JP2009527508A - ２−（フェニル又は複素環）−１ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール - Google Patents

Abstract

本発明は式（Ｉ）：

の新規化合物又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。これらの化合物はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態に伴う疼痛及び／又は炎症を治療するために有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素により介在される疾患又は病態の治療方法と、医薬組成物も包含する。

Description

（発明の背景）
プロスタグランジン代謝の調節は現在の抗炎症治療の中心に位置する。ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤はシクロオキシゲナーゼの活性を妨害し、アラキドン酸（ＡＡ）をプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２に変換するのを妨げる。ＰＧＨ２はその後、末端プロスタグランジンシンターゼにより代謝され、対応する生理的に活性なＰＧ類、即ちＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α及びＰＧＥ２となる。薬理学、遺伝学及び中和抗体の各面のアプローチを総合すると、炎症におけるＰＧＥ２の重要性は明白である。多くの点で、炎症動物モデルにおけるＰＧＥ２依存性シグナル伝達の妨害はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ−２阻害剤治療と同様に有効であると言える。従って、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によるＰＧＨ２からＰＧＥ２への変換は炎症刺激の伝達における中枢段階であると思われる。

ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は向炎症刺激暴露後に誘導される誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は炎症により末梢とＣＮＳで誘導されるので、急性及び慢性炎症性疾患の新規ターゲットとなる。特定ｍＰＧＥＳ−１阻害剤の開発の基本原理はＮＳＡＩＤ及びＣｏｘ−２阻害剤の治療効用が主に向炎症性ＰＧＥ２の阻害に起因し、副作用特性が主に他のプロスタグランジンの阻害に起因するという前提に基づく。

本発明はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態における疼痛及び炎症の治療に有用であると思われる新規化合物を包含する。更に、向炎症性ＰＧＥ２を選択的に阻害することにより、本発明の化合物は胃腸及び腎毒性等の従来の非ステロイド性抗炎症薬による他のプロスタグランジンの阻害に伴う副作用の可能性が低いと考えられる。

（発明の概要）
本発明は式Ｉ：

の新規化合物又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。これらの化合物はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素の阻害剤であり、従って、変形性関節症、関節リウマチ及び急性又は慢性疼痛等の各種疾患又は病態に伴う疼痛及び／又は炎症を治療するために有用である。ｍＰＧＥＳ−１酵素により介在される疾患又は病態の治療方法と、医薬組成物も包含する。

（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｊは−Ｃ（Ｘ^２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｋは−Ｃ（Ｘ^３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｌは−Ｃ（Ｘ^４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｍは−Ｃ（Ｘ^５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり、Ｊが−Ｃ（Ｘ^２）−であり、Ｋが−Ｃ（Ｘ^３）−であり、Ｌが−Ｃ（Ｘ^４）−であり、Ｍが−Ｃ（Ｘ^５）−であり、Ｘ^５がＨであるとき、Ｒ^３及びＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものであり；
Ｘ^１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−Ｎ_３；（６）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい。）；（７）Ｃ_１−４アルコキシ；（８）ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−；（９）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１０）−ＮＯ_２；（１１）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１２）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１３）フェニル；（１４）カルボキシ；及び（１５）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；及び（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から独立して選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニル（前記Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルは場合により−ＯＨ、メトキシ、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）；（８）Ｃ_３−６シクロアルキル；（９）Ｒ^１２−Ｏ−；（１０）Ｒ^１３−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１１）Ｒ^１４−Ｓ（Ｏ）_ｋ−Ｎ（Ｒ^１５）−；（１２）Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１８）−；（１４）Ｒ^１９−Ｎ（Ｒ^２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ^２１−Ｎ（Ｒ^２２）−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１６）Ｒ^２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；並びに（１９）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ^２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ^２６−Ｎ（Ｒ^２７）−から構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリルから構成される群から独立して選択され、前記Ｃ_１−４アルキル及びフェニルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６又はＲ^７とＲ^８はそれらが結合している炭素原子と共にフェニルを形成してもよく；
各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル（前記Ｃ_１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ^２８−Ｎ（Ｒ^２９）−及びＲ^３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択されるから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（４）Ｒ^３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ_３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
各Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^２４及びＲ^３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ_１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^２３、Ｒ^２５、Ｒ^３０及びＲ^３１は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル；（３）Ｃ_１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２、Ｒ^２６とＲ^２７、及びＲ^２８とＲ^２９はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−及び−Ｎ（Ｒ^３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６個の炭素原子の単環を形成してもよく；
各ｋは独立して０、１又は２である。］により表される１属の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を包含する。

この属内で、本発明は式Ａ：

により表される１亜属の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を包含する。

この亜属内で、本発明はＸ^１が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から選択され；Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；及び（５）Ｉから構成される群から独立して選択される式Ａの１分類の化合物を包含する。

同様にこの亜属内で、本発明はＸ^２、Ｘ^３及びＸ^４がＨであり、Ｘ^５がＨ以外のものである式Ａの１分類の化合物を包含する。この分類内で、本発明はＸ^１とＸ^５が同一であり、（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から選択される式Ａの１亜分類の化合物を包含する。

同様にこの亜属内で、本発明はＲ^１又はＲ^８の少なくとも一方がＨ以外のものである式Ａの１分類の化合物を包含する。

同様にこの亜属内で、本発明はＲ^２又はＲ^７の少なくとも一方がＨ以外のものである式Ａの１分類の化合物を包含する。

同様にこの亜属内で、本発明はＲ^４又はＲ^５の少なくとも一方がＨ以外のものである式Ａの１分類の化合物を包含する。

同様にこの亜属内で、本発明はＲ^３又はＲ^６の少なくとも一方がＨ以外のものであり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７及びＲ^８がＨである式Ａの１分類の化合物を包含する。この分類内で、本発明はＲ^３とＲ^６がいずれもＨ以外のものである式Ａの１亜分類の化合物を包含する。この亜分類内で、本発明はＲ^３又はＲ^６の一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択され；Ｒ^３又はＲ^６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである式Ａの化合物を包含する。同様にこの分類内で、本発明はＲ^３及びＲ^６が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、−ＣＯ_２ｉ−Ｐｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、３−ピリジル、アセチル、

から構成される群から独立して選択され、
但し、Ｒ^３又はＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものである式Ａの１亜分類の化合物を包含する。

上記属内で、本発明は式Ｂ：

［式中、Ｘ^１及びＸ^５は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から独立して選択される。］の亜属の化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩を包含する。この亜属内で、本発明はＲ^３又はＲ^６の一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択され；Ｒ^３又はＲ^６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである式Ｂの１分類の化合物を包含する。

上記属内で、本発明は式Ｃ：

［式中、Ｙ^１は（１）Ｃ_１−６アルキル；（２）ＰＯ_４−Ｃ_１−４アルキル−；（３）Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_１−４アルキル部分は場合によりＲ^３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。）；及び（４）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｒ^３３は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］により表される式Ｉの亜属の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を包含する。

本発明は医薬的に許容可能な担体と共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物も包含する。

本発明はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態の治療を必要とするヒト患者における前記疾患又は病態の治療方法として、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法も包含する。この実施形態には、疾患又は病態が急性又は慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び原発性月経困難症から構成される群から選択される上記方法が含まれる。

本発明の具体例としては以下の化合物が挙げられる。これらの化合物は下記スキーム及び実施例に従って合成した。

本発明は適宜、上記化合物の任意のものの医薬的に許容可能な塩を含む。本明細書の趣旨では、「Ｒ^３／Ｒ^６」なる項目はこの欄に記載する置換基がＲ^３又はＲ^６で表される位置に置換していることを意味する。隣の欄の「Ｒ^６／Ｒ^３」なる項目は記載する置換基がＲ^３又はＲ^６位のうちの前欄で置換されていないほうに置換していることを意味する。例えば、実施例６はＲ^３＝ＣＮ及びＲ^６＝Ｈ又はＲ^３＝Ｈ及びＲ^６＝ＣＮであり、両方の互変異性体を表す。

「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。

「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、例えばＣ_１−６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及び１，１−ジメチルエチルが挙げられる。

「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもち、水素が別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ_２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等が挙げられる。

「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。例えばＣ_３−６アルキニルとしては、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニル等が挙げられる。

「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の直鎖、分岐鎖又は環状構造のアルコキシ基を意味する。例えばＣ_１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。

「シクロアルキル」なる用語は場合により直鎖又は分岐鎖構造と組み合わせた指定炭素原子数の単環、二環又は三環構造を意味する。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。

本明細書に記載する化合物は不斉中心を含む場合があり、従ってエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、更にジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は実質的に純粋な分割したエナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物としてのこのような可能な全立体異性体を含む。上記式Ｉは所定位置に明確な立体配置を指定せずに示している。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を含む。例えば適切な溶媒から分別結晶によりエナンチオマーのジアステレオマー対を分離することができ、例えば光学活性酸もしくは塩基を分割剤として使用するか又はキラルＨＰＬＣカラムを利用して従来手段により、こうして得られたエナンチオマーの対を個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることもできる。

本明細書に記載する化合物はオレフィン二重結合を含む場合があり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。

本明細書に記載する化合物は水素結合点を変えて存在する場合もある（互変異性体と言う）。式Ｉの化合物は以下の互変異性体：

として存在する。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉに含まれる。

本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にｉｎ ｖｉｖｏ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にｉｎ ｖｉｖｏ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。本発明のプロドラッグの具体例は式Ｃの化合物である。

「ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療する」なる用語はミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）酵素を阻害することにより有利に治療又は予防される任意疾患又は病態を治療又は予防することを意味する。この用語はリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、熱傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後の疼痛等の各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和に加え、外科疼痛の予防処置を含む。更に、この用語は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖の抑制、従って癌の治療も含む。この用語は更に子宮内膜症及びパーキンソン病の治療に加え、糖尿病網膜症や腫瘍血管新生で発生するようなｍＰＧＥＳ−１により介在される増殖性疾患の治療も含む。「治療」なる用語は上記疾患又は病態の徴候及び症状を緩和するように患者を治療することのみならず、上記疾患又は病態の発症又は進行を予防するために無症状患者を予防処置することも意味する。

「治療するために有効な量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。この用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を防止又は低減する薬剤の量も意味する。本発明で使用される式Ｉの化合物の適切な用量レベルについては以下に記載する。化合物は１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。

本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有しており、更に医薬的に許容可能な担体と場合により他の治療成分を加えることができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩を生じる塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な塩を生じる酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン等が挙げられる。

本発明の化合物のｍＰＧＥＳ−１阻害活性により、式Ｉの化合物はリウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に伴う症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性及び予防処置）、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチを含む）、変形性関節疾患（変形性関節症）、急性通風及び強直性脊椎炎、急性、亜急性及び慢性筋骨格系疼痛症候群（例えば滑液包炎）、熱傷、外傷、並びに外科及び歯科処置後の疼痛等の各種病態の疼痛、発熱及び炎症の緩和に加え、外科疼痛の予防処置に有用である。更に、このような化合物は細胞悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制すると思われるので、癌の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は子宮内膜症、血友病性関節症及びパーキンソン病の治療又は予防にも有用であると思われる。

式Ｉの化合物は更に収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイドによる平滑筋収縮を抑制し、従って、月経困難症、早産及び喘息の治療に有用であると思われる。

ｍＰＧＥＳ−１酵素の選択的阻害により、式Ｉの化合物は特に消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎又は胃腸障害の再発病歴をもつ患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症等の貧血を含む凝固障害、血友病又は他の出血障害（血小板機能低下又は障害に関係するものを含む）；腎疾患（例えば腎機能障害）；外科手術又は抗凝固剤投与前の患者；並びにＮＳＡＩＤによる喘息を生じやすい患者のように非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌となるような場合に従来の非ステロイド抗炎症薬の代用として有用であることが実証されよう。

本発明の化合物は治療又は予防を必要とする対象における新生物形成の治療又は予防にも有用である。「治療」なる用語は新生物増殖、瀰漫又は転移の部分的又は完全な抑制に加え、新生物細胞の部分的又は完全な破壊を意味する。「予防」なる用語は臨床的に明白な新生物形成の発症の完全な予防又は危険のある個体における新生物形成の前臨床的に明白な段階の発症の予防を意味する。悪性細胞への転換の予防又は前癌細胞から悪性細胞への進行の阻止もしくは逆転もこの定義に含むものとする。この用語は新生物形成を発症する危険のある対象の予防処置を意味する。治療の目的である「対象」なる用語は公知新生物形成の任意１種をもつ任意ヒト又は哺乳動物対象を意味し、ヒト対象が好ましい。予防法では、対象は任意ヒト又は哺乳動物対象であり、新生物形成を発現する危険のあるヒト対象が好ましい。対象は発癌物質接触により危険のある場合や、新生物形成の遺伝的素因のある場合等が挙げられる。

「新生物形成」なる用語は良性及び癌性両者の腫瘍、増殖及びポリープを含む。従って、本発明の化合物は扁平上皮乳頭腫、基底細胞腫、移行上皮乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、尿細管腺腫、オンコサイトーマ、グロムス腫瘍、メラニン細胞性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫及び髄膜腫等の良性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は扁平上皮癌、基底細胞癌、移行上皮癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性黒色腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び白血病等の癌性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防にも有用である。本明細書の趣旨では、「新生物形成」は脳腫瘍、骨癌、上皮性新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌（例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌及び胃癌）、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌（例えば扁平上皮癌及び基底細胞癌）、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞、間葉細胞又は血液細胞を冒す他の公知癌を含む。本発明の化合物は上記癌の任意のものの治療又は予防に有用である。本発明の化合物は扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、尿細管上皮、メラニン細胞、線維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ球及び造血細胞の良性及び癌性腫瘍、増殖及びポリープの治療又は予防に有用である。前記化合物は家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）の対象等の腺腫性ポリープをもつ対象を治療するために使用することができる。更に、前記化合物はＦＡＰの危険のある患者でポリープの形成を予防するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は結腸直腸癌、食道胃癌、乳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、胆嚢癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮内膜／頸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び脳腫瘍の治療又は予防に有用である。

同様に、式Ｉの化合物は従来のＮＳＡＩＤを他の物質又は成分と現在併用投与している製剤においてこれらのＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代用として有用であろう。従って、別の態様では、本発明は上記定義によるｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療用医薬組成物として、非毒性治療有効量の上記定義による式Ｉの化合物と、別の疼痛緩和剤（例えばアセトアミノフェンやフェナセチン）；オピオイド鎮痛薬（例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルヒネ、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン）；興奮剤（例えばカフェイン）；Ｈ２−アンタゴニスト；水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；シメチコン；消炎剤（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン薬；プロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール）；ブラジキニン−１アンタゴニスト；ＶＲ１受容体アンタゴニスト；及びナトリウムチャネル遮断薬（ＮＡＶ１）等の１種以上の成分を含有する医薬組成物を包含する。偏頭痛の治療又は予防用として、本発明は５−ＨＴアゴニスト（例えばリザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン及びナラトリプタン）又はＣＧＲＰアンタゴニストとの併用投与も包含する。更に、本発明はｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療方法として、場合により上記のような成分の１種以上と併用して、このような治療を必要とする患者に非毒性治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を包含する。

上記のように、上記定義によるｍＰＧＥＳ−１により介在される疾患の治療用医薬組成物は場合により１種以上の上記成分を加えてもよい。

別の態様では、本発明は式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤の併用投与を包含する。本発明のこの態様で使用することができるプロトンポンプ阻害剤としてはオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール又は前記阻害剤の任意のものの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。これらのプロトンポンプ阻害剤は市販されており、例えばオメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ，ＴＡＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラベプラゾール（ＡＣＩＰＨＥＸ，Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、パントプラゾール（ＰＲＯＴＯＮＩＸ，Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）及びエソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が挙げられる。前記プロトンポンプ阻害剤は従来の用量で投与することができる。例えば、オメプラゾール又はオメプラゾールマグネシウムは１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。ランソプラゾールは１５ｍｇ又は３０ｍｇの用量で投与することができる。ラベプラゾールナトリウムは２０ｍｇの用量で投与することができる。パントプラゾールは２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。エソメプラゾールは２０ｍｇ又は４０ｍｇの用量で投与することができる。式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤は単一医薬製剤として又は患者に実質的に同時に投与される２個の別個の製剤として同時に投与することができる。あるいは、２種の物質の医薬効果が患者に同時に得られるのであれば、式Ｉの化合物とプロトンポンプ阻害剤を時差的に逐次投与してもよい。

活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口使用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の物質を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長期持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。

経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。本発明の製剤の具体例は微結晶セルロースとラクトースの５０／５０ブレンドと、式Ｉの化合物１ｍｇ、１０ｍｇ又は１００ｍｇを含有する乾燥充填カプセル剤である。

水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤としては懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）；分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は更に１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。

液体製剤は自己乳化性薬剤送達システム及びＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術の使用を含む。シクロデキストリン包接錯体も使用することができる。

油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするために上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。

本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。

シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を加えて製剤化することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。使用可能な許容可能なビークル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、従来通りに滅菌不揮発油を溶剤又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。

式Ｉの化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。

局所用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。（本願の趣旨では、局所投与はマウスウォッシュと嗽薬を含む。）。

本発明の医薬組成物は更にｔｗｅｅｎ ８０、ｔｗｅｅｎ ２０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）及びＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）等の吸収促進剤を利用することができる。

上記病態の治療には、約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、化合物約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は患者１人１日当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇ、好ましくは患者１人１日当たり２．５ｍｇから１ｇを投与することにより炎症を有効に治療することができる。

単一製剤を製造するために担体材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤は組成物全体の約５から約９５％の適量の担体材料と活性成分０．５ｍｇから５ｇを配合することができる。用量単位形態は一般に活性成分約１ｍｇから約５００ｍｇ、通常は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。４ｍｇ、８ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ及び６４０ｍｇの用量も利用できる。１ｍｇ、１０ｍｇ又は１００ｍｇを含有する用量単位形態も考えられる。

しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度等の種々の因子によって異なる。

合成方法
本発明の式Ｉの化合物は下記スキーム１から４に要約する合成経路に従い、本明細書に記載する方法により製造することができる。式Ｉのイミダゾールは必要なフェナントレンキノンｉから製造することができる。フェナントレンイミダゾールＩａはフェナントレンキノンｉと適切に置換されたアルデヒドｉｉを酢酸等の溶媒中、ＮＨ_４ＯＡｃ又はＮＨ_４ＨＣＯ_３等の試薬で処理することにより得られる。その後、Ｒ^１からＲ^８位のいずれかで官能基相互変換を行うことができる。例えば、Ｒ^１からＲ^８置換基の１個以上がＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｘ^１がＢｒ、Ｃｌ又はＩ以外のものであり、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭがＣＢｒ、ＣＣｌ又はＣＩ以外のものである場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４やＣｕＩ等の触媒と、炭酸ナトリウムやジイソプロピルアミン等の塩基の存在下で加熱する等の交差カップリング反応を促進する条件下でＩａをモノ置換アルキニル、スタナン、ボロン酸、ボラン又はボロン酸塩の存在下におくことによりＩａをＩｂに変換することができる。他の例としては限定されないが、Ｒ^１からＲ^８置換基の１個以上及び／又はＸ^１を複素環、アミン官能基、チオール部分又は金属化後に得られる他の官能基に官能基相互変換した後に適切な求電子剤でクエンチする方法が挙げられる。更に、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭが窒素である場合には、この基をＣＨ_２Ｃｌ_２等の適切な溶媒中、ＭＣＰＢＡやオキソン等の酸化剤で酸化することができる。上記に例示した段階又は他の適切な任意官能基相互変換をＲ^１からＲ^８、Ｘ^１、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭで反復することができる。

フェナントレンキノンｉはスキーム２から４に要約するシーケンスに従って製造することができる。スキーム２に示すように、市販フェナントレンｉｉｉａを酢酸等の適切な溶媒中、ＣｒＯ_３等の酸化剤で直接酸化してフェナントレンキノンｉａとすることができ、あるいは場合により、官能基Ｒ^１からＲ^８のいずれかの適切な相互変換（例えば一連の官能基変換によりメチルケトンをハロゲンに変換）によりフェナントレンｉｉｉａを更に処理してフェナントレンｉｉｉｂとすることができる。その後、フェナントレンｉｉｉｂを上記のように酸化してフェナントレンキノンｉａとすることができる。更に、ニトロベンゼン等の溶媒中、過酸化ベンゾイルやＡＩＢＮ等の開始剤の存在下に臭素化剤で臭素化する等の合成シーケンスによりフェナントレンキノンｉａを更に処理してフェナントレンキノンｉｂとすることができる。

あるいは、フェナントレンキノンｉはスキーム３に要約するように製造することもできる。ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムやナトリウムメトキシド等の塩基の存在下でホスホニウム塩ｉｖを脱プロトン化した後にアルデヒドｖを加え、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてスチルベンｖｉを生成する。シクロヘキサン等の適切な溶媒中、ヨウ素等の酸化剤と酸化プロピレン等の酸スカベンジャーの存在下で紫外線を照射してこの混合物を分子内環化させ、フェナントレンｖｉｉａを生成する。このフェナントレンｖｉｉａを酢酸等の適切な溶媒中、ＣｒＯ_３等の酸化剤で直接酸化してフェナントレンキノンｉとすることができ、あるいは場合により、官能基Ｒ^１からＲ^８のいずれかの適切な相互変換（例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中、ブチルリチウム等の有機金属試薬でトランスメタル化）後にヨウ素やヘキサフルオロアセトン等の求電子剤を添加することによりフェナントレンｖｉｉａを更に処理してフェナントレンｖｉｉｂとすることができる。その後、フェナントレンｖｉｉｂを上記のように酸化してフェナントレンキノンｉとすることができる。

スキーム４はフェナントレンキノンｉの代替合成経路を示す。炭酸カリウム等の塩基と無水酢酸の存在下でフェニル酢酸ｖｉｉｉをアルデヒドｉｘと縮合させてニトロスチルベンｘとする。次にこのニトロアリールｘを酢酸等の適切な溶媒中、水酸化アンモニウムの存在下に鉄や硫酸鉄等の適切な還元剤で還元し、アリールアミンｘｉとする。このアミンｘｉを水酸化ナトリウム等の水酸化物水溶液の存在下に亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、硫酸やスルファミン酸等の酸で酸性化し、銅やフェロセン等の触媒の存在下で環化させ、フェナントレンカルボン酸ｘｉｉとする。酢酸等の適切な溶媒中、三酸化クロム等の適切な酸化剤を使用して同時脱炭酸によりこのフェナントレンカルボン酸ｘｉｉを酸化し、フェナントレンキノンｉとすることができる。

スキーム５はフェナントレンキノンｉの代替合成経路を示す。（例えばフェニル酢酸のエステル化、活性化弗化アリールをマロン酸誘導体で置換後に脱炭酸、又は安息香酸のウルフ転位による製造することができる。）適切に置換されたブロモフェニル酢酸エステルｘｉｉｉをＤＭＦやＤＭＥ等の適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等の触媒と弗化セシウム等の塩基の存在下にアリールボロン酸ｘｉｖで処理した後、ＴＨＦやメタノール等の溶媒の適切な混合物中、水酸化ナトリウム等の塩基でエステルを加水分解し、フェニル酢酸ｘｖを生成する。１，２−ジクロロエタンやＴＨＦ等の溶媒中、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化チオニルや塩化オキサリル等の適切な試薬で処理して酸ｘｖをその塩化アシルに変換した後に、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、三酸化アルミニウム等のルイス酸の存在下で分子内環化させ、フェナントロールｘｖｉａを生成する。空気の存在下にＤＭＦ等の溶媒中、触媒量のＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物［Ｃｏ（ＳＡＬＥＮ）_２］で処理することによりこのフェナントロールｘｖｉａを直接酸化してフェナントレンキノンｉとすることができる。場合により、官能基Ｒ^１からＲ^８のいずれかの適切な相互変換（例えば塩化メチレン等の適切な溶媒中、ＭＣＰＢＡ等の酸化剤で硫化物を酸化してスルホンとする。）によりフェナントロールｘｖｉａを更に処理してフェナントロールｘｖｉｂとすることができる。その後、フェナントロールｘｖｉｂを上記のように酸化してフェナントレンキノンｉとすることができる。

スキーム６に示すように適切に官能基化されたフェナントレンイミダゾールＩをＤＭＦ等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下にアシル化剤やアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）等の試薬で処理することにより、式Ｉの化合物に存在するイミダゾール第２級アミンを置換し、Ｎ置換イミダゾールｘｖｉｉとすることができる。

以下、非限定的な実施例により本発明を例証する。

（実施例１２）
２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

フェナントレン−９，１０−ジオン（９８０ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（１．５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（１ｍＬ，９．４９ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に加えた混合物を１９時間加熱還流した。次に混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、２時間撹拌した。混合物を濾過し、固形分を水とヘキサンで洗浄した。固形分をヘキサンとジエチルエーテルの混合物で一晩スイッシュ（ｓｗｉｓｈ）した。濾過後、２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（１．１２ｇ，７６％）を茶色固体として得た。

（実施例１８）
６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオン（１５ｇ，４１ｍｍｏｌ，Ｂｈａｔｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３，２０，８０３）の酢酸（５００ｍＬ）溶液にＮＨ_４ＨＣＯ_３（１３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（１３ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩１３０℃で撹拌した後、室温まで冷却し、水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物を濾過し、得られた固形分を水洗した後、ジエチルエーテルでスイッシュし、６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（１８ｇ，８７％）をベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：１２．８５（１Ｈ，ｂｓ），９．１９−９．０（２Ｈ，ｍ），８．６８−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７．７１−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｔ）。

（実施例２３）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６，９−ジカルボン酸ジメチル

実施例１８からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液にトリエチルアミン（３４５μＬ，２．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧パージし、一酸化炭素を再充填（３回）した後に、一酸化炭素雰囲気下で６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６，９−ジカルボン酸ジメチルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．２（１Ｈ，ｂｓ），９．４（２Ｈ，ｂｓ），８．７０−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．２７（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），４．０２（６Ｈ，ｓ）。

（実施例４１）
２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例１８からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液にメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，１２．５ｍＬ）を加え、次いでブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，８ｍＬ）を加えた。得られた黄緑色懸濁液に混合物が均質になるまでヘキサフルオロアセトンをバブリングした。反応混合物を１５分間冷却浴から取り出した後、−７８℃まで再冷却し、次いで飽和酢酸アンモニウムでクエンチした。混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をトルエンから再結晶し、２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ）イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８．５ｇ，７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，互変異性体混合物）：１４．１（０．５Ｈａ，ｂｓ），１４．０５（０．５Ｈｂ，ｂｓ），９．１５−８．９０（３Ｈａ，ｂ，ｔｄ），８．６８（０．５Ｈａ，ｄ），８．５１（１Ｈａ，ｂ，ｔ），８．３９（０．５Ｈｂ，ｄ），８．０８−７．９０（２Ｈａ，ｂ，ｍ），７．７５−７．６５（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．６２（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），７．５２（１Ｈａ，ｂ，ｔ）。

（実施例６２）
２−（５−アジド−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：２−（２−ヨード−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
フェナントレン−９，１０−ジオン（１４８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．１ｇ）及び２−ヨード−５−ニトロベンズアルデヒド（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に加えた混合物を１時間加熱還流した。次に混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固形分を水とヘキサンで洗浄した。固形分を高減圧下に乾燥し、２−（２−ヨード−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２５０ｍｇ）を黄色固体として得た。

ステップ２：４−ヨード−３−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリン
上記ステップ１からの２−（２−ヨード−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（９１ｍｇ）、ホウ化ニッケル（６０ｍｇ，ＴＬ，１９９３，３４，３０８３）及びＨＣｌ（１Ｎ，１ｍＬ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を水に注いだ。混合物が塩基性になるまで濃水酸化アンモニウムを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ヨード−３−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリン（６０ｍｇ）を得た。

ステップ３：２−（５−アジド−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記ステップ２からの４−ヨード−３−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）アニリン（６０ｍｇ）の０℃の酢酸（３ｍＬ）溶液に水（１０ｍＬ）を加え、次いで亜硝酸ナトリウム（２０ｍｇ）の水溶液を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ナトリウムアジド（２０ｍｇ）の水溶液を加えた。３０分後に、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、水酸化ナトリウム（１Ｎ）及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。固形分を高減圧下に乾燥し、２−（５−アジド−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：１２．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．９１−８．８０（２Ｈ，ｍ），８．７２−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ）。

（実施例６３）
９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：１−ブロモ−４−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］ビニル｝ベンゼン
ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液，６．４ｍＬ）を臭化（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウム（１．６４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を−７８℃で０．５時間撹拌した後、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（４３０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温し、１．５時間この温度で撹拌した後、水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２％酢酸エチル）により精製し、１−ブロモ−４−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］ビニル｝ベンゼン（４２４ｍｇ，４３％）を異性体混合物として得た。

ステップ２：３−ブロモ−６−（メチルチオ）フェナントレン
パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケット付き２５０ｍＬ容器に上記ステップ１からの１−ブロモ−４−｛２−［４−（メチルチオ）フェニル］ビニル｝ベンゼン（４２３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ素（５３０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（２５０ｍＬ）とＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。先ず溶液を撹拌下に窒素バブリングにより脱気した後、４５０Ｗ中圧水銀ランプを内側インサートに挿入することにより紫外線を３０時間照射した。反応混合物を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、３−ブロモ−６−（メチルチオ）フェナントレン（２６０ｍｇ）を黄色固体として得た。

ステップ３：３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン
上記ステップ２からの３−ブロモ−６−（メチルチオ）フェナントレン（２６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＭＣＰＢＡ（約７７％，４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせて１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３とブラインで順次洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−８０％酢酸エチル）により精製し、３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン（２７６ｍｇ）を白色固体として得た。

ステップ４：３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ３からの３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン（２７６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液にＣｒＯ_３（３３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、水に注いだ。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、濾過し、得られた固形分を水洗した。固形分を高減圧下に乾燥し、３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオン（１７０ｍｇ，５７％）を黄色固体として得た。

ステップ５：９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに上記ステップ４からの３−ブロモ−６−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオンを使用した以外は実施例１８に記載したように製造し、９−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールをベージュ色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，互変異性体混合物）：１４．２２（１Ｈａ，ｓ），１４．１２（１Ｈｂ，ｓ），９．４５（１Ｈａ，ｂ，ｄ），９．２７（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ）。

（実施例６９）
２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

実施例１８からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（３．９１ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，５ｍＬ）を加え、次いでブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，３．１ｍＬ）を加えた。得られた緑色懸濁液を１０分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（４ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃まで昇温し、０．５時間撹拌した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物の−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，８ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、０℃まで昇温し、０．５時間撹拌した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％酢酸エチル）により精製し、２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．２ｇ，５３％）を黄色フォームとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：１３．９（１Ｈ，ｓ），９．２０−９．０３（２Ｈ，ｍ），８．５５−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．０３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ）。

（実施例８６）
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例４１からの２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にエチニルシクロプロパン（３５７μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７８ｍｇ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ＣｕＩ（１９ｍｇ）を加え、反応混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル、水及び濃水酸化アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３２０ｍｇ，８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６，互変異性体混合物）：９．４２−９．２５（１Ｈａ，ｂ，ｍ），８．９５−８．８０（１．５Ｈａ，ｂ，ｍ），８．７２−８．５４（１Ｈａ，ｂ，ｍ），８．４８−８．３８（０．５Ｈａ，ｂ，ｍ），８．２０−８．０７（１Ｈａ，ｂ，ｍ），８．０５−７．８９（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．８０−７．７０（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．６２−７．５５（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．４５（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．３０（１Ｈａ，ｂ，ｔ），１．６８−１．５０（１Ｈａ，ｂ，ｍ），１．００−０．８９（２Ｈａ，ｂ，ｍ），０．８６−０．７８（２Ｈａ，ｂ，ｍ）。

（実施例９０）
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例４１からの２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（１８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ，１．７ｍＬ）を加えた。混合物を３回脱気し、窒素を再充填した。次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間９０℃に加熱した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウムと酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル）により精製し、２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４００ｍｇ，６２％）をベージュ色固体として得た。

（実施例９１）
１−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール

実施例１８からの６，９−ジブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，６２５μＬ）を加えた後にブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，４００μＬ）を加えた。次にトリフルオロ酢酸エチル（５９６μＬ）を一度に加え、反応混合物を室温まで昇温した。次に−７８℃まで再冷却し、２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−７０％酢酸エチル）により精製し、１−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（１８４ｍｇ，３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，互変異性体混合物）：１４．２５（０．５Ｈａ，ｂｓ），１４．１８（０．５Ｈｂ，ｂｓ），９．５０−９．４０（１Ｈａ，ｂ，ｍ），９．１０（１Ｈａ，ｂ，ｄ），８．７２（０．５Ｈａ，ｄ），８．５８−８．４８（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），８．３８−８．２８（１．５Ｈａ，ｂ，ｍ），８．０６−７．９１（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），７．７８−７．７０（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．６２（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．５２（１Ｈａ，ｂ，ｔ）。

（実施例９９）
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ヨード−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例４１からの２−［６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にビス（トリブチル錫）（１．４ｍＬ）を加えた後にトルエン（２ｍＬ）を加えて完全に溶解させた。次にＰｄ_２ｄｂａ_３（３１ｍｇ）とトリフェニルヒ素（４１ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を加え、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製した。この生成物（１０７ｍｇ）をＣＨＣｌ_２に溶かし、ヨウ素を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ヨード−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６，互変異性体混合物）：９．２６（２Ｈａ，ｂ，ｔｄ），８．８２（０．５Ｈａ，ｄ），８．５３（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），８．２６（０．５Ｈｂ，ｄ），８．１４−８．０９（２Ｈａ，ｂ，ｍ），７．８４（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．７０−７．６５（１Ｈａ，ｂ，ｍ），７．５４（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．４０（１Ｈａ，ｂ，ｔ）。

（実施例１０１）
２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（フェニルチオ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例９９からの２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ヨード−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−ｌ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５６ｍｇ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にＰｄ_２ｄｂａ_３（６ｍｇ）、ｄｐｐｐｆ（１６ｍｇ）及びトリエチルアミン（２４μＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、ベンゼンチオール（１８μＬ）を加え、混合物を６０℃に２時間、次いで７５℃に１時間加熱した。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を加え、反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。これを水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（フェニルチオ）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：９．２０（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ），８．１３−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．３２（６Ｈ，ｍ）。

（実施例１０９）
２−［６−（ベンジルスルホニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−ｌ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール

実施例９９からの２−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−ヨード−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−ｌ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５３ｍｇ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３μＬ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、フェニルメタンチオール（１９μＬ）を加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。次にＰｄ_２ｄｂａ_３／ｄｐｐｐｆ（０．２当量）を加え、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。これを水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製した。この生成物のメタノール溶液にオキソン（１０２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。上記のような通常のワークアップ後に、粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製し、２−［６−（ベンジルスルホニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：９．１４（１Ｈ，ｄ），９．０１（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｔ），８．６０（１Ｈ，ｔ），８．１８−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．０３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．２６（５Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ）。

（実施例１１４）
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド

ステップ１：１−１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム
３−アセチルフェナントレン（２９．１４ｇ，１３２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１１０ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２３ｇ，３３１ｍｍｏｌ）とピリジン（４０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた固形分を氷水に懸濁し、濾過した。固形分を水洗した後、減圧乾燥し、１−１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム（４５．５ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−３−フェナントリルアセトアミド
ポリリン酸（２５０ｇ）に１００℃で機械的撹拌下に上記ステップ１からの１−１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム（１４．６ｇ）を数回に分けて加えた。混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２．５時間撹拌した後、撹拌下に氷と水の混合物に注いだ。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて１０％炭酸カリウムで２回洗浄し、２回水洗し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、揮発分を減圧除去した。残渣を高減圧下に乾燥し、Ｎ−３−フェナントリルアセトアミド（９．４４ｇ）をベージュ色固体として得た。

ステップ３：Ｎ−（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）アセトアミド
上記ステップ２からのＮ−３−フェナントリルアセトアミド（２３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と三酸化クロム（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に加えた混合物を４５分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムでトリチュレーションし、濾過した。得られた固形分をクロロホルムで洗浄し、高減圧下に乾燥し、Ｎ−（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）アセトアミド（９５ｍｇ）をオレンジ色固体として得た。

ステップ４：Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド
上記ステップ３からのＮ−（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−イル）アセトアミド（９５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１１４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（５５２ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水を加え、得られた固形分を濾過し、水とヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥し、Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド（１４２ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６＋ＴＦＡ）：９．７０（２Ｈ，ｂｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．９０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），２．２５（３Ｈ，ｓ）。

（実施例１１８）
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：１−ブロモ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼン
塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム（５．２３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散液，６２０ｍｇ）を数回に分けて加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、４−ブロモベンズアルデヒド（２．５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウムでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を熱エタノールに溶かし、室温で放置した。得られた固形分を濾過し、母液を減圧濃縮した。残渣を熱シクロヘキサンに溶かした後、室温まで冷却した。得られた固形分を濾過し、母液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、１−ブロモ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼン（１．７７ｇ，５０％）を異性体混合物として得た。

ステップ２：３−ブロモフェナントレン
上記ステップ１からの１−ブロモ−４−［２−フェニルビニル｝ベンゼン（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（２３０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケット付き２５０ｍＬ容器に加えた。この溶液にヨウ素（７７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。先ず溶液を撹拌下に窒素バブリングにより脱気した後、４５０Ｗ中圧水銀ランプを内側インサートに挿入することにより紫外線を１６時間照射した。反応混合物を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発分を減圧除去した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、３−ブロモフェナントレン（４８６ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。

ステップ３：３−ブロモフェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ２からの３−ブロモフェナントレン（４８６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液にＣｒＯ_３（８００ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流下に撹拌した後、室温まで冷却し、水に注いだ。得られた懸濁液を０．５時間撹拌し、濾過した。得られた固形分を水とヘキサンで洗浄した。次に固形分をヘキサンでスイッシュし、濾過し、３−ブロモフェナントレン−９，１０−ジオン（３８１ｍｇ，７０％）を黄色固体として得た。

このキノンは以下の手順により製造することもできた。

フェナントレン−９，１０−ジオン（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と臭素（２．３４ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を太陽灯で照射しながら４５分間８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を５分間トリチュレーションした。得られた固形分を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に乾燥し、３−ブロモフェナントレン−９，１０−ジオン（５．５３ｇ）を黄色固体として得た。

ステップ４：６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは３，６−ジブロモフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに上記ステップ３からの３−ブロモフェナントレン−９，１０−ジオンを使用した以外は実施例１８に記載したように製造し、６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。

ステップ５：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記ステップ４からの６−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（１２５ｍｇ）の−７８℃のＴＨＦ溶液にメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，１８３μＬ）を加え、次いでブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，１８３μＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、更に１当量のブチルリチウムを加え、反応混合物を更に３０分間撹拌した。二酸化硫黄を反応混合物にバブリングし、−７８℃で１０分間撹拌した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとリン酸緩衝液に取った。これにＮ−クロロスクシンイミド（１１８ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発分を減圧除去した。粗材料をＴＨＦに溶かし、モルホリンを加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。上記のようなワークアップ後、粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチル）により精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，互変異性体混合物）：９．１４（１Ｈａ，ｂ，ｄ），８．９７（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），８．７７（０．６Ｈａ，ｂ，ｄ），８．６１（０．８Ｈａ，ｂ，ｄｄ），８．４４（０．６Ｈａ，ｂ，ｄ），８．０６（１Ｈａ，ｂ，ｄｄ），７．８９−７．７０（３Ｈａ，ｂ，ｍ），７．６４（１Ｈａ，ｂ，ｄ），７．５５（１Ｈａ，ｂ，ｔ），３．６６（４Ｈａ，ｂ，ｍ），３．０１（４Ｈａ，ｂ，ｍ）。

（実施例１３７）
９−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン
臭化（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウム（３９６ｇ；０．７７ｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（２．５Ｌ）溶液にＮａＨ（油中６０％）３７ｇ（０．９２ｍｏｌ）を４回に分けて加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド１０９ｇ（０．７７ｍｏｌ）を２回に分けて加えた。この混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌し、反応混合物を水１０ＬとＥｔ_２Ｏ ２．５Ｌの５℃混合物に注ぐことによりクエンチした。水層をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。揮発分を減圧除去し、残渣をシクロヘキサン１．５Ｌに溶かし、シリカゲルパッドで濾過した後、シクロヘキサンで洗浄した。一方の異性体１６ｇが溶液から白色固体として晶出した。揮発分の蒸発後、１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼンの他方の異性体１６６ｇを単離した。

ステップ２：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン
パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケット付き２Ｌ容器に上記ステップ１からの１−ブロモ−４−［２−（４−クロロフェニル）ビニル］ベンゼン５．１６ｇ（１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン２Ｌ、ＴＨＦ ２５ｍＬ、酸化プロピレン２５ｍＬ及びヨウ素６．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。先ず反応混合物に窒素をバブリングすることにより溶液を撹拌下に脱気した後、４５０Ｗ中圧水銀ランプを内側インサートに挿入することにより紫外線を２４時間照射した。反応混合物を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発分を減圧除去した。残渣を最少量の酢酸エチルでスイッシュし、３−ブロモ−６−クロロフェナントレン約５ｇを固体として得た。

ステップ３：３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ２からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン（１．７１ｇ；５．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）溶液にＣｒＯ_３ ２．３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水３００ｍＬに注ぎ、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固形分を水とＥｔ_２Ｏで洗浄し、高減圧下に乾燥し、３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン１．６７ｇを固体として得た。

ステップ４：９−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記ステップ３からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン（５４０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に炭酸水素アンモニウム（５４０ｍｇ，６．８３ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（５４０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流した後、室温で７時間放置した。得られた白色沈殿を濾過し、固形分を水とヘキサンでリンスした。固形分のトルエン溶液をディーン・スターク装置で加熱還流した。結晶した生成物をトルエンとヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥し、９−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（５０８ｍｇ）を白色固体として得た。

（実施例１６１）
９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
実施例１３７からの９−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２５３ｍｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１２９ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃に一晩加熱した後、水と酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−７５％酢酸エチル）により精製し、９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（３６ｍｇ）を得た。

ステップ２：９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記ステップ１からの９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（３６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（９ｍｇ）とナトリウムアジド（１２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱した後、炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％メタノール）により精製し、９−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（２２ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：９．５６（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．５１−８．４２（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｔ）。

（実施例１６８）
１−［６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］エタノン

丸底フラスコに実施例１３７からの９−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（５５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を仕込み、１５分間窒素パージした。ＤＭＦ（１０ｍＬ）とトリブチル−（１−エトキシ）−ビニル錫（５２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌した後、２５％ ＮＨ_４ＯＡＣで中和した。水層をＴＨＦで抽出し、有機層を水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３５％酢酸エチル）により精製し、１−［６−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］エタノン（２５０ｍｇ，５０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．１（１Ｈ，一重項２個），９．４６（１Ｈ，ｄ），９．２１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．８１−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），２．８７（１Ｈ，ｔ）。

（実施例１８２）
６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム
１−（３−フェナントリル）エタノン（５０ｇ，０．２３ｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（４０ｇ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に加えた混合物を加熱還流した。次にピリジン（７０ｍＬ）を加えた。３時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、溶液を減圧濃縮した。氷／水混合物を残渣に加え、混合物を１時間撹拌した。得られたオフホワイト固形分を濾過し、水洗し、風乾し、ジエチルエーテルから再結晶後に１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム（３２ｇ）を得た。

ステップ２：３−フェナントリルアミン
１００℃のポリリン酸（３８５ｇ）に上記ステップ１からの１−（３−フェナントリル）エタノンオキシム（３２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した後、氷水を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、固形分を水洗した。得られた白色固形分を次にメタノール（５００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチルと水の混合物を残渣に加え、得られた溶液を１０Ｎ ＫＯＨで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水とブラインで順次洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。揮発分を減圧除去し、３−フェナントリルアミン（２５ｇ）をベージュ色固体として得た。

ステップ３：３−クロロフェナントレン
ＣｕＣｌ_２（２１ｇ）を高減圧下に１１５℃で９０分間乾燥した後、６５℃まで冷却した。無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）と亜硝酸ｔ−ブチル（２６ｇ）を加え、次いで上記ステップ２からの３−フェナントリルアミン（２５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。反応混合物を４５分間６５℃で撹拌した後、室温まで冷却した。次に反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ，１Ｌ）を加えた。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して白色固体を得、ヘキサンから再結晶し、３−クロロフェナントレン（１４．４ｇ）を白色固体として得た。

このフェナントレンは以下の手順により製造することもできた。

ステップ３−ａ：１−クロロ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼン
塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム（５８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％油分散液，７．２ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（２１．１ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。次に反応混合物を０℃の水とＥｔ_２Ｏの混合物に注いだ。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製し、１−クロロ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼン（１５．７ｇ，４９％）を異性体混合物として得た。

ステップ３−ｂ：３−クロロフェナントレン
パイレックス（登録商標）内側水冷ジャケット付き２Ｌ容器に上記ステップ３−ａからの１−クロロ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼン（４ｇ）をシクロヘキサン（２Ｌ）とＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。これに酸化プロピレン（２０当量）とヨウ素（１．５当量）を加えた。先ず混合物に窒素をバブリングすることにより溶液を撹拌下に脱気した後、４５０Ｗ中圧水銀ランプを内側インサートに挿入することにより紫外線を４８時間照射した。反応混合物を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、揮発分を減圧除去した。このプロセスを１−クロロ−４−［２−フェニルビニル］ベンゼンの４ｇバッチで３回繰り返した。得られた最終残渣をヘキサンから再結晶し、３−クロロフェナントレン（１１ｇ，７０％）を得た。

ステップ４：３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ３からの３−クロロフェナントレン（１２．５ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３５０ｍＬ）溶液にＣｒＯ_３（２３．５ｇ，０．２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間１００℃で撹拌した後、室温まで冷却し、水（２Ｌ）に注いだ。得られた懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、固形分を水洗した。固形分を高減圧下に乾燥し、３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン（１２．５ｇ，８８％）を得た。

ステップ５：６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
上記ステップ４からの３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオン（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４７８ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジフルオロイソニコチンアルデヒド（１５１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に加えた混合物を４時間加熱還流した。次に混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、１０分間撹拌した。粗生成物を濾取した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５−２０％アセトン）により精製し、６−クロロ−２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール（１１５ｍｇ，５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．０（１Ｈ，ｂｓ），９．０−８．８７（２Ｈ，ｍ），８．８２（２Ｈ，ｓ），８．６−８．５（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．６５（３Ｈ，ｍ）。

（実施例２２１）
［６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］（シクロプロピル）メタノン

ステップ１：（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノール
実施例１３７のステップ２からの３−ブロモ−６−クロロフェナントレン（１１２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液，７０μＬ）を加え、次いでブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液，１６０μＬ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１８０μＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を２５％ ＮＨ_４ＯＡｃでクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をトルエンでトリチュレーションし、（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノール（６０ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。

ステップ２：（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノン
上記ステップ１からの（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノール（５２０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした室温溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン試薬（７８０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−１０％酢酸エチル）により精製し、（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノン（４６７ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。

ステップ３：３−クロロ−６−（シクロプロピルカルボニル）フェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ２からの（６−クロロ−３−フェナントリル）（シクロプロピル）メタノン（４６７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液にＣｒＯ_３（６７０ｍｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２０分間撹拌した後、室温まで冷却し、水に注ぎ、４５分間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固形分を水とヘキサンで洗浄した。固形分を酢酸エチルに溶かし、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３−クロロ−６−（シクロプロピルカルボニル）フェナントレン−９，１０−ジオン（４９３ｍｇ，９５％）をオレンジ色固体として得た。

ステップ４：［６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］（シクロプロピル）メタノン
上記ステップ３からの３−クロロ−６−（シクロプロピルカルボニル）フェナントレン−９，１０−ジオン（４９３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジブロモベンズアルデヒド（６７０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液を７０℃に２０分間加熱した後、室温まで冷却し、水に注ぎ、１時間濾過した。混合物を濾過し、固形分を水とヘキサンで洗浄した。固形分のトルエン懸濁液をディーン・スターク装置で３時間加熱還流した後、濾過した。得られた固形分を高減圧下に乾燥し、［６−クロロ−２−（２，６−ジブロモフェニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−９−イル］（シクロプロピル）メタノン（１６３ｍｇ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．０（１Ｈ，一重項２個），９．６１（１Ｈ，ｄ），９．２９（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ），８．４８−８．２９（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），７．９０−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ），３．５７−３．４２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．０９（４Ｈ，ｍ）。

（実施例２４８）
５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１０−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール

ステップ１：（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル
（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸（４．９９ｇ，２０ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗材料をヘキサンに溶かし、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル（５．１３ｇ）を無色油状物として得た。

ステップ２：［４−クロロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸メチル
上記ステップ１からの（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル（５２７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、［４−（メチルチオ）フェニル］ボロン酸（３２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、弗化セシウム（６０８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に加えた混合物を１０分間窒素パージした後、４時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％トルエン）により精製し、［４−クロロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸メチル（５５４ｍｇ）を得た。

ステップ３：［４−クロロ−４’（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸
上記ステップ２からの［４−クロロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸メチル（５５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）とメタノール（１２ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（１Ｎ，６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、小容量まで減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化して沈殿を得、濾過し、［４−クロロ−４’（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸（４７５ｍｇ）を白色固体として得た。

ステップ４：２−クロロ−７−（メチルチオ）フェナントレン−９−オール
上記ステップ３からの［４−クロロ−４’（メチルチオ）ビフェニル−２−イル］酢酸（４２０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５２２μＬ，７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃に４時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）と同時蒸発させ、オレンジ色シロップ状物を得、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶かした。この溶液に室温で三塩化アルミニウム（２８７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色混合物を室温で０．５時間撹拌した後、酢酸エチルと水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％トルエン）により精製し、２−クロロ−７−（メチルチオ）フェナントレン−９−オール（３３５ｍｇ，８５％）を薄灰色固体として得た。

ステップ５：２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９−オール
上記ステップ４からの２−クロロ−７−（メチルチオ）フェナントレン−９−オール（１４８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ（約７０％，３３３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で４時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）を加え、次いでＣａ（ＯＨ）_２（２ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、セライトて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン中４０％酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９−オール（３２ｍｇ）を黄色−オレンジ色固体として得た。

ステップ６：２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオン
上記ステップ５からの２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９−オール（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミノコバルト（ＩＩ）水和物（６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物を反応混合物に空気をバブリングしながら室温で一晩撹拌した。次に混合物を水でクエンチし、５分間撹拌し、得られた固形沈殿を濾過し、水洗し、２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオン（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。

ステップ７：５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１０−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
このイミダゾールは３−クロロフェナントレン−９，１０−ジオンの代わりに上記ステップ６からの２−クロロ−７−（メチルスルホニル）フェナントレン−９，１０−ジオンを使用し、３，５−ジフルオロイソニコチンアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒドを使用した以外は実施例１８２のステップ５に記載したように製造し、５−クロロ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１０−（メチルスルホニル）−１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾールを得た。

生物活性測定アッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンｅシンターゼアッセイ、全細胞アッセイ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイでプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害剤として化合物を試験する。これらのアッセイは酵素免疫測定法（ＥＩＡ）又は質量分析法を使用してプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成を測定する。ミクロソーム調製に使用する細胞はヒトｍＰＧＥＳ−１ ｃＤＮＡをコードするプラスミドを一過的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞とする。細胞実験に使用する細胞は（ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する。）ヒトＡ５４９とする。選択した化合物の活性のｉｎ ｖｉｖｏ試験にはモルモットを使用する。これらの全アッセイで１００％活性はビヒクル処理サンプルにおけるＰＧＥ_２産生として定義する。ＩＣ_５０及びＥＤ_５０は未阻害対照に比較してＰＧＥ_２合成を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度又は用量を表す。

ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
ヒトｍＰＧＥＳ−１ ｃＤＮＡをコードするプラスミドを一過的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞からプロスタグランジンＥシンターゼミクロソームフラクションを調製する。次にミクロソームを調製し、５μｇ／ｍｌミクロソームＰＧＥＳ−１を化合物又はＤＭＳＯ（終濃度１％）と共に２０から３０分間室温でインキュベートすることによりＰＧＥＳアッセイを開始する。酵素反応は２００ｍＭ ＫＰｉ ｐＨ７．０，２ｍＭ ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ 還元型ＧＳＨ中で実施する。次にＰＧＨ_２基質をイソプロパノールで終濃度１μＭに調製した溶液（アッセイウェルの終濃度３．５％）を添加することにより酵素反応を開始し、室温で３０秒間インキュベートする。ＳｎＣｌ_２の１Ｎ ＨＣｌ溶液（終濃度１ｍｇ／ｍｌ）を加えることにより反応を終了する。標準市販キット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ製品Ｃａｔ ＃：９０１−００１）を使用してＥＩＡにより酵素反応アリコートにおけるＰＧＥ_２産生の測定を実施する。

代表的な化合物のこのアッセイのデータを下表に示す。効力はＩＣ_５０として表し、記載値は少なくともｎ＝３の平均である。

ヒトＡ５４９全細胞プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
基本原理
全細胞はプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤等の抗炎症性化合物の細胞透過性と生化学的特異性の試験用に無傷の細胞環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を試験するために、ヒトＡ５４９細胞を１０ｎｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１βで２４時間刺激する。インキュベーション後にｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ_２産生に対する選択性及び効果の測定値としてＰＧＥ_２とＰＧＦ_２αの産生をＥＩＡにより測定する。

方法
ヒトＡ５４９細胞はヒトミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を特異的に発現し、ＩＬ−１βで２４時間処理後にその発現を誘導する。細胞２．５×１０^４個を１００μｌ／ウェル（９６ウェルプレート）で播種し、標準条件下に一晩インキュベートする。次にＩＬ−１β １０ｎｇ／ｍｌを添加した細胞培養用培地１００μｌを細胞に加えた後、２％ ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ又は５０％ ＦＢＳを添加したＲＰＭＩを加える。次に薬剤又はビヒクル（ＤＭＳＯ）２μｌを加え、サンプルをすぐに混合する。細胞を２４時間インキュベートし、インキュベーション後に培地１７５μｌを回収し、ＰＧＥ_２とＰＧＦ_２αの含量をＥＩＡによりアッセイする。

ヒト全血プロスタグランジンＥシンターゼアッセイ
基本原理
全血はプロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤等の抗炎症性化合物の生化学的効力の試験用に蛋白及び細胞リッチ培地を提供する。これらの化合物の阻害活性を試験するために、ヒト血液をリポ多糖（ＬＰＳ）で２４時間刺激し、ｍＰＧＥＳ−１発現を誘導する。インキュベーション後にｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ_２産生に対する選択性及び効果の測定値としてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ_２）とトロンボキサンＢ２（ＴｘＢ_２）の産生をＥＩＡにより測定する。

方法
文献（Ｂｒｉｄｅａｕら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４５，ｐ．６８，１９９６）に報告されているｍＰＧＥＳ−１活性のヒト全血アッセイを下記のように実施する。

ヒトボランティアから新たに採取した静脈血をヘパリン管に採血する。これらの対象は外観上炎症症状がなく、採血前少なくとも７日間ＮＳＡＩＤの投与を停止する。血液２５０μｌをビヒクル（ＤＭＳＯ）１μｌ又は試験化合物１μｌと共にプレインキュベートする。その後、細菌由来ＬＰＳ １００μｇ／ｍｌ（０．１％ ｗ／ｖウシ血清アルブミンを添加したリン酸緩衝食塩水で希釈した大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）を加え、サンプルを２４時間３７℃でインキュベートする。０時点の未刺激対照血液（ＬＰＳ未添加）をブランクとして使用する。２４時間インキュベーション後に血液を４℃にて１０分間３０００ｒｐｍで遠心する。上記のようなＥＩＡキットを使用してＰＧＥ_２とＴｘＢ_２について血漿をアッセイする。

抗炎症活性のｉｎ ｖｉｖｏ測定
基本原理
丸ごとの動物はｉｎ ｖｉｔｒｏで特性決定された試験化合物の抗炎症活性を確認するための総合生理系を提供する。プロスタグランジンＥシンターゼ阻害剤の活性をｉｎ ｖｉｖｏ測定するために、ＬＰＳ炎症刺激前後に動物に化合物を投与する。ＬＰＳをモルモットの後肢に注射し、注射から４．５及び／又は６時間後に痛覚過敏測定値を記録する。

経口投与用試験化合物の調製
ボールミルシステムを使用して試験化合物を粉砕し、非晶質化した。瑪瑙製ボールを充填した瑪瑙製ジャーに化合物を入れ、Ｐｌａｎｅｔａｒｙ Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｌｌ Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ ７システム等の装置で１０分間高速回転した。その後、ジャーを開き、粉砕した固体に０．５％ ｍｅｔｈｏｃｅｌ溶液を加えた。この混合物を再び１０分間高速回転した。得られた懸濁液をシンチレーションバイアルに移し、適量の０．５％ ｍｅｔｈｏｃｅｌ溶液で希釈し、２分間音波処理し、懸濁液が均質になるまで撹拌した。あるいは、適切な任意化学的又は機械的方法により得られた非晶質材料を使用して試験化合物を調製することもできる。その後、投与前にこの非晶質固体に適切なビヒクル（例えばドデシル硫酸ナトリウム０．０２から０．２％を添加した０．５％ ｍｅｔｈｏｃｅｌ）を加えて所定時間（例えば１２時間）混合撹拌する。

方法
体重２００から２５０グラムの雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを使用した。ＬＰＳ（３０ｍｇ／ｋｇ）をモルモットの左後肢足蹠に注射し、注射した足に痛覚過敏を誘発した。直腸温度と疼痛過敏（痛覚過敏）の指標である足逃避潜時をＬＰＳ注射前に測定し、基線として使用する。足逃避潜時は熱性痛覚過敏計器（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｃｏｒｐ．）を使用して測定する。この測定中は、ガラス底の８”×８”プレキシガラス収容箱に動物を収容する。低出力（２２３ｍＷ／ｃｍ^２）の赤外線を後肢足蹠に照射する。動物が足を引っ込める（熱に誘発される疼痛知覚の徴候）までの時間を記録する。赤外線は動物が照射領域から足を引っ込めるとすぐに遮断する。赤外線は時間が２０秒に達したときにも自動的に遮断する。

予防投与パラダイム：
１８ゲージ給餌針を使用して試験化合物５ｍｌ／ｋｇを経口投与する。化合物投与の１時間後に２６ゲージ針を使用して容量１００μｌのＬＰＳ（血清型０１１１：Ｂ４，１０μｇ）又は０．９％食塩水を左後肢足蹠領域に注射する。ＬＰＳ投与の４．５時間後に直腸温度と熱性足逃避潜時を測定する。測定後にＣＯ_２を使用して動物を安楽死させ、腰椎、後肢及び血液サンプルを採取する。

逆パラダイム：
ＬＰＳの足蹠注射前と３時間後に各動物の熱性足逃避を測定する。ＬＰＳを投与し、３時間の時点で逃避潜時の低下を示さない動物は試験から除外し、安楽死させる。熱性足逃避測定直後に試験化合物５ｍｌ／ｋｇを経口投与する。化合物投与から１．５時間後と３時間後（ＬＰＳ投与から４．５時間後と６時間後）に熱性逃避潜時を測定する。最終読取り後に、ＣＯ_２を使用して動物を安楽死させ、夫々質量分析と薬剤濃度によるプロスタグランジン測定用に腰椎サンプルと血液サンプルを採取する。

本発明は更に式Ｉ：

［式中、
Ｊは−Ｃ（Ｘ^２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｋは−Ｃ（Ｘ^３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｌは−Ｃ（Ｘ^４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
Ｍは−Ｃ（Ｘ^５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり、Ｊが−Ｃ（Ｘ^２）−であり、Ｋが−Ｃ（Ｘ^３）−であり、Ｌが−Ｃ（Ｘ^４）−であり、Ｍが−Ｃ（Ｘ^５）−であり、Ｘ^５がＨであるとき、Ｒ^３及びＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものであり；
Ｘ^１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−Ｎ_３；（６）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい。）；（７）Ｃ_１−４アルコキシ；（８）ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−；（９）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１０）−ＮＯ_２；（１１）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１２）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１３）フェニル；（１４）カルボキシ；及び（１５）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（１８）−ＣＮから構成される群から独立して選択され；
Ｘ^５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；及び（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニル（前記Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、又は隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になって−ＣＨ_２−で置換されて、シクロプロピル基を形成してもよく、又は同一炭素原子上の２個の水素は置換されて、一緒になってスピロＣ_３−６シクロアルキル基を形成してもよく、前記Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニルは場合により−ＯＨ、アセチル、メトキシ、エテニル、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−Ｎ（Ｒ^３６）−、Ｒ^３７−Ｎ（Ｒ^３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルは場合によりＣ_１−４アルキル又はモノヒドロキシで置換されたＣ_１−４アルキルで置換されている。）；（８）Ｃ_３−６シクロアルキル；（９）Ｒ^１２−Ｏ−；（１０）Ｒ^１３−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１１）Ｒ^１４−Ｓ（Ｏ）_ｋ−Ｎ（Ｒ^１５）−；（１２）Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１８）−；（１４）Ｒ^１９−Ｎ（Ｒ^２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ^２１−Ｎ（Ｒ^２２）−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１６）Ｒ^２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（１９）Ｒ^３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ^３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；並びに（２１）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ^２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ^２６−Ｎ（Ｒ^２７）−から構成される群から独立して選択される置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリルから構成される群から独立して選択され、前記Ｃ_１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル（前記Ｃ_１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、Ｃ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ^２８−Ｎ（Ｒ^２９）−及びＲ^３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択されるから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（４）Ｒ^３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ_３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
各Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^２４及びＲ^３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ_１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^２３、Ｒ^２５、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３４及びＲ^３９は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；及び（７）ピリジルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ_１−４アルキルは更にオキソ又はメトキシ又は両者で置換されていてもよく；
各Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７及びＲ^３８は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル；（３）Ｃ_１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；Ｒ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２、Ｒ^２６とＲ^２７、Ｒ^２８とＲ^２９、Ｒ^３５とＲ^３６、及びＲ^３７とＲ^３８はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−及び−Ｎ（Ｒ^３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６個の炭素原子の単環を形成してもよく；
各ｋは独立して０、１又は２である。］により表される化合物又はそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩も包含する。

本発明は更に、Ｒ^３及びＲ^６が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＣＯ_２ｉ−Ｐｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、３−ピリジル、アセチル、

から構成される群から独立して選択され、但し、Ｒ^３又はＲ^６の少なくとも一方は水素以外のものである式Ａの亜分類の化合物も包含する。

Claims (21)

1. 式Ｉ：
   

   

   により表される化合物もしくはそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩
   ［式中、
   Ｊは−Ｃ（Ｘ^２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   Ｋは−Ｃ（Ｘ^３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   Ｌは−Ｃ（Ｘ^４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、並びに
   Ｍは−Ｃ（Ｘ^５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり、並びにＪが−Ｃ（Ｘ^２）−であり、Ｋが−Ｃ（Ｘ^３）−であり、Ｌが−Ｃ（Ｘ^４）−であり、Ｍが−Ｃ（Ｘ^５）−であり、Ｘ^５がＨであるとき、Ｒ^３及びＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものであり；
   Ｘ^１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−Ｎ_３；（６）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい。）；（７）Ｃ_１−４アルコキシ；（８）ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−；（９）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１０）−ＮＯ_２；（１１）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１２）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１３）フェニル；（１４）カルボキシ；及び（１５）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
   Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（１８）−ＣＮから構成される群から独立して選択され；
   Ｘ^５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；及び（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニル（前記Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、又は隣接する炭素原子上の２個の水素は一緒になって−ＣＨ_２−で置換されてシクロプロピル基を形成してもよく、又は同一炭素原子上の２個の水素は置換されて一緒になってスピロＣ_３−６シクロアルキル基を形成してもよく、並びに前記Ｃ_１−１０アルキル又はＣ_２−１０アルケニルは場合により−ＯＨ、アセチル、メトキシ、エテニル、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−Ｎ（Ｒ^３６）−、Ｒ^３７−Ｎ（Ｒ^３８）−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記ピロリル、イミダゾリル、ピリジル及びフェニルは場合によりＣ_１−４アルキル又はモノヒドロキシで置換されたＣ_１−４アルキルで置換されている。）；（８）Ｃ_３−６シクロアルキル；（９）Ｒ^１２−Ｏ−；（１０）Ｒ^１３−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１１）Ｒ^１４−Ｓ（Ｏ）_ｋ−Ｎ（Ｒ^１５）−；（１２）Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１８）−；（１４）Ｒ^１９−Ｎ（Ｒ^２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ^２１−Ｎ（Ｒ^２２）−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１６）Ｒ^２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（１９）Ｒ^３４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；（２０）Ｒ^３９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；並びに（２１）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ^２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ^２６−Ｎ（Ｒ^２７）−から構成される群から独立して選択される置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリルから構成される群から独立して選択され、前記Ｃ_１−４アルキルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；
   各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル（前記Ｃ_１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びにＣ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ^２８−Ｎ（Ｒ^２９）−及びＲ^３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択されるから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（４）Ｒ^３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ_３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、並びに場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
   各Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^２４及びＲ^３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ_１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
   各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^２３、Ｒ^２５、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３４及びＲ^３９は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−；（５）フェニル；（６）ベンジル；及び（７）ピリジルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル−、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−４アルキルは更にオキソ又はメトキシ又は両者で置換されていてもよく；
   各Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７及びＲ^３８は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル；（３）Ｃ_１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；並びにＲ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２、Ｒ^２６とＲ^２７、及びＲ^２８とＲ^２９、Ｒ^３５とＲ^３６、及びＲ^３７とＲ^３８はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−及び−Ｎ（Ｒ^３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６個の炭素原子の単環を形成してもよく；
   各ｋは独立して０、１又は２である。］。
2. 式Ｉ：
   

   

   により表される請求項１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩
   ［式中、
   Ｊは−Ｃ（Ｘ^２）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   Ｋは−Ｃ（Ｘ^３）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   Ｌは−Ｃ（Ｘ^４）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、並びに
   Ｍは−Ｃ（Ｘ^５）−及び−Ｎ−から構成される群から選択され、
   但し、Ｊ、Ｋ、Ｌ又はＭの少なくとも１個は−Ｎ−以外のものであり、並びにＪが−Ｃ（Ｘ^２）−であり、Ｋが−Ｃ（Ｘ^３）−であり、Ｌが−Ｃ（Ｘ^４）−であり、Ｍが−Ｃ（Ｘ^５）−であり、及びＸ^５がＨであるとき、Ｒ^３及びＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものであり；
   Ｘ^１は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；（４）Ｉ；（５）−Ｎ_３；（６）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい。）；（７）Ｃ_１−４アルコキシ；（８）ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−；（９）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１０）−ＮＯ_２；（１１）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１２）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１３）フェニル；（１４）カルボキシ；及び（１５）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；
   Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＯＨ；（７）−Ｎ_３；（８）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニル（前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_２−６アルキニルは場合によりヒドロキシ又はオキソ基で置換されていてもよい。）；（９）Ｃ_１−４アルコキシ；（１０）ＮＲ^９Ｒ^１０−、ＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−又はＮＲ^９Ｒ^１０−Ｃ（Ｏ）−；（１１）Ｃ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１２）−ＮＯ_２；（１３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（１４）Ｃ_３−６シクロアルコキシ；（１５）フェニル；（１６）カルボキシ；及び（１７）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から独立して選択され；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；（５）Ｉ；（６）−ＣＮ；（７）Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニル（前記Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びに前記Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルは場合により−ＯＨ、メトキシ、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピル、ピリジル及びフェニルから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。）；（８）Ｃ_３−６シクロアルキル；（９）Ｒ^１２−Ｏ−；（１０）Ｒ^１３−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１１）Ｒ^１４−Ｓ（Ｏ）_ｋ−Ｎ（Ｒ^１５）−；（１２）Ｒ^１６−Ｃ（Ｏ）−；（１３）Ｒ^１７−Ｎ（Ｒ^１８）−；（１４）Ｒ^１９−Ｎ（Ｒ^２０）−Ｃ（Ｏ）−；（１５）Ｒ^２１−Ｎ（Ｒ^２２）−Ｓ（Ｏ）_ｋ−；（１６）Ｒ^２３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２４）−；（１７）Ｚ−Ｃ≡Ｃ；（１８）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；並びに（１９）各々場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、Ｒ^２５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ^２６−Ｎ（Ｒ^２７）−から構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル又はフリルから構成される群から独立して選択され、前記Ｃ_１−４アルキル及びフェニルは場合によりハロ及びヒドロキシから独立して選択される１から３個の基で置換されており；あるいはＲ^５とＲ^６又はＲ^７とＲ^８はそれらが結合している炭素原子と共にフェニルを形成してもよく；
   各Ｚは（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル（前記Ｃ_１−６アルキルに結合している水素原子の１個以上はフッ素原子で置換されていてもよく、並びにＣ_１−６アルキルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリル、Ｒ^２８−Ｎ（Ｒ^２９）−及びＲ^３０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択されるから独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。）；（３）−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＨ又は−（ＣＨ_３）Ｃ＝Ｎ−ＯＣＨ_３；（４）Ｒ^３１−Ｃ（Ｏ）−；（５）フェニル；（６）ピリジル又はそのＮ−オキシド；（７）場合によりヒドロキシで置換されたＣ_３−６シクロアルキル；（８）場合によりヒドロキシで置換されたテトラヒドロピラニル；及び（９）Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１から３個の原子を含み、並びに場合によりメチルで置換された５員芳香族複素環から構成される群から独立して選択され；
   各Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１５、Ｒ^２４及びＲ^３２は（１）Ｈ；及び（２）Ｃ_１−４アルキルから構成される群から独立して選択され；
   各Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^２３、Ｒ^２５、Ｒ^３０及びＲ^３１は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から独立して選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
   各Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−６アルキル；（３）Ｃ_１−６アルコキシ；（４）ＯＨ；及び（５）ベンジル又は１−フェニルエチルから構成される群から独立して選択され；並びにＲ^１７とＲ^１８、Ｒ^１９とＲ^２０、Ｒ^２１とＲ^２２、Ｒ^２６とＲ^２７、及びＲ^２８とＲ^２９はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−及び−Ｎ（Ｒ^３２）−から独立して選択される１又は２個の原子を含む５又は６個の炭素原子の単環を形成してもよく；並びに
   各ｋは独立して０、１又は２である。］。
3. 式Ａ：
   

   

   により表される請求項１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩。
4. Ｘ^１が（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から選択され；並びに
   Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５が（１）Ｈ；（２）Ｆ；（３）Ｃｌ；（４）Ｂｒ；及び（５）Ｉから構成される群から独立して選択される請求項３に記載の化合物。
5. Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４がＨであり、並びにＸ^５がＨ以外のものである請求項３に記載の化合物。
6. Ｘ^１とＸ^５が同一であり、並びに（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から選択される請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１又はＲ^８の少なくとも一方がＨ以外のものである請求項３に記載の化合物。
8. Ｒ^２又はＲ^７の少なくとも一方がＨ以外のものである請求項３に記載の化合物。
9. Ｒ^４又はＲ^５の少なくとも一方がＨ以外のものである請求項３に記載の化合物。
10. Ｒ^３又はＲ^６の少なくとも一方がＨ以外のものであり；並びに
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７及びＲ^８がＨである請求項３に記載の化合物。
11. Ｒ^３とＲ^６がいずれもＨ以外のものである請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^３又はＲ^６の一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択され；並びに
    Ｒ^３又はＲ^６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^３及びＲ^６が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、−ＣＯ_２ｉ−Ｐｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、３−ピリジル、アセチル、
    

    

    

    

    から構成される群から独立して選択され、
    但し、Ｒ^３又はＲ^６の少なくとも一方はＨ以外のものである請求項１０に記載の化合物。
14. 式Ｂ：
    

    

    ［式中、Ｘ^１及びＸ^５は（１）Ｆ；（２）Ｃｌ；（３）Ｂｒ；及び（４）Ｉから構成される群から独立して選択される。］により表される請求項２に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又は前記化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩。
15. Ｒ^３又はＲ^６の一方がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択され；並びに
    Ｒ^３又はＲ^６の他方がＺ−Ｃ≡Ｃである請求項１４に記載の化合物。
16. 式Ｃ：
    

    

    により表される請求項１に記載の化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容可能な塩
    ［式中、Ｙ^１は（１）Ｃ_１−６アルキル；（２）ＰＯ_４−Ｃ_１−４アルキル−；（３）Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_１−４アルキル部分は場合によりＲ^３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置換されている。）；及び（４）Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から構成される群から選択され；並びに
    Ｒ^３３は（１）Ｈ；（２）Ｃ_１−４アルキル；（３）Ｃ_３−６シクロアルキル；（４）フェニル；（５）ベンジル；及び（６）ピリジルから構成される群から選択され；前記Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルは各々場合によりＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
17. 下表：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    の１つから選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
18. 医薬的に許容可能な担体と共に請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
19. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態の治療を必要とするヒト患者における前記疾患又は病態の治療方法であって、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１により介在される疾患又は病態を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む前記方法。
20. 疾患又は病態が急性又は慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、滑液包炎、強直性脊椎炎及び原発性月経困難症から構成される群から選択される請求項１９に記載の方法。
21. Ｒ^３及びＲ^６が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、メトキシ、エチル、ビニル、シクロプロピル、プロピル、ブチル、−ＣＯ_２ｉ−Ｐｒ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＦ_３、３−ピリジル、アセチル、
    

    

    

    

    

    

    から構成される群から独立して選択され、
    但し、Ｒ^３又はＲ^６の少なくとも一方は水素以外のものである請求項１０に記載の化合物。