.68 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl, i mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen
2
hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat=1/0 do 1/1) da bi dao (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanol (250 mg).
Priprema 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida
[0235]
[0236] Rastvor (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola (250 mg, 2.19 mmol) i Dess-Martin perjodinana (1.39 g, 3.29 mmol) u dihlorometanu (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Mešavina je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi dao 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid (300 mg).
Priprema metil (tert-butoksikarbonil)glicinata
[0237]
[0238] U rastvor metilglicinata (20 g, 159.30 mmol) u dioksanu (120 mL) i vodi (80 mL) dodat je Na2CO3(33.77 g, 318.60 mmol) na 0°C, Boc2O (43.9 mL, 191 mmol) dodat je ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Mešavina je koncentrovana, voda (200 mL) je dodata i mešavina je ekstraktovana etilacetatom (100 mL × 3). Organski sloj opran vodom (50 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (50 mL × 2), osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran, koncentrovan da bi dao metil (tert-butoksikarbonil)glicinat (30 g) koji je korišćen za sledeću fazu direktno.
Priprema tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamata
[0239]
[0240] Mešavina metil (tert-butoksikarbonil)glicinata (10 g, 52.9 mmol) i hidrazinhidrata (4.37 mL, 89.85 mmol) u metanolu (60 mL) i vodi (15 mL) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Mešavina je koncentrovana da bi dala tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamat (10 g).
Priprema tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamata
[0241]
[0242] U rastvor tert-butil (2-hidrazinil-2-oksoetil)karbamata (5.00 g, 26.4 mmol) u trimetoksimetanu (50 mL) dodat je 4-metilbenzensulfonska kiselina (45.5 mg, 0.26 mmol). Mešavina je mešana na 80°C tokom 4 sata. Mešavina je koncentrovana. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 3:1 da bi se dobio tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamat (850 mg).
Priprema (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromida
[0243]
[0244] Rastvor tert-butil ((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)karbamata (450 mg, 2.26 mmol, 1.00 eq) u 35% bromovodoničnoj kiselini u sirćetnoj kiselini (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana da bi dala (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromid (406 mg).
Priprema metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata
[0245]
[0246] U rastvor etil 2-amino-2-(hidroksiimino)acetata (1.90 g, 14.4 mmol) u trietoksimetanu (9.58 mL, 57.5 mmol) dodat je BF3.Et2O (0.089 mL, 0.72 mmol). Mešavina je zagrejana na 90°C tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (30 mL). Organski sloj opran je sa 2N HCl (aq) (20 mL), Zasićenim vodenim NaHCO3(20 mL), vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL) i osušeni preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi dao metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilat (1.60 g).
Priprema (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola
[0247]
4
[0248] U ohlađeni (0°C) rastvor metil 1,2,4-oksadiazol-3-karboksilata (300 mg, 2.11 mmol) u etanolu (2 mL) i THF (2 mL) dodat je NaBH4(239 mg, 6.33 mmol). Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 sata.
Zasićeni vodeni NH4Cl (5 mL) je dodat, mešavina je koncentrovana, a ostatak rastvoren u 10% metanol u dihlorometanu (20 mL). Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (10%∼100% etilacetata u petrolej etru) da bi dala (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanol (40 mg).
Priprema 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida
[0249]
[0250] U ohlađeni (0°C) rastvor (1,2,4-oksadiazol-3-il)metanola (40 mg, 0.40 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (254 mg, 0.60 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehid (39 mg).
Priprema etil (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola
[0251]
[0252] U mešavinu etil 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilata (200 mg, 1.29 mmol) u THF (5 mL) dodat je LiAlH4(245 mg, 6.45 mmol) na 0°C pod N2. Mešavina je mešana na 30°C tokom 1 sata. Mešavina je filtrirana i oprana metanolom, koncentrovana u vakuumu da bi dala (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (350 mg).
Priprema 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida
[0253]
[0254] U mešavinu (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanola (350 mg, 3.09 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i acetonitrilu (10 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (2.62 g, 6.19 mmol). Mešavina je mešana na 30°C tokom 14 sati. Mešavina je filtrirana i oprana petrolej etrom i etilacetatom i koncentrovana u vakuumu da bi dala5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehid (90 mg).
Priprema 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amina
[0255]
[0256] U ledeno hladan rastvor 6-hloro-2-metilpiridin-3-amina (12 g, 84 mmol) i AcOH (5.1 g, 84 mmol) u MeOH (198 g, 250 mL) ukapavanjem je dodat brom (13.5 g, 84 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi ledene kupke preko noći posle čega je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc i naknadno opran zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom, 10% Na2S2O3vodenim rastvorom, fiziološkim rastvorom i osušen (Na2SO4). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni neprečišćen materijal prečišćen je fleš hromatografijom da bi se dobio 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amin (12.6 g).<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H).
Priprema 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0257]
[0258] Izopentilnitrit (3.97g, 33.9 mmol) ukapavanjem je dodat u ledeno hladnu suspenziju 4-bromo-6-hloro-2-metilpiridin-3-amina (5 g, 22.6 mmol), KOAc (4.43 g, 45.2 mmol) i AcOH (44.1 g, 734 mmol) u toluenu (125 mL) pod inertnom atmosferom. Refluksni kondenzator je uveden i reakciona mešavina je zagrejana na 30°C tokom 4h, posle čega je veći deo rastvarača uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etilacetatu i pažljivo opran zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom čime se obezbedilo dobijanje pH 8-9. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen (Na2SO4) i koncentrovan do neprečišćenog materijala koji je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) da bi se dobio 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (2.3 g, 44% prinos).<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 10.61 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H).
Priprema 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0260] Diizopropil azodikarboksilat (979 mg, 4.84 mmol) ukapavanjem je dodat u ledeno hladan rastvor 7-bromo-5-hloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (250 mg, 1.08 mmol), trifenilfosfina (1.27 g, 4.84 mmol) i oksetan-3-ola (319 mg, 4.30 mmol) u THF (10 mL) pod inertnom atmosferom. Ledeno kupatilo je ostavljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, a mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom, a dobijeni neprečišćen materijal prečišćen je fleš hromatografijom dajući 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (130 mg, 38% prinos).<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.48 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
Priprema 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridina
[0261]
[0262] Rastvoru nikotinaldehida (1 g, 9.34 mmol) u toluenu (20 mL) dodata je toluen-4-sulfonska kiselina (1.93 g, 11 mmol) i mešan je na 120°C tokom 0.5 sata. Etan-1,2-diol (637 mg, 10 mmol) je dodat i dobijeni rastvor je mešan na 120°C tokom 15 sati. Rastvor je ugašen zasićenim vodenim NaHCO3(60 mL), a vodena faza je ekstraktovana sa DCM (30 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar:etilacetat = 10:1 do 1:1) da bi dao 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridin (1.30 g, 92% prinos).<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ8.70 (d, J =2.0Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 4H).
Priprema 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
[0263]
[0264] Dimetilsulfat (1 g, 7.9 mmol) polako je dodat ukapavanjem 3-(1,3-dioksolan-2-il)piridinu (1.20 g, 7.94 mmol) i mešan na 100°C tokom 1 sata. Dobijeni rastvor je rastvoren u H2O (4 mL) i vodeni rastvor K3[Fe(CN)6] (6.27 g) u H2O (24 mL) dodat je pod mešanjem i hlađenjem. KOH (3.56 g) je polako dodat, održavajući temperaturu na 5°C. Posle dodavanja DCM (12 mL), rastvor je mešan na 20°C tokom 0.5 sati, pre dodatnih porcija K3[Fe(CN)6] (3.1 g) u H2O (11 mL) i KOH (1.8 g) dodati su na 20°C i mešani na 20°C tokom 12 sati. Vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (250 mg).
Priprema 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida
[0265]
[0266] Rastvor 5-(1,3-dioksolan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1.38 mmol) u 3% vodenoj HCI (5 mL) mešan je na 100°C tokom 3 sata. Rastvor je ekstraktovan sa DCM (10 mL x 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi dale 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehid (150 mg).
Priprema 6-(difluorometil)nikotinaldehida
[0267]
[0268] U rastvor 5-bromo-2-(difluorometil)piridin (400 mg, 1.92 mmol) u THF (2 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat kompleks izopropilmagnezijumhlorid-litijumhlorid (1.3 M, 2.96 mL). Reakcija je ostavljena da se umešava na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je DMF (703 mg, 9.62 mmol) dodat na 0°C i reakcija je mešana tokom dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 2M HCI (aq) i bazifikovan sa 1M NaOH (aq) do pH=7. Organski sloj odvojen je, a vodeni sloj je ekstraktovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petrolej etar/Etilacetat=1/0 do 10:1) da bi dao 6-(difluorometil)nikotinaldehid (130 mg).
Priprema metil 5-metoksipirazin-2-karboksilata
[0269]
[0270] U rastvor 5-metoksipirazin-2-karboksilne kiseline (1 g, 6.49 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je SOCl2(927 mg, 7.79 mmol) na 15°C. Mešavina je refluksovana na 60°C tokom 2 sata da bi dala braon rastvor. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala ostatak. Ostatak je razređen dihlorometanom (20 mL), a pH je podešena na 8 pomoću NaHCO3(aq, 50 mL). Mešavina je ekstraktovana dihlorometanom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali metil 5-metoksipirazin-2-karboksilat (1.02 g).
Priprema (5-metoksipirazin-2-il)metanola
[0271]
[0272] U rastvor metil 5-metoksipirazin-2-karboksilat (200 mg, 1.19 mmol) u THF (0.1 mL) i MeOH (4 mL) dodat je NaBH4(225 mg, 5.95 mmol). Mešavina je mešana na 15°C tokom 16 sati. Mešavina je ugašena vodom (5 mL), zatim razblažena dodatnom vodom (15 mL), ekstraktovana etilacetatom (2 x 25 mL) zatim 20 procentnim 2-propanolom u dihlorometanu (25 mL). Kombinovani organski ekstrakti osušeni su preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi dali (5-metoksipirazin-2-il)metanol (122 mg).
Priprema 5-metoksipirazin-2-karbaldehida
[0273]
[0274] U rastvor (5-metoksipirazin-2-il)metanola (115 mg, 0.82 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je MnO2(714 mg, 8.21 mmol) na 15°C. Reakciona mešavina je refluksovana na 50°C tokom 18 sati.
Reakciona mešavina je ohlađena na 20°C, filtrirana preko celita i oprana dihlorometanom (100 ml). Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 5-metoksipirazin-2-karbaldehid (45 mg).
Priprema 4-etiloksazolidin-2-ona
[0275]
[0276] U rastvor 2-aminobutan-1-ola (1 g, 11.2 mmol), karbonil diimidazola (2.18 g, 13.5 mmol) u THF (3 mL) dodat je Et3N (1.14 g, 11.2 mmol) pod atmosferom argona. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12h. Mešavina je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petrolej etar: Etilacetat=10:1 do 5:1) da bi dao 4-etiloksazolidin-2-on (800 mg).
Priprema 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida
[0277]
[0278] Rastvor i-PrMgCl-LiCl (1.3 M, 3.6 mL) u THF ukapavanjem je dodat u mešavinu 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina (1.3 g, 3.9 mmol) u THF (25 mL) na 0°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je mešavina ponovo ohlađenja na 0°C i DMF (1.4 g, 19.5 mmol, 1.5 mL) je dodat, a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 2.5 sata. NH4Cl (aq.2 mL) dodat je da bi se ugasila reakcija, zatim je dodata voda (20 mL), a mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom primenom petrolej etra:etilacetata = 30:1 ∼20:1 da bi se dobio 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin -7-karbaldehid (800 mg).
Priprema N-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil)-5-metoksipiridin-3-amina
[0280] U rastvor 5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida (50 mg, 0.18 mmol) u dioksanu (3 mL) dodat je Ti(i-PrO)4(101 mg, 0.35 mmol) i 5-metoksipiridin-3-amin (44 mg, 0.35 mmol). Mešavina je mešana na 80°C tokom 14 sati. Kada je reakciona mešavina ohlađena na sobnu temperaturu, EtOH (3 mL) je dodat praćeno dodavanjem NaBH4(35 mg, 0.9 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Voda (0.5 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija na 0°C. a dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, zatim filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi osušeni su i koncentrovani. Neprečišćen proizvod N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-5-metoksi-piridin-3-amina (69 mg) je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
[0281] N-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amin pripremljen je na sličan način od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida i 1-metil-1,2,4-triazol-3-amina.
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida [0282]
[0283] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehida (0.56 g, 1.98 mmol), (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline (497 mg, 2.98 mmol), Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(1.94 g, 5.95 mmol) u dioksanu (8 mL), vode (2 mL) mešana je na 100°C tokom 2 sata. Mešavina
1
je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstraktovan etilacetatom (30 mL × 2).
Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, Petrolej etar/Etilacetat = 10:1 do 3:1) da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehid (0.55 g).
Priprema 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0284]
[0285] Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-karbaldehid (0.55 g, 1.70 mmol), 1-diazo-1-dimetoksifosforil-propan-2-ona (423 mg, 2.20 mmol) i Cs2CO3(1.66 g, 5.09 mmol) u MeOH (7 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ekstraktovana sa DCM (20 mL × 2). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali neprečišćen.5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.5 g).
Priprema tert-butil ((6-hloropirazin-2-il)metil)karbamata.
[0286]
[0287] U suspenziju Raney-Ni (307 mg, 3.59 mmol,) u EtOH (20 mL) dodat je 6-hloropirazin-2-karbonitril (1.00 g, 7.17 mmol,) i tert-butoksikarbonil tert-butil karbonat (1.72 g, 7.88 mmol), zatim je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi pod H2(45psi) tokom 16 sati. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijum dioksida (eluiranje sa 0∼10% etilacetata/Petrolej etar gradijentom) da bi dao tert-butil N-[(6-hloropirazin-2-il)metil]karbamat (1.05 g).
Priprema tert-butil ((6-metoksipirazin-2-il)metil)karbamata.
2
[0289] U ledeno hladan rastvor tert-butil N-[(6-hloropirazin-2-il)metil]karbamata (500 mg, 2.05 mmol,) u MeOH (10 mL) dodat je natrijum metoksid (443 mg, 8.21 mmol), zatim je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razređen vodom (100 mL) i ekstraktovan etilacetatom (100 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su zasićenim vodenim NH4Cl (100 mL × 2), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijum dioksida (eluiranje sa 0∼16% etilacetata/Petrolej etar) da bi dao tert-butil N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]karbamat (300 mg).
Priprema (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
[0290]
[0291] Rastvor tert-butil N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]karbamata (350 mg, 1.46 mmol) u 4N HCl/dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod pritiskom da bi dala (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorid. Neprečišćen proizvod je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0292] Sledeće jedinjenje pripremljeno je na sličan način:
(3-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorid
Priprema (4-metoksi-3-piridil)metanamina
[0293] U rastvor 4-metoksipiridin-3-karbonitrila (200 mg, 1.49 mmol), 25% amonijum u vodi (0.23 mL) i MeOH (5 mL) dodat je u Raney-Ni (30 mg, 10%), reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sati pod H2atmosferom (45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana radi uklanjanja katalizatora i filter kolač opran je sa MeOH (10 mL x 3), filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi dao neprečišćen proizvod (4-metoksi-3-piridil)metanamin (150 mg).
Priprema 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata [0294]
[0295] Rastvor 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (150 mg, 0.45 mmol), 6-metilheptil 3-merkaptopropanoata (124 mg, 0.57 mmol), DIPEA (116 mg, 157 µL, 0.90 mmol) u NMP (2 mL) mešan je na rt pod inertnom atmosferom tokom 15 minuta posle čega je uveden u uljnu kupku na 50 °C i mešan preko noći. Podeljen na vodu (25 mL) i rastvor pentan:etilacetat (1:1) (50 mL). Aq. sloj je ekstraktovan svežim pentan:etilacetatom (1:1) (20 mL). Kombinovani org. slojevi osušeni su (Na2SO4) i koncentrovani. Neprečišćen materijal prečišćen je fleš hromatografijom sa heptan:etilacetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoat (194mg).
Priprema 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata
[0296]
[0297] Suspenzija 6-metilheptil 3-((5-bromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata (194 mg, 0.41 mmol), 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (123 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(84 mg, 0.10 mmol), K2CO3(85 mg, 0.62 mmol) u 1,4-dioksanu (5.5 mL) i vodi (0.3 mL) je degazirana propuštanjem mehurića azota tokom 3 minuta i zatim je mešana
4
na 105 °C tokom 4 sata. Veći deo rastvarača uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak preuzet je u etilacetatu (25 mL) i filtriran preko kratkih filtera Celita koji je ispran etilacetatom (10 mL x 2).
Kombinovani filtrati oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.
Neprečišćen materijal prečišćen je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoat (128mg).
Priprema etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilata
[0298]
[0299] U rastvor prop-2-in-1-ola (500 mg, 0.52 ml, 8.92 mmol) i etil 2-nitroacetata (2.26 g, 1.88 ml, 16.95 mmol) u EtOH (15 ml) dodat je DABCO (1.0 g, 8.92 mmol). Mešavina je mešana na 80 °C tokom 72 sata pod mikrotalasnim ozračivanjem. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilat (400 mg).
Priprema etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilata
[0300]
[0301] U rastvor etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilata (50.0 mg, 0.29 mmol) u DCM (2 mL) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (70.6 mg, 0.06 ml, 0.44 mmol). Mešavina je mešana na 40 °C tokom 1 sata. Voda (3 mL) je dodata i mešavina je ekstraktovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilat (41.0 mg).
Priprema (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanola
[0302]
[0303] U rastvor etil 5-(fluorometil)izoksazol-3-karboksilata (50.0 mg, 0.29 mmol) u THF (4 mL) na 0 °C dodat je litijum alumijnumhidrid (0.43 mL, 0.43 mmol, 1 M u THF). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Polu-zasićen rastvor natrijumkalijumtartarata (5 mL) dodat je i mešavina je mešana snažno tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstraktovana etilacetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanol (29.0 mg).
Priprema 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazola
[0304]
[0305] U rastvor (5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metanola (17.0 mg 0.13 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je trifenilfosfin (68 mg, 0.26 mmol), 2,6-lutidin (13.9 mg, 0.015 mL, 0.13 mmol) i CBr4(86 mg, 0.26 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazol (12 mg).
Priprema etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilata
[0306]
[0307] U rastvor etil 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilata (50 mg, 0.29 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je trifenilfosfin (153 mg, 0.58 mmol), 2,6-lutidin (31.3 mg, 0.034 mL, 0.29 mmol) i CBr4(194 mg, 0.58 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilat (68 mg).
Priprema (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanola
[0308]
[0309] U rastvor etil 5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilata (26 mg, 0.11 mmol) u THF (1 mL) na 0°C dodat je diizopropilaluminijumhidrid (0.12 ml, 0.12 mmol, 1 M u THF). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Još 0.12 mmol rastvora diizopropilaluminijumhidrida dodato je i mešavina je mešana tokom još jedan sat.3 kapi 4M HCI (aq) dodato je praćeno polu-zasićenim rastvorom natrijumkalijumtartarata (5 mL). Mešavina je mešana snažno tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstraktovana etilacetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani da bi dali (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanol (21.3 mg, 0.11 mmol).
Priprema 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazola
[0310]
[0311] U rastvor (5-(bromometil)izoksazol-3-il)metanola u DCM (1 mL) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (70.6 mg, 0.06 ml, 0.44 mmol). Mešavina je mešana na 40 °C tokom 1 sata. Voda (3 mL) je dodata, a mešavina je ekstraktovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazol (7.0 mg, 0.04 mmol).
Priprema metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata
[0312]
[0313] U rastvor 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.62 mmol) u DCM (4 mL) dodat je (diazometil)trimetilsilan (0.62 mL, 1.23 mmol, 2 M u heksanu). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Sirćetna kiselina (0.2 mL) je dodata, a mešavina uparena zajedno sa toluenom (2 x 20 mL) da bi dala metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilat (99.0 mg, 0.56 mmol).
Priprema (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanola
[0314]
[0315] U rastvor metil 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-karboksilata (120 mg, 0.68 mmol) u THF (4 mL) na 0°C dodat je litijumalumijnumhidrid (1.0 mL, 1.0 mmol, 1 M u THF). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Polu-zasićen rastvor natrijumkalijumtartarata (5 mL) dodat je i mešavina je mešana snažno tokom 30 minuta. Mešavina je zatim ekstraktovana etilacetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanol (101 mg, 0.68 mmol).
Priprema 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1H-pirazola
[0316]
[0317] U rastvor (1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metanola (30 mg, 0.20 mmol) u MeCN (1.5 mL) dodat je trifenilfosfin (106 mg, 0.41 mmol), 2,6-lutidin (21.7 mg, 23.6 µl, 0.20 mmol) i CBr4(134 mg, 0.41 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Mešavina je koncentrovana i prečišćena direktno fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 4-(bromometil)-1 - (difluorometil)-1H-pirazol (29 mg).
Priprema N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0318]
[0319] U suspenziju NaH (3.79 mg, 0.095 mmol, 60mas.%) u THF (1 mL) na 0 °C dodat je 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (20.5 mg, 0.05 mmol). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 15 minuta pre dodavanja 4-(bromometil)-1-(difluorometil)-1H-pirazola (10 mg, 0.05 mmol) u THF (1 mL). Reakciona mešavina polako je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana tokom 2 sata. Voda (5 mL) je dodata, a mešavina je ekstraktovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (23 mg, 0.04 mmol).
[0320] Sledeći primeri pripremljeni su na sličan način:
5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0321]
[0322] Pripremljen od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-(bromometil)-5-(fluorometil)izoksazola.
5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0323]
[0324] Pripremljen od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-(bromometil)-3-(fluorometil)izoksazola.
Priprema (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline
[0325]
[0326] U rastvor 3-bromopiridin-2(1H)-ona (3.3 g, 19 mmol) u THF (200 mL) ohlađen na - 78°C, TMEDA (tetrametiletilendiamin) (6.6 g, 57 mmol) dodat je ukapavanjem tokom 15 minuta praćeno dodavanjem n-BuLi (u heksanu, 2.5 M, 23 mL). Dobijena mešavina je mešana tokom 15 min na -78°C i zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Reakciona mešavina je ohlađena na 0°C, a trimetilborat (3.9 g, 38 mmol) dodat je ukapavanjem tokom 30 minuta. Po završenom dodavanju, reakciona mešavina je ugrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 15 sati. Mešavina je zatim ohlađena na 0°C , a mala količina leda dodata je praćeno sa HCI (aq.100 mL, 2M). THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, a vodeni rastvor je opran dva puta dihlorometanom (50 mL × 2). Koncentrovani vodeni NaOH dodat je polako do dostizanja pH=5, i obrazovanja taloga. Mešavina je ohlađena na 0°C i mešana tokom 10 minuta. Čvrsta materija je sakupljena filtriranjem, oprana hladnom vodom, i osušena pod vakuumom da bi se dobila (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronska kiselina.
Priprema 2-(trifluorometil)piridin-3-karbonitrila.
[0327]
[0328] U 3-bromo-2-(trifluorometil)piridin (1 g, 4.42 mmol) u NMP (10 mL) dodat je Zn(CN)2(572 mg, 4.87 mmol,) i Pd(PPh3)4(1g, 0.885 mmol,), zatim reakciona mešavina je mešana na 140°C tokom 1 sata mikrotalasnim zagrevanjem. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, filtrirana preko celita i oprana etilacetatom (100 mL). Reakciona mešavina je ekstraktovana etilacetatom (100 mL x 2), a organski slojevi oprani su vodom (100 x 3mL), fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao 2-(trifluorometil) piridin-3-karbonitril.
Priprema (2-(trifluorometil) piridin-3-il)metanamina.
[0329]
[0330] U rastvor Raney-Ni (50 mg, 0.581 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je 2-(trifluorometil)piridin-3-karbonitril (500 mg, 2.91 mmol) i NH3.voda (6 M, 5 mL), zatim, reakciona mešavina je mešana na 30°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala ostatak. U taj ostatak dodata je HCI (2M, 2mL) i voda (10 mL). Dobijeni rastvor je liofilizovan. Neprečišćen proizvod je korišćen za sledeću fazu bez daljeg prečišćavanja.
1
Priprema tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamata
[0331]
[0332] Mešavina 5-metoksipirimidin-2-karbonitrila (100 mg, 0.74 mmol) i Boc2O (194 mg, 0.89 mmol) i MeOH (5 mL) dodata je u Raney-Ni (30 mg, 10%), reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod H2atmosferom (45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana radi uklanjanja katalizatora i filter kolač opran je sa MeOH (10 mL × 3), a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Neprečišćen proizvod prečišćen je fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (0∼10% etilacetata u petrolej etru) da bi dao tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamat.
Priprema (5-metoksipirimidin-2-il)metanamin hidrohlorida
[0333]
[0334] Mešavina tert-butil ((5-metoksipirimidin-2-il)metil)karbamata (100 mg, 0.42 mmol) i dihlorometana (5 mL) i HCl/dioksana (4 M, 2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata. Voda (10 mL) je dodata reakcionoj mešavini i rastvor je koncentrovan pod vakuumom radi uklanjanja organske faze, a vodena faza je liofilizovana da bi dala neprečišćen proizvod. Dobijen je neprečišćen proizvod (5-metoksipirimidin-2-il)metanamina.
Priprema 4-metoksipirimidin-2-karbonitrila.
[0335]
[0336] 2-hloro-4-metoksi-pirimidin (600 mg, 4.15 mmol) i Zn(CN)2(292 mg, 2.49 mmol) i Pd(dppf)Cl2(607 mg, 0.83 mmol) smešteni su u mikrotalasnu cev u NMP (3 mL). Zatvorena cev zagrejana
1 1
je na 140°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim ozračivanjem. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, filtrirana preko celita i oprana etilacetatom (20 mL). Reakciona mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL x 3), a organski slojevi oprani vodom (20 x 3mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao 4-metoksipirimidin-2-karbonitril.
Priprema tert-butil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamata.
[0337]
[0338] U rastvor Raney-Ni (25 mg, 0.296 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je 4-metoksipirimidin-2-karbonitril (200 mg, 1.48 mmol) i Boc2O (355 mg, 1.63 mmol, 0.374 mL) pod N2, zatim je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi pod H2(45 psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao tert-butil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamat.
Priprema (4-metoksipirimidin-2-il)metanamin hidrobromida.
[0339]
[0340] Rastvor tert-butil N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]karbamata (100 mg, 0.418 mmol) u HBr/voda (3 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala ostatak. Neprečišćen proizvod je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
1 2
Priprema 6-metoksipirimidin-4-karbonitrila.
[0341]
[0342] U rastvor 4-hloro-6-metoksi-pirimidina (1 g, 6.92 mmol) u DMF (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(2 g, 1.38 mmol) i Zn(CN)2(487 mg, 4.15 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi, filtrirana preko celita i oprana dihlorometanom (100 mL). Reakciona mešavina je ekstraktovana dihlorometanom (100 mL x 3), a organski slojevi oprani vodom (100 x 3mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni preko anhidrovani Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi dali ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao 6-metoksipirimidin-4-karbonitril.
Priprema tert-butil N-((6-metoksipirimidin-4-il)metil)karbamata.
[0343]
[0344] U rastvor Raney-Ni (25 mg, 0.296 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je 6-metoksipirimidin-4-karbonitril (200 mg, 1.48 mmol) i Boc2O (355 mg, 1.63 mmol, 0.374 mL), zatim je reakciona mešavina mešana na sobnoj temperaturi pod H2(45psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita i oprana sa EtOH (20 mL × 2), filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao tert-butil N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]karbamat.
Priprema (6-metoksipirimidin-4-il)metanamina.
[0346] Rastvor tert-butil N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]karbamata (240 mg, 1.00 mmol) u HCl/dioksanu (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona mešavina je
1
koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala ostatak. Ostatak je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 3-bromopikolinaldehida
[0347]
[0348] U rastvor 2,3-dibromopiridina (5 g, 21.11 mmol) u toluenu (50 mL), t-BuLi (1.3 M, 19.50 mL) ukapavanjem je dodat na -78°C pod N2. Dobijena mešavina je mešana na -78°C tokom 2 sata. DMF (1.9 g, 25.33 mmol) dodat je ukapavanjem na -78°C. Mešavina je mešana na -78°C tokom još 2 sata. Rastvor je ugašena sa NH4Cl (aq.1 mL) na -78°C, i mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na gelu silicijumdioksida (Petrolej etar /etilacetat=10/1 do 1/1) da bi se dobio 3-bromopikolinaldehid.
Priprema 3-bromo-2-(difluorometil)piridina
[0349]
[0350] U rastvor 3-bromopikolinaldehida (1.3 g, 6.99 mmol) u dihlorometanu (30 mL) dodat je dietilaminosumpor trifluorid (2.25 g, 13.98 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 2 sata pod N2. Rastvor je ugašena sa NaHCO3(aq.15 mL) na 0°C. Vodena faza je ekstraktovana dihlorometanom (10 mL × 3). Kombinovane organske faze oprane su fiziološkim rastvorom (15 mL × 1), osušene anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat=1/0, 10/1) da bi se dobio 3-bromo-2-(difluorometil)piridin.
Priprema 2-(difluorometil)nikotinonitrila
[0351]
[0352] U mešavinu 3-bromo-2-(difluorometil)piridina (600 mg, 2.88 mmol) i Zn(CN)2(373 mg, 3.17 mmol) u NMP (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(333 mg, 0.29 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana mikrotalasnim ozračivanjem na 140°C tokom 1 sata. Reakciona mešavina je sipana u etilacetat (50 mL). Mešavina je oprana vodom (20 mL × 3) i fiziološkim rastvorom (15 mL × 1), osušena preko Na2SO4i
1 4
filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat=1/0, 2/1) da bi se dobio 2-(difluorometil)nikotinonitril.
Priprema tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamata
[0353]
[0354] Mešavina 2-(difluorometil)nikotinonitrila (0.4 g, 2.60 mmol), (Boc)2O (680 mg, 3.11 mmol) i Raney-Ni (22 mg, 0.26 mmol) u MeOH (20 mL) mešana je na 30°C tokom 2 sata pod H2(40 psi).
Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat=1/0, 3/1) da bi se dobio tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamat.
Priprema (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamin hidrohlorida
[0355]
[0356] U rastvor tert-butil ((2-(difluorometil)piridin-3-il)metil)karbamata (0.6 g, 2.32 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je HCl/dioksan (4M, 1 mL) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamin hidrohlorid.
Priprema 3-bromo-2-etoksipiridina.
[0357]
[0358] u mešavinu 3-bromo-2-hloropiridina (200 mg, 1 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je t-BuOK (233 mg, 2 mmol). Mešavina je mešana na 80°C tokom 12 sati. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi dao neprečišćen proizvod. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (0%∼40% etilacetata u petrolej etru) da bi se dobio 3-bromo-2-etoksipiridin.
Priprema 2-etoksinikotinonitrila.
1
[0360] U rastvor 3-bromo-2-etoksi-piridina (350 mg, 1.7 mmol) u NMP (2 mL) dodat je Zn(CN)2(244 mg, 2.1 mmol) i Pd(dppf)Cl2(127 mg, 0.17 mmol). Mešavina je degazirana sa N2i zagrejana na 140°C pod mikrotalasnim ozračivanjem tokom 1 sata. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi i filtrirana preko celita. Filter kolač je opran etilacetatom (30 mL). Filtrat je opran vodom (20 mL × 2) i fiziološkim rastvorom (20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (0%∼20% etilacetata u petrolej etru) da bi dao 2-etoksinikotinonitril.
Priprema tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamata.
[0361]
[0362] U rastvor Raney-Ni (24 mg, 0.28 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je 2-etoksinikotinonitril (210 mg, 1.4 mmol) i Boc2O (371 mg, 1.7 mmol). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(45psi) tokom 2 sata. Reakciona mešavina je filtrirana preko celita i oprana sa EtOH (20 mL × 2), zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamat.
Priprema (2-etoksipiridin-3-il)metanamina.
[0363]
[0364] Rastvor tert-butil ((2-etoksipiridin-3-il)metil)karbamata (85 mg, 0.34 mmol) u HCl/dioksanu (4 M, 2 mL) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-etoksipiridin-3-il)metanamin.
1
Priprema 3-metoksipiridin-4-karbonitrila
[0365]
[0366] 3-hloropiridin-4-karbonitril (250 mg, 1.80 mmol) rastvoren je u DMF (5 mL) i ohlađen na temperaturi ledene kupke. CH3ONa (194.95 mg, 3.61 mmol) dodat je polako i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod N2atmosferom. Voda (20 mL) i etilacetat (20 mL) dodati su reakcionoj mešavini. Vodena faza je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Organske faze su kombinovane i osušene preko anhidrovanog Na2SO4(5 g), filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi dale proizvod 3-metoksipiridin-4-karbonitrila.
Priprema (3-metoksi-4-piridil)metanamina
[0367]
[0368] Mešavina 3-metoksipiridin-4-karbonitrila (200 mg, 1.49 mmol), NH3u vodi (314 mg, 2.24 mmol, 25%) i Raney-Ni (30 mg) u MeOH (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pod
H2atmosferom (45 psi). Reakciona mešavina je filtrirana radi uklanjanja katalizatora i filter kolač opran je sa MeOH (10 mL × 3). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 1 M HCI (30 mL) i rastvor je liofilizovan da bi dao (3-metoksi-4-piridil)metanamin hidrohlorid (296 mg). Mešavina (3-metoksi-4-piridil)metanamin hidrohlorida (100 mg, 0.57 mmol), Ambersep 900(OH) i železo izmenjivačke smole (150 mg) u MeCN (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sata.
Univerzalni indikatorski papir pokazuje da je pH rastvora 9∼10. Reakciona mešavina je filtrirana radi uklanjanja smole, a filtrat je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi dao (3-metoksi-4-piridil)metanamin.
Priprema metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilata
[0369]
1
[0370] U rastvor 5-bromo-4-metoksipirimidina (1 g, 5.29 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je trietilamin (1.07 g, 10.58 mmol) i Pd(dppf)Cl2(774 mg, 1.06 mmol). Suspenzija je degazirana i prečišćena sa CO nekoliko puta. Mešavina je zagrejana na 80°C pod CO (50 psi) tokom 16 sati. Mešavina je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilat.
Priprema (4-metoksipirimidin-5-il)metanola
[0371]
[0372] U rastvor metil 4-metoksipirimidin-5-karboksilata (250 mg, 1.49 mmol) u THF (5 mL) dodat je LiAlH4(169 mg, 4.46 mmol) na -40°C. Mešavina je mešana na -40°C tokom 0.5 sata. Voda (0.5 mL) i 15% NaOH (0.5 mL) dodati su. Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani organski sloj opran je vodom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (petrolej etar/etilacetat) da bi dao (4-metoksipirimidin-5-il)metanol.
Priprema 5-(bromometil)-4-metoksipirimidina
[0373]
[0374] U rastvor (4-metoksipirimidin-5-il)metanola (50 mg, 0.36 mmol) u suvom dihlorometanu (2 mL) dodat je PBr3(144 mg, 0.53 mmol) na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C tokom 0.5 sata. Mešavina je koncentrovana i dodata je ledena voda (5 g). Vodeni sloj je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi dao 5-(bromometil)-4-metoksipirimidin (70 mg, neprečišćen).
Priprema 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridina
[0375]
1
[0376] NaH (60% disperzija u ulju) (227 mg, 5.68 mmol) suspendovan je u THF (13 ml) i ohlađen na temperaturi ledene kupke. Rastvor etanola-d6(296 mg, 5.68 mmol) u THF (1.2 ml) dodat je ukapavanjem. Dobijena suspenzija mešana je na temperaturi ledene kupke tokom 10 minuta posle čega je kupka za hlađenje uklonjena i mešanje je nastavljeno tokom 0.5 sata. Dobijena mešavina ponovo je ohlađenja na temperaturi ledene kupke i rastvor 3-bromo-2-fluoropiridin (500 mg, 2.84 mmol) u THF (1.2 ml) dodat je ukapavanjem. Posle umešavanja zokom 15 minuta na temperaturi ledene kupke kupka za hlađenje je uklonjena i mešanje je nastavljeno tokom 45 minuta dalje na sobnoj temperaturi posle čega je uveden refluksni kondenzator i mešavina je zagrevana na 65°C tokom 10 sati. Mešavina je ponovo ohlađenja na temperaturi ledene kupke i ugašena sa nekoliko kapi vode. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak podeljen je između etilacetata (25 ml) i fiziološkog rastvora (10 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridin.
[0377] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
3-bromo-2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin Pripremljen od 3-bromo-2-fluoropiridina i etanola-2,2,2-d3.
3-bromo-2-(etoksi-1,1-d2)piridin Pripremljen od 3-bromo-2-fluoropiridina i etanola(1,1-d2).
Priprema 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina
[0378]
[0379] Suspenzija 3-bromo-2-(etoksi-d5)piridina (152 mg, 0.73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (242 mg, 0.95 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(120 mg, 0.15 mmol) i KOAc (216 mg, 2.20 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 ml) je degazirana propuštanjem mehurića N2kroz suspenziju tokom približno 3 minuta posle čega je zagrevana do 110°C tokom 4.5 sata. Dobijena suspenzija je razređena etilacetatom (10 ml) i filtrirana preko kratkih filtera Celita koji je ispran etilacetatom (2 × 10 ml). Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak preuzet je u etilacetatu (50 ml) i opran fiziološkim rastvorom (30 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje
1
fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (eluiranje od heptana do etilacetata) dalo je 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridin.
[0380] Sledeća jedinjenja pripremljena su na sličan način:
2-(Etoksi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridin Pripremljen od 3-bromo-2-(etoksi-2,2,2-d3)piridina.
2-(Etoksi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridin Pripremljen od 3-bromo-2-(etoksi-1,1-d2)piridina.
Priprema 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina
[0381]
[0382] N2je propušten u mehurićima kroz mešavinu 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (2.5 g, 13.4 mmol), 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (5.0 g, 20.1 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18 g, 2.67 mmol) i kalijumkarbonata (3.69 g, 26.7 mmol) u 1,4-dioksanu (126 ml) i vode (12 ml) tokom 10 minuta. Refluksni kondenzator je uveden i reakciona mešavina je zagrejana na 105°C tokom 2.5 sata pod inertnom atmosferom posle čega je veći deo rastvarača uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak preuzet je u etilacetatu (150 ml) i filtriran preko kratkih filtera Celita koji je ispran etilacetatom (2 x 50 ml). Koncentracija i prečišćavanje fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (eluiranje heptanom prema heptan/dihlorometan (1:1) prema heptan/dihlorometan/etilacetat (1:1:1.5)) dalo je 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amin.
11
Priprema 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina
[0383]
[0384] Rastvor 2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (7.40 g, 22.6 mmol) i N-hloro sukcinimda (3.77 g, 28.2 mmol) u NMP (104 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta pod inertnom atmosferom. Refluksni kondenzator je uveden i rastvor je zagrevan na 80°C tokom 3.5 sata posle čega ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i podeljen između etilacetata (300 ml) i vodenog zasićenog NaHCO3(3 × 200 ml).
[0385] Kombinovani vodeni slojevi ekstraktovani su etilacetatom (50 ml). Kombinovani organski slojevi dalje su oprani fiziološkim rastvorom (2 × 100 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0386]
[0387] Suspenzija 4-hloro-2'-etoksi-6-metil-[2,3'-bipiridin]-5-amina (4.01 g, 12.2 mmol) i kalijumacetata (2.98 g, 30.4 mmol) u toluenu (84 ml) i sirćetne kiseline (28 ml) mešana je na temperaturi ledene kupke tokom 5 minuta pod inertnom atmosferom. Izopentilnitrit (2.71 g, 23.11 mmol) dodat je ukapavanjem tokom 5 minuta. Posle umešavanja na temperaturi ledene kupke tokom 10 minuta refluksni kondenzator je uveden i mešavina je zagrevana na 35°C tokom 2.5 sata. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak suspendovan je u etilacetatu (350ml) i opran vodenim zasićen NaHCO3(2 × 250 ml), fiziološkim rastvorom (200 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0388]
[0389] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.0 g, 3.64 mmol) i N-jodo sukcinimida (1.11 g, 4.91 mmol) u DMF (50.0 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta pod inertnom atmosferom posle čega refluksni kondenzator je uveden i mešanje je nastavljeno na 35°C tokom 11 sati. Rastvor je razređen etilacetatom (350 ml) i opran vodenim 10% Na2S2O3(100 ml), vodenim 1⁄2 zasićenim NaHCO3(2 × 150 ml) i fiziološkim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridin koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0390]
[0391] Rastvor diizopropil azodikarboksilata (1.59 g, 7.86 mmol) u THF (3.0 ml) ukapavanjem je dodat u ledeno hladan rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1.0 g, 2.25 mmol), izopropanola (0.60 ml, 7.86 mmol) i trifenilfosfina (2.06 g, 7.86 mmol) u THF (25 ml) pod inertnom atmosferom. Posle umešavanja na temperaturi ledene kupke tokom 0.5 sata, rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu i mešanje je nastavljeno tokom 4.5 sata. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u etilacetatu (150 ml) i opran vodenim zasićenim NaHCO3(150 ml), fiziološkim rastvorom (100 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan.
Prečišćavanje fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (eluiranje gradijentom od heptana do etilacetata) dalo je 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
[0392]
[0393] N2je propušten u mehurićima kroz suspenziju 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-jodo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (10 mg, 0.023 mmol), tributil(vinil)stanana (9.9 µl, 0.034 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijuml(II) dihlorida (4 mg, 5.7 µmol) u 1,4-dioksanu (0.30 ml) tokom 2 minuta. Mešavina je mešana na 105°C tokom 6.5 sati posle čega su dodati dodatni tributil(vinil)stanan (5.0 µl, 0.017 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijuml(II) dihlorid (1.6 mg, 2.3 µmol) i 1,4-dioksan (0.15 ml).
Mešavina je degazirana propuštanjem mehurića N2tokom 2 minuta i ponovo zagrejana do 105°C tokom 5 sati. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etilacetatu (20 ml), opran fiziološkim rastvorom (10 ml) i osušen (Na2SO4). Koncentracija pod vakuumom dala je ostatak koji je prečišćena fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (eluiranje gradijentom od heptana do etilacetata) da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diola [0394]
[0395] Mešavina 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-vinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (10 mg, 0.03 mmol), ozmijumtetraoksida (kao 2.5 mas.% u 2-metil-2-propanolu) (37 µl, 2.9 µmol), N-metilmorfolina (kao 50% vodeni rastvor) (14 mg, 0.06 mmol) u THF (0.29 ml) i vode (0.10 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi vodenim 10% Na2S2O3(0.2 ml), a dobijena mešavina je mešana tokom 5 minuta, razblažena fiziološkim rastvorom (0.3 ml) i ekstraktovana etilacetatom (2 × 5 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio neprečišćen 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diol koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida [0396]
[0397] Mešavina 1-(7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)etan-1,2-diola (9.0 mg, 0.024 mmol) i natrijumperjodata (7.7 mg, 0.04 mmol) u THF (0.25 ml) i vode (55 µl)
11
mešana je na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta posle čega su dodati natrijumperjodat (10.0 mg, 0.05 mmol) i 3 kapi vode. Posle umešavanja tokom dodatnih 15 minuta, dobijena suspenzija je razređena etilacetatom (5 ml) i mešana tokom 3 minuta. Mešavina je filtrirana preko kratkih filtera Celita koji je ispran etilacetatom (2 × 5 ml). Kombinovani filtrati oprani su fiziološkim rastvorom (5 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobio 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehid koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Priprema (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanola [0398]
[0399] NaBH4(2.0 mg, 0.05 mmol) dodat je u ledeno hladan rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida (4.0 mg, 0.01 mmol) u metanolu (0.1 ml) pod inertnom atmosferom. Posle umešavanja tokom 5 minuta na temperaturi ledene kupke dobijeni rastvor ostavljen je da dostigne sobnu temperaturu i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata Ponovo je ohlađen na temperaturi ledene kupke i ugašen sa nekoliko kapi vode. Veći deo rastvarača je uklonjen pod vakuumom. Dobijeni ostatak je podeljen između etilacetata (15 ml) i fiziološkog rastvora (10 ml). Vodeni sloj je ekstraktovan nazad etilacetatom (5 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanol.
Priprema 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina [0400]
[0401] Dietilaminosumpor trifluorid (5 µl, 0.04 mmol) dodat je u ledeno hladan rastvor (7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanola (4.0 mg, 0.01 mmol) u CHCl3(0.2 ml). Reakcija bočica je zatvorena, a rastvor je mešan na 0°C tokom 5 minuta posle čega je kupka za hlađenje uklonjena i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Rastvor je razređen etilacetatom (25 ml) i opran vodenim zasićen NaHCO3(2 × 15 ml), fiziološkim rastvorom (10 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
Priprema 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina [0402]
[0403] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-karbaldehida (5.0 mg, 0.01 mmol) i dietilaminosumpor trifluorida (10 µl, 0.08 mmol) u dihlorometanu (0.15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. pod inertnom atmosferom. Mešavina je razređena etilacetatom (20 ml) i oprana vodenim zasićenim NaHCO3(10 ml) i fiziološkim rastvorom (10 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin.
JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Primer 1: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0404]
[0405] U rastvor 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (100 mg, 0.41 mmol) u NMP (2 mL) dodat je CsF (187 mg, 1.23 mmol, 45 µL) i (5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrohlorid (74 mg, 0.49 mmol). Mešavina je mešana na 100°C tokom 18 sati. Voda (30 mL) je dodata, a mešavina je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je preparativnom HPLC da bi dala 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (50 mg).
11
[0406] U rastvor 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 70 µmol) i (2-etoksipiridin-3-il)boronske kiseline (21 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.7 mL) dodat je Cs2CO3(57 mg, 175 µmol) i Pd(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)Cl2(10 mg, 14 µmol). Mešavina je prečišćena azotom tokom 3 minuta zatim je mešana na 100°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim ozračivanjem. Voda (30 mL) je dodata i mešavina je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je preparativnom TLC dihlorometanom: metanol = 20:1 dva puta, a zatim neprečišćen proizvod dalje je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (6.1 mg).
<1>H NMR (hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.71 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.53-4.48 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.2 (MH<+>); tR= 2.08 minuta (Postupak B).
[0407] Sledeći primeri pripremljeni su na sličan način:
Primer 2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0408]
[0409] Pripremljen od (5-metiltiazol-2-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 -7.05 (m, 2H), 5.23 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak D).
Primer 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
11
[0411] Pripremljen od (5-metilizoksazol-3-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.90 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.1, 6H), 1.43 (q, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.3 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak E).
Primer 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0412]
[0413] Pripremljen od (2-metiloksazol-5-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak D).
Primer 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
11
[0415] Pripremljen od (2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.48 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.28 - 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0416]
[0417] Pripremljen od (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.18 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.3 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak E).
11
Primer 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0418]
[0419] Pripremljen od (1H-pirazol-4-il)metanamin hidrohlorida i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 4.76 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (brds, 1H), 4.46 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).. LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.50 minuta (Postupak D).
Primer 8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0420]
[0421] Pripremljen od (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.1 (MH<+>); tR= 1.96 minuta (Postupak C).
Primer 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
11
[0423] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18-8.16 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (d, J =6.4 Hz, 6H), 1.25 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.50 minuta (Postupak B).
Primer 10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0424]
[0425] Pripremljen od (3-metilizoksazol-5-il)metanamina i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.66-4.65 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.05 minuta (Postupak C).
Primer 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
12
[0427] Pripremljen od (2-metiltiazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26 (dd, JJJ = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 1.90 minuta (Postupak A).
Primer 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0428]
[0429] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-ciklopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.39 (d, J =4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 -3.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 2H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 1.88 minuta (Postupak C).
Primer 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0430]
[0431] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-propil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 1.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.2 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer 14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
[0432]
[0433] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 7-bromo-5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.2 (MH<+>); tR= 0.41 minuta (Postupak D).
Primer 15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski)
[0435] Pripremljen od 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etan-1-amina i 7-bromo-5-hloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 500 MHz) δ 8.24 - 8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 -4.37 (m, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz 3H), 1.36 (t, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 0.44 minuta (Postupak D).
Primer 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0436]
[0437] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.15 - 8.14 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.038 (dd, J = 4.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 364.1 (MH<+>); tR= 1.71 minuta (Postupak C).
12
Primer 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0438]
[0439] Pripremljen od (1-metil-1H-imidazol-2-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.25 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.35 minuta (Postupak D).
Primer 18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0440]
[0441] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.20 - 8.12 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak D).
Primer 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0443] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.29 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
Primer 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0444]
[0445] Pripremljen od tiazol-2-ilmetanamin hidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz). δ 8.18 - 8.13 (m, 3H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 5.32 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 395 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
12
Primer 21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0446]
[0447] Pripremljen od (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.27 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 0.39 minuta (Postupak D).
Primer 22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0448]
[0449] Pripremljen od piridin-4-ilmetanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.52-8.48 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.28 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 389.1 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak D).
12
Primer 23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0450]
[0451] Pripremljen od m-tolilmetanamin hidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22- 8.17 (m, 3H), 7.33- 7.19 (m, 5H), 7.03- 7.00 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 402.1 (MH<+>); tR= 2.57 minuta (Postupak F).
Primer 24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0452]
[0453] Pripremljen od p-tolilmetanamina i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23- 8.17 (m, 3H), 7.34- 7.32 (m, 2H), 7.24- 7.22 (m, 3H), 7.03- 7.00 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 402.1 (MH<+>); tR= 2.17 minuta (Postupak A).
Primer 25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0454]
12
[0455] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin dihidrohlorida i 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22-8.16 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.2 (MH<+>); tR= 1.86 minuta (Postupak C).
Primer 26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0456]
[0457] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-etil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 1.79 minuta (Postupak G).
Primer 27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0458]
[0459] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.18-5.11 (m, 4H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.41
12
(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.99 minuta (Postupak B).
Primer 28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0460]
[0461] Pripremljen od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dihloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.2 (MH<+>); tR= 1.93 minuta (Postupak B).
Primer 29: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0462]
[0463] U rastvor 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.16 mmol) u THF (3 mL) dodat je Ti(i-PrO)4(91 mg, 0.32 mmol, 95 µL) i 4-metiltiazol-2-karbaldehid (41 mg, 0.32 mmol, 35 µL). Mešavina je mešana na 50°C tokom 18 sati. Reakciona mešavina je ohlađena na 0°C, zatim je NaBH4(30 mg, 0.80 mmol) dodat u mešavinu polako i reakcija je mešana na 0°C tokom 10 min. Voda (2 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija, dobijena mešavina je filtrirana, a ostatak je opran etilacetatom (20 mL × 2). Kombinovani filtrati oprani su fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, petrolej etar:etilacetat = 2:1 do 1:1) praćeno prečišćavanjem preparativnom HPLC da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (14 mg).
12
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47-4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423.0 (MH<+>); tR= 1.92 minuta (Postupak C).
[0464] Sledeći primeri pripremljeni su na sličan način:
Primer 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1 ,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0465]
[0466] Pripremljen od 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.2 (MH<+>); tR= 2.31 minuta (Postupak B).
Primer 31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7 -amin
[0467]
[0468] Pripremljen od 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J =
1
7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H),1.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0469]
[0470] Pripremljen od 2-metiltiazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.17-8.25 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423 (MH<+>); tR= 1.80 minuta (Postupak A).
Primer 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0472] Pripremljen od 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.32-8.29 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 424 (MH<+>); tR= 2.14 minuta (Postupak B).
Primer 34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 1
[0474] Pripremljen od 5-metiltiofen-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 4.48-4.43 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422 (MH<+>); tR= 2.21 minuta (Postupak H).
Primer 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0475]
[0476] Pripremljen od 4-metiltiofen-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.66-4.65 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 1.78 minuta (Postupak I).
Primer 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 2
[0478] Pripremljen od 5-metiltiofen-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.67-6.66 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422 (MH<+>); tR= 1.78 minuta (Postupak I).
Primer 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0479]
[0480] Pripremljen od 2-metiloksazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.03 minuta (Postupak C).
Primer 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0482] Pripremljen od 5-metiloksazol-2-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.06 minuta (Postupak C).
Primer 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0483]
[0484] Pripremljen od 1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 -4.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.92 minuta (Postupak C).
Primer 40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 4
[0486] Pripremljen od 1H-imidazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.27 (brs, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.52 minuta (Postupak C).
Primer 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0487]
[0488] Pripremljen od benzaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.34 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (d, J = 6.4 Hz , 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 388 (MH<+>); tR= 0.66 minuta (Postupak D).
Primer 42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0490] Pripremljen od 3-metilizoksazol-5-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.25 - 8.17 (m, 3H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 393.1 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0491]
[0492] Pripremljen od 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394 (MH<+>); tR= 0.54 minuta (Postupak D).
Primer 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0494] Pripremljen od 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Metanol-d4, 600 MHz) δ 8.17 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.22 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 0.60 minuta (Postupak D).
Primer 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0495]
[0496] Pripremljen od 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.86 min (Postupak C).
Primer 46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0498] Pripremljen od 2-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) 8.25-8.23 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.60 min (Postupak C).
Primer 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0499]
[0500] Pripremljen od 5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.90 min (Postupak B).
Primer 48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0502] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i 5,7-dibromo-1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.50-4.45 (m, 4H), 4.40 (d, J =4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.47 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H). LC-MS: LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.72 min (Postupak F).
Primer 49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0503]
[0504] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (60 mg, 0.17 mmol), 3-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (62 mg, 0.33 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorida (24 mg, 33 mmol), Cs2CO3(108 mg, 0.33 mmol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (84 mg, 0.33 mmol) u dioksanu (3 mL) je degazirana i prečišćena sa N23 puta, a zatim je mešavina mešana na 100°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim ozračivanjem. Zatim je dodata voda (30 mL) i mešavina je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćen proizvod prečišćen je preparativnom HPLC da bi dao 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.45-8.42 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 1.76 min (Postupak B).
1
Primer 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
[0505]
[0506] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metiloksazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.37 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (bds, 1H), 5.29 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.52 minuta (Postupak E).
Primer 51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
[0507]
[0508] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,2-dimetilimidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.66 (bds, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.33 minuta (Postupak E).
Primer 52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5- metil-1 ,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
14
[0510] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-1 ,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.18 (m ,1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m ,2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 408.4 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak E).
Primer 53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0511]
[0512] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 394.4 (MH<+>); tR= 0.47 minuta (Postupak E).
Primer 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0514] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,5-dimetilpirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d 400 MHz) δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak E).
Primer 55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0515]
[0516] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.86 minuta (Postupak C).
Primer 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0518] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.24-8.17 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 393.4 (MH<+>); tR= 0.41 minuta (Postupak E).
Primer 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0519]
[0520] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 - 8.17 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 378.3 (MH<+>); tR= 0.43 minuta (Postupak E).
Primer 58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat
14
[0522] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.55 (bds, 1H), 8.39 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.4 (MH<+>); tR= 0.34 minuta (Postupak E).
Primer 59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0523]
[0524] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1,3,4-oksadiazol-2-il)metanamin hidrobromida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (m/z) 394.3 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak E).
Primer 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0526] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.4 (MH<+>); tR= 0.50 minuta (Postupak E).
Primer 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0527]
[0528] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.4 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak E).
Primer 62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
14
[0530] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-metoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.4 (MH<+>); tR= 0.43 minuta (Postupak E).
Primer 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0531]
[0532] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-metoksifenil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 7.74 (dd, J = 1.8, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 391.1 (MH<+>); tR= 0.47 minuta (Postupak E).
14
Primer 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0533]
[0534] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i fenilboronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.00 - 7.99 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.43 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 361.3 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak E).
Primer 65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0535]
[0536] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-3-tienil)-1,3,2-dioksaborolana.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, JJJ = 4.8 Hz 1H), 7.08 (d, JJJ = 5.2 Hz 1H), 6.60 (brs, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H)). LC-MS (m/z) 381.0 (MH<+>); tR= 2.06 minuta (Postupak F).
Primer 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
14
[0538] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5-hloro-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.4 (MH<+>); tR= 0.38 minuta (Postupak E).
Primer 67: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0539]
[0540] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (1-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.87 (Postupak A).
Primer 68: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
14
[0542] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.27 (dd, J = 7.50, 1.98 Hz, 1H) 8.19 (dd, J = 5.07, 1.98 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.03 (dd, J = 7.39, 4.96 Hz, 1H) 5.29 (s, 1H) 4.78 (d, J = 5.07 Hz, 2H) 4.61 - 4.68 (m, 1H) 4.37 - 4.41 (m, 5H) 2.66 (s, 3H) 2.18 (s, 1H) 1.80 - 1.96 (m, 3H) 1.65 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 1.06 (t, J = 7.39 Hz, 3H) 0.92 (t, J = 7.39 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 436.1 (MH<+>); tR= 1.97 (Postupak A).
Primer 69: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0543]
[0544] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.72 min, ee% = 97.51. LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.09 (Postupak A).
Primer 70: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
14
[0546] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.17-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.48 min, ee% = 95.47. LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.01 (Postupak A).
Primer 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0547]
[0548] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (4-metiltiazol-5-il)metanamin dihidrohlorida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.26 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 409.5 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metiloksazol
1
[0550] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-etoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (2-metiloksazol-5-il)metanola.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.11 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 408.6 (MH<+>); tR= 0.64 (Postupak D).
Primer 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0551]
[0552] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirimidin-4-ilmetanamina.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,) δ 9.28 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (brd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.0, 6.9 Hz, 1H), 6.30 (slab br s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak C).
1 1
Primer 74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0553]
[0554] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirimidin-2-ilmetanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (dd, J =5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404 (MH<+>); tR= 2.20 (Postupak B).
Primer 75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0555]
[0556] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metilpirimidin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (brs, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.1 (MH<+>); tR= 2.2 (Postupak C).
1 2
Primer 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0557]
[0558] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i pirazin-2-ilmetanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H),7.05-7.02 (m, 1H), 6.10 (brs, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.7 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 404.1 (MH<+>); tR= 2.19 (Postupak B).
Primer 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0559]
[0560] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.67-8.66 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 4H), 4.34-4.29 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 471 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak A).
Primer 78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on
1
[0562] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i 4-(aminometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.23 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.88 (Postupak B).
Primer 79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0563]
[0564] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i N-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 9.34 - 9.27 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (qd, J = 7.2, 4.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.6 (MH<+>); tR= 0.45 minuta (Postupak D)
Primer 81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 4
[0566] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metoksipiridin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J= 1.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.32 (Postupak B).
Primer 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0567]
[0568] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (6-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.25-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.19 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 5.72-5.74 (m, 1H), 4.99-5.06 (s, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz 2H), 4.45-4.51 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.86 (Postupak A).
Primer 83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0570] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (5-fluoropirimidin-2-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.70 (s, 2H), 8.27 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.25 (brs, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q J= 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.2 (Postupak C).
Primer 84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0571]
[0572] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metilpiridin-3-il)metanamina.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.33 (Postupak A).
1
Primer 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0573]
[0574] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-fluoropiridin-3-il)metanamina.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.14 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.67-4.66 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.8 (Postupak A).
Primer 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0575]
[0576] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metoksipiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.23 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3HHloroform-d,400 MHz). LC-MS (m/z) 433 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak A) .
Primer 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0578] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (6-metilpiridin-3-il)metanamina<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.60 (s, 1H), 8.25 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 7.66 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.20 (brd, J = 11.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.36 (Postupak A).
Primer 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0579]
[0580] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metoksifenil)metanamina.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,) δ = 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 5.08 (brs, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 432.1 (MH<+>); tR= 2.19 (Postupak A).
Primer 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0582] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-fluorofenil)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.44 (br s, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420 (MH<+>); tR= 2.14 (Postupak A)
Primer 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0583]
[0584] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-(trifluorometil)fenil)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.34-8.22 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 4.82 (br s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 470 (MH<+>); tR= 1.87 (Postupak I)
Primer 91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0586] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (3-metoksipirazin-2-il)metanamin hidrohlorida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.34-8.32 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz 2H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 2.01 (Postupak A).
Primer 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0587]
[0588] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (4-metoksi-3-piridil)metanamina.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ = 8.53 - 8.50 (m, 2H), 8.24 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=2.8, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J=7.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.39 (Postupak A).
Primer 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0590] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-propoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metil-2H-tetrazol-5-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.19 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 5.48 (br. s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.81 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.41-4.38 (m, 5H), 2.65 (s, 3H),1.88-1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak C).
Primer 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0591]
[0592] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridina, 2-propoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina i (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = .0, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (brs, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.59 (Postupak D).
Primer 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 1
[0594] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i (2-metoksipiridin-3-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 419.1 (MH<+>); tR= 1.82 (Postupak A).
Primer 96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0595]
[0596] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i (6-metoksi-3-piridil) metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 419 (MH<+>); tR= 1.83 (Postupak A).
Primer 97: 5-(2-izopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 2
[0598] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-izopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.33 (m, 1H), 5.16 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 420.4 (MH<+>); tR= 0.52 (Postupak E).
Primer 98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0599]
[0600] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.21-8.17 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 393.1 (MH<+>); tR= 2.3 (Postupak C).
Primer 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0602] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2H-tetrazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.17-8.13 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.79 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 394 (MH<+>); tR= 1.77 (Postupak C).
Primer 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0603]
[0604] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i pikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.66-8.64 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H),7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.53 (brs, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 403.1 (MH<+>); tR= 2.15 (Postupak A).
Primer 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0605]
1 4
[0606] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metilpikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.84 (brs, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.57 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak A).
Primer 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0607]
[0608] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.17 (brs, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.47 (Postupak A).
Primer 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0609]
[0610] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metilisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m,
1
2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 417.1 (MH<+>); tR= 1.53 (Postupak A).
Primer 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0611]
[0612] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metoksiisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz 1H), 6.79 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.56 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.94 (Postupak A).
Primer 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0613]
[0614] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metilpirimidin-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.45 (brs, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.1 (MH<+>); tR= 1.96 (Postupak C)
1
Primer 106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0615]
[0616] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksinikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H),4.24 (q, J = 7.2 Hz ,2H), 3.78 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.63 (Postupak A).
Primer 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0617]
[0618] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-(trifluorometil)pikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 471 (MH<+>); tR= 2.34 (Postupak A).
Primer 108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on
1
[0620] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.31-8.24 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433 (MH<+>); tR= 1.93 (Postupak C).
Primer 109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0621]
[0622] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-etil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 3H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.2 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.52 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 2.13 (Postupak F).
Primer 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0624] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-propil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.4 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak A).
Primer 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0625]
[0626] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-metoksinikotinaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.24 (m, 2H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.8, 6.4 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.40-1.34 (m, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.33 (Postupak F).
Primer 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0628] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.14 (Postupak A).
Primer 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0629]
[0630] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1, od 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline i (2-metiltiazol-4-il)metanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.26 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.94-5.85 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.57 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 437.4 (MH<+>); tR= 0.46 minuta (Postupak E).
Primer 114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0632] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metoksipirazin-2-karbaldehida.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d,): δ 8.24-8.28 (m, 2H), 8.16-8.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (brt, J = 5.84 Hz, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.93-5.06 (m, 1H), 4.60 (brd, J = 3.75 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.69 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (brd, J = 6.39 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.99 (Postupak A).
Primer 115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0633]
[0634] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i nikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 403.1 (MH<+>); tR= 1.41 (Postupak A).
Primer 116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 1
[0636] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-fluoronikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.41 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.31 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421 (MH<+>); tR= 1.89 (Postupak A).
Primer 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0637]
[0638] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 6-(difluorometil)nikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 453.1 (MH<+>); tR= 1.92 (Postupak A).
Primer 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 2
[0640] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-metoksipikolinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.33 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 5.12-5.21 (m, 1H), 4.57 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 2.08 (Postupak A).
Primer 119: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0641]
[0642] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.25 (Postupak A).
Primer 120: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0644] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (br. s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.22 (Postupak A).
Primer 121: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0645]
[0646] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.26 (Postupak C).
Primer 122: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1 4
[0648] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.49 (br. s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.29 (Postupak C).
Primer 123: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
[0649]
[0650] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.22 (Postupak C).
Primer 124: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0652] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.17 (Postupak C).
Primer 125: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0653]
[0654] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2 i 5-metoksin ikotinaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ = 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.91 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.57 - 4.56 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447.1 (MH<+>); tR= 1.62 (Postupak A).
Primer 126: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0656] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 2-metoksiisonikotinaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.24 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H),8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.95 -1.85 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447.1 (MH<+>); tR= 1.96 (Postupak A).
Primer 127: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0657]
[0658] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 2-metil-2H-tetrazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.03 (Postupak C).
Primer 128: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0660] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.65-4.60 (m, 3H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 422.1 (MH<+>); tR= 2.05 (Postupak C).
Primer 129: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0661]
[0662] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 2-metiloksazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.9 (Postupak A).
Primer 130: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0664] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1H-imidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.25 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 5.57 - 5.08 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.51 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.35 (Postupak A).
Primer 131: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0665]
[0666] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.85 (Postupak A).
Primer 132: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0668] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.28 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.38 (Postupak A).
Primer 133: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0669]
[0670] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 2-metiloksazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 1.81 (Postupak A).
Primer 134: 3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0672] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.50-5.48 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.65 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 435.1 (MH<+>); tR= 2.05 (Postupak C).
Primer 135: 3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0673]
[0674] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 12.66 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15-6.14 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak C).
Primer 136: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
1 1
[0676] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.19 (m, 3H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H),5.45 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC: tR= 4.729 min, ee% = 97.49%. LC-MS (m/z) 392 (MH<+>); tR= 2.23 (Postupak A).
Primer 137: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0677]
[0678] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.18 (m, 3H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC: tR= 4.453 min, ee% = 94.84%. LC-MS (m/z) 392.1 (MH<+>); tR= 2.23 (Postupak A).
Primer 138: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
1 2
[0680] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.20 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.73-4.69 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.24 min, ee% = 98.70%. LC-MS (m/z) 408 (MH<+>); tR= 2.4 (Postupak C).
Primer 139: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0681]
[0682] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.20 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.73-4.68 (m, 3H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 3.997 min, ee% = 97.68%. LC-MS (m/z) 408.1 (MH<+>); tR= 2.4 (Postupak C).
Primer 140: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 1
1
[0684] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 1 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.19 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.97 min, ee% = 98.60%. LC-MS (m/z) 407 (MH<+>); tR= 2.44 (Postupak C).
Primer 141: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
[0685]
[0686] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.19 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). SFC-MS: tR= 4.66 min, ee% = 96.90%. LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.44 (Postupak C).
Primer 142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1 4
[0688] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-imidazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.45- 4.44 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 420.1 (MH<+>); tR= 1.75 (Postupak C).
Primer 143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0689]
[0690] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.25-8.23 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.64 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.83 (Postupak A).
Primer 144: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin, enantiomer 2
1
[0692] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-(sec-butil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina, enantiomer 2 i 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida praćeno skidanjem zaštite sa TFA.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 11.58 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.69-4.66 (m, 3H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C) [α]D<20>-3.40 (c = 1.0, DCM).
Primer 145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0693]
[0694] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.26-8.23 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.1 (Postupak B).
Primer 146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0696] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida praćeno skidanjem zaštite sa TFA.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.17 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C).
Primer 147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin [0697]
[0698] U rastvor 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.14 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 2-(tributilstanil)tiazol (103 mg, 0.28 mmol) i Pd(PPh3)4(16 mg, 0.013 mmol). Kroz mešavinu je propušten u mehurićima N2i zagrejana je na 80°C tokom 2 sata. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi. etilacetat (20 mL) i voda (10 mL) su dodati. Organski sloj opran je vodom (10 mL × 2), fiziološkim rastvorom (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Neprečišćena materija prečišćena je preparativnom TLC (SiO2, etilacetat) da bi dala 1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(tiazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (10 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.46 (s, 2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 368 (MH<+>); tR= 1.91 (Postupak C).
Primer 148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0700] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 147, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-metil-2-(tributilstanil)tiazola.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m,1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 382.3 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0701]
[0702] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 147, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metil-2-(tributilstanil)tiazola.
<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 382.4 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metil-oksazolidin-2-on
1
[0704] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (20 mg, 0.06 mmol), 5-metiloksazolidin-2-ona (7 mg, 0.07 mmol), Pd2(dba)3(5 mg, 0.006 mmol), Xantphos (10 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3(25 mg, 0.08 mmol) u dioksanu (2 mL) mešana je na 85°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana da bi dala ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on (15 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.80 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 384.1 (MH<+>); tR= 1.9 (Postupak C).
Primer 151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on
[0705]
[0706] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i oksazolidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 370.2 (MH<+>); tR= 1.51 (Postupak J).
Primer 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on
1
[0708] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i azetidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.04 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH<+>); tR= 1.46 (Postupak K).
Primer 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on
[0709]
[0710] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-(tert-butil)imidazolidin-2-ona.
<1>H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.52 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.10 -4.94 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.48 - 1.23 (m, 15H). LC-MS (m/z) 425.2 (MH<+>); tR= 1.64 (Postupak K).
Primer 154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on
[0711]
1
[0712] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i pirolidin-2-ona.
<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 -1.94 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH<+>); tR= 1.39 (Postupak K).
Primer 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metil-oksazolidin-2-on
[0713]
[0714] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metiloksazolidin-2-ona.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ = 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.0, 9.6 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 1.7, 6.5 Hz, 6H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 384.1 (MH<+>); tR= 2 (Postupak B).
Primer 156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on
[0715]
[0716] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 150, od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-etiloksazolidin-2-ona.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.1 - 4.98 (m, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.50
1 1
(s, 3H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (d, J=4.8 Hz 6H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 398.1 (MH<+>); tR= 1.99 (Postupak C).
Primer 157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksipiridin-3-amin
[0717]
[0718] Mešavina N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-5-metoksi-piridin-3-amina (69 mg, 0.18 mmol), (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline (59 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3(115 mg, 0.35 mmol) u dioksanu (3 mL) i vode (1 mL) je degazirana i prečišćena sa N23 puta, a zatim je mešavina mešana na 100°C tokom 2 sata pod N2atmosferom. Voda (20 mL) je dodata, a mešavina je ekstraktovana etilacetatom (30 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je preparativnom HPLC da bi dala N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin (48.16 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H).1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.88 (Postupak A).
Primer 158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin
[0719]
[0720] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 157, od N-[(5-bromo-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amina i (2-etoksi-3-
1 2
piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.1 (MH<+>); tR= 2.17 (Postupak C).
Primer 159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin [0721]
[0722] Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.05 g, 0.16 mmol), 3-jodo-5-metoksi-piridina (37 mg, 0.16 mmol), CuI (3 mg, 0.016 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.016 mmol) i Et3N (79 mg, 0.78 mmol) u dioksanu (3 mL) mešana je na 100°C pod N2atmosferom tokom 4 sata. Mešavina je dorađena sa 4 druge šarže (svaka istom procedurom i sa istom količinom početnog materijala). Mešavina je koncentrovana i ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 2), osušena preko Na2SO4, i koncentrovana da bi dala ostatak. Mešavina je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2, Petrolej etar/Etilacetat = 10/1 do 1/1) da bi dala 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-((5-metoksipiridin-3-il)etinil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (0.025 g). Mešavina 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-((5-metoksipiridin-3-il)etinil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.02 g, 0.047 mmol), Pd/C (0.005 g, 0.047 mmol, 10%), H2(15 psi) u etilacetatu (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 0.25 sata. Mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi dao ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-7-(2-(5-metoksipiridin-3-il)etil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (7 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ = 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.43 -3.29 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 432.1 (MH<+>); tR= 1.97 (Postupak A).
Primer 160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin
1
[0724] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 159, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-7-etinil-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina i dodatog 3-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.23 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 2.3 (Postupak C).
Primer 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin i
Primer 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0725]
[0726] Cs2CO3(16.6 mg, 0.051 mmol) i jodometan (510 µl, 0.051 mmol, 100mM, THF) dodati su N-((4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-aminu (20mg, 0.051 mmol) u THF (1.3mL). Reakciona mešavina je mešana u zatvorenoj bočici na 80°C tokom 50 minuta. Reakciona mešavina je koncentrovana u vakuumu. Voda je dodata. Mešavina je ekstraktovana etilacetatom. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću SFC da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (2 mg) i 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (1 mg).
1 4
Primer 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin:<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.28 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.98 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.51 (Postupak D).
Primer 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 407.4 (MH<+>); tR= 0.49 (Postupak D).
Primer 163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0727]
[0728] Suspenzija 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-N-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (80 mg, 0.22 mmol, pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1,2,4-triazol-3-karbaldehida), 3-jodooksetana (81 mg, 0.44 mmol) i t-BuOK (215 mg, 1.91 mmol) u DMF (2 mL) je zagrevana do 120 °C tokom 34 sata. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC dva puta da bi dao 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (8 mg).
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz) δ 8.28 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 5.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.19 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 421.1 (MH<+>); tR= 2.04 (Postupak B).
1
Primer 164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin
[0729]
[0730] KO<t>Bu (6.9 mg, 0.06 mmol) dodat je u rastvor 6-metilheptil 3-((5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)tio)propanoata (21 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.59 mL) na rt.
Dobijena mešavina je mešana na rt tokom 50 minuta posle čega 4-(hlorometil)-1-metil-1H-pirazol (13.4 mg, 0.06 mmol) je dodat u jednoj porciji. Posle umešavanja na rt tokom 6 sati mešavina je ohlađena na temperaturi ledene kupke, ugašena sa nekoliko kapi vode i mešana bez kupke za hlađenje tokom 5 minuta. Podeljena između etilacetata (40 mL) i vode (2 x 15 mL). Org. sloj je dalje opran fiziološkim rastvorom (10 mL). Kombinovani org. slojevi osušeni su (Na2SO4) i koncentrovani. Neprečišćen materijal prečišćen je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)tio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin (8 mg).
<1>H NMR (DMSO-d6600 MHz): δ 8.28 - 8.22 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 423.6 (MH<+>); tR= 0.76 (Postupak D).
Primer 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0731]
[0732] U rastvor N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (15 mg, 0.027 mmol) u DCM (0.5 mL) dodata je
1
trifluoro sirćetna kiselina (0.5 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Voda (3 mL) je dodata, a mešavina je sipana u zasićen, vodeni rastvor NaHCO3. Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (5 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (5 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio N-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (11 mg, 0.025 mmol, 93% prinos).
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.26 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 442.5 (MH<+>); tR= 0.60 minuta (Postupak D).
Primer 166: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0733]
[0734] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 165, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((5-(fluorometil)izoksazol-3-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.27 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 47.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.89 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 425.6 (MH<+>); tR= 0.57 minuta (Postupak D).
Primer 167: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0736] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 165, od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((3-(fluorometil)izoksazol-5-il)metil)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina
<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 8.28 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.44 (d, J = 46.9 Hz, 2H), 4.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 425.6 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0737]
[0738] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 147 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i tributil(oksazol-2-il)stanana.<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 352 (MH<+>); tR= 1.75 minuta (Postupak C).
Primer 169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
1
[0740] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 147 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-5-(tributilstanil)-1H-1,2,3-triazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.39 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366 (MH<+>); tR= 1.69 minuta (Postupak C).
Primer 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0741]
[0742] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od [2-(trifluorometil)-3-piridil]metanamina, (2-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline i 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metilpirazolo[4,3-b]piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 4.0 Hz 1H), 8.20 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz 1H), 8.15 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz 1H), 6.90 (s, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.86-4.89 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 457 (MH<+>); tR= 1.89 minuta (Postupak A).
Primer 171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
1
[0744] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (brs, 1H), 8.27 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 4.2, 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.35-6.25 (m, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 405 (MH<+>); tR= 1.95 minuta (Postupak C).
Primer 172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0745]
[0746] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (3-metoksi-4-piridil)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 5.02 (brs, 1H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 433.1 (MH<+>); tR= 1.47 minuta (Postupak A).
Primer 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
2
[0748] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29 od 1-izopropil-5-(2-metoksipiridin-3-il)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-metiltiazol-5-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 2H), 4.77-4.68 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 409 (MH<+>); tR= 1.66 minuta (Postupak A).
Primer 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0749]
[0750] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i 2-ciklopropoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.23 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.79 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.60 (m, 2H). LC-MS (m/z) 445.5 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
Primer 175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
2 1
[0752] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.15 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.84 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 392.5 (MH<+>); tR= 0.49 minuta (Postupak D).
Primer 176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0753]
[0754] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (5-metoksipirimidin-2-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.48 (s, 2H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 6.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 2.15 minuta (Postupak C).
Primer 177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
2 2
[0756] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.90-7.75 (m, 1H), 7.59 (s ,1H), 7.57 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.47 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.52 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 378 (MH<+>); tR= 1.71 minuta (Postupak C).
Primer 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0757]
[0758] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(difluorometil)piridin-3-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 (dd, J=7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J=54.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 4 H), 4.33 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 1.64 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.21 (t, J=6.8 Hz, 3 H) LC-MS (m/z) 453.1 (MH<+>); tR= 1.98 minuta (Postupak A).
Primer 179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
2
[0760] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (6-metoksipirimidin-4-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.01 (brs, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.9 minuta (Postupak A).
Primer 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0761]
[0762] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.59 (ddt, J = 7.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.29 (s, 3H). LC-MS (m/z) 435.6 (MH<+>); tR= 0.61 minuta (Postupak D).
Primer 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
2 4
[0764] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-d5)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (ddd, J = 7.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 438.6 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
Primer 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0765]
[0766] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 2-(etoksi-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioksaboran-2il)piridina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.24 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 436.6 (MH<+>); tR= 0.6 minuta (Postupak D).
2
Primer 183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0767]
[0768] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i (2-(trifluorometil)piridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.73 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 457.5 (MH<+>); tR= 0.56 minuta (Postupak D).
Primer 184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0769]
[0770] Rastvor 7-hloro-3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (3.0 mg, 6.5 µmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (29.0 mg, 0.26 mmol) u NMP (0.22 ml) u zatvorenoj bočici je uveden u uljnu kupku na 155°C i mešan tokom 16 sati Mešavina je podeljena između etilacetata (20 ml) i vode (2 × 15 ml). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (10 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Fleš hromatografija na gelu silicijumdioksida (eluiranje gradijentom od heptana do etilacetata) dala je 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.33 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 4.82 (hept, J = 6.5 Hz,
2
1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 442.6 (MH<+>); tR= 0.55 minuta (Postupak D).
Primer 185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0771]
[0772] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (50 mg, 0.14 mmol), 1H-1,2,4-triazola (19 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3(135 mg, 0.41 mmol) N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (2 mg, 0.028 mmol), jodobakra; tetrabutilamonijuma; dijodida (30 mg, 0.027 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL) mešana je na 110°C tokom 16 sati u odeljku za rukavice. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC da bi dao 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.76 -4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: tR= 1.88 min (Postupak B), m/z = 352.1 [M H]<+>.
Primer 186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0773]
[0774] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29 od 3-(7-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona i 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02-7.98 (m ,1H), 7.21 (s, 1H), 6.79-
2
6.74 (m, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 379.1 (MH<+>); tR= 1.56 minuta (Postupak B).
Primer 187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0775]
[0776] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29 od 3-(7-amino-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)piridin-2(1H)-ona i 1H-pirazol-3-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.63 (brs, 1H), 11.73 (brs, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.82-7.47 (m, 3H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.32-6.21 (m, 2H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 364 (MH<+>); tR= 1.79 minuta (Postupak C).
Primer 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metilpirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0777]
[0778] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dibromo-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksipiridin-3-il)metanamina i (2-(difluorometoksi)piridin-3-il)boronske kiseline.<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.38 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 455.6 (MH<+>); tR= 0.57 minuta (Postupak D).
2
Primer 189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0779]
[0780] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (4-metoksipirimidin-2-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.35 (brs, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H) LC-MS (m/z) 434.2 (MH<+>); tR= 1.75 minuta (Postupak A).
Primer 190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0781]
[0782] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 165 od 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 5-(bromometil)-4-metoksipirimidina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.52 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.44 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 434.1 (MH<+>); tR= 1.57 minuta (Postupak A).
2
Primer 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0783]
[0784] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-etoksipiridin-3-il)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 4H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 447.2 (MH<+>); tR= 1.9 minuta (Postupak A).
Primer 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0785]
[0786] U rastvor NaH (183 mg, 4.59 mmol, 60mas.%) u THF (4 mL) dodat je 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (310 mg, 0.77 mmol) na 0 °C. Dimetilamin hidrohlorid (156 mg, 1.91 mmol) dodat je i dobijena mešavina je mešana na 70 °C tokom 16 sati. Voda (3 mL) je dodata, a mešavina je sipana u zasićen, vodeni rastvor NaHCO3. Mešavina je ekstraktovana etilacetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski slojevi oprani su fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Neprečišćena mešavina prečišćena je fleš hromatografijom heptan:etilacetatom = 1:0 do 0:1 da bi se dobio 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.19 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.83 -
21
4.79 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 431.2 (MH<+>); tR= 0.42 minuta (Postupak D).
Primer 193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on
[0787]
[0788] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dihloro-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina, (2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanamina i (2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (m,1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 443 (MH<+>); tR= 1.87 minuta (Postupak C).
Primer 194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7 -amin
[0789]
[0790] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-(-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazola.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz):δ= 8.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.59 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.61 minuta (Postupak C).
Primer 195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0791]
[0792] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0.15 g, 0.41 mmol), 1-metil-1H-1,2,4-triazola (103 mg, 1.24 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.021 mmol), Ru-Phos (2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil) (19 mg, 0.041 mmol), K2CO3(171 mg, 1.24 mmol) i 2,2-dimetilpropanoične kiseline (21 mg, 0.21 mmol) u ksilenu (15 mL), mešana je na 140°C tokom 12 sati pod N2. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, etilacetat/MeOH= 10:1) i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.72 minuta (Postupak C).
Primer 196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0793]
[0794] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29 od 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksipiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-tritil-1H-pirazol-4-karbaldehida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.45 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.6 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 406.1 (MH<+>); tR= 1.66 minuta (Postupak A).
Primer 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0795]
[0796] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 1 od 5,7-dibromo-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridina, (2-metoksi-3-piridil)metanamina i (2-etoksi-3-piridil)boronske kiseline.
<1>H NMR (Hloroform-d, 400 MHz): δ 8.27 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 447 (MH<+>); tR= 1.89 minuta (Postupak C).
Primer 198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0797]
[0798] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 192 od 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i metiletanamina.
<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.20 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 4.79 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t, J= 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 445.6 (MH<+>); tR= 0.53 minuta (Postupak D).
Primer 199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
21
[0800] Rastvor 7-hloro-5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (2.0 mg, 5.7 µmol), (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (30.0 mg, 0.27 mmol) u NMP (0.2 ml) u zatvorenoj bočici je uveden u uljnu kupku na 155°C. Posle 20 sati, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanamin (30.0 mg, 0.27 mmol) dodat je i rastvor je zagrejan na 155°C tokom 15 sati. Mešavina je podeljena između etilacetata (25 ml) i vode (3 × 20 ml). Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom (25 ml), osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na gelu silicijumdioksida (heptan/etilacetat) da bi dao 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 49.2 Hz, 2H), 5.28 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 424.6 (MH<+>); tR= 0.5 minuta (Postupak D).
Primer 200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0801]
[0802] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (0.15 g, 0.41 mmol), 4-metiloksazola (103 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.021 mmol), Ru-Phos (19 mg, 0.041 mmol), K2CO3(171 mg, 1.2 mmol) i 2,2-dimetilpropanoične kiseline (17 mg, 0.17 mmol) u toluenu (15 mL) mešana je na 110°C tokom 12 sati. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, petrolej etar/etilacetat = 0:1) i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.43 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). LC-MS (m/z) 366 (MH<+>); tR= 1.6 minuta (Postupak C).
Primer 201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0803]
[0804] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 29 od 5-(2-(dimetilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehida.<1>H NMR (Hloroform-d, 600 MHz) δ 8.22 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.77 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LC-MS (m/z) 405.6 (MH<+>); tR= 0.34 minuta (Postupak D).
Primer 202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0805]
[0806] Mešavina 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina (100 mg, 0.28 mmol), 4-metiloksazola (46 mg, 0.55 mmol), XPHOS-Pd-G3 ((2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata) (12 mg, 0.014 mmol), t-BuOK (93 mg, 0.83 mmol) u dimetilacetamidu (5 mL) mešana je na 100°C tokom 12 sati pod N2. Mešavina je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, Petrolej etar/etilacetat=0:1) i preparativnom HPLC da bi se dobio 1-izopropil-
21
3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin.
<1>H NMR (Hloroform-d,; 400 MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.74 minuta (Postupak C).
Primer 203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin
[0807]
[0808] Pripremljen primenom iste procedure kakva je opisana za primer 195 od 5-bromo-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amina i 4-metil-4H-1,2,4-triazola.
<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 366.1 (MH<+>); tR= 1.65 minuta (Postupak B).
In vitro ispitivanje
Ogled inhibicije PDE1
[0809] PDE1A, PDE1B i PDE1C ogledi izvedeni su kako sledi: ogledi su izvedeni u 60 µL uzorcima koji su sadržavali fiksnu količinu PDE1 enzima (dovoljnu da konvertuje 20-25% supstrata cikličnog nukleotida), pufer (50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/ml BSA, 15 nM tricijumom obeležen cAMP i varirajuće količine inhibitora. Reakcije su započete dodavanjem supstrata cikličnog nukleotida, i reakcijama je dozvoljeno da se razvijaju tokom 1 h na sobnoj temperaturi pre njihovog prekidanja mešanjem sa 20 µL (0.2 mg) itrijum silikatnih SPA perlica (PerkinElmer). Perlice su ostavljene da se smire tokom 1 h na tamnom mestu pre brojanja ploča u Wallac 1450 Microbeta brojaču. Izmereni signali konvertovani su u aktivnost u odnosu na neinhibiranu kontrolu (100%), a IC50vrednosti su izračunate upotrebom XIFit (model 205, IDBS).
21

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (I)
    u kojoj L je odabrano iz grupe koju čine NH, CH2, S i O; R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, C1-C5fluoroalkil i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil; R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano i metoksi; R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C3alkil, C1-C3fluoroalkil, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; ili L je CH2, a R3 je NH koji je supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C3alkila, C1-C3fluoroalkila, C1-C3fluoroalkoksi i C1-C3alkoksi; R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, C1-C4alkil, C1-C4fluoroalkil , C1-C4deutereoalkil, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde su R5 i R6 svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena, cijano, C1-C4alkila, C1-C4fluoroalkila, C1-C4deutereoalkila, C1-C3fluoroalkoksi, ciklopropiloksi, C1-C3alkoksi, C1-C3deutereoalkoksi i -N-R5R6 gde su R5 i R6 svaki nezavisno odabrani od H, C1-C3alkila i C1-C3deutereoalkila; ili R4 je 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više supstituenata odabranim od okso, C1-C4alkila i C1-C4fluoroalkila; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 formule (lb)
    u kojoj R1 je odabrano iz grupe koju čine vodonik, ravni ili razgranati C1-C5alkil, i zasićeni monociklični C3-C5cikloalkil; R2 je odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil; od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine metil, fluor, hidroksi, cijano ili metoksi; R3 je metil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili R3 je metil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; ili R3 je etil supstituisan fenilom, piridonilom ili piridinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i metoksi; ili R3 je etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; R4 je fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput ili više puta jednim ili više supstituenata odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi; ili R4 je 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde L predstavlja NH.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je R2 odabrano iz grupe koju čine ravni ili razgranati C1-C8alkil, zasićeni monociklični C3-C8cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, i tetrahidropiranil, od kojih su svi nesupstituisani.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 3-4, gde je R3 metil ili etil supstituisan fenilom, piridonilom, piridinilom, pirimidinilom ili pirazinilom od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jednim ili više metila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, gde je R3 metil ili etil supstituisan 5-članim heteroarilom koji je opciono supstituisan jednim ili više metila.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde je R4 fenil, piridinil ili piridonil od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3alkoksi.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, gde R4 predstavlja 5-člani heteroaril koji je opciono supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od C1-C3alkila i C1-C3fluoroalkila.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 6 ili 8, gde je pomenuti 5-člani heteroaril odabran od tiazolila, oksazolila, izoksazolila, triazolila, pirazolila, tetrazolila, imidazolila, oksadiazolila i tiadiazolila i tiofenila.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 i 3-7, gde R4 predstavlja 4, 5 ili 6 člani zasićeni heterocikl od kojih svi mogu opciono biti supstituisani jedanput supstituentom odabranim od okso, C1-C4alkila i C1-C4fluoroalkila. 21
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 1: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 2: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 3: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 4: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 5: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 8: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 9: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 10: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 11: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 12: 1-ciklopropil-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 13: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-propil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 14: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 15: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin (racemski); 15a: (R)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 15b: (S)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 16: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 17: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 18: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 19: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 20: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(tiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(4-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 23: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(m-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 24: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(p-tolilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 25: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 26: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-etil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 27: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 28: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1,3-dimetil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 30: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 31: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 33: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 34: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-3-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 35: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 36: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-2-tienil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 37: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 38: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metiloksazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 40: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 41: N-benzil-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 42: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metilizoksazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 43: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 44: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 45: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on; 46: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((2-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 48: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-etil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 49: 3-(1-izopropil-3-metil-7-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on; 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 51: N-((1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)metil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 52: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 53: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 54: N-[(1,5-dimetilpirazol-3-il)metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 55: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 58: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin 2,2,2-trifluoroacetat; 59: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 60: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 61: 5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 62: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 63: 1-izopropil-5-(2-metoksifenil)-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 64: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-fenil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 65: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-metil-3-tienil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 66: 5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-<N>-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 68a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 68b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 69: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 70: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 71: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 72: 5-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]oksimetil]-2-metil-oksazol; 73: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 74: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 75: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 76: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(pirazin-2-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 78: 4-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on; 79: 5-(2-(etilamino)piridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 81: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 83: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 84: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 87: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-3-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 91: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 93: 1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 95: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 96: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 97: 5-(2-izopropoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 98: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 99: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 102: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 103: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 104: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 105: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 106: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin; 108: 3-[[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]amino]metil]-1-metil-piridin-2-on; 109: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(1-etilpirazol-4-il)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 110: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-propilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 112: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 114: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 115: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(3-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 116: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(6-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 117: N-[[6-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 121: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 122: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 123: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 124: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 125a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 125b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 126a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 126b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 127a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 127b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(2-metiltetrazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 128a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 128b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 129a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 129b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 130a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 130b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 131a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 131b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 132a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 132b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 133a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 133b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiloksazol-5-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 134a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 134b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7 -amin; 135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 138: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 139: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil]-1-[1-metilpropil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 142: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 143: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 144b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 145: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 146: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 147: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-tiazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 148: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(5-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 149: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metiltiazol-2-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 150: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-5-metiloksazolidin-2-on; 151: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 152: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]azetidin-2-on; 153: 1-tert-butil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]imidazolidin-2-on; 154: 1-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]pirolidin-2-on; 155: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-4-metiloksazolidin-2-on; 156: 4-etil-3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b] piridin-5-il]oksazolidin-2-on; 157: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-5-metoksi-piridin-3-amin; 158: N-[[5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il]metil]-1-metil-1,2,4-triazol-3-amin; 159: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-7-[2-(5-metoksi-3-piridil)etil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin; 160: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[2-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)etil]pirazolo[4,3-b]piridin; 22 161: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 162: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 163: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 164: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilsulfanil]pirazolo[4,3-b]piridin; 165: N-[[1-(difluorometil)pirazol-4-il]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 166: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[5-(fluorometil)izoksazol-3-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 167: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[[3-(fluorometil)izoksazol-5-il]metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 168: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-oksazol-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 169: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(3-metiltriazol-4-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 170: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 171: 3-[1-izopropil-7-[(2-metoksi-3-piridil)metilamino]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 172: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-4-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 173: 1-izopropil-5-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 174: 5-(2-ciklopropoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 175: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 176: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(5-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 177: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 178: N-[[2-(difluorometil)-3-piridil]metil]-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 179: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirimidin-4-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 183: 1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 184: 3-(difluorometil)-5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 185: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 186: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 187: 3-[1-izopropil-3-metil-7-(1H-pirazol-3-ilmetilamino)pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 188: 5-[2-(difluorometoksi)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 189: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 190: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksipirimidin-5-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 192: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-N-[(4-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 193: 3-[1-izopropil-3-metil-7-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metilamino]pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]-1H-piridin-2-on; 194: 1-izopropil-3-metil-5-(3-metilizoksazol-4-il)-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 195: 1-izopropil-3-metil-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 196: 1-izopropil-3-metil-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 197: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 198: 5-(2-(etil(metil)amino)piridin-3-il)-1-izopropil-N-(4-metoksibenzil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 199: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-3-(fluorometil)-1-izopropil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 22 200: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 201: 5-[2-(dimetilamino)-3-piridil]-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 202: 1-izopropil-3-metil-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-5-(4-metiloksazol-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 203: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od ovih jedinjenja.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 6: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(1-metiltriazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 7: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 21: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metilimidazol-4-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 29: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(4-metiltiazol-2-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 32: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(2-metiltiazol-5-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 39: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 47: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 50: 5-(2-etoksipiridin-3-il)-1-izopropil-3-metil-N-((4-metiloksazol-2-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 56: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 57: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67a: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 67b: (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metilpirazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 77: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)-3-piridil]metil]pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin; 82: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksipirazin-2-il)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 85: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluoro-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 86: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 88: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(2-metoksifenil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 89: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 2 90: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 92: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(4-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 94: 1-izopropil-3-metil-N-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-5-(2-propoksi-3-piridil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 100: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-(2-piridilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 101: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[(6-metil-2-piridil)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 107: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-3-metil-N-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metil]pirazolo[4,3-b] piridin-7-amin; 111: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(6-metoksi-3-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 113: 5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-(oksetan-3-il)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 118: 5-(2-etoksi-3-piridil)-1-izopropil-N-[(3-metoksi-2-piridil)metil]-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 119: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 120: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-3-metil-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135a: (R)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 135b: (S)-3-metil-1-[1-metilpropil]-5-(2-propoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 136: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 137: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 140: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 141: (R)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin ili (S)-5-(2-etoksi-3-piridil)-1-[1-metilpropil]-N-[(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil]pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 180: 5-(2-(etoksi-1,1-d2)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 2 1 181: 5-(2-(etoksi-d5)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 182: 5-(2-(etoksi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-1-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)metil)-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; 191: 5-(2-etoksi-3-piridil)-N-[(2-etoksi-3-piridil)metil]-1-izopropil-3-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-7-amin; i farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od ovih jedinjenja.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u terapiji.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-12 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i ekscipijenasa.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 za upotrebu u lečenju neurodegenerativnog poremećaja, odabranog iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i Hantingtonova bolest; ili za lečenje psihijatrijskog poremećaja kao što je poremećaj deficita pažnje i hiperaktivnosti (ADHD), depresija, anksioznost, narkolepsija, kognitivno oštećenje i kognitivno oštećenje povezano sa šizofrenijom (CIAS), ili neka druga moždana bolest kao što je sindrom nemirnih nogu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2 2
RS20200308A 2016-07-04 2017-06-30 1h-pirazolo[4,3-b]piridini kao pde1 inhibitori RS60072B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201600397 2016-07-04
DKPA201600612 2016-10-11
DKPA201700236 2017-04-04
EP17734307.6A EP3478681B1 (en) 2016-07-04 2017-06-30 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
PCT/EP2017/066255 WO2018007249A1 (en) 2016-07-04 2017-06-30 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60072B1 true RS60072B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=60806291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200308A RS60072B1 (sr) 2016-07-04 2017-06-30 1h-pirazolo[4,3-b]piridini kao pde1 inhibitori

Country Status (39)

Country Link
US (7) US10034861B2 (sr)
EP (2) EP3478681B1 (sr)
JP (1) JP7096171B2 (sr)
KR (2) KR102576888B1 (sr)
CN (1) CN109311872B (sr)
AU (1) AU2017291794C1 (sr)
CA (1) CA3026857A1 (sr)
CL (1) CL2019000010A1 (sr)
CO (1) CO2018013803A2 (sr)
CR (1) CR20190003A (sr)
CY (1) CY1122957T1 (sr)
DK (1) DK3478681T3 (sr)
DO (1) DOP2018000266A (sr)
EC (1) ECSP18093944A (sr)
ES (1) ES2784655T3 (sr)
GE (1) GEP20207172B (sr)
HR (1) HRP20200440T1 (sr)
HU (1) HUE048576T2 (sr)
IL (1) IL263511B (sr)
JO (1) JO3819B1 (sr)
LT (1) LT3478681T (sr)
MA (1) MA52593A (sr)
ME (1) ME03672B (sr)
MX (1) MX375782B (sr)
MY (1) MY197140A (sr)
PE (1) PE20190339A1 (sr)
PH (1) PH12018502604A1 (sr)
PL (1) PL3478681T3 (sr)
PT (1) PT3478681T (sr)
RS (1) RS60072B1 (sr)
RU (1) RU2759380C2 (sr)
SG (1) SG11201810965YA (sr)
SI (1) SI3478681T1 (sr)
SM (1) SMT202000148T1 (sr)
SV (1) SV2018005801A (sr)
TW (1) TWI763683B (sr)
UA (1) UA122824C2 (sr)
WO (1) WO2018007249A1 (sr)
ZA (1) ZA201808257B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
AR113926A1 (es) * 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN111465410B (zh) * 2017-12-14 2022-10-25 H.隆德贝克有限公司 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JP7194738B2 (ja) * 2017-12-20 2022-12-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン
CN112189013A (zh) 2018-05-25 2021-01-05 细胞内治疗公司 有机化合物
US12398140B2 (en) 2019-02-13 2025-08-26 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolo [2,3-d]pyrimidines for treating familial dysautonomia
AU2020222881B2 (en) 2019-02-13 2025-07-10 Ptc Therapeutics, Inc. Thioeno(3,2-b) pyridin-7-amine compounds for treating familial dysautonomia
WO2020252229A2 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
WO2021253180A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Novartis Ag Methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate and methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuro [3, 4-b] pyridine-3-carboxylate as cav1.2 activators
CN112390750B (zh) * 2020-11-11 2022-03-01 常州大学 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2348633C2 (ru) * 2002-12-23 2009-03-10 Глаксо Груп Лимитед ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ
ATE415400T1 (de) 2004-07-05 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
KR100710430B1 (ko) * 2004-08-24 2007-04-24 삼성코닝 주식회사 면광원 장치 및 이를 갖는 백 라이트 유닛
US7652035B2 (en) 2004-10-19 2010-01-26 Neurocrine Bioscience, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
RU2402549C3 (ru) 2005-04-14 2022-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
SI1963280T1 (sl) 2005-12-22 2016-02-29 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-feniletilamino derivati kot modulatorji kalcijevih in/ali natrijevih kanalčkov
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
US9006258B2 (en) 2006-12-05 2015-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
EP2124944B1 (en) * 2007-03-14 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN102223799A (zh) 2008-12-06 2011-10-19 细胞内治疗公司 有机化合物
EP4218794A3 (en) 2009-06-10 2023-09-13 New York University Immunological targeting of pathological tau proteins
LT3042917T (lt) 2010-08-12 2018-05-10 Eli Lilly And Company Antikūnai prieš n3pglu beta amiloidinį peptidą ir jų panaudojimas
WO2012136552A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 H. Lundbeck A/S ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ
SG194216A1 (en) 2011-04-21 2013-11-29 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN104024258B (zh) * 2011-09-01 2017-02-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
WO2013142307A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abide Therapeutics Carbamate compounds and of making and using same
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
SI3010503T1 (sl) * 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
UA116023C2 (uk) 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
WO2015026683A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EA031132B1 (ru) 2014-02-19 2018-11-30 Х. Лундбекк А/С 2-амино-3,5,5-трифтор-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1 для лечения болезни альцгеймера
TWI599358B (zh) 2014-09-16 2017-09-21 美國禮來大藥廠 組合療法
US20170273985A1 (en) 2014-09-18 2017-09-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
TW201639851A (zh) 2015-03-16 2016-11-16 大日本住友製藥股份有限公司 雙環咪唑衍生物
US20160311831A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 H. Lundbeck A/S Imidazotriazinones as PDE1 Inhibitors
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
PE20181015A1 (es) 2015-08-12 2018-06-26 H Lundbeck As 2-amino-3-fluoro-3-(fluorometil)-6-meti-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas como inhibidores de bace1
US20180344680A1 (en) 2015-12-08 2018-12-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
DE112015007181T5 (de) 2015-12-09 2018-08-23 Ford Global Technologies, Llc Warnung für zurückgelassenes Mobilgerät
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN111465410B (zh) 2017-12-14 2022-10-25 H.隆德贝克有限公司 包括施用1h-吡唑并[4,3-b]吡啶的组合治疗
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JP7194738B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン

Also Published As

Publication number Publication date
TW201806950A (zh) 2018-03-01
JP7096171B2 (ja) 2022-07-05
EP3478681A1 (en) 2019-05-08
PE20190339A1 (es) 2019-03-07
AU2017291794A1 (en) 2018-12-20
AU2017291794C1 (en) 2022-01-13
KR102576888B1 (ko) 2023-09-08
US11026924B2 (en) 2021-06-08
EP3689874A1 (en) 2020-08-05
US10034861B2 (en) 2018-07-31
CN109311872B (zh) 2021-08-20
ECSP18093944A (es) 2019-01-31
JO3819B1 (ar) 2021-01-31
KR20220154262A (ko) 2022-11-21
HUE048576T2 (hu) 2020-08-28
CR20190003A (es) 2019-05-06
US10806718B2 (en) 2020-10-20
RU2759380C2 (ru) 2021-11-12
UA122824C2 (uk) 2021-01-06
US20200129480A1 (en) 2020-04-30
DOP2018000266A (es) 2019-03-15
DK3478681T3 (da) 2020-03-23
ZA201808257B (en) 2020-05-27
TWI763683B (zh) 2022-05-11
PT3478681T (pt) 2020-04-03
MY197140A (en) 2023-05-26
SG11201810965YA (en) 2019-01-30
ME03672B (me) 2020-10-20
US20190105302A1 (en) 2019-04-11
MX2018015734A (es) 2019-03-21
US11491140B2 (en) 2022-11-08
WO2018007249A1 (en) 2018-01-11
US20180000786A1 (en) 2018-01-04
HRP20200440T1 (hr) 2020-06-12
AU2017291794B2 (en) 2021-07-22
US20200360343A1 (en) 2020-11-19
US20210023056A1 (en) 2021-01-28
MX375782B (es) 2025-03-07
EP3478681B1 (en) 2020-02-26
RU2018143324A (ru) 2020-08-04
SMT202000148T1 (it) 2020-05-08
PH12018502604A1 (en) 2019-10-21
SI3478681T1 (sl) 2020-04-30
CN109311872A (zh) 2019-02-05
CO2018013803A2 (es) 2019-01-18
US20210015794A1 (en) 2021-01-21
US20200375950A1 (en) 2020-12-03
IL263511A (en) 2019-01-31
CA3026857A1 (en) 2018-01-11
PL3478681T3 (pl) 2020-06-15
GEP20207172B (en) 2020-10-26
KR20190025606A (ko) 2019-03-11
CL2019000010A1 (es) 2019-02-22
US10512632B2 (en) 2019-12-24
MA52593A (fr) 2021-03-17
RU2018143324A3 (sr) 2020-08-12
SV2018005801A (es) 2019-02-13
US11026923B2 (en) 2021-06-08
JP2019524689A (ja) 2019-09-05
KR102488909B1 (ko) 2023-01-13
IL263511B (en) 2020-11-30
ES2784655T3 (es) 2020-09-29
JOP20180116A1 (ar) 2019-01-30
CY1122957T1 (el) 2021-10-29
LT3478681T (lt) 2020-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11026923B2 (en) 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JP7261801B2 (ja) １ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
ES2900561T3 (es) Tratamientos de combinación que comprenden la administración de 1H-pirazolo[4,3-b]piridinas
HK40034053A (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
HK40004280A (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
HK40004280B (en) 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors
EA037544B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1H-ПИРАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1
HK40034250B (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
HK40034250A (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines