RS59909B1 - Benzoimidazol-2-il pirimidinski modulatori histaminskog h4 receptora - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na izvesne benzimidazol-2-il pirimidine koji su definisani u priloženim zahtevima, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu za lečenje bolesnih stanja, poremećaja i stanja posredovanih aktivnošću histaminskog H4receptora .

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Histaminski H4receptor (H4R) je jedan od identifikovanih receptora za histamin (za pregled, videti: Fung-Leung, W.-P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci.2005, 26(9), 462-469). Receptor je nađen u koštanoj srži i slezini i eksprimuju ga eozinofile, bazofile, mastocite (Liu, C., et al., Mol. Pharmacol.2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol.2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277), CD8<+>T ćelije (Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2002, 303(1), 300-307), dendritiske ćelije i humane sinovijalne ćelije pacijenata sa reumatoidnim artritisom (Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull.2005, 28(10), 2016-2018). Međutim, ekspresija u neutrofilima i monocitima je dobro definisana (Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol.2004, 142(1), 161-171). Ekspresija receptora je bar delom kontrolisana različitim inflamatrornim stimulansima (Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.2001, 284(2), 301-309; Morse, et al., 2001), tako podržavajući da aktivacija H4receptora utiče na inflamatroni odgovor. Zbog njihove preferencijalne ekspresije na imuno komplementne ćeliji, H4receptor je u bliskoj vezi sa regulatornim funkcijama histamina u toku imunog odgovora.

[0003] Biološka aktivnost histamina u kontekstu imunologije i autoimune bolesti je u bliskoj vezi sa alergijskim odgovorom i njegovim štetnim efektima, kao što je inflamacija. Slučajevi koji izazivaju inflamatroni odgovor uključuju fizičku stimulaciju (uključujući traumu), hemijsku stimulaciju, infekciju, i invaziju stranim telima. Inflamatorni odgovor je karakterisan bolom, povećanom temperaturom, crvenilom, oticanjem, smanjenom funkcijom ili kombinacijom pomenutog.

[0004] Degranulacija mastocita (egzocitoza) oslobađa histamin i vodi do inflamatornog odgovora koji može biti inicijalno karakterisan reakcijom oticanja i crvenila izazvanom histaminom (engl.’wheal and flare reaction’). Raznovrsni i imunološki stimulansi (npr., alergeni ili antitela) i neimunološki (npr., hemijski) stimulansi mogu izazvati aktivaciju regrutovanje i degranulaciju mastocita. Aktivacija mastocita inicira alergijske inflamatorne odgovore, koji zauzvrat izazivaju regrutovanje drugih ćelija efektora koji dalje doprinose inflamatornom odgovoru. Pokazano je da histamin izaziva hemotaksiju mastocita kod miša (Hofstra, et al., 2003). Hemotaksija se ne javlja pri korišćenju mastocita koje potiču iz H4receptora miševa sa inaktiviranim genom (engl. ’knockout’). Pored toga, odgovor je blokiran H4specifičnim antagonistom, ali ne sa antagonistima H1, H2ili H3receptora (Hofstra, et al., 2003; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.2004, 309(1), 404-413). In vivo migracija mastocita do histamina je takođe istražena i prikazana kao zavisna od H4receptora (Thurmond, et al., 2004). Migracija mastocita može igrati ulogu u alergijskom rinitisu i alergiji kada je nađen povećani broj mastocita (Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383; Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis.1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med.2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med.2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440). Pored toga, poznato je da kao odgovor na alergene postoji redistribucija mastocita na epitelu nazalne sluzokože (Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Ovi rezultati pokazuju da je hemostatski odgovor mast ćelija posredovan sa histaminskim H4receptorima.

[0005] Pokazano je da eozinofili mogu hemotaksirati prema histaminu (O’Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol.2003, 140(6), 1117-1127; Ling et al., 2004). Korišćenjem H4selektivnih liganada, pokazano je da histaminom izazvana hemotaksija eozinofila je posredovana pomoću H4receptora (Buckland, et al., 2003; Ling et al., 2004). Ekspresija na ćelijskoj površini adhezionih molekula CD11b/CD18 (LFA-1) i CD54 (ICAM-1) na eozinofilima se povećeva posle histaminskog tretmana (Ling, et al., 2004). Ovo povećane je blokirano sa antagonistima H4receptora, ali ne sa antagonistima H1, H2, ili H3receptora .

[0006] H4R takođe igra ulogu u dendritnim ćelijama i T ćelijama. U humanim dendritnim ćelijama koje potiču od monocita, H4R stimulacija suprimuje proizvodnju IL-12p70 i pokreće hemotaksiju posredovanu histaminom (Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). Uloga H4receptora u CD8<+>T ćelijama je takođe zabeležena. Gantner, et al., (2002) pokazuju da oba H4i H2receptora kontrolišu histaminski izazvano oslobađanje IL-16 iz humanih CD8<+>T ćelija. IL-16 je nađen u bronhoalveolarnoj tečnosti asmatičara izazivanih sa alergenima ili histaminom (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med.

2000, 162(1), 105-111) i smatra se važnim u migraciji CD4<+>ćelija. Aktivnost receptora u ovim tipu ćelija pokazuje važnu ulogu u adaptiranju imunih odgovora kao što su oni aktivni u autoimunim bolestima.

[0007] In vivo antagonisti H4receptora su u stanju da blokiraju neutrofiliju na modelima peritonitisa izazvanim zimosanom ili pleuritisu (Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, R., et al., 2004). Pored toga, antagonisti H4receptora imaju aktivnost u široko korišćenim i dobro karakterisanom modelu kolitisa (Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol.2005, 522(1-3), 130-138). Ovi rezultati podržavaju zaključak da antagonisti H4receptora imaju kapacitet da su antiinflamatorni in-vivo .

[0008] Još jedna fiziološka uloga histamina je posrednik svraba i antagonisti H1receptora nisu kompletno efikasni u klinici. Nedavno, H4receptor je takođe uključen u češanje izazvano histaminom kod miševa (Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Efekti histamina mogu biti blokirani sa antagonistima H4. Ovi rezultati podržavaju hipotezu da je H4receptor uključen u svrab izazvan histaminom i da antagonisti H4receptora će prema tome imati pozitivne efektne u lečenju pruritusa.

[0009] Modulacija H4receptora kontroliše oslobađanje inflamatornih posrednika i inhibira regrutovanje leukocita, tako obezbeđujući sposobnost sprečavanja i/ili tretiranja bolesti i stanja posredovanih H4-, uključujući neželjene efekte alergijskih odgovora kao što je inflamacija. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku imaju osobine moduliranja H4receptora. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku imaju inhibirajuće osobine regrutovanja leukocita. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku imaju anti-inflamatorne osobine.

[0010] Primeri udžbenika u vezi sa predmetom inflamacije uključuju : Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999; Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988; and Stedman’s Medical Dictionary.

[0011] Stanje tehnike i pregled materijala o inflamaciji i stanja u vezi sa inflamacijom može biti nađeno u člancima koji slede : Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217.

[0012] Prema tome, mali molekuli modulatori histaminskog H4receptora prema ovom pronalasku kontrolišu oslobađanje inflamatornih medijatora i inhibiraju regrutovanje leukocita, i mogu biti korisni u lečenju inflamacija različitih etiologija, uključujući sledeća stanja i bolesti: inflamatorne bolesti, alergijske bolesti, dermatološke bolesti, autoimune bolesti, limfatične bolesti, pruritus, i poremećaje imunodeficijencije. Bolesti, poremećaji i medicinska stanja koja su posredovana aktivnošću histaminskog H4receptora uključuju ona na koja se ovde poziva .

[0013] Modulatori histaminog H4receptora su upisane u, na primer: U.S. patentu 7,432,378; U.S. patentu 7,507,737; U.S. patentu 8,343,989; objava U.S. pat. prijave 2009/0137608; U.S. pat. prijavi 13/676,595 (U.S. patentu 8,598,189); U.S. patentu 8,309,720; U.S. pat. prijavi 13/663,233; i U.S. objavi pat. prijave.2011/0076324. Modulatori histaminog H4receptora su takođe opisani u, na primer, U.S. objavi pat. prijave 2010/0029942; objave U.S. pat. prijave. 2012/0184740; objave U.S. pat. prijave 2012/0178932, i WO2010/002777. Međutim, još uvek preostaje potreba za modulatorima histaminog H4receptora sa poželjnim farmaceutskim osobinama.

[0014] U vezi sa specifičnim oblicima takvih modulatora, aktivni farmacetuski sastojci koji su inicijalno u obliku slobodne baze se često pretvaraju u njihove oblike soli da bi se poboljšale njihove izvesne farmaceutske osobine. Tipično postoji veliki broj soli koje mogu biti napravljene od dovoljno baznih jedinjenja, kao u slučaju sa opisanim jedinjenjima u ovoj prijavi. Što se tiče specifičnih soli, specifičnih solvata istih, ako postoje, i takav, specifični stepen solvatacije koji će voditi do željenih poboljšanja farmaceutskih osobina često je nepredvidljiv. Ovo je prepoznato u, na primer , WO2012/060590, gde se navodi, inter alia, da "ne postoji generalna tendencija, na primer, da su poželjni hidrati u odnosu na anhidrate ili obratno, za poboljšanje farmaceutskih osobina uključujući stabilnost leka, higroskopske osobine, itd.", i da optimizacija farmaceutskih osobina se pravi od slučaja do slučaja. Fiziološke farmaceutske osobine, kao što su higroskopnost, kristalnost, tačka topljenja, rastvorljivost, brzina rastvaranja i sposobnost razdvajanja nečistoće, može predstavljati izazov predvidljivosti. Pored toga, identifikovanje specifičnog oblika aktivnog farmaceutskog jedinjanja koje optimalno ima takve osobine za željene formulacije istog jedinjenja u izvesnim slučajevima može biti teško postići. Zbog ovih ograničenja, u tome šta će osoba iz struke biti u stanju da očekuje u vezi sa ovim osobinama, i uloge koji oni igraju u izvesnim aspektima farmaceutske industrije, još uvek postoji potreba za pronalaženjem specifičnih oblika izvesnih farmaceutskih jedinjenja sa poboljšanim osobinama, kao što su one gore date kao ilustracija . US 2012/184740 A1 opisuje "benzoimidazol-2-il pirimidinske derivate korisne kao modulatore histaminskih H4receptora i postupke za dobijanje takvih jedinjenja ".

SUŠTINA PRONALASKA

[0015] Ovaj pronalazak se donosi na hidratisane hemitartarate benzimidazol-2-il pirimidina kao što je prikazano sa sledećom strukturnom formulom i upotrebe istih .

[0016] Ovde su opisani fumarati i fosfati istog benzoimidazol-2-il pirimidina.

[0017] U drugim aspektima, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije od kojih svaka sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku .

[0018] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje ili faramceutsku kompoziciju koja je definisana u priloženim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od dijagnozirane bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja koja su posredovana aktivnošću histaminog H4receptora, koji obuhvata davanje subjektu kome je potreban takav tretman efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije. U izvesnim poželjnim izvođenjima pronalaska, bolest, poremećaj, ili medicinsko stanje je zapaljenje. Ovde se zapaljenje odnosi na odgovor koji se razvija kao posledicu na oslobađanje histamina, koje je zauzvrat izazvano sa bar jednim stimulansom. Primeri takvih stimulanasa su imunološki stimulans i neimunološki stimulansi .

[0019] Ovde je opisan postupak za modulaciju aktivnosti histaminsog H4receptora, koji obuhvata izlaganje histaminskog H4receptora efikasnoj količini bar jednom od gornjih aktivnih jedinjenja.

[0020] U još jendom aspektu opis se odnosi na dobijanje, uključujući prečišćavanje gornjih jedinjenja.

[0021] Dodatna izvođenja, karakteristike i prednosti prema pronalasku će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i kroz praktično izvođenje pronalaska.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0022]

Slika 1. Profil difrakcije X-zraka (XRD) jedinjenja 2.2

Slika 2. Upoređivanje profila odvajanja nečistoća za jedinjenja 2 i 3 (videti takođe primer 5)

Slika 3. Upoređivanje profila odvjanja nečistoća jedinjenja 2.1 i 3 (videti takođe primer 7)

Slika 4. XRD profil jedinjenja 3

Slika 5. Upoređivanje profila odvajanja nečistoća za jedinjenja 2 i 4 (videti takođe primer 9)

Slika 6. Diferencijalna skenirajuća kalorimetirja (DSC) i termogravimetrijska analiza (TGA) jedinjenja 2.1

Slika 7. DSC i TGA jedinjenja 3

Slika 8. DSC i TGA jedinjenja 2.2

Slika 9. XRD profili jedinjenja 2.1, 2.2 i 3

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0023] Osim ukoliko nije navedeno specifično u posebnim slučajevima upotrebe, izraz "niži alkil" ili "niži-alkil" se odnosi na ravnu ili razgranatu alkil grupu koja ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma u lancu. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i grupe koje u svetlu stručnjaka iz ove oblasti i ovde obezbeđenim saznanjima će se smatrati ekvivalentnim bilo kome od gornjih primera . "C1-4alkil" odnosi se na prav- ili razgranat-lanac alkil grupe koja ima od 1 do 4 ugljenikovih atoma u lancu.

[0024] Bilo koja ovde data formula takođe ima nameru sa predstavlja neobeležene oblike kao i njihove izotpski obeleženje oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim ovde osim što jedan ili više atoma je zamenjeno sa atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biri ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku uključuju vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, fluor, hlor i jod, kao što su<2>H, 3H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (poželjno sa<14>C), ispitivanjima kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što je pozitronska emisona tomografija (PET) ili pojedinačnafotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT)] uključujući testove rasprostranjenosti leka ili supstrata u tkivu, ili radioaktivnom tretmanu pacijenta. Posebno, jedinjenja obeležena sa<18>F ili<11>C mogu biti posebno poželjna za PET ili SPECT ispitivanja. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) mogu dati izvesne terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih doznih zahteva. Izotopski obležena jedinjenja prema ovom pronalasku mogu generalno biti pripremljena izvođenjem postupaka opisanih u šemama ili u primerima i dole opisanim preparatima zamenom lako dostupnih reagenasa izotopski obeleženih za neizotopski obeleženi reagens.

[0025] Kada se poziva na bilo koju od ovde datih formula, odabir naročitog oblika grupe iz liste mogućih vrsta za specifične promenjive nema nameru da definiše isti izbor vrsta za promenjive koje se javljaju na drugim mestima. Drugim rečima, kada se promenjiva javlja više od jednom u istoj formuli, izbor vrsta iz navedene liste je nezavisan od izbora vrsta iz iste promenjive na drugom mestu u formuli, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

[0026] Jedinjenje 2 ima aktivnost modulatora H4receptora kako je ovde opisano, na primer U.S. patentu 7,507,737, U.S. patentu 8,343,989, objave U.S. prijave. US2009/0137608 i U.S. prijave 13/676,595 (U.S. patentu 8,598,189):

[0027] Ustanovljeno je u kontekstu ovog pronalaska da hemitartarat tetrahidrat jedinjenja 2, koje se ovde naziva jedinjenje 3, ima poboljšane poželjne fizičke farmaceutske osobine, koje čine čak pogodniji hemijski entitet za prevenciju ili lečenje lekovitog stanja, bolesti ili poremećaja posredovanih sa aktivnošću H4receptora . Nečistoće u farmaceutskim preparatima su neželjene hemikalije koje ostaju sa aktivnim farmaceutskim sastojcima posle njihove sinteze, razvijenim u toku formulisanja, ili kada aktivni farmaceutski sastojci, kada se formulišu kao lekovi ili ne, sazrevaju u lekove. Kontrola farmaceutskih nečistoća je važna stavka u farmaceutskoj industriji . Ustanovljenoje da jedinjenje 3 ima osobine razdvajanja nečistoća koje doprinose poboljšanim fizičko-farmaceutskim osobinama jer njihova sinteza dozvoljava efikasnije uklanjanje nečistoća i/ili uklanjanje nečistoća u Korakenu takvom da bi se drugačije zahtevali mnogo naporniji postupci za prečišćavanje .

[0028] Jedinjenje 3 može biti davano za lečenje zapaljenja. Zapaljenje može biti u vezi sa različitim bolestima ili stanjima, kao što su inflamatorne bolesti, alergijski poremećaji, dermatološki poremećaji, autoimune bolesti, limfatični poremećaji, i imunodeficijentni poremećaji, uključujući dole data specifična stanja i bolesti. U vezi sa početkom i razvijanjem zapaljenja, zapaljenske bolesti ili bolesti ili stanja posredovana zapaljenjima uključuje, ali bez ograničenja, akutno zapaljenje, alergijsku inflamaciju i hroničnu inflamaciju .

[0029] Ilustrativni primeri zapaljenja koji se leče sa sredstvima koji moduliraju histaminski H4receptor prema pronalasku uključuju inflamacije usled ili u vezi sa bilo kojim od mnoštva stanja kao što su alergija, astma, eozinofilna astma, suvo oko, hronična obstruktivna bolest pluća (COPD), ateroskleroza, reumatoidni artritis, multiple skleroza, inflamatorne bolesti creva (uključujući kolitis, Kronovu bolest, i ulcerozni kolitis), psorijazu, pruritus, svrab kože, atopijski dermatitis, urtikariju (takođe poznatu kao koprivnjača), očna inflamacija, konjuktivitis, nazalni polipi, alergijski rinitis, nazalni svrab, parazitske i gljivične infekcije (npr., vaške, šuga, svrab plivača, gljivična infekcija prepona sa svrabom (engl.’jock itch’), atletsko stopalo), gnojni hidradentis (hidradenitis suppurativa), malignitet, kao što je limfom (npr., Hodžkinova bolest), žutica, policitemija, punktatna palmoplantarna keratoderma, bolest tiroide/hiperparatiroidizam, dijabetes, male boginje, anemija, psihijatrijske bolesti, lekovima izazvan osip (npr., alergije, fotodermatitis, morfin, opijati, hlorokvin); holestaza; svrab u trudnoći (npr., akušerska holestaza, pruritične urtikarijarne papule i plakovi u trudnoći, gestacijski pemfigoid); kseroze (takođe poznat kao suva koža), opekotine od sunca, perut, krasta/ožiljci, ujedi insekata, otrov bršljan hrast, hemorhoidi, kontaktni dermatitis, starački svrab, svrab u vezi sa dijalizom, skleroderma, autoimune tiroidne bolesti, imuno-posredovani (takođe poznat kao tip 1) šećerna bolest i lupus, koji su karakterisanei prekomernim ili produženim zapaljenjema u nekom stupnju bolesti. Druge autoimune bolesti koje vode ka inflamaciji uključuju Mijasteniju gravis, autoimune neuropatije, kao što je Žilijan-Barov, autoimuni uveitis, autoimuna hemoliticka anemija, perniciozna anemija, autoimuna trombocitopenija, temporalni arteritis, anti-fosfolipidni sindrom, vaskulitidi, kao što su Vegnerova granulomatoza, Behčetova bolest, dermatitis herpetiformis, pemfigus vulgaris, vitiligio, primarna bilijarna ciroza, autoimuni hepatitis, autoimuni ooforitis i orhitis, autoimuna bolest nadbubrežne žlezde, polimiozitis, dermatomiozitis, spondiloartropatije, kao što je ankilozni spondilitis, Sjogrenov sindrom i pruritus.

[0030] Pruritus uključuje ono što je simptom alergijskih kutanoznih bolesti (kao što su atopijski dermatitis i koprivnjača) i ostali metabolički poremećaji (kao što je hronično otkazivanje bubrega, hepatic holestaza, and diabetes mellitus).

[0031] Jedinjenje 3 može biti takođe davano za lečenje poremećaja raspoloženja (uključujući ali bez ograničenja na poremećaj depresije major, bipolarni poremećaj, poremećaj depresije major otporan na lečenje i bipolarni poremećaj), anksiozni poremećaji (uključujući ali bez ograničenja na generalizovane anksiozne poremećaje, socijalnu fobiju i poremećaj postraumatskog stresa ).

[0032] Jedinjenje 3 može biti takođe davano sa β-agonistom dugačkog dejstva, koji deluje na sinergijski način da bi se poboljšane funkcije i astme u lečenju astme.

[0033] U još jednom izvođenju, jedinjenje 3 je davano za lečenje alergije, astme, autoimunih bolesti ili pruritusa.

[0034] Izraz "lečiti" ili "lečenje" kako je ovde korišćeno ima nameru da se odnosi na davanje jedinjenja 3 subjektu u cilju postizanja terapeutske ili profilaktičke koristi preko modulacije aktivnosti histaminskog H4receptora. Lečenje uklučuje preokretanje, ublažavanje, smirivanje, inhibiranje napredovanje, ublažavanje ozbiljnosti ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja, jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja posredovanog modulacijom aktivnosti histaminskog H4receptora. Izraz "subjekat" se odnosi na pacijenta sisara kome je potrebno takvo lečenje, kao što je čovek. "Modulatori" uključuju oba inhibitora i aktivatora , gde "inhibitori" se odnose na jedinjenja koje smanjuju, sprečavaju, inaktiviraju, desenzibilizuju ili nishodno regulišu ekspresiju histaminskog H4receptora ili aktivnosti, i "aktivatori" su jedinjenja koja povećavaju, aktiviraju, olakšavaju, senzibiliziraju ili ushodno reglišu ekspresiju histaminskog H4receptora ili aktivnost .

[0035] U upotrebama prema pronalasku, efikasna količina bar jedinjenja 3 je davana subjektu koji pati od ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili stanje. "Efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno doprinese željenoj terapeutskoj ili profilaktičkoj koristi kod pacijenata kojima je potrebno takvo lečenje za željene bolesti, poremećaj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja 3 mogu biti utvrđene rutinskim postupcima kao što je modeliranje, ispitivanje povećanja doze ili klinička ispitivanja, i uzimanjem u obzir rutinskih faktora, npr., načina ili puta davanja ili davanja leka, farmakokinetike sredstava, ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, ranijih i trenutnih terapeija pacijenta, zdravstvenog stanja subjekta i odgovora na lekove, i odluke lekara koji ga leči. Primer doze je u opsegu od oko 0.001 do oko 200 mg ekvivalenta slobodne baze po kg telesne mase subjekta po danu, poželjno oko 0.01 do 7 mg/kg/danu, najpoželjnije oko 0.04 do 1.4 mg/kg/danu, u jednoj ili podeljenim doznim jedinicama (npr., dva puta dnevno, tri puta dnevno, četri puta dnevno). Za čoveka od 70-kg , ilustrativni opseg za pogodno oralnu doznu količinu ekvivalenta slobodne baze je od oko 0.05 do oko 300 mg/danu, ili poželjno oko 1 do 50 mg/danu, poželjnije od oko 3 do 30 mg/danu, najpoželjnija doza 3 mg/danu ili 10 mg/danu iil 30mg/danu.

[0036] Jednom kada dođe do poboljšanja bolesti, poremećaja ili stanja kod pacijenta, doza može biti prilagođena za preventivno ili održavano lečenje. Na primer, doza ili frekvenca davanja, ili obe, mogu biti smanjene kao funkcija simptoma, na nivo pri kome je održavan željeni terapeutski ili profilaktički efekat. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi na odgovarajući nivo, lečenje se može prekinuti. Pacijenti mogu, međutim zahtevati ponovno lečenje na dugoročnoj bazi nakon ponovnog javljanja simptoma.

[0037] Pored toga, jedinjenje 3 može biti korišćeno u kombinaciji dodatnog aktivnog jedinjenja u lečenju gornjih stanja. Dodatna jedinjenja mogu biti zajedno davana odvojeno sa jedinjenjem 3 ili uključena u takvo sredstvo kao dodatni aktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku. Kao ilustrativno izvođenje, dodatna aktivna jedinjenja su ona za koja je poznato da su efikasna u lečenju stanja, poremećaja ili bolesti u kojima posreduje aktivnost histaminog H4receptora, kao drugi modulator histaminskog H4receptora ili jedinjenja koje je aktivno naspram druge mete u vezi sa posebnim stanjem, poremećajem ili bolesti. Kombinaijca može služiti da poveća efiaksnost (npr., uključujući u kombinaciju jedinjenja koje potencira jačinu ili efikasnost sredstva prema pronalasku), pad jednog ili više neželjenih dejstva, ili pad željene doze sredstva prema pronalasku .

[0038] Kada se poziva na modulaciju ciljnog receptora, "efikasna količina" označava količinu dovoljnu da utiče na aktivnost takvog receptora. Merenje aktivnosti ciljanog receptora može biti izvedeno rutinskim analitičkim postupcima. Modulacija ciljanog receptora je korisna u različitim okolnostima, uključujući testove.

[0039] Jedinjenje 3 je korišćeno, samo ili u kombinaciji sa jednim ili više ostalih sastojaka, da se formulišu farmaceutske kompozicije prema pronalasku. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži efikasnu količinu bar jednog jedinjenja 3. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je deo nekih izvođenja faramceutskih kompozicija prema ovom pronalasku .

[0040] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na supstancu koja nije toksična, ali je biološki tolerabilna, ili drugačije biološki pogodna za davanje subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata u farmakološku kompoziciju ili drugačije korišćenja kao sredsvo, nosač ili sredstvo za razblaživanje da olakša davanje farmaceutskog sredstva i da je s njim kompatibilna. Primeri ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skroba, derivata celuloze, želatina, biljnih ulja i polietilen glikola.

[0041] Oblici davanja farmaceutskih kompozicija koji sadrže jednu ili više doznih jedinica jedinjenja 3 mogu biti pripremljene korišćenjem pogodnih farmaceutskih ekscipijenata i poznatih formulizacionih tehnika ili koje postaju dostupne stručnjacima iz ove oblasti. Kompozicije mogu biti davane u inventivne svrhe pogodnim načinom davanja, npr. oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim ili okularnim putem ili inhalacijom.

[0042] Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražea, praha, granula, lozengi, praha za rekonstrukciju, tečnih preparata ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane intavenskom infuzijom, lokalnim davanjem ili oralnim davanjem .

[0043] Za oralno davanje, jedinjenje 3 prema pronalasku može biti obezbeđeno u obliku tableta ili kapsula ili kao rastvor, emulzija, ili suspenzija. Da bi se pripremile oralne kompozicije, jedinjenje 3 može biti formulisano da da količinu slobodne baze ekvivalentnu dozi, npr. od oko 0.05 do oko 50 mg/kg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 20 mg/kg dnevno, ili od oko 0.1 do oko 10 mg/kg dnevno, najpoželjnije 3 mg/danu, 10 mg/danu ili 30 mg/danu.

[0044] Oralne tablete mogu uključivati sredstvo i bilo koje aktivne sastojke pomešane sa odgovarajućim farmaceutski kompatibilnim ekscipijentima kao što su razblaživači, sredstva za raspadanje, sredstva za vezivanje, sredstva za klizanje, zaslađivači, koregensi ukusa, sredstva za bojenje i sredstva za održavanje. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, nartijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol, i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata uključuju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, i alginska kiselina su primeri sredstava za raspadanje. Vezujuća sredstva mogu uključivati skrob i želatin. Sredstva za klizanje, ukoliko su prisutna mogu biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se usporila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu ili može biti obložena sa entero prevlakom.

[0045] U nekim izvođenjima pronalaska, tablete su u obliku obloženih tableta i one mogu sadržati jedinjenje 3 tabletirano sa puniocem/vezivnim sredstvom, koje u nekim izvođenjima je silifikovana mikrokristalna celuloza ili koloidni silicijum dioksid u količinama koje su u opsegu od oko 65.5 mg/tableti do oko 190.4 mg/tableti, punilac koji u nekim izvođenjima je manitol u količinama koje su u opsegu od oko 21.0 mg/tableti do oko 63 mg/tableti, glidanta, koji u nekim izvođenjima je koloidalni anhidrovani silicijum dioksid u količinama od oko 0.3 mg/tableti do oko 0.9 mg/tableti, sredstvo za klizanje koje je u nekim izvođenjima magnezijum stearat u količinama koje su u opsegu od oko 1.5 mg/tableti do oko 4.5 mg/tableti, i sredstvo za oblaganje filmom , koje u nekim izvođenjima je opadry belo II 85F18422 u količinama u opsegu od oko 3.0 mg/tableti do oko 9.0 mg/tableti. Količine jedinjenja 3 u izvođenjima takvih tableta su 4.124 mg, 13.747 mg, i 41.241 mg, ili količinama koje odgovaraju ekvivalentu slobodne baze koji iznosi 3 mg, 10 mg, i 30 mg.

[0046] Kapsule za oralno davanje uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Da bi se dobile tvrde želatinske kaspule, aktivni sastojak može biti pomešan sa čvrstim, polu-čvrstim, ili tečnim razblaživačem. Meke želatisnke kapsule mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa vodom, uljem kao što je kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, tečni parafin, smeša mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca , polietilen glikola 400, ili propilen glikola.

[0047] Tečnosti za oralno davanje mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili prisutne kao suvi proizvod za rekonstrukciju sa vodom ili drugim pogonim nosačem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono sadržati: farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su sredstvo za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearatni gel i slično); nevodena sredstva, npr., ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol, ili voda;

1

sredstva za održavanje (na primer, metil ili propil p-hidrksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za kvašenje kao što je lecitin; i, ukoliko je poželjno, koregensi ukusa i sredstva za bojenje.

[0048] Jedinjenje 3 može takođe biti davano neoralnim putevima . Na primer, kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorija. Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, ili subkutanozne načine davanja, jedinjenje 3 može biti obezbeđeno u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim na odgovarajući pH u izotoničnim ili parenetralno prihvatljivim uljima. Pogodna vodena sredstva uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici mogu biti prisutni u jedničnom doznom obliku kao što su ampule ili jednokratni injekcioni uređaji, u višedoznim oblicima kao što su fiole iz kojih se može izvući odgovarajuća doza, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentrat koji može biti korišćen za pripremanje injektabilne formulacije. Ilustrativni infuzioni dozni opsezi u opsegu od oko 1 do 1000 µg/kg/minutu srestva, pomešanog sa farmaceutskim nosačem u toku vremenskog perioda kod nekoliko minuta do nekoliko dana .

[0049] Za loklano davanje, jedinjenje 3 može biti pomešano sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0.1% do oko 10% leka prema nosaču. Drugi način davanja jedinjenja 3 može koristiti formulaciju u obliku flastera da bi se postiglo transdermalno davanje.

[0050] Davanje jedinjenja 3 prema ovom pronalasku može biti pomoću inhalacije, nazalnim ili oralnim putevima, npr. u obliku formulacije u spreju koji takođe ima pogodan nosač.

[0051] Predviđeno je da jedinjenja 4 i 5 mogu takođe biti davana kao jedinjenja 3, 2.1 i 2.2 prema ovde opisanim postupcima .

[0052] Primeri hemijskih entiteta korisnih u pronalasku će sada biti opisani povzivanjem na dole date ilustrativne sintetske šeme za njihovo opšte dobijanje i specifične primere koji slede. Stručnjak iz ove oblasti će znati da, da bi se dobila ovde različita jedinjenja, polazni materijali mogu biti pogodno izabrani tako da nakraju željeni supstituenti će biti izvedeni u reakcionoj šemi sa ili bez zaštite kako odgovara željenom proizvodu. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno korišćenje, umesto krajnje željenih supstituenata, poželjna grupa koja može biti izvedena preko reakcione šeme i zamenjanja kada je to potrebno sa željenim supstituentima .

[0053] U dole prikazanim šemama, osoba iz struke će znati da R<6>može biti H ili pogodna zaštitna grupa za azot, kao što su terc-butoksikarbonilna grupa (Boc), i da zaštitna grupa je zamenjena u kasnijem koraku u sintezi.

ŠEMA A

[0054] Pozivanjem na šemu A, amini A2 su komercijalno dostupni ili su prirpemljeni iz kiselina A1 ili alkohola A3. Kuplovanjem kiselina A1 sa aminima R<6>NH2, u prirusutvu sredstava za aktivaciju kao što su dicikloheksil-karbodiimid, EDC/HOBt, ili karbonil diimidazol, u rastvaraču kao što je DMF ili THF, obezbeđuju odgovarajuće amide (nije prikazano). Alternativno, kiseline A1 su aktivirane do odgovarajućih kiselinskih hlorida i reagovale su sa aminima R<6>NH2u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin ili diizoprolietilamin, u rastvaraču kao što je DCM ili THF. Dobijeni amidi su redukovani do amina A2 sa pogodnim sredstvom za redukovanje kao što je LiAlH4, u rastvaraču kao što je THF. Alkoholi A3 su aktivirani pomoću opštih postupaka da se obrazuju ,na primer, alkil hlaogenidi ili alkil tozilati . Zamenom sa R<6>NH2u prisustvu pogodne baza kao što je NaH, NaOH, trietilamin, ili diizopropietilamin, u rastvaraču kao što je DCM ili THF, dobijeni su amini A2. Alternativno, amini A2 su dobijeni iz alkohola A3 reakcijom sa faralimidom ili pogodnim amino surogatom pod uslovima Mitsunobu. Kada je korišćen ftalimid, slobodni amin je oslobođen pomoću tretmana sa hidrazinom.

ŠEMA B

[0055] Pozivanjem na šemu B, amini A2 reaguju sa pririmidinima B1, koji su komercijalno dostupni ili su pripremljeni oksidacijom komercijalno dostupnih alkilsulfanil pirimidina, ili sa ostalim opštim postupcima, u rastvaraču kao što je piridin , DMF, MeOH, ili EtOH, ili njhovoj smeši , na temepraturama između oko sobne temperature i temerature refluksa rastvarača, ili u zatopljenoj epruveti na temepraturama između oko 120 °C. U B4 i B5, R<2>može biti H ili F i R<3>može biti CH3ili H. 2-Aminopirimidini B2 se pretvaraju u aledehide B3 redukcijom Y substituenta sa pogodnim redukujućim sredstvom kao što je diizobutilaluminijum hidrid. Gde Y je estarska grupa, redukcija daje aldehide B3 ili odgovarajuće alkohole (nije prikazano). Kada je dobijen alkohol, oksidacija pomoću pogodnog oksidacionog sredstva kao što su MnO2, Dess-Martin-ov perjodinan, ili u Swern-ovim uslovima, obezbeđuje aldehide B3. Kondenzacija aldehida B3 sa pogodno supstituisanim diaminima B4, u prisustvu sredstva za dehidriranje kao što je NaH2S2O5, u rastvaraču kao što je DMF, MeOH, ili EtOH, ili njihovoj smeši, na temepraturama između oko sobne temeprature i temeprature refluksa rastvarača, dobija jedinjenja formule B5.

ŠEMA B.1

k

3.o o 60 C, o vaane aza

B11 je B1 4. ispiranje sa vod. NaOH, odvajanje faza B22 je B2 gde Y je CN 5.ispitivanje sa H2O, odvajanje faza gde Y je CN

R<x>je nerazgranati 6.dist.toluen R<6>je H

C1-4alkil 7.kristalizacija

[0056] Pored sintetskih metodologija za dobijanje jedinjenja B22 kao što je opisano na šemi B, druge metodologije su bile opisane u, na primer, objavi US patentne prijave US2010/0004450, US patentu 8,309,720. Za ilustrativne svrhe, videti primere 7, 10, 12, 16, 24 i 25 u toj objavi. Alternativni postupak za dobijanje B22, koristi jedinjenja A21 i B11 u bifaznom sistemu rastvarača kao što je toluen i voda zajedno sa bazom kao što je K2CO3sa zagrevanjem na temperaturu od oko 60-65 °C kao što je prikazano u Šemi B.1. U izvođenjima reakcija, jedinjenje A21 u vodenom rastvoru 10% K2CO3je dodat u rastvor B11 u rastvaraču kao što je toluen. Reakciona smeša A21 i B11 je zagrejana na temperaturu između 60 °C i 65 °C. U naknadnom koraku, posle zagrevanja za približno 20 min na temepraturi između 60-65 °C, vodeni deo je uklonjen, rastvor 1N NaOH(aq)je dodat i zagrejan na 60-65 °C za približno 10 minuta. NaOH(aq)rastvor je uklonjen i voda je dodata na temperaturu između 60-65 °C u toku približno 10 minuta. U sledećem koraku, vodeni rastvor je uklonjen i preostali organski rastvarač je uklonjen destilacijom. Jedinjenje B22 je opciono prečišćeno rekristalizacijom iz rastvarača kao što je toluen.

1

ŠEMA B.2

[0057] Alternativni postupak za izvođenje šeme B je prikazano na šemi B.2. Jedinjenje B33 prema ovoj šemi nije izolovano. Metodologija prema ovoj šemi koristi jedinjenje B22, katalizator koji je fino usitnjen čvrsta supstanca koja se uglavnom sastoji od nikla koji potiče iz legure nikl-aluminijum kao što je Renej-Nikl, i gasovitog vodonika u rastvaraču kao što je vodena sirćetna kiselina na temperaturi između 20-40 °C. U izvođenju ove metodologije koristi se stehiometrijska količina takvog katalizatora. Ovo je pogodna karakteristika, za prisustvo stehiometrijske količine katalizatora nije odlučujuća karakteristika u ovoj metodologiji. Mnogo postupaka koji koriste istu katalizator se oslanjaju na njegovo prisustvo u stehiometrijskim količinama tih katalizatora. Još jedna karakteristika ove meteodologije je upotreba anhidrida ćilibarne kiseline, koja dozvoljava suštinsko uklanjanja nečistoća I1. Jedinjenje B22 je redukovano hidrogenizacijom sa gore navedenim katalizatorom. Kada je takva hidrogenizacija potpuna, što je procenjeno kada je preostalo manje od oko 3% jedinjenja B22 , katalizator je uklonjen ceđenjem i filtrat je neutralizvoana do pH = 7 sa vodenim rastvorom K2CO3(50% w/w). Zatim, dodat je anhidrid ćilibarne kiseline, i dodat je organski rastvarač, na primer kao što je toluen. Bifazni organski-vodeni medijum je prema tome obrazovan. U predviđenom alterantivnom izvođenju koje bi takođe vodilo do bifaznog organskog-vodenog medijuma, anhidrid ćilibarne kiseline je rastvoren u organskom rastvaraču ,koji je zatim dodat u vodenim medijum. Iz takavog anhidrida dobija se nečistoća. U sledećm koraku, pH rastvora je prilagođen na oko 9.5 sa odgovarajućom bazom. U nekim izvođenjima takva podešavanja pH su izvedena sa vodenim rastvorom K2CO3(50% mas./mas.) praćenim zagrevanjem na temepraturu od oko 35 °C u toku približno 15-30 minuta. Posle je izvedeno odvajanje faza organskog sloja. Organski deo reakcione smeše je sakupljen, vodeni deo je opciono ponovo ekstrahovan sa rastvaračem kao što je toluen, i organski deo koji je proizvod druge ekstrakcije, kada je takva druga ekstrakcija izvedena je spojen sa prvim organskim rastvaračem. U sledećem koraku organski deo je ohlađen na temperaturu između 15 -25 °C i pH je podešen na oko 3.5 -4 sa odgovarajućom kiselinom. U nekim izvođenjima, takva pH podešavanja su izvedena dodavanjem 8% vodenog HCl rastvora. U sledećem koraku, organski i vodeni rastvori su odvojeni i vodeni deo sadrži jedinjenje B33.

[0058] U odvojenim sudovima, natrijum sulfit, 1,2-diamino-3,5-dimetiibenzen dihidrohlorid i voda su mešani na sobnoj temperaturi. Dodata je hlorovodonična kiselina i reakcija je zagrevana na 50 °C u toku 20 minuta. Vazduh je cirkulisao kroz rastvor. Jedinjenje B33 u vodenom rastvoru, je dodato u ovoj medijum u toku 1.5 h da bi se obrazvala reakciona smeša koja sadrži reakcioni proizvod jedinjenja B33 i diamino-dimetilbenzen. Reakciona smeša je zagrejana na temperaturu od oko 55 -60 °C za približno 1 -2.5 h. U sledećem koraku, čvrste supstance su proceđene i dodat je 2-metiltetrahidrofuran u filtrat. U sledećem koraku, dodat je 30% NaOH(aq)da bi se podesio pH na približno 9.5 -11.5. Reakciona smeša je zagrejana na 45-50 °C u toku 15 min. Serije ekstrakcionih koraka su izvedene posle toga. Vodeni sloj je uklonjen i odbačen , i dodati su voda i 30% NaOH(aq)u organski sloj, tako obrazujući bifazni medijum, koji je zagrejan do 45-50 °C u toku 5-15 min. Vodeni sloj iz ovog bifaznog medijuma je uklonjen i obačen, i voda je dodata u preostali organski sloj , prema tome obrazujući još jedan bifazni medijum, koji je zatim zagrejan na 45-50 °C u toku 5-15 min. Vodeni sloj iz takvog medijuma je uklonjen i odbačen, i dodat je cikloheksan i organski sloj, koji je zagrejan do 45-50 °C, i zatim je dobijeno čvrsto jedinjenje 2 hlađenjem organskog sloja na 0-5 °C, iz čega je izkristalisalo jedinjenje 2 i izolovano ceđenjem.

ŠEMA C

[0059] Pozivanjem na šemu C, kiseline A1 ili alkoholi A3 mogu biti kuplovani sa 2-aminopirimidinima C1 pomoću opisanih postupaka u šemi A da bi se obrazovali amidi (nije prikazano) i amini C2. Amidi i jedinjenja C2 su obrađeni kao što je opisano u šemi B da bi se dobila jedinjenja formule B5.

[0060] Dodatni sintetski postupci su opisani u U.S. patentima 7,507,737 i 8,309,720. Dodatni sintetski postupci su opisani u objavi U.S. Pat. prijave.2010/0029942.

[0061] Dodatni sintetski postupci mogu biti označni iz obezbeđenog opisa u objavi U.S. Pat. prijave 2005/0070550 (U.S. Patent 7,432,378). Obezbeđeni su sledeći primeri da dalje ilustruju aspekte pronalaska i različita poželjna izvođenja .

[0062] U dobijanju opisanih jedinjenja dole u primerima i odgovarajućih analitičkih podataka, sledeći eksperimentalni i analitički protokoli se slede osim ako nije drugačije navedeno .

1

[0063] Osim ako nije drugačije navedeno, reakcione smeše su mešane magentnom mešalicom na sobnoj temperaturi (st). Kada su rastvori "osušeni," generalno su osušeni preko sredstva za sušenje kao što je Na2SO4ili MgSO4. Gde smeše, rastvori i ekstrakti su "koncentrovani", oni su tipično koncentrovani na rotacionom uparivaču pod sniženim pritiskom.

[0064] Tankoslojna hromatografija je izvedena pomoću silika gela iz Merck-a 60 F2542.5 cm x 7.5 cm, 250 µm ili 5.0 cm x 10.0 cm, 250 µm prethodno obložene ploče silikagela.

[0065] Fleš hromatografija na koloni sa normalnom fazom (FCC) je izvedena na silika gelu (SiO2) eluiranjem sa 2 M NH3u MeOH/DCM, osim ako nije drugačije navedeno.

[0066] Maseni spektar (MS) je dobijen na Agilent series 1100 MSD pomoću jonizacije u elektrospreju (ESI) u pozitivnom modu osim ako nije drugačije navedeno. Izračunata (izrač.) masa odgovara tačnoj masi .

[0067] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Bruker model DRX spektrometrima. Format dole datih podataka<1>H NMR je: hemijski pomak u ppm niz polje od referentnog tetrametilsilana (multipletnost, konstanta za kuplovanje J u Hz, integracija).

[0068] Karakterizacije difrakcija X-zraka na prahu datih ovde kao primer su izvedene korišćenjem različitih izvora X-zraka na prahu i navedenih difraktometara .

[0069] Profili difrakcije X-zraka na prahu i podaci sa njima u vezi za jedinjenje 2.2, prikazani su na slici 1, i ti podaci su prikazani na tabelama 2 i 2.1, a snimljeni su na APD 2000 difraktometru (G.N.R. s.r.l., Agrate Conturbia, Italy) snabdevenom sa Nal scintilacionim brojačem. Uzorci su skenirani od 3° do 40° 2θ sa veličinom koraka od 0.01° i vremenom po koraku od 5 sekundi. Voltaža epruvte i struje je bila 40 kV i 30 mA, respektivno. Uzorci su smešteni u aluminijumske nosače sa nultom pozadinom.

[0070] Sinhrotrono merenje difrakcije X-zraka na prahu i priloženih podataka za jedinjenje 3, koji su prikazani na slici 4 i čiji podaci su prikazani u tablema 5, 6, 6.1, 6.2 i 6.3, su izvedeni u Materials Science liniji snopa Swiss Light Source (SLS) u Paul Scherrer Institute (PSI) u Villigen (Switzerland). Uzorci su mereni u izvučenim staklenim kapilarama sa prečnikom 1.0 mm na T = 295K. Talasna dužina korišćenog zračenja za eksperiment je određena merenjem i prečišćavanjem silikonskog praha. : λ = (1.000180 ± 0.000051) Å, energija = (12.395773 ±0.000627) keV, 2θ nagib = (+0.001474 ± 0.000032)°; detektor: mikro strip; kontrola temperature : kriojet; robotski sistem je korišćen za montažu kapilara . Zabeleženi profili praha su prethodno obrađeni sa PSI i zatim transformisanti na talasnu dužinu skale CuK<α> (λ = 1.5418 A).

[0071] Prema sl. 9, profili difrakcije X-zraka na prahu koji su tamo pokazani su dobijeni korišćenjem difraktometra X-zraka sa bakarnim izvorom (Cu/Ka1.54056 A). Primeri takvih difraktormetara uključuju Bruker AXS D8 Discover difraktometar X -zraka i Rigaku D/Max Rapid difraktometar X-zraka. Bruker AXS D8 Discover difraktometar X-zraka je snabdeven sa GADDS™ (General Area Diffraction Detection System), Bruker AXS HI-STAR Area detektorom na rastojanju 15.05 cm po kalibraciji sistema, automatizovanim x-y-z držačem, i 0.5 mm kolimatrom. Uzorak je komprimovan u oblik pelete i smešten je na x-y-z držač. Dobijen je difraktogram (kontrolni softver : GADDS™ za WNT v4.1.14, © Bruker AXS, 1997-2003) u ambijentalnim uslovima pri podešavanju napajanja 40 kV i 40 mA u refleksionom modu dok uzorak ostaje stacionaran. Vreme izlaganja je tipično 5 minuta. Dobijeni difraktogram je podvrgnut postupku prostorne prepravke uzimanjem u obzir geometrijske iskrivljenja (distorzije) oblasti

1

detektora, zatim je inkorporiran zajedno sa ’chi’ oblikom -118.8 do -61.8° i 2-teta 2.1 -37° pri velični koraka 0.02° sa normalizacijom podešavanjem na ’bin’ normalizaciju. Pored korišćenja Jade softvera, difrakcioni uzorci dobijeni na Brukerovoj mašni su pregledani korišćenjem EVA softvera (Analysis software: Diffract<Plus>EVA, version 9.0, © Bruker AXS, 2003). Rigaku D/Max Rapid difraktometer X-zraka je snabdeven sa ručnim x-y držačem, i 0.3 mm kolimatorom. Uzorak je nanet na staklenu kapilarnu cev bogatu borom od 0.3 mm (Charles Supper Company, 15 Tech Circle, Natick, MA 01760-1024) odsecanjem jednog kraja epruvete i uranjanjem, odsečenog kraja u sloj uzorka. Napunjena kapilara je montirana na nosač koji je osiguran na x-y držaču. Dobijen je difraktogram pod uslovima okoline i podešavanjima praha 46 kV na 40 mA u refleksionom modu, dok je oscilovanje oko omega ose od 0 -5° pri 1 °/sek i spinovanje oko ’phi’-ose od 2 °/sec (Kontrolni softver: RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, version 1.0.0, © Rigaku Co., 1999). Izlaganje vremenu je tipično 5 minuta. Dobijeni difraktogram je integrisan preko 2-theta iz 2 -40 Korakana i ’chi’ (1 segment) od 0 -360° pri velični koraka od 0.02° korišćenjem ’cylint utility’ u RINT softveru sa brzim prikazom obezbeđenim u instrumentu (Analitički softver: RINT Rapid display softver, verzija 1.18, © Rigaku Co., 1999). Vrednost tamnih signala (engl. dark counts) je podešena na 8 kao po sistemu kalibracije; normalizacija je podešena na srednju vrednost; omega nagib je podešen na 180°; i ’chi’ ili ’phi’ nagibi nisu korišćeni za integraciju . Difrakcioni uzorci su pogledani pomoću Jade softvera, koji je korišćen da se ukloni pozadina iz uzoraka i da se dodele položaji signala (Analitički softver : Jade, verzija 5.0 i 6.0, © Materials Data, Inc., 1995-2004).

[0072] Eksperimenti diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) su obavljeni kao što sledi : Alikvot uzorka je izmeren u posudi za uzorak od aluminijuma, (posuda part # 900793.901; poklopac part # 900794.901; TA Instruments, 109 Lukens Drive, New Castle, DE 19720), koji je zatvoren presovanjem. Posuda za uzorak je zatim napunjena u aparat (Q1000 Differential Scanning Calorimeter, TA Instruments, 109 Lukens Drive, New Castle, DE 19720). Termogram je dobijen pojedinačim zagrevanjem uzorka pri brzini 10 °C/min od Tmin(obično sobne temperature) do Tmax(obično 300 °C) korišćenjem prazne aluminijumske hermetičke posude kao reference . Kontrolni softver za oba eksperimenta DSC i TGA je bio Advantage za QW-Serije, verzija 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0, © TA Instruments -Water LLC, 2001. Suvi azot (komprimovan azot, čistoća 4.8, BOC Gases, 575 Mountain Avenue, Murray Hill, NJ 07974-2082) je korišćen kao uzorak gasa za prečišćavanje i podešen je na brzinu protoka od 50 mL/min. Termalni prelaz je viđen i analiziran pomoću softvera koji je obezbeđen sa instrumentom (Analysis Software: Universal Analysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT, version 3.1E; Build 3.1.0.40, © TA instruments -Water LLC, 1991 -2001).

[0073] Eksperimenti termogravimetrijske analize (TGA) su izvedeni kao što sledi : Alikvot uzorka je premešten u posudu od platine za uzorak (posuda deo # 952019.906; TA Instruments, 109 Lukens Drive, New Castle, DE 19720). Posuda je smeštena na platformu za punjenje i zatim je automastki uneta u aparaturu (Q500 Thermogravimetric Analyzer, TA Instruments, 109 Lukens Drive, New Castle, DE 19720) pomoću kontrolnog softvera. Termogrami su dobijeni pojedinačnim zagrevanjem uzorka na 10 °C /min od Tmin(obično sobna temperatura) do Tmax(obično300 °C) pod protokom suvog azota, sa uzorkom koji se prečišćava sa protokom 60 mL/min i uravnoteženim protokom za prečišćavanje od 40 mL/min. Termalne tranzicije (npr., promene u masi) su viđene i analizirane korišćenjem analitičkih softvera obezbeđenih sa instrumentom (Analitički Softver: Universal Analysis 2000 for Windows 95/95/2000/NT, verzija 3.1E; Build 3.1.0.40, © TA instruments -Water LLC, 1991 -2001).

[0074] Hemijska imena su dobijena korišćenjem ChemDraw (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

1

[0075] Da bi se obezbedio koncizniji opis, neki od ovih kvantitiativnih izraza koji su ovde dati nisu kvantifikvoani sa izrazom "oko". Razume se da kada je izraz "oko" korišćen eksplicitno ili ne, sva količina koja je ovde data označava stvarnu datu vrednost, i takođe se smatra da se odnosi na aprokismaciju takve date vrednosti koja bi se logično mogla zaključiti na osnovu znanja stručnjaka iz ove oblati, uključujući ekvivalente i aproksimacije usled uslova eksperimenta i/ili merenja za tu datu vrednost .

[0076] Gde god je prinos dat kao procenat, taj prinos se odnosi na masu celog dela za koji prinos je dat u odnosu na maskimalnu količinu istog entiteta koji treba da je dobijen pod posebnim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije reagensa koji je dat kao procenat odnosi se masene osdnose, osim ako nije navedeno drugačije .

Primer 1. [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-rnetil-piperidin-4-il)-propil]-amin.

[0077]

[0078] Korak A; Etil estar 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline. Smeša etil acetoacetata (6.37 mL, 50.0 mmol), dimetilformamid dimetilacetala (8.94 g, 75.0 mmol), i katalitičkog p-toluena sulfonske kiseline je zagrejana na 100 °C u toku 2 h. Posle hlađenja na st, smeša je razblažena sa 50 mL N,N-dimetilformamida (DMF) i dodat je 2-etilizotiourea hidrobromid (9.10 g, 50.0 mmol) . Posle zagrevanja na 100 °C u toku 18 h, smeša je ohlađena na st i koncentrovana da bi se dobio sirovi ostatak, koji je prečišćen sa FCC (EtOAc/heksani) da bi se dobilo 7.1 g (61%) čvrste supstance.<1>H NMR (CDCl3): 8.97-8.91 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 6H).

[0079] Korak B; Etil estar2-etansulfonil-4-metil-pirimidin-5-karboksilne kiseline. U rastvor etil estra 4-metil-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline na 0 °C (3 g, 13.3 mmol) u 50 mL dihlorometana (DCM) dodata je urea hidrogen peroksid (5.20 g, 55.7 mmol) praćena sa trifluorosirćetnim anhidridom (7.39 mL, 53.1 mmol) u kapima. Rastvor je zagrejan na st u toku 2 h pre zaustavljanja sa zasićenim Na2S2O3(aq)(20 mL) i ekstrahovan sa DCM (100 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo 1.50 g narandžase čvrste supstance koja je korišćena trenutno u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3): 9.28 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H).

[0080] Korak C; Etil estar 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-karboksilne kiseline . Smeša etil estra 2-etansulfonil-4-metil-pihmidin-5-karboksilne kiseline (0.30 g, 1.18 mmol) i 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamina (0.18 mg, 1.10 mmol) u EtOH (3 mL) je zagrejana u zatopljenoj epruveti na 100 °C u toku 6 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena sa FCC da bi se dobilo 200 mg (53%).<1>H NMR (CDCl3): 8.88-8.72 (m, 1H), 5.60-5.44 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.41-1.20 (m, 8H).

1

[0081] Korak D; {4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-metanol. U 0 °C rastvora etil estara 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-karboksilne kiseline (0.20 g, 0.63 mmol) u THF (6 mL) je dodat diizobutilaluminijum hidrid (1 M u heksanima; 1.25 mL, 1.25 mmol) u kapima. Smeša je zagrejana na st u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa 1 M H2SO4(2 mL). Smeša je neutralizovana sa zasićenim NaHCCX3(aq), i razblažena sa MeOH (2 mL), CHCl3(10 mL), i zas. vod. natrijum kalijum tartratom (10 mL). Smeša je mešana intenzivno do odvajanja slojeva . Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (138 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .<1>H NMR (CDCl3): 8.07 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.35-1.16 (m, 5H).

[0082] Korak E; [5-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin. U smešu 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-il}-metanola (0.14 g, 0.49 mmol) u toluenu (3 mL) je dodat MnO2(0.22 g, 2.48 mmol). Posle 30 min na 70 °C, smeša je proceđena kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je koncentrovan i trenutno rastvoren u DMF. Deo ovog rastvora (koji odgovara 0.05 g, 0.17 mmol 4-metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino]-pirimidin-5-karbaldehida) je zatim tretiran sa 4-fluoro-3-metil-benzen-1,2-diaminom (1.1 ekviv.) i Na2H2S2O5(1.25 ekviv.) na 90°C u toku 12 h. Reakciona smeša je prečišćena na FCC da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS: masa izračunata za C22H29FN6, 396.24; m/z nađeno, 397.2 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD): 8.62 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 5H).

[0083] U nekim izvođenjima jedinjenje 2, pokazano u primeru 2, je sintetizovano analogno opisanim postupcima u primeru 1.

Primer 2. [5-(4,6-Dinietil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin.

[0084]

[0085] MS: masa izračunata. za C23H32N6, 392.27; m/z nađeno, 393.3 [M+H]<+>.<1>H NMR (CD3OD): 8.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 5H).

Primer 3 Dobijanje 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioata(1:0.5), polimorfa A, jedinjenja 2.1

[0086]

1

[0087] Dobijanje 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila je opisano u šemama 1, 2, 3 i 4 i primerima 7, 10, 12, 16, 24 i 25 u U.S. patentu 8,309,720.

[0088] Alternativni postupak za dobijanje 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila korišćen u dobijanju jedinjenja 2.1 je kao što sledi. U rastvor 4-metil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karbonitrila (21.64 g, 109.7 mmol) u toluenu (260 g) dodat je 3-(1-metilpiperidin-4-il)propan-1-amin (14.30 g, 91.5 mmol) u 10% K2CO3(aq)(110.2 g, 100 mL). Reakcija je zagrejana na 60-65 °C u toku 20 minuta. Vodeni sloj je zatim uklonjen i u organski sloj je dodat 1M NaOH (110.1 g). Smeša je ponovo zagrejana na 65 °C, mešana u toku 10 minuta i uklonjen je vodeni sloj . U organski sloj, dodata je voda (110.8 g) i rastvor je ponovo zagrejan na 65 °C u toku 10 minuta. Vodeni sloj je uklonjen i organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril je zatim izkristalisao iz rastvora toluena (približno 65 g) na temperaturi od oko 65 °C da bi se dobilo 21.20 g 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila.

KORAK A:

[0089] Reaktor od 100 L obložen staklom je napunjen sa 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrilom (5.41 kg, 19.8 mol) i toluenom (47.13 kg). Dobijena suspenzija je mešana i ohlađena na oko 0 do -5 °C. Zatim, je dodat 1.0 M diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H) u toluenu (40.55 kg, 47.33 mol), pod pritiskom azota, dok je održavana unutrašnja reakciona temperatura na <2 °C. Posle završenog dodavanja, dobijeni reakcioni rastvor je zagrejan na oko 5-10 °C i da li je reakcija završena je praćeno pomoću HPLC. Hladni etil acetat (4.89 kg) je zatim dodat u toku 30 min i dobijena smeša je mešana u toku 15-20 minuta. Dobijena smeša (koja sadrži 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbaldehid) je preneta u stakleni recipijent od 100 L i isprana sa toluenom (1.00 kg).

[0090] Alternativni postupak za pripremanje 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbaldehida je kao što sledi. 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitril ("jedinjenje 1-E-2") je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1.32 kg po kg jedinjenja 1-E-2). Katalizator koji je fino usitnjena čvrsta supstanca sastavljena uglavnom od nikla koji potiče iz legure nikla-aluminijuma, kao što je Ranej nikl, tip 3202, (55% mas./mas. suspenzija u vodi, 0.29 g po g jedinjenja 1-E-2) je dodat i reakcija je smeštena u atmosferu H2, (p(H2) = 1 -1.3 bar) na T = 25 °C. Kada je reakcija završena što je procenjeno da je preostalao ne više od oko 3% jedinjenja 1-E-2 , reakciona smeša je proceđena i filtrat je neutralisan na pH = 7 sa vodenim rastvorom kalijum karbonata (50%w/w). Dodat je anhidrid ćilibarne kiseline (0.185 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) . Dodat je toluen (4.5 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) i dodatni vodeni 50% kalijum karbonat

2

je dodat da se podesi pH rastvora pH > 9, u nekim izvođenjima do pH = 9.5. Slojevi u takvom bifaznom organskom vodenom medijumu su odvojeni i vodeni sloj je israpan jednom sa toluenom (0.5 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2). Ujedinjeni organski slojevi su zatim ekstrahovani sa vodenim rastvorom na pH jednakom ili manjim od oko 4, u nekim izvođenjima na pH od oko 3.5. U nekim izvođenjima, takva rastvor je bio 8% vodeni HCl rastvor (1.01 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2). Ova vodena faza, koja sadrži 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbaldehid, je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku A-1. Tako dobijeni karbaldehidni rastvor može biti korišćen u daljim koracima za pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku, kao što su jedinjenja 2, 2.1 i 3.

[0091] KORAK A-1. U nekim izvođenjima, u odvojenim sudovima natrijum sulfita (1.2 ekvivalenta (ekv.) relativno prema početnoj količini jedinjenja 1-E-2), 1,2-diamino-3,5-dimetilbenzen dihidrohlorid (1.2 ekvivalenta (ekv.) u odnosu na početnu količinu jedinjenja 1-E-2) i voda (5.74 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) su mešani na sobnoj temperaturi . Dodata je hlorovodonična kiselina (37%, 0.24 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) i reakcija je zagrejana na 50 °C u toku 20 minuta i uvođena je vazduh u rastvor. Jedinjenje B33 u vodenom rastvoru, pripremljeno je kako je gore navedeno, dodato je u ovu reakcionu smešu u toku 1.5 h. Reakcija je zagrejana na temperaturu od oko 55-60 °C u toku približno 1-2.5 h. U sledećem koraku, čvrste supstance su proceđene i dodat je 2-metiltetrahidrofuran (7.18 g per g početne količine jedinjenja 1-E-2) u filtrat. U sledećem koraku, 30% NaOH(aq)(1.1-1.2 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) je dodato da se podesi pH na približno 9.5-11.5. Reakciona smeša je zagrejana na 45-50 °C u toku 15 min. Vodeni sloj je uklonjen i dodata je voda (0.65 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) i 30% NaOH(aq)(0.18 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) u organski sloj, koji je zagrejan na 45-50 °C u toku 5-15 min. Vodeni sloj u dobijenom bifaznom medijumu je uklonjen i odbačen i dodata je voda (0.62 g po g početne količine jedinjenja 1-E-2) u organski sloj tako obrazujući drugi bifazni medijum, koji je zagrejan na 45-50 °C u toku 5-15 min. Vodeni sloj od takvog bifaznog medijuma je uklonjen i odbačen, dodat je cikloheksan u organski sloj, koji je zarejan na 45-50 °C, jedinjenje 2 kao čvrsta supstanca je dobijen hlađenjem na 0-5 °C, kristalizacijom jedinjenja 2 iz njega, i izolovanjem ceđenjem.

KORAK B:

[0092] Hladni rastvor vode/sumporne kiseline (27.05 kg/ 2.26 kg) je dodat u svaki, Hastelloy reaktor od 100 L i reaktor od 100 L obložen staklom. Dobijeni vodeni rastvori kiseline su bili mešani i ohlađeni na oko 2-5 °C. Održavanje temperature <30 °C sve vreme, 50% (zapreminskih) gore dobijene smeše u KORAKU A je dodato u svaki vodeni rastvor sumporne kiseline . Dobijenoj suspenziji je proveren pH (ciljni pH of 4-5) i mešana je na oko 20-25 °C u toku 1.5-2 h. Suspenzije je zatim ohlađena na oko 10-15 °C i pH supenzija je podešena na pH∼11-12, dodavanjem 6N natrijum hidroksida (16.12 kg, 81.42 mol), u toku 20 min. Dobijene smeše su zatim mešane u toku dodatnih 15-20 minuta, mešanje je zatim zaustavljeno i omogućenoje da se faze odvoje .

[0093] Organske faze su uklonjene sa vrha svakog reaktora pomoću vakuuma i spojene. Zatim vodena faza i srednje uljane faze su ispražnjene kroz donji ventil svakog reaktora i odbačene . Spojena organska faza je koncentrovana na ∼40 °C da bi se dobila čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je premeštena u posude za sušenje i (60 Torr, 30-35 °C) u toku noći da bi se dobio 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbaldehid kao čvrsta supstanca.

KORAK C:

[0094] U reaktoru od 100 L obloženim staklom, rastvoren je natrijum metabisulfit (Na2S2O5) (1.96 kg, 9.79 mol) u prečišćenoj vodi (54.63 kg), što je praćeno dodavanjem 3,5-dimetil-1,2-benzendiamin-2HCl (2.07 kg, 9.86 mol) i dobijena smeša je mešana na oko 20-25 °C da bi se postiglo rastvaranje. Zatim, dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.65 kg, 16.79 mol), praćena dodavanjem 4-metil-2-((3-(1-metilpiperidin-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbaldehida, pripremljenog kao gore u KORAKU B (2.74 kg, 9.79 mol) i dobijena smeša je mešana na oko 23-27 °C da bi se postiglo rastvaranje. Dobijena smeša je zagrejana na oko 57-62 °C i praćen je završetak reakcije sa HPLC. Reakciona smeša je ohlađena na oko 20-25 °C i zatim je dodata polovina zapremine (∼30 L), pomoću pumpe za odmeravanje, u stakleni sistem reaktora od 50 L koji sadrži rastvor kalijum karbonata (3.9 kg, 28.2 mol) rastvoren u prečišćenoj vodi (15 kg), dovodeći do obrazovanja taloga. Staloženi proizvod je mešan u toku ∼1h i zatim je omogućeno da se staloži. Bistar supernatant (∼20 L) je uklonjen sa vrha sistema reaktora od 50 L i dodata je prečišćena voda (∼20 kg) . Dobijena smeša je mešana u toku 10 min, proceđena, isprana sa vodom (13 kg) i osušena na 35-40 °C pod vakumom da bi se dobila čvrsta supstanca [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina, jedinjenja 2. MS: [M+H]<+>= 393,<1>H NMR (600 MHz, Methanol-d6) δ, 1.38-1.43 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.53-1.61 (br m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.90-1.96 (br m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.78-2.86 (br m, 2H), 3.15-3.36 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H) 4.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 8.44 (br s, 1H).

KORAK D: Dobijanje polu-tartarata [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina.

[0095] U Hastelloy reaktor od 100 L , [5-(4,6-dmietil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin, pripremljen kako je gore navedeno (6.58 kg, 15.56 mol) je rastvoren u medijumu koji sadrži bar jedan niži alkil alkohol, koji je u izvođenju denaturisani etanol (31.00 kg), na oko 48-52 °C, denaturisani etanol je bio 95:5 (zapreminski odnos) smeša etanol : 2-propanol . Posle mešanja u toku 15 minuta, dobijeni mutni rastvor je ohlađen na oko 25-30 °C. Dodat je magnezijum sulfat (0.60 kg) i dobijena smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Magnezijum sulfat je proceđen preko CELITE® (0.30 kg) i dobijeni bistar rastvor (Karl Fischer-ova titracija, izmeren sadržaj vode = 0.22%) je premešten u čisti reaktor od 100 L obložen staklom i zagrejan na oko 48-52 °C. Rastvor L-(+)-vinske kiseline (1.16 kg, 7.73 mol) u medijumu koji sadrži bar jedan niži alkil akohol, koji je u izvođenju bio denaturisani alkohol (10.0 kg) je sipan u reaktor u toku 20 minuta. Dobijena so hemitartarata so alkoholne smeše je zagrejana na oko 70-75 °C i zatim sazrevala oko 1 h. Dobijena žuta suspenzija je ohlađena na oko 0-5 °C u toku perioda od 2 h i zatim je sazrevala oko 20 min. Proizvod (kao talog) je proceđen, ispran sa hladnim denaturisanim alkoholom (5.20 kg), zatim osušen na oko 75-80 °C pod vakuumom da bi se dobio [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin, kao njegova odgovarajuća hemi-tartratna čvrsta so, jedinjenja 2.1. Pošto je više od jedna kristalizacija izvedena prema ovom pronalasku, kristalizacija na koju se poziva sa gornjim jedinjenjem 2.1 ponekad se naziva i kao prva kristalizacija. Kada su u pranji termina kristalizacija u ovom opisu, redni termini su korišćeni za referentne svrhe, i upotreba izvesnih rednih termina neizostano ne ukazuje da odovarajući postupci koji su karakterisani prethodnim rednim terminama moraju neizostavno biti takođe izvedeni.

KORAK E: Rekristalizacija

[0096] Postupak E-S. U Hastelloy reaktoru od 100 L, hemi-tartrat [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metilpirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin, jedinjenje 2.1, dobijeno gore kao u KORAK D (5.19 kg, 11.10 mol) je rastvoreno u medijumu koji sadrži niski alkil, koji je u izvođenju hidroalkoholni rastvarač, koji u izvođenju je bio smeša denaturisanog etanola (32.40 kg) i vode (2.62 kg) na oko 75-78°C. Dobijeni rastvor je ohlađen na oko 50-55 °C i pažljivo proceđen (da se uklone bilo koje strane čestice) u čist reaktor od 100 L obložen staklom, što je praćeno ispiranjem sa denaturisanim etanolom (4.15 kg). Rastvarač koji sadrži bar jedan niži-alkil alkohol, koji je u izvođenju bio denaturisani etanol (25.62 kg) je dodat i dobijeni rastvor je mešan i zagrevan na oko 78-80 °C do atmosferske destilacije 51 L rastvarča. Dobijeni rastvor je ohlađen na oko 55-60 °C i dodatni rastvarač koji sadrži bar jedan niži-alkil alkohol, koji je u izvođenju bio denaturisani etanol (27.63 kg) je dodat, što je praćeno zagrevanjem od 78-80 °C da se atmosferski predestiluje 27 L rastvarača. Dobijeni rastvor je zatim ohlađen na oko 50-55 °C, zasejan sa kristalom jedinjenja 2.1 (2.0 g, 4.3 mmol), zatim kasnije ohlađen na oko 18-22°C i zatim mešan u toku 1h. Dobijeni talog je proceđen, ispran sa denaturisanim etanolom (5.00 kg) i osušen na oko 75-80 °C pod vakuumom da se dobije čvrsti hemi-tartrat [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin (jedinjenje 2.1); tačke topljenja 179°C.

[0097] Postupak E-T. Alternativan postupak za kristalizaciju jedinjenja 2.1; hemi-tartrat [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina: Reaktor od 500 mL-je napunjen sa [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amin hemi-tartratom (24.0 g, 25.7 mmol) i medijumom koji sadrži niži-alkil alkohol , koji je u izvođenju bio medijum koji sadrži bar jedan niži alkil alkohol, koji je u izvođenju bio alkohol, koji je u izvođenju bio metanol (63.0 g). Dobijena smeša je zagrejana do 50 °C u toku 15 min, dok nije primećeno da su sve čvrste supstance rastvorene. Medijum koji sadrži niski-alkil alkohol, koji je izvođenjeu bio medijum koji sadrži bar jedan niži-alkil alkohol, koji je u izvođenju bio denaturisani etanol (105.0 g) je zatim dodat i dobijeni rastvor je proceđen (na 50 °C) da bi se uklonile preostale čestice. Filtrat je zagrejan na kratko do refluksa, zatim ohlađen do približ.60 °C, pre zasejavanja sa kristalima jedinjenja 2.1. Dobijena smeša je podvrgnuta na sledećem temperaturnom profilu za kristalizaciju: 1 h na 60 °C, hlađenje na 40 °C u toku 2 h, zagrevnje na 50 °C u toku 1 h, hlađenje na 30 °C u toku 2 h, zagrevanje na 40 °C u toku 1 h, hlađenje na 20 °C u toku 2 h, zagrevanje na 30 °C u toku 1 h, hlađenje na 10 °C u toku 2 h, zagrevanje na 20 °C u toku 1 h, zatim hlađenje na 0 °C u toku 2 h. Dobijena supsenzija je održavana na 0 °C u toku 7 h, zatim dobijeni talog čvrste supstance je izolovan usisnom filtracijom, ispran sa denaturisanim etanolom (3 x 30.0 g) i osušen in vacuo na 40 °C da bi se dobilo jedinjenje, 2.1 kao bela kristalna čvrsta supstanca . Slika 6 pokazuje profile diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termogravimetrijskih analiza (TGA) jedinjenja 2.1.

[0098] Zbog toga što je više od jedne kristalizacije izvedeno prema ovom pronalasku, rekristalizacija na koju se ovde poziva jedinjenje 2.1 se nekad naziva kao druga kristalizacija. Bilo da je rekristalisana prema postupku E-S ili E-T,<1>H NMR uzorka ahidrovanog hemi-tartrata [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina, jedinjenja 2.1 :<1>H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ, 8.44 (br, s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 3.35-3.48 (m, 4 H), 2.76-2.89 (ο, m, 2 H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.88-1.99 (br, m, 2 H), 1.34-1.75 (m, ο, 7 H).

2

[0099] Jedinjenje 2.1 ima rastvorljivost u vodi na sobnoj temperaturi od oko 1.1 g/ml. Ovo jedinjenje je higroskopno. Pretvara se u jedinjenje 3 iznad 70% relativne vlažnosti, i obrazuje tetrahidrat jedinjenja 3 u vodenom rastvoru.

[0100] Izvođenja jedinjenja 2.1 dobijena kako je opisano u ovom primeru 3 imaju čistoću jednaku ili oko 98.95% rekristalizacijom dobijenih izvođenja istog jedinjenja sa čistoćom jednakom ili oko 99.23%. Promene čistoće posle rekristalizacije jedinjenja 2.1 su prikazane u Tabeli 1. Nečistoće I1 -I11 i A1 -A19 na koje se poziva u različitim ovde datim tablelama su karkterisane u tabeli 9 i sa njima u vezi hemijske strukture u primeru 11, i takođe u tabelama 1 i 7.

Tabela 1

(nastavak)

[0101] Kao što je pokazano na slici 6, anhidrovani oblik 2.1 pokazuje inicijalni gubitak u masi od 0.3% do 170 °površinske vlage, i naknadno odgovarajući stehiometrijski (0.5 mol) gubitak mase tartarne kiseline (∼15%, 16.05% teorijski). Tačka ključanja je sasvim oštri endoterm sa maksimalnom vrednošću na 184 °C.

Primer 4: Primeri 4-1 i 4-2. Dobijanje 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioata (1:0.5), polimorf B, jedinjenje 2.2, iz jedinjenja 2.1.

[0102]

[0103] Primer 4-1. U staklenu epruvetu od 10 mL snabdevenu sa magnetnom mešalicom, 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat (1:0.5), jedinjenje 2.1 (1 g) je rastvoreno u vodi (10 mL) na sobnoj temperaturi (22 °C). Bistar žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim ohlađen na 2.5 °C u toku 2 sata, pre nego što je proizvod izolovan ceđenjem i osušen in vacuo u toku noći na 55 °C da bi se dobilo 0.9 g jedinjenja 2.2 (sadržaj vode 4.9 %). Primer 4-2. U drugim izvođenjima, jedinjenje 2.2 je pripremljeno kao što sledi. U staklenu epruvetu od 10 mL snabdevenu sa magnetnom mešalicom , 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat (1:0.5), jedinjenje 2.1 (0.5 g) je rastvoreno u smeši vode (4.5 mL) i 2-propanola (0.5 mL) na 50 °C. Bistar žućkasti rastvor je ohlađen na 10 °C u toku 2 sata vodeći ka kristalizaciji bele čvrste supstance. Dobijena gusta suspenzija je održavana na 10 °C u toku noći, proizvod je zatim izolovan ceđenjem i osušen in vacuo u toku 21 h da bi se dobilo 0.43 g jedinjenja 2.2.

[0104] Uzorak difrakcije X-zraka na prahu (XRD) u izvođenju jedinjenja 2.2, Primer 4.2, je prikazan na slici 1, i lista XRD signala je prikazana na tabelama 2 i 2.1. Slika 8 prikazuje profile diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DCS) i termogravimetrijske analize (TGA) jedinjenja 2.2.

2

Tabela 2

Tabela 2.1

[0105] Jedinjenje 2.2 je fizički stabilno kada se čuva u dobro zatvorenoj fioli u ambijentalnim uslovima. Lako apsorbije vodu i pretvara se u jedinjenje 3 kada je izloženo atmosferi.

2

[0106] Kada je pokušano prečišćavanje rekristalizacijom jedinjenja 2.1 pomoću alternativnih uslova, upotebom voda :2-propanol (90:10, maseni odnos) in-vacuo sušenjem i preko noći na 55 °C, očekivano je jedinjenje 2.1 , ali umesto njega je dobijeno jedinjenje 2.2. U još jednom alterntaivnom postupku rekristalizacije pomoću vode i zatim izolacijom ceđenjem i in-vacuo sušenjem u toku 21 h, jedinjenje 2.2 je takođe dobijeno umesto očekivanog jedinjenja 2.1. Nasuprot tome, rekristalizacija jedinjenja 3 ne predstavlja stvaranje polimorfa, nego stvara jedan pojedinačni karakterisan oblik istog jedinjenja.

Primer 5. Dobijanje 5-(4,8-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat tetrahidrata (1:0.5:4), jedinjenja 3, iz slobodne baze jedinjenja 2.

[0107]

[0108] Stakleni reaktor sa mehaničkom mešalicom je napunjen sa 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinaminom), jedinjenjem 2 (10.0 g, 25.2 mmol (analizom korigovan na odgovarajući ekvivalentnu količinu u zavisnosti od čistoće)), L-(+)-vinskom kiselinom (1.90 g, 12.5 mmol) i vodoma (75.1 g) na 20 °C. Reakciona smeša je zagrejana do refluksa dok čvrsta supstanca nije potpuno rastvorena . Bistar rastvor je zatim ohlađen na 35 °C i dodati su kristali 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat tetrahidrata (1:0.5:4), jedinjenja 3.S (pripremljenog u primeru 6). Posle postepenog hlađenja na 5 °C u toku noći, proizvod je izolovan isisavanjem i filter kolač je ispran sa vodom (10 g). Čvrsta supstanca je osušena in vacuo (naca.200 mbar) uz isisavanje vazduha da bi se dobilo jedinjenje 3 (93.2 % prenos). Tabela 3 i slika 2 pokazuju profile nečistoća za jedinjenja 2 i 3, prema ovom primeru, pokazujući da profil nečistoće jedinjenja 3 je značajno smanjen u odnosu na onaj jedinjenja 2.

Tabela 3

2

[0109] DSC i TGA profili jedinjenja 3 (slika 7) pokazuju početni gubitak vode od 12.7% pre 100 °C, koji odgovara ∼4 mola vode (izračunato 13.3% ) praćeno sa gubitnom mase od 12.8% tartarne kiseline. Tačka topljenja je oštar endoterm sa maksimalnim signalom na 97.5 °C, i endotermom na 184 °C, koji je karakterisan sa anhidrovanim oblikom, nije više prisutan.

Primer 6. D Kristali za zasejavanje-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidrata (1:0.5:4), jedinjenja 3.S, koje je korišćeno, na primer, pri zasejavanju opisanom u primeru 7.

[0110]

[0111] U staklenoj epruveti sa magnetnom mešalicom, rastvoren je(5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat (1:0.5)), jedinjenje 2.1 (sirovo) u vodi na 60 °C. Rastvor je ohlađen na sobnu temepraturu, zatim mešan u toku noći. Obrazovana je žućkasta suspenzija. Posle hlađenja reakcione smeše na 2.5 °C u toku 1.5 h, čvrsta supstanca je izolovana ceđenjem i isprana sa vodom da bi se dobio 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidrat (1:0.5:4), jedinjenje 3.S.

Primer 7. Dobijanje-5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidrata (1:0.5:4), jedinjenja 3, iz anhidrovanog hemitartrata, jedinjenja 2.1.

[0112]

2

[0113] Obloženi stakleni rekator je napunjen sa 5-(4,6-dimetlil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioatom (1:0.5), jedinjenjem 2.1 (60.0 g, 121.9 mmol) i vodom (280.0 g) na 20 °C. Čvrsta supstanca je rastvorena zagrevanjem reakcione smeše na T ≥ 58 °C. Dobijeni, žuti rastvor je proceđen (pažljivim ceđenjem) i filrat je ispran sa vodom (20.0 g). Filtrat je ohlađen na T ≤ 40 °C i zasejan sa 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidratom (1:0.5:4), jedinjenjem 3.S (0.01 g). Retka suspenzija je mešana na T = 35 -40 °C u toku1 h, zatim ohlađena u koracima do 5 °C, dajući proizvod kristalizacije. Zbog toga što je izvedeno više od jedne kristalizacije prema ovom pronalasku, kristalizacija koja se gore pominje za jedinjenje 3 se nekad naziva treća kristalizacija. Ponekad se poziva kao na drugu kristalizaciju ukoliko je jedinjenje 2.1 bilo kristalisano samo jednom. Bela suspenzija je održavana na T = 5 °C u toku 4 h, pre nego što je proizvod izolovan centrifugiranjem. Kolač proizvoda je ispran sa vodom (104.0 g). Čvrsta supstanca je osušena in vacuo (200 -300 mbar) na 20 -30 °C u toku 28 h isisavanjem vazduha da bi se dobilo naslovno jedinjenje 3 (95 % prinosa). Ovo jedinjenje ima rastvorljivost u vodi od oko 4.1 mg/ml na sobnoj temperaturi. Stabilno je pod ambijentalnim uslovima, ali se pretvara u jedinjenje 2.2 posle dehidratacije zagrevanjem ili pri niskoj relativnoj vlažnosti. Profil difrakcije X-zraka na prahu (XRD) izvođenja jedinjenja 3 je prikazano kao na slici 4, i lista XRD signala je prikazana na tabelama 5, 6 i 6.1-6.3. Slika 9 prikazuje profile XRD za jedinjenja 2.1, 2.2 i 3. Tabela 4 i slika 3 pokazuju profile nečistoća za jedinjenja 2.1 i 3, prema ovom primeru, koja, kako je zabeleženo u vezi sa jedinjenjem 2, da je profil nečistoće jedinjenja 3 značajno smanjen u odnosu na ono jedinjenja 2.1. Izvođenja jedinjenja 3 dobijenog kako je opisano u ovom primeru 7 ima nečistoću jednaku ili oko 99.86%. Jedinjenje 3 ima pogodno razvijene hemijske osobine: Sinteza jedinjenja 3 obezbeđuje visoki, reproduktibilni prinos (oko 95%, u poređenju sa oko 85% za jedinjenje 2.1); sintetisan je jednostavnim postupkom koji ne zahteva azeotropsku destilaciju ili izlaganje dugim vremenima mešanja i zagrevanje u prisustvu MeOH/EtOH, što može voditi do obrazovanja sporednih proizvoda; ima visoku i reproduktivnu čistoću, uključujući uklanjanje izvesnih amino nečistoća; i kristalizacija može biti učinjena u vodi kao rastvaraču , bez potrebe za spaljivanjem matične tečnosti, što vodi uštedi troškova zelene hemije.

Tabela 4

2

Tabela 5

Tabela 6

Tabela 6.1

Tabela 6.2

1 Tabela 6.3

Primer 8. Rekristalizacija 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidrata (1:0.5:4), jedinjenja 3

[0114]

[0115] U stakleni reaktor od 500 mL snabdeven sa temepraturnom sondom i mehaničkom mešalicom, 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksi-butandioat hidrat (1:0.5:4), jedinjenje 3 (Primer 5) (72.0 g, 133.4 mmol) je suspendovano u vodi (400.0 g) na 15 -25 °C. Bela suspenzija je zatim zagrejana do 60 °C u toku ca. 30 min da bi se u potpunosti rastvorila čvrsta supstanca. U dobijeni žućkasti rastvor je zadim dodata supsenzija kristala za zasejavanje (0.36 g, 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin 2,3-dihidroksibutandioat hidrata (1:0.5:4), jedinjenje 3.S, u 2 mL vode, mešano na 20 -25 °C for 1 h). Retka suspenzija je održavana na 40 °C približno 1 h, zatim ohlađena u koracima do 5 °C u toku minimum 9 h. Održavana je na 5 °C u toku noći, pre nego što je proizovd izolovan centrifugiranjem. Pošto je izvedeno više od jedne kristalizacije prema ovom pronalasku, rekristalizacija na koju se gore poziva za jedinjenje 3 se ponekad nazva četvrta krsitalizacija. Ponekad se nazviva kao treća kristalizacija kada je jedinjenje 2.1 bilo samo jednom kristalisano. Kolač proizvoda je ispran sa

2

vodom (99.0 g). Vlažni proizvod je osušen na sobnoj temperaturi / ambijentalnom pritisku u toku 5 dana da bi se dobilo naslovno jedinjenje 3 (97 % prinos), rekristalizacija. Posle rekristalizacije prema ovom primeru 8, jedinjenje 3, koje je u stupnju prekristalizacije imalo čistoću od 99.86%, imalo je čistoću jednaku ili oko 99.90%. Promene čistoće posle rekristalizacije jedinjenja 3 su prikazane u Tabeli 7.

Tabela 7

(nastavak)

Primer 9. Dobijanje 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin fumarat metanolata (1:2:1), jedinjenja 4.

[0116]

[0117] U erlenmajer od 500 mL koji sadrži 10.012 g (0.0255 mol) 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin), jedinjenje 2, dodato je 6.2155 g fumarne kiseline (2.1 ekvivalenta) i šipka za mešanje. U tu čvrstu smešu, dodato je oko 300 mL 1:1 (maseni odnos) vrelog MeOH:EtOAc uz zagrevanje i mešanje . Izraz "vreli rastvarač" je korišćen ovde tako da takav rastvarač vreo u odnosu na njegovu temperaturu krljučanja . U nekim izvođenjima, korišćen je vreli MeOH:EtOAc na temepraturi od oko 50°C do 60°C. Dodatni rastvarč može biti dodat dok sve tvrde supstance nisu potpuno rastvorene. Smeša rastvarača je omogućeno da se zagreje do temperature ključanja u toku još 10 min da bi se dobio žuti homogeni rastvor . Reakciona smeša je uklonjena sa grejne ploče i omogućeno je da se ohladi na sobnu temperaturu (st) na vrhu stola. Obrazovan je talog kao klasteri na dnu balona posle 2 dana.13.0702 g 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin fumarat metanolata (1:2:1), jedinjenja 4, kao svetlo žute čvrste kristalne supstance je sakupljen vakuum filtracijom. XRD profili su potvrdili jedinstveni uzorak željene fumaratne soli i prema IR-analizi bez gasa, ovaj materijal je solvat metanola fumaratne soli (4.1% gubitak mase). Tabela 8 i slika 5 pokazuju profile nečistoća za jedinjenja 2 i 4.

[0118] Nasuprot zapažanjima učinjenim u primerima 5 i 7, izvođenja jedinjenja 4 dobijena kao što je opisano u ovom primeru 9 imaju profile nečistoća koji ne predstavljaju celokupno poboljšanje u odnosu na ona jedinjenja 2. Pored toga, testovi izvođenja ovih fumaratnih soli pokazuju različite sastave uključujući smeše mono-i di-fumarata. Pored toga, fumarna kiselina pokazuje uporedivo nižu rastvorljivost u rastvaračima koji su tipično poželjni za obrazovanje soli .

Tabela 8

4

(nastavak)

Primer 10. Dobijanje 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin fosfata (1:1), jedinjenja 5

[0119]

[0120] U erlenmajer od 50 mL koji je sadržao 500.32 mg (1.275 mmol) 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)propil]-2-pirimidinamin), jedinjenje 2 i mešalicu, dodato je oko 20 mL vrelog 50:50 MeOH:EtOH rastvarača. U nekim izvođenjima, korišćen je vreli MeOH:EtOH na temepraturi od oko 50°C do 60°C. Bistar žuti rastvor je dobijen. Rastvor je doveden do temeprature ključanja na vreloj ploči uz mešanje, i u kapima je dodato 96 µL fosforne kiseline (85% u vodi, 1.1 ekvivalent) . Reakciona smeša je postala mutna kada je kiselina dodata, ali se brzo tretvorila u bistri žuti rastvor koji je mešan. Reakciona smeša je ostavljena da se greje na vreloj ploči na niskoj temperaturi u toku još 10 min pre nego je uklonjena i omogućeno je da se ohladi na st na vrhu stola . Balon je ostavljen na sobnoj temepraturi u toku noći da bi se omogućilo taloženje kristala . Za ovaj eksperiment, mala špatula fosfatne soli je dodata u reakcionu smešu kao seme i ostavljena otvorena na st u toku noći da bi se obrazovali kristali. Veoma fine kristalne iglice su obrazovane na dnu balona posle 2 dana. 531.3 mg (85% prinos) beličaste, bledo žutog čvrstog kristalnog 5-(4,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-N-[3-(1-metil-4-piperidinil)-propil]-2-pirimidinamin fosfata (1:1), jedinjenja 5 je sakuplejno sa vakuum filterom. Taloženje će se javiti na st posle 2 dana ili više bez zasejavanja, ali obrazuje uljani sloj na kraju balona ako se ostavi na hladnoj temperaturi (5 °C). Značajni gubici u matičnoj tečnosti su primećeni u nekim izvođenjima. Pored toga, ova fosfatna so teži da obrazuje lepljivo ulje na zidovima reaktora, što čini težim za rukovanje od bilo kog jedinjenja 2.1 i 3. XRD profili su potvrdili uzorak željene fosfatne soli . U vezi sa čistoćom, ova fosfatna so ne pokazuje poboljšano odvajanje nečista u odnosu na jedinjenje 2.1.

[0121] Primeri 2-5 i 7 opisuju sintetičke postupke prema ovom pronalasku za jedinjanja kao što su sledeća jedinjenja :

Pored karakteristika odvajanja nečistoća različitih takvih jedinjenja kao što je zabeleženo u takvim primerima, takođe je zabeleženo da farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja su generalno poželjne za faramceutsku upotrebu u formualcijama slobodne baze samog jedinjenja 2. Pored toga, jedinjenje 3 predstavlja kao dobro karakterisani oblik koji je generalno poželjan u odnosu na anhidrovanu so , kao što su jedinjenja 2.1 i 2.2, koja se predstavljaju u više od jednog oblika (kao što su polimorfi A i B, respektivno). Kada je jedinjenje 3 napravljeno ili od slobodne baze jedinjenja 2 (Primer 5) ili iz anhidrovanog hemi-tartrata jedinjenja 2.1 (Primer 7), nađeno je da je jedinjenje 3 viske čistoće na oko 99.86% čistoće. Dodatna rekristalizacija poboljšava njegovu čistoću na oko 99.90%, drugi oblici soli nisu nađeni posle takve rekristalizacije. Zbog toga što nije primećeno pretvaranje jedinjenja 3 u ostale oblike, ovo jedinjenje obezbeđuje pogodnu mogućnost za razvijanje formulacija zasnovanih na vodenoj bazi, kao što je postupak vlažne granulacije. Pošto je rekristalizacije jedinjenja 2.1 ovde opisana, videti primer 3, Korak E, osobine odvajanja nečistoća jedinjenja 3 su takve da njihova sinteza visokog stepena čistoće data ovde kao primer ne treba da se oslanja rekristalizaciju takvog jedinjenja 2.1, koje je prikazano u sledećim primerima u ilustrativne svrhe.

Primer 11. Neke formule i karakterizacije nečistoća .

[0122]

Tabela 9

[0123] Kada materijal na koji se odve poziva je karakterisan time što je rečeno da bilo koji sadržaj nečistoće je "0", ili takav da ta data nečistoća nije detektovana , tipično skraćeno "n.d." ili "nd", tada se takav materijal koji naziva "suštinski slobodan oblik" od bilo koje takve nečistoće.

[0124] Nečistoće su analizirane standardnom visokoefikasnom hromatografijam (HPLC) sa masenim spektormetrom (MS) ili ultra-ljubičastim spektroskopom (UV) kao detektorom, nalaženjem jedne ili više masa nečistoća , relativnog retencionog vremena, i količine (kao procenta relativne povrišne), i oni su ovde obezbeđeni korišćenjem obeleživača tipično korišćenih u stadarnim postupcima. Za ilustrativni prikaz istog, videti na primer, S. Levin, "High Performance Liquid Chromatography (HPLC) in the pharmaceutical analysis", Medtechnia (Feb. 2010), (opisane HPLC modove, HPLC teoriju, ulogu HPLC u analizi leka, i specijalizovana HPLC odvajanja; dostupna, na primer, http://www.forumsci.co.il/ HPLC/WEBPharm_Review/HPLC_pharma_Modes-RP.html).

[0125] Količine nečistoća koje su ovde zabeležene su određene na nivou ispod nivoa dozvoljenog za industrijske standarde . Na primer, u potvrdi analize nečistoća postupak jedinjenja 2, nađena je relatvna standardna devijacija ne veća od 4 % (tj., ukoliko količina nečistoća u ovom slučaju je bila 0.05 %, relativna standardna devijacija ne veća od 4 % bi značilo da je 0.05 ± 0.002 %).

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Hemitartarat tetrahidrat [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina formule:
2. 2. Hemitartarat tetrahidrat prema zahtevu 1, gde profil difrakcije X-zraka pomenutog hemitartarat tetrahidrata obuhvata sledeće signale :
3. 3. Hemitartarat tetrahidrat prema zahtevu 1, gde profil difrakcije X-zraka pomenutog hemitartarat tetrahidrata obuhvata sledeće signale :
4. 4. Hemitartarat tetrahidrat prema zahtevu 1, gde profil difrakcije X-zraka pomenutog hemitartarat tetrahidrata obuhvata sledeće signale :

   (nastavak)
5. 5. Hemitartarat tetrahidrat prema zahtevu 1, gde profil difrakcije X-zraka pomenutog hemitartarat tetrahidrata obuhvata sledeće signale:

   4
6. 6. Hemitartarat tetrahidrat prema zahtevu 1, gde profil difrakcije X-zraka pomenutog hemitartarat tetrahidrata obuhvata sledeće signale :

   (nastavak)
7. 7. Hemitartarat tetrahidrat [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-amina formule:

   gde pomenuti hemitartarat tetrahidrat je suštinski bez nečistoća I1, I3 i I8 formula:

   gde izraz "suštinski bez" označava da nečistoća ne može biti detektovana korišćenjem visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC) sa masenim spektrometrom (MS) ili ultra-ljubičastim spektroskopom (UV) kao detektorom, nalaženjem jedne ili više masa nečistoća, relativnih vremena retencije i količine (kao procenta relativne površine).
8. 8. Hemitartarat tetrahidrat [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina prema zahtevu 7, gde je pomenuti hemitartarat tetrahidrat dalje suštinski slobodan od bar nečistoće I5 formule:
9. 9. Hemitartarat tetrahidrat [5-(4,6-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina prema zahtevu 8, gde pomenuti hemitartarat tetrahidrat ne sadrži više od oko 0.2% nečistoće I7 formule:
10. 10. Hemitartarat tetrahidrat [5-(4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2-il]-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-amina prema zahtevu 9, gde pomenuti hemitartarat tetrahidrat ne sadrži više od oko 0.06% nečistoće I7 formule:
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja u kome posreduje aktivnost receptora histamina H4, koja sadrži efikasnu količinu bar jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 7 do 10, gde bolest, poremećaj, ili medicinsko stanje je zapaljenje, ili gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano iz grupe koju čine: inflamatorni poremećaji, alergijski poremećaji, dermatološki poremećaji, autoimuna bolest, limfatični poremećaji i imunodeficijentni poremećaji, ili gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano između: alergije, astme, autoimunih bolesti i pruritusa, ili gde pomenuta inflamatorna bolest je jedna od kolitisa, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, ili gde je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrano između : alergije, astme, eozinofilne astme, suvog oka, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), ateroskleroze, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, inflamatornih bolesti creva, psorijaze, pruritusa, svraba kože, atopijskog dermatitisa, urtikarije, očne inflamacije, konjuktivitisa, nazalnih polipa, alergijskog rinitisa, nazalnog svraba, parazitskih ili gljivičnih infekcija, gnojnog hidradenitisa, maligniteta, kao što su limfomi, žutice, policitemije, punktatne palmoplantarne keratoderme, bolesti tiroidee/hiperparatiroidizam, dijabetesa, malih boginja, anemije usled nedostatka gvožđa, psihijatrijskih bolesti, lekovima izazvanog svraba; holestaze; svraba u trudnoći, kseroze, opekotina od sunca, peruti, krasta/ožiljaka, ujeda od insekata, otrovnog bršljana, otrovnog hrasta, hemoroida, kontaktnog dermatitisa, svraba u vezi sa godinama, svraba u vezi sa dijalizom, skleroderme, autoimunih tiroidnih bolesti, imuno-posredovane šećerne bolesti, lupusa, mijastenije gravis, autoimunih neuropatija, autoimunog uveitisa, autoimune hemolitičke anemije, perniciozne anemije, autoimune trombocitopenije, temporalnog arteritisa, antifosfolipidnog sindroma, vaskulitida, Behčetove bolesti, herpetiformnog dermatitisa, pemfigus 4 vulgarisa, vitiliga, primarne bilijarne ciroze, autoimunog hepatitisa, autoimunog ooforitisa i orhitisa, autoimune bolesti nadbubrežne žlezde, polimiozitisa, dermatomiozitisa, spondiloartropatije, Sjogrenovog sindroma i pruritusa.
12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10 za upotrebu u terapiji.
13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja subjekta koji pati od ili kod koga je dijagnozirana bolest, poremećaj ili medicinsko stanje u kome posreduje aktivnost receptora histamina H4, gde postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1, gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je zapaljenje, ili gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano iz grupe koju čine: inflamatorni poremećaji, alergijski poremećaji, dermatološki poremećaji, autoimuna bolest, limfatični poremećaji i imunodeficijentni poremećaji , ili gde bolest, poremećaj ili medicinsko stanje je izabrano između: alergije, astme, autoimunih bolesti, i pruritusa, ili gde pomenuta inflamatorna bolest creva je jedna od kolitisa, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa, ili gde bolest, poremećaj, ili medicinsko stanje je izabrano između: alergije, astme, eozinofilne astme, suvog oka, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), ateroskleroze, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, inflamatornih bolesti creva, psorijaze, pruritusa, svraba kože, atopijskog dermatitisa, urtikarije, očne inflamacije, konjuktivitisa, nazalnih polipa, alergijskog rinitisa, nazalnog svraba, parazitskih i gljivičnih infekcija, gnojnog hidradenitisa, maligniteta, kao što su limfomi, žutica, policitemija, punktatne palmoplantarne keratoderme, bolesti tiroidee/hiperparatiroidizma, dijabetesa, malih boginja, anemije usled deficijencije gvožđa, psihijatrijskih bolesti, svraba izazvanog lekovima; holestaze; svraba u trudnoći, kseroze, opekotina od sunca, peruti, krasta/ožiljaka, ujeda insekata, otrovnog bršljana, otrovnog hrasta, hemoroida, kontaktnog dermatitisa, svraba u vezi sa godinama, svraba u vezi sa dijalizom, skleroderme, autoimunih tiroidnih bolesti , imuno-posredovane šećerne bolesti, lupusa, mijastenije gravis, autoimunih neuropatija, autoimunog uveitisa, autoimune hemolitičke anemije, perniciozne anemije, autoimune trombocitopenije, temporalnog arteritisa, antifosfolipidnog sindroma, vaskulitida, Behčetove bolesti, herpetiformnog dermatitisa, pemfigus vulgarisa, vitiliga, primarne bilijarne ciroze, autoimunog hepatitisa, autoimunog ooforitisa i orhitisa, autoimune bolesti nadbubrežne žlezde, polimiozitisa, dermatomiozitisa, spondiloartropatije, Sjogrenovog sindroma i pruritusa.