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TW201927784A - 作為pde1抑制劑之大環 - Google Patents

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TW201927784A
TW201927784A TW107144517A TW107144517A TW201927784A TW 201927784 A TW201927784 A TW 201927784A TW 107144517 A TW107144517 A TW 107144517A TW 107144517 A TW107144517 A TW 107144517A TW 201927784 A TW201927784 A TW 201927784A
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卡斯登 攸爾
米可爾 潔西
摩頓 藍格德
保羅 喬治 拜拉 維塔
洋 凱爾勒
拉斯 更 勞思慕森
克羅 馬丁 賽巴史蒂恩 克雷曼特森
莫羅 瑪莉格
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丹麥商Ｈ 朗德貝克公司
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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑的具有式 (I) 之大環及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。
Figure TW201927784A_A0001

Description

作為PDE1抑制劑之大環
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。本發明還提供了包含本發明的化合物的藥物組成物和使用本發明的化合物治療障礙之方法。
藉由調控cN -依賴性蛋白激酶（PKA和PKG）、EPAC（由cAMP激活的交換蛋白）、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道，第二傳訊者環核苷酸（cN）、環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）在胞內訊息轉導級聯中發揮重要作用。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨後蛋白質的磷酸化，該等蛋白質的磷酸化參與突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶（PDE，EC 3.1.4.17）的降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’-單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸訊息轉導中發揮必不可少的作用。PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN -濃度上提供了cN的分解，並且其變化的調控機制提供了與無數訊息轉導通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN訊息小體（signalosome）塑造微環境的細胞內的區室（Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, 和Jackie D. Corbin.Physiol Rev [生理學評論] 2011, 91: 651-690）。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1) cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2) cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3) 雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE（CaM-PDE）的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+ 複合的鈣調蛋白（CaM， 16 kDa Ca2+ -結合蛋白）而被Ca2+ -依賴性地調控（關於評論，Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, 和Jackie D. Corbin.Physiol Rev [生理學評論] 2011, 91: 651-690)。因此，PDE1代表環核苷酸與胞內Ca2+ 之間的感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A（定位在人類染色體2q32）、PDE1B（人類染色體位置，hcl：12q13）和PDE1C（hcl：7p14.3）。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的活化常數、組織分佈以及分子量。鑒定出了超過10種人類同功型。它們的分子量在從58至86 kDa/單體變化。該N -末端調控結構域含有兩個Ca2+ /CaM結合結構域和兩個磷酸化位點，並且不同剪接變體具有不同的N-末端結構域的變異，其可以給予具有不同胺基酸序列的蛋白質不同的生化功能。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對cAMP和cGMP具有相等活性（Km ≈ 1-3 µM），而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好（對cGMP的Km ≈ 1-3 µM並且對cAMP的Km ≈ 10-30 µM）。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體（PDE1B）、海馬體（PDE1A）和皮層（PDE1A）中並且這一定位跨物種係保守的（Amy Bernard等人，Neuron [神經元] 2012, 73, 1083-1099）。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6（輸出層）中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN的水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內訊息轉導通路的治療靶標（較佳的是在神經系統中）並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者的cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因數以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估（關於評論，參見例如Blokland等人 Expert Opinion on Therapeutic Patents [治療專利專家意見] (2012), 22(4), 349-354；和Medina，A. E. Frontiers in Neuropharmacology [神經藥理學前沿] (2011), 5(2月), 21）已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙（像例如阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症）和在精神障礙（像例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS））和在不寧腿症候群中的治療用途的潛力。還存在專利申請，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕酮訊息轉導而減輕的疾病方面（例如女性性功能障礙）是有用的（例如，WO 2008/070095）。
目前用於神經退行性障礙和/或精神障礙的治療並不是在所有患者中都有效。因此，仍然需要治療此類疾病的替代方法，並且為此目的，PDE1抑制劑可能是好的替代方案。本發明公開了具有PDE1抑制劑活性和良好物理化學性質的新化合物，作為已知PDE1抑制劑的替代物。
PDE1酶表現於中樞神經系統（CNS）中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標的有吸引力的來源。
因此，本發明涉及根據式 (I) 之化合物

(I)
其中
環A係5員或6員雜芳環或者環A係苯基，並且
Y和Z之間有1個鍵；
環B係5員或6員雜芳環或者環B係苯基，並且
V和W之間有1個鍵；
當環A係5員雜芳環時，那麼Y和Z中之一係C並且另一個係N，或者Y = Z = C；
當環A係6員雜芳環或苯基時，那麼Y =Z = C；
當環B係5員雜芳環時，那麼V和W中之一係C並且另一個係N，或者V = W = C；
當環B係6員雜芳環或苯基時，那麼V =W = C；
連接基（linker）係5-7員飽和鏈，其中該等原子由碳和視需要的一個或多個氧組成，前提係該鏈不含O-O鍵，以及前提係與V的鍵不能是O-N鍵，以及前提係與Y的鍵不能是O-N鍵；
R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基可以視需要被一個或多個鹵素取代；
R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6 烷基、飽和單環C3-6 環烷基、氧雜環丁烷（oxetanyl）基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視需要被一個或多個鹵素取代；
或其藥學上可接受的鹽。
對本發明所涵蓋的化合物的提及包括該等化合物的游離鹼和藥學上可接受的鹽，如該等化合物的酸加成鹽、該等化合物的外消旋混合物、或與本發明相關的該等化合物的相應的鏡像異構物和/或光學異構物、以及本發明化合物和所述化合物的藥學上可接受的鹽的多晶形和非結晶形式、以及與本發明相關的該等化合物的互變異構形式。此外，本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽能潛在地以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了該等化合物及其藥學上可接受的鹽的溶劑化和未溶劑化形式二者。
在一個實施方式中，本發明涉及一種根據式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在一個實施方式中，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像不寧腿症候群；該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造以下藥劑之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症，或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症。
定義
PDE1 酶：
PDE1同功酶家族包括眾多剪接變體PDE1同功型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同功型。在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同功型。
PDE1 抑制劑：
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同功型中的一種或多種的IC50 水平所需的量係10微莫耳或更低，較佳的是低於9微莫耳，比如8微莫耳或更低、比如7微莫耳或更低、比如6微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低，比如1微莫耳或更低，特別是500 nM或更低，則該化合物被視為PDE1抑制劑。
本發明的較佳的化合物對PDE1B同功型顯示出選擇性，這意味著所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑更強。在較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少兩倍、五倍、或十倍。在更較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少十五倍或二十倍。
在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50 水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400 nM或更低，如300 nM或更低、200 nM或更低、100 nM或更低、或甚至80 nM或更低，如50 nM或更低，例如25 nM或更低。對PDE1B同功型的選擇性可以潛在地阻止與PDE1A和/或PDE1C抑制相關的不想要的作用。例如潛在的不想要的周邊效應。
取代基：
在本發明上下文中，“視需要被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，並且當被取代時是單取代、二取代、或三取代。應理解，針對“視需要被取代”的部分未指出取代基時，則該位置被氫原子佔據。
如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且是指氟、氯、溴或碘。在較佳的實施方式中，“鹵素”係指氟。
可用“-”（短橫線）或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-3 烷基”等同於“C1 到C3 烷基”。
術語”C1-3 烷基”、”C1-4 烷基”、”C1-5 烷基”、”C1-6 烷基”係指具有從一個至多達八個碳原子（包括端值）的直鏈（即無支鏈）或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
術語飽和單環C3-6 環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。
術語“5-員雜芳環”係指含有1至4個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5員芳香族單環。實例包括但不限於，噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、㗁二唑基、噻二唑基以及噻吩基。
術語“6-員雜芳環”係指含有1至5個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫（較佳的是氮）的雜原子的6員芳香族單環。實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基和吡基。特別提及的是吡啶基和吡基。
同分異構形式和互變異構形式：
當本發明的化合物含有一個或多個手性中心時，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。
此外，本發明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在，並且意圖在於，該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明的範圍內。
藥學上可接受的鹽：
本發明的化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當具有式 (I) 之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式 (I) 之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。合適的有機酸和無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸（例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、穀胺酸、焦穀胺酸、水楊酸、水楊酸、糖精和磺酸（例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸））形成的鹽。以上列出的一些酸係二元酸或三元酸，即含有兩個或三個酸性氫的酸（例如磷酸、硫酸、富馬酸和馬來酸）。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl和Wermuth（編輯）“Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use [藥用鹽手冊：特性，選擇和使用]”，Wiley-VCH威利-VCH出版社（Wiley-VCH），2008中找到。
治療有效量：
在本發明上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
治療（ Treatment 和 treating ）：
在本發明上下文中，“治療（treatment）”或“治療（treating）”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、阻滯、部分阻滯、除去疾病的臨床表現或延遲其進展的目的。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
組合
在本發明的一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物作為唯一活性化合物用作獨立治療（stand-alone treatment）。
在本發明的另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物可以與第二化合物組合使用，其中所述第二化合物選自以下：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
在本發明的又另一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物可以與第二化合物組合使用，其中所述第二化合物係可用於治療精神障礙的化合物。
如本文中在本發明方法（包括組合給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物和另一種藥學活性化合物）的上下文中使用的術語“組合使用”、“與……組合”以及“……的組合”等旨在係指同時或者順序地（以任何順序）與所述第二化合物一起給予具有式 (I) 之化合物。
這兩種化合物可以同時給予或者在這兩種化合物的給予之間有時間間隔。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分、或在分開的藥物配製物或組成物中，給予這兩種化合物。可以在同一天或在不同的天給予這兩種化合物。它們可以藉由同一個途徑給予，例如像藉由口服給藥，藉由儲庫（depot）型，藉由肌內注射或靜脈注射；或者藉由不同途徑給予，其中一種化合物例如口服給藥或藉由儲庫放置，並且另一種化合物例如注射給藥。可以藉由相同給藥方案或間隔給予這兩種化合物，例如每天、每週、或每月一次或兩次；或可以藉由不同給藥方案給予這兩種化合物，例如其中每天一次給予一種化合物，並且每天或每週或每月兩次給予另一種化合物。
在一些情況下，當用具有式 (I) 之化合物開始治療時，待治療的患者可能已經用一種或多種所述第二化合物進行治療。在其他情況下，當用一種或多種所述第二化合物開始治療時，該患者可能已經用具有式 (I) 之化合物進行治療。在其他情況下，用具有式 (I) 之化合物的治療和用一種或多種所述第二化合物的治療同時開始。
用於組合治療的化合物
在本發明的上下文中，待與具有式 (I) 之化合物組合用於治療神經退行性障礙的化合物選自：例如可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
在本發明的上下文中，待與具有式 (I) 之化合物組合用於治療精神和/或認知障礙的化合物係具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性的化合物：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。此類化合物的實例包括氯氮平（clozapine）、利培酮（risperidone）、帕潘立酮（paliperidone）、奧氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、胺磺必利（amisulpride）、齊拉西酮（ziprasidone）、阿立哌唑（aripiprazole）、依匹唑哌（brexpiprazole）、阿塞那平（asenapine）、氟哌啶醇（haloperidole）、伊潘立酮（iloperidone）、魯拉西酮（lurasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）、布南色林（blonanserin）、配非那靜（perphenazine）、左美丙嗪（levomepromazine）、舒必利（sulpiride）、氟配非那靜（fluphenazine）、氯哌噻噸（zuclopenthixol）、氟哌噻噸（flupenthixol）和卡利拉嗪（cariprazine）。
給予途徑：
包含本發明的化合物（作為唯一活性化合物或與以上所定義的第二化合物組合）的藥物組成物可以被具體配製用於藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和非經腸（例如皮下、肌內和靜脈內）途徑；較佳的是口服途徑。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
藥物配製物和賦形劑：
在下文中，術語“賦形劑”或“藥物上可接受的賦形劑”係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。
本發明還提供了包含具有化學式 (I) 之化合物（例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一）的藥物組成物。本發明還提供了用於製造包含具有化學式 (I) 之化合物的藥物組成物的方法。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的那些技術：Remington, The Science and Practice of Pharmacy（雷明頓：藥學科學與實踐），第22版（2012），Allen, Loyd V., Jr.（艾倫，勞埃德 V.，Jr）。
用於口服給藥的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳液、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現（例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊），各自包含預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮（Povidone）、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物劑可包括本領域已知的、延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服給藥，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25 mg至約1 g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆（poloxamer）、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑（例如，著色劑、調味劑和防腐劑等）用於固體和液體口服配製物中。
用於非經腸給藥的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下給藥的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。
劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.001 mg/kg體重至約100 mg/kg體重的量給予本發明的化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於給予頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟悉該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.1-1000 mg/天的本發明的化合物，例如1-500 mg/天，例如1-100 mg/天或1-50 mg/天。方便地，將本發明的化合物以單位劑型給予，該單位劑型以約0.1至500 mg，例如10 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg或250 mg的本發明的化合物的量包含所述化合物。
本發明的諸位發明人已經識別出作為PDE1抑制劑並且正因為如此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。因此，本發明提供了有效抑制PDE1的具有式 (I) 之化合物，其用作治療哺乳動物，較佳的是人的藥劑。
本發明提供了一種用於在治療可以為神經退行性障礙或精神障礙的腦部疾病中使用的具有化學式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及含有這樣的化合物的藥物組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成之群組：注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS）。其他腦部障礙可以是例如下肢不寧綜合症。
本發明進一步提供了一種治療可以是神經退行性障礙或精神障礙的腦疾病的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予藥學有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。根據本發明可以治療的神經退行性障礙的實例包含阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症，該方法包括向受試者給予治療有效量的具有式 (I) 之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS）。待治療的其他腦部障礙可以是例如下肢不寧綜合症。
本發明的實施方式
在下文揭露本發明的實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2等。
E1. 一種根據式 (I) 之化合物

(I)
其中
環A係5員或6員雜芳環或者環A係苯基，並且
Y和Z之間有1個鍵；
環B係5員或6員雜芳環或者環B係苯基，並且
V和W之間有1個鍵；
當環A係5員雜芳環時，那麼Y和Z中之一係C並且另一個係N，或者Y = Z = C；
當環A係6員雜芳環或苯基時，那麼Y =Z = C；
當環B係5員雜芳環時，那麼V和W中之一係C並且另一個係N，或者V = W = C；
當環B係6員雜芳環或苯基時，那麼V =W = C；
連接基係5-7員飽和鏈，其中該等原子由碳和視需要的一個或多個氧組成，前提係該鏈不含O-O鍵，以及前提係與V的鍵不能是O-N鍵，以及前提係與Y的鍵不能是O-N鍵；
R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基可以視需要被一個或多個鹵素取代；
R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6 烷基、飽和單環C3-6 環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視需要被一個或多個鹵素取代；
或其藥學上可接受的鹽。
E2. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環A係5員雜芳環。
E3. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環A係6員雜芳環。
E4. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環A係苯基。
E5. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環B係5員雜芳環。
E6. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環B係6員雜芳環。
E7. 根據實施方式1所述的化合物，其中
環B係苯基。
E8. 根據實施方式1、2和5中任一項所述的化合物，其中所述5員雜芳環係吡唑基。
E9. 根據實施方式1、3和6中任一項所述的化合物，其中所述6員雜芳環係吡啶基或吡基。
E10. 根據實施方式1-9中任一項所述的化合物，其中R1係直鏈或支鏈C1-4 烷基。
E11. 根據實施方式1-10中任一項所述的化合物，其中R1係甲基。
E12. 根據實施方式1-11中任一項所述的化合物，其中R2係直鏈或支鏈C1-6 烷基。
E13. 根據實施方式1-12中任一項所述的化合物，其中R2選自甲基、乙基和異丙基。
E14. 根據實施方式1所述的化合物，其中所述化合物選自以下列表，該列表由以下組成：
1. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷；
2. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,12-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷；
3. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,10-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環癸烷；
4. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,9,12-三氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷；
5. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -11-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環十一烷；
6. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶環十一烷；
7. 21 ,23 -二甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷；
8. 21 -乙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷；
9. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷；
10. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-5(2,3)-吡-1(3,2)-吡啶環十一烷；
或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E15. 如實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
E16. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥劑。
E17. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如實施方式1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
E18. 根據實施方式17所述之藥物組成物，用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症。
E19. 根據實施方式18所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物進一步包含第二化合物，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E20. 根據實施方式19所述之藥物組成物，其中所述組成物用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症。
E21. 根據實施方式17所述之藥物組成物，進一步包含第二化合物，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E22. 根據實施方式21所述之藥物組成物，其中所述第二化合物具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E23. 根據實施方式22所述之藥物組成物，其中所述第二化合物選自以下列表，該列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、配非那靜、左美丙嗪、舒必利、氟配非那靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E24. 根據實施方式21-23中任一項所述之藥物組成物，其中所述組成物用於在治療以下精神障礙中使用，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS）。
E25. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症。
E26. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症，其中所述化合物與第二化合物組合使用，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E27. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療以下精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），其中所述化合物與第二化合物組合使用，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E28. 用於根據實施方式27使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E29. 用於根據實施方式27使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）選自以下列表，該列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、配非那靜、左美丙嗪、舒必利、氟配非那靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E30. 一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
E31. 一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症，該方法包括與治療有效量的第二化合物組合，向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E32. 一種方法，該方法用於治療以下精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），該方法包括與治療有效量的第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）組合，向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
E33. 根據實施方式32所述的方法，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E34. 根據實施方式32所述的方法，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）選自以下列表，該列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、配非那靜、左美丙嗪、舒必利、氟配非那靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
E35. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症。
E36. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症，其中所述藥劑用於與第二化合物組合使用，所述第二化合物選自：可用於主動或被動Tau免疫治療的化合物、可用於主動或被動Aβ肽免疫治療的化合物、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、BACE抑制劑、5-HT6受體拮抗劑、抗癲癇藥、抗炎藥或抗-N3-pGlu Aβ單株抗體。
E37. 根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療以下精神障礙的藥劑中之用途：例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），其中所述藥劑用於與第二化合物組合使用，該第二化合物可用於治療精神障礙。
E38. 根據實施方式37所述之用途，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）具有選自以下機制中的一種或多種的藥理學活性：靶多巴胺D1受體、多巴胺D2受體、多巴胺D3受體、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT2A受體、血清素5-HT6受體、和甘胺酸轉運體GlyT1中的一種或多種的拮抗劑/反向激動劑/負調節劑/部分激動劑/抑制劑；或靶KCNQ通道、NMDA受體、AMPA受體和菸鹼α-7受體中的一種或多種的激動劑/正調節劑/部分激動劑。
E39. 根據實施方式37所述之用途，其中所述第二化合物（該化合物可用於治療精神障礙）選自以下列表，該列表包含：氯氮平、利培酮、帕潘立酮、奧氮平、喹硫平、胺磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑、依匹唑哌、阿塞那平、氟哌啶醇、伊潘立酮、魯拉西酮、氯丙嗪、布南色林、配非那靜、左美丙嗪、舒必利、氟配非那靜、氯哌噻噸、氟哌噻噸和卡利拉嗪。
在此所引用的所有文獻（包括出版物、專利申請案以及專利案）均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述（至法律允許的最大程度）。
標題和副標題在此僅為方便而使用，並且不應以任何方式被解釋為限制本發明。
除非另外指示，否則在本說明書中使用的任何及所有實例或示例性語言（包括“例如（for instance、for example、e.g.）”）及“照此（as such）”均僅意欲更好地闡明本發明，並且不會對發明的範圍造成限制。
在此引用及併入專利文件僅是為了便利，並且不反映此類專利文件的有效性、專利性和/或可執行性的任何觀點。
如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等效物。
本發明的化合物


表 1 ：本發明的化合物
表1列出了本發明的化合物對PDE1的抑制的IC50 值。IC50 值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度（nM）。PDE1測定描述於實驗部分中。
支持性實例
本文公開了表2中的化合物，以支持R1和R2以及環A和B的取代基。
表 2 ：支持性實例
表2列出了支持性實例對PDE1的抑制的IC50 值。IC50 值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度（nM）。PDE1測定描述於實驗部分中。
實驗部分
本發明的化合物的製備 - 通用方法
具有式 (I) 之化合物可以藉由以下描述的方法以及有機化學領域已知的合成方法或熟悉該項技術者熟悉的修飾來製備。在此使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍（例如“Compendium of Organic Synthetic Methods，Vol. I-XIII [有機合成方法綱要，第I-XIII卷]”（威利國際科學公司出版（Wiley-Interscience），ISSN: 1934-4783））中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。
該等方案係可用於合成本發明的化合物和支持性實例的方法的代表。它們不以任何方式約束本發明的範圍。
方法1：
方案1

其中R1係如對於化學式I所描述的，並且R係氫或R係如對於化學式I所描述的R2 。
具有通式IV的化合物（方案1）可以由具有通式II和III的化合物製備。
方法2：
方案2

其中R1係如對於式I所描述的，並且R係如對於式I所描述的R2或保護基（如對-甲氧基苄基）。
具有通式IV的化合物（方案2）可以由具有通式II、III和V的化合物製備，如文獻中所描述的（例如國際專利申請WO 2013142307）
方法3：
方案3

其中R1係如對於式I所描述的，R係如對於式I所描述的R2或R係保護基（如對-甲氧基苄基），並且Y係鹵素（如氯或溴）。
具有通式VIII的化合物（方案3）可以藉由將具有通式IV的化合物進行硝化然後進行還原來製備。具有通式XI的化合物可以藉由將具有通式VIII的化合物與3-氯-3-側氧基丙酸甲基酯進行反應，然後在鹼（如乙醇鈉或甲醇鈉）存在下閉環來製備。對具有通式XI的化合物進行水解和脫羧，然後用三氯化磷或三溴化磷處理，給出具有通式XIII的化合物。
方法4：
方案4

其中R1和R2係如對於化學式I所描述的，R係保護基（如對-甲氧基苄基），Y係鹵素（如氯或溴），並且Z係離去基團（如氯、溴、碘或甲烷磺酸酯基團）或Z係羥基基團。
具有通式XIV的化合物（方案4）可以藉由對具有通式XIII的化合物（其中R係保護基）進行去保護來製備。如果該保護基係對-甲氧基苄基，則可以藉由用酸（如三氟乙酸）處理來進行去保護。具有通式XIII的化合物可以藉由在鹼（如碳酸銫）存在下或當Z為羥基基團時使用Mitsunobu反應條件將具有通式 XIV 的化合物與具有通式 XV 的化合物進行反應來製備。
方法5：
方案5

其中R1、R2、R3和R4係如對於化學式I所描述的，R係羥基基團或R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基團，並且Pg係保護基，如對-甲氧基苄基。Y係鹵素，如氯或溴。
具有通式XX的化合物（方案6）可以藉由在鹼（例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺）存在下藉由用具有通式XIX的化合物處理具有通式XIII的化合物來製備。
方法6：
方案6：

其中R1、R2、V、W、Y、Z、環A、環B和連接基係如對於式I所描述的，R係羥基基團或者R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基團，X係鹵素，例如氯或溴，Lg1和Lg2係離去基團，例如鹵素（F、Cl、Br或I）、CF3 SO3 -、C4 F9 SO3 -、CH3 SO3 或對甲苯磺酸鹽，Pg1和Pg2係保護集團，例如對甲氧基苄基、烯丙基、三級-丁基二甲基矽基或三級-丁基二苯基矽基。鏈1和鏈2由如下原子組成，該等原子與末端氧原子一起將形成如對於式I所描述的連接基。
可以在鈀催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)）和鹼（如碳酸鉀）或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura）偶合反應條件存在下由具有通式XX和XXXVIII 的化合物製備具有通式XXXIX的化合物（方案7）。具有通式XLI的化合物可以藉由用鹼（如氫化鈉）對具有通式XL的化合物進行處理，然後與具有通式XXXIX的化合物反應來製備。具有通式XLI的化合物與具有通式XLII的化合物在鹼（例如氫化鈉）存在下烷基化給出具有通式XLIII的化合物。去除保護基（Pg2）並用鹼（例如氫化鈉）處理給出具有通式XLIV的化合物。將具有通式XLIV的化合物上的保護基（Pg1）去除，給出具有通式I的化合物。
方法7：
方案7：

其中R1、R2、V、W、Y、Z、環A、環B和連接基係如對於式I所描述的，R係羥基基團或者R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基團，X係鹵素，例如氯或溴，Lg1和Lg2係離去基團，例如鹵素（F、Cl、Br或I）、CF3 SO3 -、C4 F9 SO3 -、CH3 SO3 或對甲苯磺酸鹽，Pg1和Pg2係保護集團，例如對甲氧基苄基、烯丙基、三級-丁基二甲基矽基或三級-丁基二苯基矽基。鏈2由如下原子組成，該等原子與末端氧原子一起將形成如對於式I所描述的連接基。
具有通式XLVI的化合物（方案15）可以藉由在鹼（如氫化鈉）存在下，用具有通式XLV的化合物對具有通式XXXIX的化合物進行烷基化來製備。去除保護基（Pg2）並用鹼（例如氫化鈉）處理給出具有通式XLVII的化合物。將具有通式XLVII的化合物上的保護基（Pg1）去除，給出具有通式I的化合物。
LC-MS 方法
方法A：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。菲羅門Luna-C18，5 μm；2.0 x 50 mm；柱溫：50°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.9 : 0.1）和B = 乙腈/三氟乙酸（99.95 : 0.05）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 90 : 10，在4.0分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法B：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1 x 50 mm，5 μm；柱溫：40°C；溶劑系統：A = 水/氨（99.95 : 0.05）和B = 乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 95 : 5，在4.0分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法C：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。菲羅門Luna-C18，5 μm；2.0 x 50 mm；柱溫：50°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.9 : 0.1）和B = 乙腈/三氟乙酸（99.95 : 0.05）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 99 : 1，在4.0分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1 x 50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.965 : 0.035）和B = 乙腈/水/三氟乙酸（94.965 : 5 : 0.035）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。
方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1 x 50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/甲酸（99.9 : 0.1）和B = 乙腈/水/甲酸（94.9 : 5 : 0.1）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。
方法F：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1 x 50 mm，5 μm；柱溫：40°C；溶劑系統：A = 水/氨（99.95 : 0.05）和B = 乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 85 : 15，在3.4分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法G：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5 µm；2.1 x 50 mm；柱溫：50°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.9 : 0.1）和B = 乙腈/三氟乙酸（99.95 : 0.05）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 99 : 1，在4.0分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法L：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。沃特斯XBridge-C18，50 × 2 mm；柱溫：50°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.96 : 0.04）和B = 乙腈/三氟乙酸（99.98 : 0.02）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 90 : 10，在3.4分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
方法M：使用具有ELS檢測器的安捷倫（Agilent）1200 LCMS系統。沃特斯XBridge-C18，50 × 2 mm；柱溫：50°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.96 : 0.04）和B = 乙腈/三氟乙酸（99.98 : 0.02）；方法：線性梯度洗提，其中A : B = 99 : 1，在3.4分鐘內至0 : 100並且流速為0.8 mL/min。
中間體（針對本發明的化合物和支持性實例）：
乙基3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
將乙基2,4-二側氧基戊酸酯（20 g，126 mmol，18 mL）和水合肼（6.96 g，139 mmol，6.76 mL）在乙醇（400 mL）中的溶液在0°C下攪拌1小時。將該混合物濃縮，以給出乙基3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（19 g，123 mmol，97%產率）。
乙基1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
向乙基3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（19.5 g，126 mmol）在DMF（200 mL）中的溶液中添加Me2 SO4 （23.8 g，189 mmol，17.9 mL）。將該混合物在80°C下攪拌 18小時。冷卻至0°C後，將該混合物用冰稀釋，然後添加水性氨（25%）以將pH調節至8。然後將該混合物用乙酸乙酯（300 mL x 3）萃取，將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥並濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1進行純化，以給出乙基1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（15 g，89 mmol，71%產率）。
乙基2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸酯的製備
將乙基2,4-二側氧基戊酸酯（27 g，171 mmol，24 mL）和甲氧基胺（15 g，179 mmol，13.6 mL）在乙醇（150 mL）中的混合物在25°C下在氮氣氛下攪拌18小時。將混合物濃縮。將粗混合物藉由快速矽膠層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1進行純化，以給出乙基2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸酯（19.9 g，103 mmol，60%產率）。1 H NMR (氯仿-d 400 MHz): δ 4.34 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (d,J = 7.6 Hz, 3H)。
乙基1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
向乙基2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸酯（14.6 g，78.0 mmol）在乙醇（200 mL）中的溶液中添加異丙基肼鹽酸鹽（17.25 g，156 mmol）。將該混合物在80°C下攪拌18小時。將混合物濃縮。將飽和水性NaHCO3 添加到殘餘物中以將pH調節至7。然後將該混合物用二氯甲烷（100 mL × 3）萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗混合物藉由快速矽膠層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1進行純化，以給出乙基1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（12.3 g，62.7 mmol，80%產率）。1 H NMR (氯仿-d 400 MHz): δ 6.59 (s, 1H), 5.41-5.44 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.39-1.35 (m, 3H)。
乙基1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
在0°C下，向乙基1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（8 g，40.8 mmol）和 (2,2,2-三氟乙醯基) 2,2,2-三氟乙酸酯（59.9 g，285.4 mmol，39.7 mL）在TFA（80 mL）中的溶液中緩慢添加硝酸銨（6.5 g，81.5 mmol，3.8 mL）。將該混合物在20°C下攪拌18小時。將溶液冷卻至0°C，並且然後用水性K2 CO3 中和，並且將產物用乙酸乙酯 : 二氯甲烷 = 40 : 1（205 mL × 4）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以給出乙基1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯（9.8 g）。
以類似的方式從乙肼製備乙基1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從環丙基肼製備乙基1-環丙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以與類似的方式從(±)-二級丁基肼鹽酸鹽製備(±)-乙基1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
乙基3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
在0°C下將乙基3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（12 g，78 mmol）分批添加到發煙硝酸（140 g，2.2 mol，100 mL）中。將該混合物在15°C下攪拌16小時。將該混合物倒入冰（200 g）中，並且藉由飽和水性K2 CO3 調節至pH 7。將該混合物用乙酸乙酯（500 mL × 2）萃取。將有機層用H2 O（500 mL）、鹽水（500 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出乙基3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯（13 g，65 mmol，84%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 11.41 (brs, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
乙基1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯和乙基1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H -吡唑-3-甲酸酯的製備
向乙基3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯（4.40 g，22.1 mmol）在乾DMF（50 mL）中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（4.15 g，26.5 mmol，3.6 mL）和K2 CO3 （6.11 g，44.2 mmol）。將該混合物在15°C下攪拌16小時。將該混合物濃縮並且添加水（20 mL）。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用H2 O（20 mL × 2）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（在石油醚中0%至50%乙酸乙酯）進行純化，以給出乙基1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯（2.80 g，8.77 mmol，40%產率）和乙基1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H -吡唑-3-甲酸酯（3.50 g，11 mmol，50%產率）。
乙基4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
在氮氣下，向乙基1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯（10.23 g，42.41 mmol）在乙酸乙酯（200 mL）中的溶液中添加Pd-C（10%，2.0 g，濕）。將懸浮液在真空下脫氣並用氫氣吹掃數次。將該混合物在氫氣（30 psi）下在40°C下攪拌18小時。將該混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯（150 ml × 3）洗滌，將合併的濾液濃縮，以給出乙基4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（8.96 g）。
以類似的方式從乙基1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H -咪唑-5-甲酸酯製備乙基4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基4-胺基-1-乙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基1-環丙基-3-甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基4-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基1,3-二甲基-4-硝基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基4-胺基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從(±)-乙基1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備(±)-乙基4-胺基-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
乙基1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯的製備
向乙基4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（7.96 g，37.7 mmol）在二氯甲烷（150 mL）中的溶液中添加甲基3-氯-3-側氧基丙酸酯（5.14 g，37.7 mmol，4.02 mL）。將該混合物在50°C下攪拌45分鐘。該反應混合物冷卻至室溫後，將該混合物在二氯甲烷（200 mL）和飽和水性NaHCO3 （100 mL）之間分配，將水相用二氯甲烷（100 mL × 2）萃取，將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經MgSO4 乾燥並濃縮，以給出乙基1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（11.7 g，37 mmol，＞ 95%產率）。
以類似的方式從乙基4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基4-胺基-1-乙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基1-乙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基4-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基1-環丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從乙基4-胺基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備乙基4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
以類似的方式從(±)-乙基4-胺基-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備(±)-乙基1-(二級丁基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯。
甲基5,7-二羥基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯的製備
向乙基1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯（12.5 g，40 mmol）在乙醇（200 mL）中的溶液中添加NaOEt（5.45 g，80 mmol）。將該混合物在20°C下攪拌1小時。將混合物濃縮。將粗產物（10.62 g）不經進一步純化用於下一步驟。
以類似的方式從乙基4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備甲基5,7-二羥基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯。
以類似的方式從乙基1-乙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備甲基1-乙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯。
以類似的方式從乙基1-環丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備甲基1-環丙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯。
以類似的方式從乙基4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備甲基5,7-二羥基-1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯。
以類似的方式從(±)-乙基1-(二級丁基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸酯製備(±)-甲基1-(二級丁基)-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯。
1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇的製備
將甲基5,7-二羥基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯（10.62 g，40.04 mmol）在水性NaOH（2N，150 mL）中的混合物在110°C下攪拌6小時。將該混合物冷卻至0°C，然後添加飽和水性KHSO4 以將pH調節到2至3。將所得混合物過濾，並且將殘餘物用水（50 mL × 3）洗滌，然後乾燥，以給出1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇（7 g，32.43 mmol，81%收率）。1 H NMR (DMSO-d 6 400 MHz) δ 11.02 (brs, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
以類似的方式從5,7-二羥基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯製備1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從甲基1-乙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯製備1-乙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從甲基1-環丙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯製備1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇製備1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從(±)-甲基1-(二級丁基)-5,7-二羥基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯製備(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
將1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇（3.50 g，16.9 mmol）在三氯氧磷（30 mL）中的混合物在80°C下攪拌18小時。將該混合物在85°C下再攪拌1小時。將該混合物濃縮，並且然後緩慢添加水（50 mL），然後添加飽和水性NaHCO3 以將pH調節至7。將水相用乙酸乙酯（70 mL × 3）萃取，將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將粗產物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 20 : 1進行純化，以給出5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（3.50 g，14.3 mmol，85%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz)δ 7.28 (s, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d,J = 4.8 Hz,6H)。
以類似方式製備以下化合物：
從1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz)δ 7.60 (s, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。

從1-乙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
從1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和三氯氧磷製備5,7-二氯-1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz)δ 7.29 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
從(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
從1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz)δ 7.63 (s, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H)。
從1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
5,7-二溴-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
將5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（650 mg，1.58 mmol）在TFA（5 mL）中的溶液在80°C下加熱2小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於H2 O（5 mL）中。將該混合物藉由飽和水性NaHCO3 調節至pH 7並且用乙酸乙酯萃取（20 mL × 2）。將合併的有機層用H2 O（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以給出5,7-二溴-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（450 mg，1.55 mmol，98%產率）。
5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
向5,7-二溴-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（340 mg，1.17 mmol）在乾DMF（10 mL）中的溶液中添加3-碘氧雜環丁烷（323 mg，1.76 mmol）和Cs2 CO3 （762 mg，2.34 mmol）。將該混合物在微波下在100°C下加熱1小時。將該混合物濃縮並且添加水（20 mL）。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用H2 O（20 mL × 2）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（在石油醚中的0%至50%乙酸乙酯）進行純化，以給出5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（200 mg，49%產率）。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
將(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（2.2 g，6.34 mmol）藉由兩次SFC進行純化，以給出(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（800 mg）（Rt = 6.25 min）和(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（900 mg）（Rt = 6.28 min）。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.54 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。SFC-MS:t R = 6.25 min, ee% =100%；[α]D 20 = 2.60 (c = 1.0, 二氯甲烷)。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz): δ 7.60 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。SFC-MS:t R = 6.5 min, ee% =97.87%；[α]D 20 = -2.90 (c = 1.0, 二氯甲烷)。
SFC條件1：
儀器：Thar SFC 1；柱：(s,s) WHELK-O1（250 mm × 30 mm,5 µm）；流動相：A：超臨界CO2 , B：異丙醇（0.1% NH3 H2 O），A：B =85 : 15，以60 ml/min；柱溫：38°C；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60°C；蒸發器溫度：20°C；微調器溫度：25°C；波長：220 nm
SFC條件2：
儀器：Thar SFC-13；柱：(s,s) WHELK-O1（250 mm × 30 mm,5 µm）；流動相：A：超臨界CO2 , B：異丙醇（0.1% NH3 H2 O），A：B =85 : 15，以60 ml/min；柱溫：38°C；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60°C；蒸發器溫度：20°C；微調器溫度：25°C；波長：220 nm
4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺的製備
將6-溴-2-甲基吡啶-3-胺（24 g，128 mmol）和AcOH（14.7 mL，257 mmol）在MeOH（200 mL）中的溶液冷卻至0°C，添加Br2 （36.9 g，230.9 mmol，11.9 mL），並在0°C下攪拌5小時。將該混合物用飽和水性Na2 SO3 （500 mL）淬滅，用乙酸乙酯（300 mL × 3）萃取。將有機層用鹽水（200 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1）進行純化，以得到4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺（30 g，87%產率）。
5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
向4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺（15.0 g，56.4 mmol）和AcOK（13.8 g，141 mmol）在AcOH（30 mL）和甲苯（200 mL）中的混合物中添加亞硝酸異戊酯（13.2 g，112.8 mmol）。將該混合物在25°C下攪拌1小時，然後在60°C下攪拌19小時。將該混合物在真空中濃縮，用水（300 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（200 mL × 2）萃取。將有機層用鹽水（100 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮，以給出5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（5.4 g，30%產率）。
5,7-二溴-1-乙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
向5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（1 g，3.6 mmol）和Cs2 CO3 （12.4 g，7.2 mmol）在無水DMF（10 mL）中的混合物中添加碘乙烷（0.8 g，5.4 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌0.5小時。將該混合物用水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL × 2）。將有機層用水（20 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，並且用Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1-5 : 1）進行純化，以給出5,7-二溴-1-乙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（0.56 g，51%產率）。1 H NMR(DMSO-d 6 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.72 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
以類似方式製備以下化合物：
從5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和2-碘丙烷製備5,7-二溴-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(DMSO-d 6 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 1.49 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
從5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和1-碘丙烷製備5,7-二溴-1-丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.67 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
從5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和碘甲烷製備5,7-二溴-1-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.38 (s, 3H)。
從5,7-二溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和(±)-2-碘丁烷製備(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶和(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
將(±)-5,7-二溴-1-二級丁基-吡唑并[4,3-b]吡啶（5.2 g，15.6 mmol）藉由SFC進行純化，其中使用柱：AD（250 mm*50 mm，10 µm）；流動相：[在異丙醇中的0.1% NH3 H2 O]；B%：20%-20%，分鐘。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（2.5 g）（Rt = 3.137 min）（[α]D 20 = 1.40）（c = 1.0，乙醇）。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（2.5 g）（Rt = 2.808 min）（[α]D 20 = -1.60）（c = 1.0，乙醇）。
5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
向5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（100 mg，410 μmol）和(4-甲氧基苯基)甲胺（67 mg，492 μmol，64 μL）在NMP（5 mL）中的溶液中添加CsF（124 mg，819 μmol，30 μL）。將該混合物在100°C下攪拌18小時。添加水（20 mL），並且將該混合物過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1進行純化，以給出5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（80 mg，215 μmol，53%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.39 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
向5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（60 mg，174 μmol）在二㗁（2 mL）和H2 O（0.5 mL）中的溶液中添加Pd(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)Cl2 （25 mg，35 μmol）和Cs2 CO3 （141.72 mg，435 μmol）以及(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸（52 mg，313 μmol）。將該混合物在100°C下在微波輻射下攪拌1小時。添加水（30 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 1 : 1至0 : 1進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（50 mg，67%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.47-4.41 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
以類似方式製備以下化合物：
5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺
從5-溴-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸製備。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（1.25 g，2.90 mmol）在TFA（15 mL）中的溶液在60°C下攪拌18小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯（200 mL）中。將所得混合物用飽和水性NaHCO3 （30 mL）、鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 : 1至2 : 1進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（900 mg，96%產率）。
以類似方式製備以下化合物：

5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺

5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺

1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺

1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物1），由(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備

1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物2），由(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備

1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物1），由(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備

1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物2），由(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備
1-異丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺

從1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備
1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-甲醛的製備
向(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲醇（400 mg，3.54 mmol）和二乙酸碘苯（1.25 g，3.89 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的混合物中添加TEMPO（(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基）（56 mg，354 μmol）。將混合物在15°C-20°C下攪拌2 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 1 : 2）進行純化，以給出1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-甲醛（300 mg，2.70 mmol，76%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.06 (s, 3H)。
(5-甲基噻吩-3-基)甲醇的製備
在0°C下，向5-甲基噻吩-3-甲酸（300 mg，2.11 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中緩慢添加LiAlH4 （120 mg，3.17 mmol）。將該混合物在20°C下攪拌2小時。在0°C下添加水（0.3 mL）以淬滅反應混合物，然後添加15%水性NaOH（0.3 mL）。將乙酸乙酯（50 mL）添加到混合物中，將混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯（20 mL × 2）洗滌。將合併的濾液經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以給出(5-甲基噻吩-3-基)甲醇（270 mg）。
5-甲基噻吩-3-甲醛的製備
向(5-甲基噻吩-3-基)甲醇（270 mg，2.11 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁（Dess-Martin）試劑（1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮）（1.07 g，2.53 mmol）。將該混合物在20°C下攪拌1小時。將該混合物過濾並將殘餘物用二氯甲烷（30 mL）洗滌，將合併的有機層濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 : 1進行純化，以給出5-甲基噻吩-3-甲醛（180 mg，1.43 mmol，68%產率）。1 H NMR(氯仿-d 400 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.51 (s, 3H)。
以類似方式製備以下化合物：
從(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲醇製備5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-甲醛
1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮的製備
在20°C下，將乙硫醯胺（1 g，13.3 mmol）在丙酮（7 mL）中的溶液滴加到1,3-二氯丙-2-酮（1.69 g，13.3 mmol，1.66 mL）在丙酮（5 mL）中的溶液中，並且在20°C下攪拌12小時。將該混合物過濾，並且將濾餅用丙酮（10 mL × 3）洗滌，以給出1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮。
4-(氯甲基)-2-甲基噻唑的製備
將1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮（3 g，17.9 mmol）在乙醇（30 mL）中的混合物在80°C下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮，以給出4-(氯甲基)-2-甲基噻唑（2.9 g）。
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備
向4-(氯甲基)-2-甲基噻唑（2.80 g，19.0 mmol）和異吲哚啉-1,3-二酮在無水DMF（30 mL）中的混合物中添加K2 CO3 （1.31 g，9.49 mmol）。將該混合物在100°C下攪拌0.5小時。將該混合物用水（50 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（50 mL × 2）。將有機層用水（30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，用Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（石油醚 : 乙酸乙酯 = 10 : 1-2 : 1）進行純化，以給出2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮（3.29 g）。
(2-甲基噻唑-4-基)甲胺的製備
將2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮（1 g，3.87 mmol）和水合肼（291 mg，5.81 mmol，282 μL）在乙醇（10 mL）中的混合物在20°C下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（二氯甲烷 : 甲醇 = 0 : 1至10 : 1）進行純化，以給出(2-甲基噻唑-4-基)甲胺（330 mg）。
間-甲苯基甲胺鹽酸鹽的製備
將3-甲基苯甲醛（500 mg，4.16 mmol，490.20 μL）在NH3 /MeOH（7 M，1 mL）中的混合物在80°C下攪拌14小時。然後添加NaBH4 （315 mg，8.32 mmol），並且將反應混合物在20°C下攪拌1小時。將該混合物用水（20 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（20 mL × 2）萃取。將有機層用水（10 mL）、鹽水（10 mL）洗滌，用Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出作為HCl鹽的間-甲苯基甲胺（370 mg）。
4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺的製備
向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺（12 g，84 mmol）和AcOH（5.1 g，84 mmol）在MeOH（198 g，250 mL）中的冰冷溶液中滴加溴（13.5 g，84 mmol）。將所得溶液在冰浴溫度下攪拌過夜，這之後將其在真空下濃縮。將所得殘餘物溶於EtOAc中，並且順序地用飽和水性NaHCO3 溶液、10% Na2 S2 O3 水性溶液、鹽水洗滌，並乾燥（Na2 SO4 ）。將溶劑在真空下去除，並且所得粗物質藉由快速層析法進行純化，以得到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺（12.6 g）。1 H NMR (500 Mhz, 氯仿-d ) δ 7.30 (s, 1H), 4.04 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H)。
7-溴-5-氯-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
在惰性氣氛下，將亞硝酸異戊酯（3.97 g，33.9 mmol）滴加到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺（5 g，22.6 mmol）、KOAc（4.43 g，45.2 mmol）和AcOH（44.1 g，734 mmol）在甲苯（125 mL）中的冰冷懸浮液中。插入回流冷凝器，並且將反應混合物在30°C下加熱4小時，這之後在真空下去除大部分溶劑。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，並且小心地用飽和水性NaHCO3 溶液洗滌，確保獲得pH 8-9。將有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮成粗物質，將其藉由快速層析法（SiO2 ）進行純化，以提供7-溴-5-氯-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（2.3 g，44%產率）。1 H NMR (500 Mhz, 氯仿-d ) δ 10.61 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)
7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
在惰性氣氛下，將偶氮二甲酸二異丙酯（979 mg，4.84 mmol）滴加到7-溴-5-氯-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（250 mg，1.08 mmol）、三苯基膦（1.27 g，4.84 mmol）和氧雜環丁烷-3-醇（319 mg，4.30 mmol）在THF（10 mL）中的冰冷溶液中。允許冰浴加溫至室溫，並在室溫下持續攪拌過夜。在真空下去除大部分溶劑，並且將所獲得的粗物質藉由快速層析法進行純化，提供7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（130 mg，38%產率）。1 H NMR (氯仿-d , 500 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.48 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 5.35 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 5.11 (t,J = 7.1 Hz, 2H)。
5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的製備
在0°C下，將i-PrMgCl-LiCl（1.3 M，3.6 mL）在THF中的溶液滴加到5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶（1.3 g，3.9 mmol）在THF（25 mL）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將該混合物再冷卻至0°C並添加DMF（1.4 g，19.5 mmol，1.5 mL），並且將所得混合物在室溫下再攪拌2.5小時。添加NH4 Cl（水性，2 mL）以淬滅反應，然後添加水（20 mL），並且將混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚 : 乙酸乙酯 = 30 : 1至20 : 1進行純化，以給出5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛（800 mg）。
N -((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-胺的製備
向5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛（50 mg，0.18 mmol）在二㗁（3 mL）中的溶液中添加Ti(i-PrO)4 （101 mg，0.35 mmol）和5-甲氧基吡啶-3-胺（44 mg，0.35 mmol）。將該混合物在80°C下攪拌14小時。該反應混合物已冷卻至室溫後，添加EtOH（3 mL），然後添加NaBH4 （35 mg，0.9 mmol）。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0°C下，添加水（0.5 mL）以淬滅反應。並且將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯（30 mL × 3）洗滌。將合併的有機層乾燥並濃縮。將粗產物N-[(5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺（69 mg）不經進一步純化而用於下一步驟。
以類似的方式從5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛和1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺製備N-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-胺。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的製備
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛（0.56 g，1.98 mmol）、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸（497 mg，2.98 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （145 mg，0.2 mmol）、Cs2 CO3 （1.94 g，5.95 mmol）在二㗁（8 mL）、水（2 mL）中的混合物在100°C下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1至3 : 1）進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛（0.55 g）。
6-甲基庚基3-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯的製備
將5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（150 mg，0.45 mmol）、6-甲基庚基3-巰基丙酸酯（124 mg，0.57 mmol）、DIPEA（116 mg，157 μL，0.90 mmol）在NMP（2 mL）中的溶液在室溫下在惰性氣氛下攪拌15分鐘，這之後將其插入50°C下的油浴中並攪拌過夜。在水（25 mL）和戊烷 : 乙酸乙酯（1 : 1）的溶液（50 mL）中分配。將水層用新鮮的戊烷 : 乙酸乙酯（1 : 1）（20 mL）萃取。將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將粗物質藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯1 : 0至0 : 1進行純化，以給出6-甲基庚基3-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯（194 mg）。
甲基1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸酯的製備
向1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸（100 mg，0.62 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基矽烷（0.62 mL，1.23 mmol，2 M在己烷中）。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸（0.2 mL），並且將混合物與甲苯（2 x 20 mL）共蒸發，以給出甲基1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸酯（99.0 mg，0.56 mmol）。
(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲醇的製備
在0°C下，向甲基1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸酯（120 mg，0.68 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加氫化鋁鋰（1.0 mL，1.0 mmol，在THF中1 M）。將該混合物在0°C下攪拌1小時。添加酒石酸鈉鉀（5 mL）的半飽和溶液，並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。然後將該混合物用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲醇（101 mg，0.68 mmol）。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H -吡唑的製備
向(1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲醇（30 mg，0.20 mmol）在MeCN（1.5 mL）中的溶液中添加三苯基膦（106 mg，0.41 mmol）、2,6-二甲基吡啶（21.7 mg，23.6 μl，0.20 mmol）和CBr4 （134 mg，0.41 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物濃縮，並且藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1直接進行純化，以給出4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H -吡唑（29 mg）。
N-((1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
在0°C下，向NaH（3.79 mg，0.095 mmol，60% w/w）在THF（1 mL）中的懸浮液中添加5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（20.5 mg，0.05 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌15分鐘，然後添加在THF（1 mL）中的4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H -吡唑（10 mg，0.05 mmol）。允許該反應混合物緩慢達到室溫並攪拌2小時。添加水（5 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出N-((1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（23 mg，0.04 mmol）。
3-溴-2-乙氧基吡啶的製備。
向3-溴-2-氯吡啶（200 mg，1 mmol）在EtOH（5 mL）中的混合物中添加t-BuOK（233 mg，2 mmol）。將該混合物在80°C下攪拌12小時。將該反應混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（石油醚中的0%至40%乙酸乙酯）進行純化，以得到3-溴-2-乙氧基吡啶。
2-乙氧基菸鹼甲腈的製備。
向3-溴-2-乙氧基-吡啶（350 mg，1.7 mmol）在NMP（2 mL）中的溶液中添加Zn(CN)2 （244 mg，2.1 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （2 mg，0.17 mmol）。將該混合物用N2 脫氣，並在140°C下在微波輻射下加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。將濾餅用乙酸乙酯（30 mL）洗滌。將濾液用水（20 mL × 2）和鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（石油醚中的0%至20%乙酸乙酯）進行純化，以給出2-乙氧基菸鹼甲腈。
三級丁基((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯的製備。
向拉尼鎳（24 mg，0.28 mmol）在EtOH（5 mL）中的溶液中添加
2-乙氧基菸鹼甲腈（210 mg，1.4 mmol）和Boc2 O（371 mg，1.7 mmol）。將該反應混合物在室溫下在H2 （45 psi）下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOH（20 × 2）洗滌，然後將濾液在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以得到三級丁基((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯。
(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺的製備。
將三級丁基((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸酯（85 mg，0.34 mmol）在HCl/二㗁（4 M，2 mL）中的溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以得到(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺。
2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-聯吡啶]-5-胺的製備
將N2 鼓泡藉由6-溴-2-甲基吡啶-3-胺（2.5 g，13.4 mmol）、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（5.0 g，20.1 mmol）、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 （2.18 g，2.67 mmol）和碳酸鉀（3.69 g，26.7 mmol）在1,4-二㗁（126 mL）和水（12 mL）中的混合物持續10分鐘。插入回流冷凝器，並且將該反應混合物在惰性氣氛下在105°C下加熱2.5小時，這之後在真空下除去大部分溶劑。將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯（150 mL）中並藉由用乙酸乙酯（2 × 50 mL）沖洗的短矽藻土墊過濾。濃縮並藉由矽膠快速層析法（用庚烷至庚烷/二氯甲烷（1 : 1）至庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯（1 : 1 : 1.5）洗提）純化獲得2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺。
4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺的製備
將2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺（7.40 g，22.6 mmol）和N-氯琥珀醯亞胺（3.77 g，28.2 mmol）在NMP（104 mL）中的溶液在惰性氣氛下在室溫下攪拌15分鐘。插入回流冷凝器並且將溶液加熱至80°C持續3.5小時，這之後允許其達到室溫，並在乙酸乙酯（300 mL）和水性飽和NaHCO3 （3 × 200 mL）之間分配。將合併的水層用乙酸乙酯（50 mL）萃取。將合併的有機層進一步用鹽水（2 × 100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
將4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺（4.01 g，12.2 mmol）和乙酸鉀（2.98 g，30.4 mmol）在甲苯（84 mL）和乙酸（28 mL）中的懸浮液在惰性氣氛下在冰浴溫度下攪拌5分鐘。滴加亞硝酸異戊酯（2.71 g，23.11 mmol）持續5分鐘。在冰浴溫度下攪拌10分鐘後，插入回流冷凝器，並且將該混合物加熱至35°C持續2.5小時。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物懸浮於乙酸乙酯（350 mL）中，並用水性飽和NaHCO3 （2 × 250 mL）、鹽水（200 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（1.0 g，3.64 mmol）和N-碘琥珀醯亞胺（1.11 g，4.91 mmol）在DMF（50.0 mL）中的溶液在惰性氣氛下在室溫下攪拌15分鐘，這之後插入回流冷凝器，並在35°C下繼續攪拌11小時。將溶液用乙酸乙酯（350 mL）稀釋，並用水性10% Na2 S2 O3 （100 mL）、水性1/2飽和NaHCO3 （2 × 150 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶，將其不經進一步純化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
在惰性氣氛下，將偶氮二甲酸二異丙酯（1.59 g，7.86 mmol）在THF（3.0 mL）中的溶液滴加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（1.0 g，2.25 mmol）、異丙醇（0.60 mL，7.86 mmol）和三苯基膦（2.06 g，7.86 mmol）在THF（25 mL）中的冰冷溶液中。在冰浴溫度下攪拌0.5小時後，允許將溶液達到室溫並繼續攪拌4.5小時。在真空下除去大部分溶劑，並且將所得殘餘物溶於乙酸乙酯（150 mL）中，並且用水性飽和NaHCO3 （150 mL）、鹽水（100ml）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。藉由矽膠快速層析法（從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度）純化獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
2分鐘內，將N2 鼓泡藉由7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（10 mg，0.023 mmol）、三丁基(乙烯基)錫烷（9.9 μl，0.034 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（4 mg，5.7 μmol）在1,4-二㗁（0.30 ml）中的懸浮液。將該混合物在105°C下攪拌6.5小時，這之後添加另外的三丁基(乙烯基)錫烷（5.0 μl，0.017 mmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（1.6 mg，2.3 μmol）和1,4-二㗁（0.15 ml）。將該混合物藉由使N2 鼓泡脫氣2分鐘，並且再加熱至105°C持續5小時。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯（20 ml）中，用鹽水（10 ml）洗滌並乾燥（Na2 SO4 ）。在真空下濃縮獲得殘餘物，將其藉由矽膠快速層析法（從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度）進行純化，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇的製備
將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（10 mg，0.03 mmol）、四氧化鋨（作為在2-甲基-2-丙醇中2.5 wt%）（37 μl，2.9 μmol）、N-甲基啉（作為50%水性溶液）（14 mg，0.06 mmol）在THF（0.29 ml）和水（0.10 ml）中的混合物在室溫下攪拌24小時。將該反應在室溫下用水性10% Na2 S2 O3 （0.2 ml）淬滅，並且所得混合物攪拌5分鐘，用鹽水（0.3 ml）稀釋並用乙酸乙酯（2 × 5 ml）萃取。將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮，以獲得粗品1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇，將其不經進一步純化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-甲醛的製備
將1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇（9.0 mg，0.024 mmol）和高碘酸鈉（7.7 mg，0.04 mmol）在THF（0.25 ml）和水（55 μl）中的混合物在室溫下攪拌40分鐘，這之後添加高碘酸鈉（10.0 mg，0.05 mmol）和3滴水。再攪拌15分鐘後，將所得懸浮液用乙酸乙酯（5 ml）稀釋並攪拌3分鐘。將該混合物藉由用乙酸乙酯（2 × 5 ml）沖洗的短矽藻土墊過濾。將合併的濾液用鹽水（5 ml）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛，將其不經進一步純化而使用。
(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)甲醇的製備
在惰性氣氛下，將NaBH4 （2.0 mg，0.05 mmol）添加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛（4.0 mg，0.01 mmol）在甲醇（0.1ml）中的冰冷溶液中。在冰浴溫度下攪拌5分鐘後，允許將所得溶液達到室溫並繼續攪拌1小時。重新冷卻至冰浴溫度並用幾滴水淬滅。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物在乙酸乙酯（15 ml）和鹽水（10 ml）之間分配。將水層用乙酸乙酯（5 ml）反萃取。將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
將二乙基胺基三氟化硫（5 μl，0.04 mmol）添加到(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇（4.0 mg，0.01 mmol）在CHCl3 （0.2 ml）中的冰冷溶液中。將反應小瓶加蓋，並且將溶液在0°C下攪拌5分鐘，這之後除去冷卻浴並在室溫下繼續攪拌12小時。將溶液用乙酸乙酯（25 ml）稀釋並用水性飽和NaHCO3 （2 × 15 ml）、鹽水（10 ml）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶的製備
在惰性氣氛下，將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛（5.0 mg，0.01 mmol）和二乙基胺基三氟化硫（10 μl，0.08 mmol）在二氯甲烷（0.15 ml）中的溶液在室溫下攪拌4.5小時。將該混合物用乙酸乙酯（20 ml）稀釋，並用水性飽和NaHCO3 （10 ml）和鹽水（10 ml）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4，3-b]吡啶。
5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊-1-醇的製備
向戊烷-1,5-二醇（518 mg，4.98 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中添加咪唑（339 mg，4.98 mmol）和三級-丁基氯二甲基矽烷（500 mg，3.32 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊-1-醇。
以類似方式製備以下中間體：
2-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇的製備

從2,2'-氧基雙(乙-1-醇)和三級-丁基氯二甲基矽烷製備。
(4-溴丁氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷的製備

從4-溴丁-1-醇和三級-丁基氯二甲基矽烷製備。
3-(溴甲基)-2-氟吡啶的製備
在0°C，向(2-氟吡啶-3-基)甲醇（500 mg，3.93 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中添加三溴化磷（2.13 g，7.87 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以給出5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊-1-醇。
1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑的製備
在0°C，向1H -吡唑（420 mg，6.17 mmol）在DMF（16 mL）中的溶液中添加氫化鈉（412 mg，10.3 mmol，60% w/w）和(4-溴丁氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷（1.1 g，4.12 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將混合物倒入NH4 Cl的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑。
1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-甲醛的製備
在-78°C，向1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑（300 mg，1.18 mmol）在THF（4.8 mL）中的溶液中添加正丁基鋰（873 µl，2.36 mmol，2.7莫耳）。將反應混合物在-78o C攪拌1小時。添加DMF（215 mg，2.95 mmol）並將反應混合物在-78°C再攪拌一小時。添加水（10 mL），並且將混合物倒入NH4 Cl的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-甲醛。
(1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲醇的製備
在0°C，向1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-甲醛（310 mg，1.10 mmol）在乙醇（10 mL）中的溶液中添加硼氫化鈉（83 mg，2.20 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並重新溶於50 mL水中。添加5 mL 1N水性HCl。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出(1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲醇。
1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H -吡唑的製備
向(1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲醇（130 mg，0.46 mmol）在DCM（2.9 mL）中的溶液中添加三乙胺（231 mg，2,29 mmol）和甲磺醯氯（183 mg，1.60 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H -吡唑。
以類似方式製備以下中間體：
1-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)-5-(氯甲基)-1H -吡唑

從((5-溴戊基)氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷和吡唑製備
3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡 1-氧化物的製備
向2-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-3-甲基吡（470 mg，1,117 mmol）在二氯甲烷（7.2 mL）中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸（289 mg，1,68 mmol）。將該反應混合物在35°C下攪拌3小時。將反應混合物倒入NaHCO3 的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡1-氧化物。
(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)乙酸甲酯的製備
將3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-2-甲基吡 1-氧化物（200 mg，0,46 mmol）懸浮於乙酸酐（5 mL）中並加熱至100°C，持續16小時。將反應混合物倒入NaHCO3 的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)乙酸甲酯。
(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)甲醇的製備
向(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)乙酸甲酯（125 mg，0.26 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（3 µL，0,013 mmol，25 %於MeOH中）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)甲醇。
(3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇的製備
將碳酸鉀（103 mg，0.748 mmol）添加至在DMF（4 ml）中的(4-溴丁氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷（200 mg，0.748 mmol）和2-(羥甲基)吡啶-3-醇（94 mg，0.748 mmol）中。將反應混合物在50°C下攪拌過夜。添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機相用鹽水/水（1/1）洗滌3次，經MgSO4 乾燥，並在真空中濃縮。將粗物質經矽膠快速層析法（乙酸乙酯/庚烷）進行純化以給出3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇。
3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶的製備
將三乙胺（60 µl，0.430 mmol）添加至在二氯甲烷（1 ml）中的(3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-2-基)甲醇（30 mg，0.096 mmol）中。添加甲磺醯氯（25 µl，0.321 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒進飽和NaHCO3 （水性）和鹽水（1 : 1）中。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥、並在真空中濃縮以給出3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶。不經進一步純化用於下一步驟。
2-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-3-(氯甲基)吡

以類似的方式從(3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)甲醇製備。
5-(2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺的製備
在0°C，向4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁-1-醇（176 mg，0.86 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加氫化鈉（49.3 mg，1.23 mmol，60% w/w）。將混合物在0°C攪拌15分鐘，然後添加5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（100 mg，0.25 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，並且然後冷卻至0°C。添加氫化鈉（19.7 mg，0.49 mmol，60% w/w）和3-(溴甲基)-2-氟吡啶，並將混合物在室溫攪拌3小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出5-(2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
以類似方式製備以下中間體：
5-(2-(3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺的製備

從5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇製備
5-(2-((5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺

從5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊-1-醇製備
5-(2-(2-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺

從5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺、3-(溴甲基)-2-氟吡啶和2-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙-1-醇製備
N -((1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺的製備
在0°C，向5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（25 mg，0.06 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加氫化鈉（6.2 mg，0.15 mmol，60% w/w）。將混合物在0°C攪拌15分鐘，然後添加1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-(氯甲基)-1H -吡唑（37.4 mg，0.12 mmol）和碘化鈉（4.62 mg，0.03 mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出N -((1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
以類似方式製備以下中間體：
N -((1-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺

從1-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)-5-(氯甲基)-1H -吡唑和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備。
N -((3-((4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺的製備

以類似的方式從3-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)-2-(氯甲基)吡啶和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備。
N -((3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺

以類似的方式從2-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)-3-(氯甲基)吡和5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備。
4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)-1H -吡唑-1-基)丁-1-醇的製備
向N -((1-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（35 mg，0.05 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加四正丁基氟化銨（50.4 mg，0.21 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)-1H -吡唑-1-基)丁-1-醇。
以類似方式製備以下中間體：
4-((3-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)吡-2-基)氧基)丁-1-醇

從N -((3-(4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁氧基)吡-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備。
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷的製備
在0°C，向4-(5-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)-1H -吡唑-1-基)丁-1-醇（23 mg，0.04 mmol）在THF（0.8 mL）中的溶液中添加氫化鈉（2.0 mg，0.08 mmol，60% w/w）。將混合物在60°C下攪拌16小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷。
以類似方式製備以下中間體：
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-5(2,3)-吡-1(3,2)-吡啶環十一烷

從4-((3-(((5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-基)(4-甲氧基苄基)胺基)甲基)吡-2-基)氧基)丁-1-醇製備。
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷的製備
向5-(2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（128 mg，0.18 mmol）在THF（3.8 mL）中的溶液中添加四正丁基氟化銨（178 mg，0.73 mmol）。將混合物在室溫攪拌3小時，然後添加氫化鈉（36.6 mg，0.92 mmol，60% w/w）。將混合物在60°C下攪拌3小時。添加水（10 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷。
以類似方式製備以下中間體：
21 -乙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷

從5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶、(2-氟吡啶-3-基)硼酸、3-(氯甲基)-2-氟吡啶和4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁-1-醇製備。
21 -甲基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷

從5,7-二溴-1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶、(2-氟吡啶-3-基)硼酸、3-(氯甲基)-2-氟吡啶和4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁-1-醇製備。
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,12-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷

從5-(2-((5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,10-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環癸烷

從5-(2-(3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,9,12-三氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷

從5-(2-(2-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-N -((2-氟吡啶-3-基)甲基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H ,51 H -11-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環十一烷

從N -((1-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)戊基)-1H -吡唑-5-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶環十一烷

從N -((3-((4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丁基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N -(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺製備。
本發明的化合物
實例 1 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷
將21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷（17.0 mg，0.03 mmol）懸浮於三氟乙酸（1.2 mL）。將混合物在50°C下攪拌3小時。添加水（3 mL），並且將混合物倒入NaHCO3 的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.41 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.88 (七重峰,J = 6.6 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.64 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.59分鐘 (方法E),m /z = 445.3 [M + H]+ 。
實例 2 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,12-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,12-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷製備。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 6.98 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.91 (七重峰,J = 6.6 Hz, 1H), 4.82 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 4.43 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 6H), 1.65 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.63分鐘 (方法D),m /z = 459.6 [M + H]+ 。
實例 3 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,10-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環癸烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,10-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環癸烷製備。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.59 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.92 (七重峰,J = 6.6 Hz, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 4H), 4.65 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.64 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.59分鐘 (方法D),m /z = 431.6 [M + H]+ 。
實例 4 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,9,12-三氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,9,12-三氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷製備。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.27 (ddd,J = 7.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.99 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.74 - 4.70 (m, 2H), 4.68 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.68 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.5分鐘 (方法D),m /z = 461.6 [M + H]+ 。
實例 5 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -11-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環十一烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷製備。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 δ 8.40 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.28 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (七重峰,J = 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (p,J = 7.3 Hz, 2H)。
LC-MS: tR = 0.5分鐘 (方法D),m /z = 432.6 [M + H]+ 。
實例 6 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶環十一烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶環十一烷製備。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.01 (dd,J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (七重峰,J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.20 (dd,J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.47 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.51分鐘 (方法D),m /z = 445.6 [M + H]+ 。
實例 7 ：21 ,23 -二甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷
以與實例1類似的方式從21 -甲基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ 8.41 (dd,J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.66 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 4H), 4.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H)。
LC-MS: tR = 1.46分鐘 (方法L),m /z = 417.1 [M + H]+ 。
實例 8 ：21 -乙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷
以與實例1類似的方式從21 -乙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ 8.38 (dd,J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.65 (br d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.58 - 4.42 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (t,J =7.2 Hz, 3H)。
LC-MS: tR = 1.92分鐘 (方法L),m /z = 431.1 [M + H]+ 。
實例 9 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷

以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷製備。1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.65 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.88 (七重峰,J = 6.5 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.47 - 4.28 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (p,J = 7.1 Hz, 2H), 1.74 (td,J = 10.9, 6.4 Hz, 2H), 1.66 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.48分鐘 (方法D),m /z = 418.6 [M + H]+ 。
實例 10 ：21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-5(2,3)-吡-1(3,2)-吡啶環十一烷
以與實例1類似的方式從21 -異丙基-3-(4-甲氧基苄基)-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-5(2,3)-吡-1(3,2)-吡啶環十一烷製備。.1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.51 (dd,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.80 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 4.51 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (ddd,J = 12.1, 8.5, 5.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.63 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。
LC-MS: tR = 0.56分鐘 (方法D),m /z = 446.3 [M + H]+ 。
支持性實例
支持性實例 S1 ： 5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
向 5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶（100 mg，0.41 mmol）在NMP（2 mL）中的溶液中添加CsF（187 mg，1.23 mmol，45 μL）和(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲胺鹽酸鹽（74 mg，0.49 mmol）。將該混合物在100°C下攪拌 18小時。添加水（30 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（50 mg）。
向5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（50 mg，70 μmol）和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸（21 mg，0.13 mmol）在二㗁（2 mL）和H2 O（0.7 mL）中的溶液中添加Cs2 CO3 （57 mg，175 μmol）和 Pd(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)Cl2 （10 mg，14 μmol）。將該混合物用氮氣吹掃3分鐘，然後在100°C下在微波輻射下攪拌 30分鐘。添加水（30 mL），並且將該混合物用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型TLC用二氯甲烷 : 甲醇 = 20 : 1純化兩次，並且然後將粗產物進一步藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（6.1 mg）。
1 H NMR(氯仿-d, 400 MHz) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.71 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 4.53-4.48 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.66 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 408.2 (MH+ )；tR = 2.08分鐘（方法B）。
以類似方式製備以下實例：
支持性實例 S12 ：1-環丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-環丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz):δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 5.64 (brs, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.39 (d,J =4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 5H), 1.16 - 1.11 (m, 2H)。LC-MS (m/z) 404.1 (MH+ )；tR = 1.88分鐘（方法C）。
支持性實例 S13 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺二鹽酸鹽和5,7-二溴-1-丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz) δ 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 1.85 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 392.2 (MH+ )；tR = 1.87分鐘（方法C）。
支持性實例 S14 ：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺和7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (甲醇-d 4 , 600 MHz) δ 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (dd,J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.26 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 406.2 (MH+ )；tR = 0.41分鐘（方法D）。
支持性實例 S17 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -咪唑-2-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 8.19 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 5.25 (七重峰,J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 392.1 (MH+ )；tR = 0.35分鐘（方法D）。
支持性實例 S23 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(間-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從間-甲苯基甲胺鹽酸鹽和5,7-二溴-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz) δ 8.22- 8.17 (m, 3H), 7.33- 7.19 (m, 5H), 7.03- 7.00 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 2H), 4.53 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 402.1 (MH+ )；tR = 2.57分鐘（方法F）。
支持性實例 S26 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz) δ 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 1.51 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 378.2 (MH+ )；tR = 1.79分鐘（方法G）。
支持性實例 S28 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1,3-二甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz)δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 4.47 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 378.2 (MH+ )；tR = 1.93分鐘（方法B）。
支持性實例 S29 ：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
向5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（50 mg，0.16 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加Ti(i-PrO)4 （91 mg，0.32 mmol，95 μL）和4-甲基噻唑-2-甲醛（41 mg，0.32 mmol，35 μL）。將該混合物在50°C下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至0°C，然後將NaBH4 （30 mg，0.80 mmol）緩慢添加到該混合物中，並且將反應在0°C下攪拌10分鐘。添加水（2 mL）以淬滅反應，將所得混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯（20 mL × 2）洗滌。將合併的濾液用鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將殘餘物藉由柱層析法（SiO2 ，石油醚 : 乙酸乙酯 = 2 : 1至1 : 1）進行純化，然後藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（14 mg）。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz)δ 8.26-8.24 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.82 (d,J = 4.8 Hz,2H), 4.47-4.42 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.68 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz,3H)。LC-MS (m/z) 423.0 (MH+ )；tR = 1.92分鐘（方法C）。
以類似方式製備以下實例：
支持性實例 S41 ： N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
從苯甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd,J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.34 (七重峰,J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 - 1.45 (d,J = 6.4 Hz , 6H), 1.13 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 388 (MH+ )；tR = 0.66分鐘（方法D）。
支持性實例 S48 ：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
使用與支持性實例1所述相同的方法，從(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1 H NMR (氯仿-d, 400 MHz)δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.50-4.45 (m, 4H), 4.40 (d,J =4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.47 (t,J =7.2 Hz, 3H), 1.39 (t,J =7.2 Hz, 3H)。LC-MS: LC-MS (m/z) 392.1 (MH+ )；tR = 1.72 min（方法F）。
支持性實例 S61 ： 5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑製備。
1 H NMR (氯仿-d, 400 MHz): δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (m/z) 379.4 (MH+ )；tR = 0.38分鐘（方法E）。
支持性實例 S67 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
使用與支持性實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物2）、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲胺製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz) δ 8.27 (dd,J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd,J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 420.1 (MH+ )；tR = 1.87（方法A）。
支持性實例 S69 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
使用與支持性實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（鏡像異構物1）、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz)δ 8.18-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。SFC-MS:t R = 4.72 min, ee% = 97.51。LC-MS (m/z) 406.1 (MH+ )；tR = 2.09（方法A）。
支持性實例 S113 ：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
使用與支持性實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基噻唑-4-基)甲胺製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz) δ 8.26 (dd,J = 1.6, 7.2 Hz 1H), 8.18 (dd,J = 2.0, 4.8 Hz 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.94-5.85 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 2H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.57 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.46 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 437.4 (MH+ )；tR = 0.46分鐘（方法E）。
支持性實例 S120 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
使用與支持性實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（鏡像異構物2）和1H -吡唑-3-甲醛製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz):δ 8.26 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 2.0, 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (br. s, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 406.1 (MH+ )；tR = 2.22（方法A）。
支持性實例 S147 ： 1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
向5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（50 mg，0.14 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加2-(三丁基甲錫烷基)噻唑（103 mg，0.28 mmol）和Pd(PPh3 )4 （16 mg，0.013 mmol）。將該混合物用N2 鼓泡，並在80°C下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯（20 mL）和水（10 mL）。將該有機層用水（10 mL × 2）、鹽水（10 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由製備型TLC（SiO2 ，乙酸乙酯）進行純化，以給出1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（10 mg）。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz):δ 7.88 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.46 (s, 2H), 7.40 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.46 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LC-MS (m/z) 368 (MH+ )；tR = 1.91（方法C）。
支持性實例 S161 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，和
支持性實例 S162 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
將Cs2 CO3 （16.6 mg，0.051 mmol）和碘甲烷（510 μl，0.051 mmol，100 mM，THF）添加到在THF（1.3 mL）中的N-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（20 mg，0.051 mmol）中。將反應混合物在密封的小瓶中在80°C下攪拌50分鐘。將反應混合物在真空中濃縮。添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SFC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（2 mg）和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（1 mg）。
支持性實例 S161 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1 H NMR (600 MHz, 氯仿-d ) δ 8.28 (dt,J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.98 (七重峰,J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 4.49 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.44 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 407.4 (MH+ )；tR = 0.51（方法D）。
支持性實例 S162 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.80 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 5.17 (七重峰,J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.36 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 407.4 (MH+ )；tR = 0.49（方法D）。
支持性實例 S163 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H -1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（80 mg，0.22 mmol，使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備）、3-碘氧雜環丁烷（81 mg，0.44 mmol）和t-BuOK（215 mg，1.91 mmol）在DMF（2 mL）中的懸浮液加熱至120°C保持34小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行兩次純化，以給出5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N -[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（8 mg）。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz)δ 8.28 (dd,J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (dd,J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.93 (m, 1H), 5.34 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 5.19 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.49 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 421.1 (MH+ )；tR = 2.04（方法B）。
支持性實例 S165 ： N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
向N-((1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（15 mg，0.027 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液中添加三氟乙酸（0.5 mL）。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水（3 mL），並且將混合物倒入NaHCO3 的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na2 SO4 乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷 : 乙酸乙酯 = 1 : 0至0 : 1進行純化，以給出N-((1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺（11 mg，0.025 mmol，93%產率）。
1 H NMR (600 Mhz, 氯仿-d ) δ 8.26 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (t,J = 60.7 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.91 (七重峰,J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.47 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.40 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 442.5 (MH+ )；tR = 0.60分鐘（方法D）。
支持性實例 S168 ： 1-異丙基-3-甲基-N -[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-㗁唑-2-基-吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺
使用與支持性實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺和三丁基(㗁唑-2-基)錫烷製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz):δ 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 4.44 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (m/z) 352 (MH+ )；tR = 1.75分鐘（方法C）。
支持性實例 S169 ： 1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
使用與實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺和1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H -1,2,3-三唑製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz):δ 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.65 (brs, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.39 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (m/z) 366 (MH+ )；tR = 1.69分鐘（方法C）。
支持性實例 S184 ：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
將在密封小瓶中的7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶（3.0 mg，6.5 µmol）、(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺（29.0 mg，0.26 mmol）在NMP（0.22 ml）中的溶液插入155°C下的油浴中並攪拌16小時。將該混合物在乙酸乙酯（20 ml）與水（2 × 15 ml）之間進行分配。將有機層用鹽水（10 ml）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。進行矽膠柱層析（從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度）獲得3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
1 H NMR (氯仿-d , 600 MHz) δ 8.33 (dd,J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (t,J = 54.1 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 4.82 (七重峰,J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.39 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 442.6 (MH+ )；tR = 0.55分鐘（方法D）。
支持性實例 S195 ：1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（0.15 g，0.41 mmol）、1-甲基-1H -1,2,4-三唑（103 mg，1.24 mmol）、Pd(OAc)2 （5 mg，0.021 mmol）、Ru-Phos（2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯）（19 mg，0.041 mmol）、K2 CO3 （171 mg，1.24 mmol）和2,2-二甲基丙酸（21 mg，0.21 mmol）在二甲苯（15 mL）中的混合物在140°C下在N2 下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2 ，乙酸乙酯/MeOH = 10 : 1）和製備型HPLC進行純化，以得到1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
1 H NMR (氯仿-d ,; 400 MHz):δ 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.44 (d,J =4.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.59 (d,J =6.4 Hz, 6 H)。LC-MS (m/z) 366.1 (MH+ )；tR = 1.72分鐘（方法C）。
支持性實例 S197 ： 5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N -[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺
使用與支持性實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b ]吡啶、(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1 H NMR (氯仿-d , 400 MHz): δ 8.27 (dd,J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.15-8.12 (m,1H), 7.59 (d,J = 6.4 Hz 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.53 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 6.8 Hz, 2H) 4.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.32 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 447 (MH+ )；tR = 1.89分鐘（方法C）。
支持性實例 S199 ：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺
將在密封小瓶中的7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶（2.0 mg，5.7 µmol）、(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺（30.0 mg，0.27 mmol）在NMP（0.2 ml）中的溶液插入155°C下的油浴中。20小時後，添加(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲胺（30.0 mg，0.27 mmol）並且將溶液在155°C下加熱持續15小時。將該混合物在乙酸乙酯（25 ml）與水（3 × 20 ml）之間進行分配。將有機層用鹽水（25 ml）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法（庚烷/乙酸乙酯）進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
1 H NMR (DMSO-d6 , 600 MHz) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 49.2 Hz, 2H), 5.28 (七重峰,J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.24 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 424.6 (MH+ )；tR = 0.5分鐘（方法D）。
支持性實例 S200 ：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基㗁唑-5-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺（0.15 g，0.41 mmol）、4-甲基㗁唑（103 mg，1.2 mmol）、Pd(OAc)2 （5 mg，0.021 mmol）、Ru-Phos（19 mg，0.041 mmol）、K2 CO3 （171 mg，1.2 mmol）和2,2-二甲基丙酸（17 mg，0.17 mmol）在甲苯（15 mL）中的混合物在110°C下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO2，石油醚/乙酸乙酯 = 0 : 1）和製備型HPLC進行純化，以得到1-異丙基-3-甲基-N -((1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基㗁唑-5-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-7-胺。
1 H NMR (氯仿-d ,; 400 MHz):δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.43 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.58 (d,J = 6.4 Hz, 6 H)。LC-MS (m/z) 366 (MH+ )；tR = 1.6分鐘（方法C）。
體外測試
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60 μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶（足夠轉化20%-25%的環狀核苷酸底物）、緩衝液（50 mM HEPES pH 7.6；10 mM MgCl2 ；0.02% Tween20）、0.1 mg/ml BSA、15 nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物開始反應，並且在經由與20 μL（0.2 mg）矽酸釔SPA珠粒（珀金埃爾默公司（PerkinElmer））混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1小時。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。所測量的訊息被轉化為相對於未被抑制的對照物（100%）的活性並且使用XlFit（型號205，IDBS）來計算IC50 值。
無
無

Claims (15)

  1. 一種根據式 (I) 之化合物， (I) 其中 環A係5員或6員雜芳環或者環A係苯基，並且 Y和Z之間有1個鍵； 環B係5員或6員雜芳環或者環B係苯基，並且 V和W之間有1個鍵； 當環A係5員雜芳環時，那麼Y和Z中之一係C並且另一個係N，或者Y = Z = C； 當環A係6員雜芳環或苯基時，那麼Y =Z = C； 當環B係5員雜芳環時，那麼V和W中之一係C並且另一個係N，或者V = W = C； 當環B係6員雜芳環或苯基時，那麼V =W = C； 連接基係5-7員飽和鏈，其中該等原子由碳和視需要的一個或多個氧組成，前提係該鏈不含O-O鍵，以及前提係與V的鍵不能是O-N鍵，以及前提係與Y的鍵不能是O-N鍵； R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基，其中所述直鏈或支鏈C1-4 烷基和飽和單環C3-4 環烷基可以視需要被一個或多個鹵素取代； R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-6 烷基、飽和單環C3-6 環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視需要被一個或多個鹵素取代； 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 環A係6員雜芳環。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 環B係5員雜芳環。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 環B係6員雜芳環。
  5. 如申請專利範圍第1和3項中任一項所述之化合物，其中所述5員雜芳環係吡唑基。
  6. 如申請專利範圍第1、2和4項中任一項所述之化合物，其中所述6員雜芳環係吡啶基或吡基。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中R1係直鏈或支鏈C1-4 烷基。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之化合物，其中R1係甲基。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之化合物，其中R2係直鏈或支鏈C1-6 烷基。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物，其中R2選自甲基、乙基和異丙基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物選自以下列表，該列表由以下組成 1. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷； 2. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,12-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷； 3. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,10-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環癸烷； 4. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,9,12-三氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十二烷； 5. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -11-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環十一烷； 6. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2),5(2,3)-二吡啶環十一烷； 7. 21 ,23 -二甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷； 8. 21 -乙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1,5(3,2)-二吡啶環十一烷； 9. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H ,51 H -10-氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-1(3,2)-吡啶-5(5,1)-吡唑環癸烷； 10. 21 -異丙基-23 -甲基-21 H -6,11-二氧雜-3-氮雜-2(5,7)-吡唑并[4,3-b ]吡啶-5(2,3)-吡-1(3,2)-吡啶環十一烷； 或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
  13. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。
  14. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症。
  15. 一種方法，該方法用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下組成：阿茲海默症、帕金森病和杭丁頓氏症；或者用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症（ADHD）、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷（CIAS），或另一種腦部疾病，像下肢不寧綜合症，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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